PRINDEX 4mg comprimate prospect medicament

Prindex 4 mg comprimate

Perindopril 4 mg:

Fiecare comprimat conţine sare de perindopril terţ-butilamină 4 mg, echivalent cu perindopril 3,338 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 62,78 mg per comprimat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

4 mg:

Comprimate alungite, de culoare albă, cu o linie mediană pe ambele feţe, marcate cu 'PP” pe una dintre feţe şi cu '4” pe cealaltă faţă. Dimensiunile comprimatului: 8,00 ± 0,10 mm x 4,00 ± 0,10 mm.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Tratamentul hipertensiunii arteriale.

Tratamentul insuficienţei cardiace manifeste.

Reducerea riscului de apariţie a evenimentelor cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană.

Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct 4.4) şi de modificările tensiunii arteriale, ca răspuns la tratament.

Hipertensiunea arterială

Prindex poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din alte clase terapeutice (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1).

Doza iniţială recomandată este de 4 mg, administrată o dată pe zi, dimineaţa.

Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (în special cei cu hipertensiune renovasculară, depleţie de sare şi/sau de volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea primei doze. La aceşti pacienţi, doza iniţială recomandată este de 2 mg şi iniţierea tratamentului se va efectua sub supraveghere medicală.

După o lună de tratament, doza unică zilnică poate fi crescută la 8 mg.

După instituirea tratamentului cu perindopril poate să apară hipotensiune arterială simptomatică; aceasta este mai frecventă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. Ca urmare, se recomandă administrarea cu precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie de volum şi/sau sare.

Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de începerea tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4).

La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi kaliemia.

Următoarele doze de Prindex trebuie ajustate în funcţie de modificările valorilor tensiunii arteriale ca răspuns la tratament. Dacă este necesar, tratamentul cu diuretice poate fi reluat.

La pacienţii vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg, care poate fi crescută progresiv la 4 mg după o lună, ulterior, dacă este necesar, la 8 mg, ţinând cont de funcţia renală (vezi tabelul de mai jos).

Insuficienţa cardiacă manifestă

Se recomandă ca tratamentul cu perindopril, asociat în general cu un diuretic care nu economiseşte potasiu şi/sau digoxină şi/sau beta-blocant, să fie iniţiat sub supraveghere medicală strictă, cu o doză iniţială recomandată de 2 mg, administrată dimineaţa. Această doză poate fi crescută cu câte 2 mg, la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la o doză de 4 mg o dată pe zi, dacă este tolerată. Ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de răspunsul clinic la tratament al fiecărui pacient în parte.

În insuficienţa cardiacă severă şi la alţi pacienţi, consideraţi cu risc crescut (pacienţi cu afectare a funcţiei renale şi cu predispoziţie la tulburări electrolitice, pacienţi trataţi concomitent cu diuretice şi/sau cu medicamente vasodilatatoare), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală atentă (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu risc mare de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţii cu depleţie de sodiu cu sau fără hiponatremie, pacienţii cu hipovolemie sau pacienţii trataţi cu diuretice în doze mari, aceste deficite trebuie corectate, dacă este posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu perindopril.

Tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie monitorizate strict, atât înainte, cât şi în timpul tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu Prindex trebuie iniţiat cu o doză de 4 mg, o dată pe zi, iar după două săptămâni doza va fi crescută la 8 mg, având în vedere funcţia renală şi dacă s-a dovedit că doza de 4 mg a fost bine tolerată.

Pacienţii vârstnici trebuie trataţi cu o doză de 2 mg, o dată pe zi, în prima săptămână, iar în următoarea săptămână li se va administra o doză de 4 mg, o dată pe zi, înainte de a creşte doza până la 8 mg o dată pe zi, având în vedere funcţia renală (vezi tabelul 1 'Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală”). Doza trebuie crescută doar dacă doza anterioară, mai mică, a fost bine tolerată.

Pacienţii cu insuficienţă renală:

Doza la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie calculată în funcţie de clearance-ul creatininei, aşa cum este descris în tabelul 1, prezentat mai jos:

Tabelul 1: Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală

Clearance-ul creatininei (ml/min) doza recomandată

ClCr ≥ 60 4 mg pe zi 30 < ClCr < 60 2 mg pe zi 15 < ClCr < 30 2 mg, la interval de 2 zile

Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă*

ClCr < 15 2 mg în ziua şedinţei de dializă

* În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.

La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza trebuie administrată după şedinţa de dializă.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2)

Eficacitatea şi siguranţa utilizării perindoprilului la copii şi adolescenţi cu vârste sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Ca urmare, nu este recomandată utilizarea la copii şi adolescenţi.

Se recomandă ca perindopril să fie luat o dată pe zi, dimineața înainte de masă.

* Hipersensibilitate la perindopril, la oricare dintre excipienţi sau la oricare alt inhibitor al ECA;

* Antecedente de angioedem asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA;

* Angioedem ereditar sau idiopatic;

* Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6);

* Administrarea concomitentă a perindoprilului cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Medicamente care inhibă DPP-IV

Pacienţii care au fost trataţi concomitent cu inhibitori DPP-IV (de exemplu vildagliptin) pot prezenta un risc crescut de angioedem. Trebuie avută precauţie la începerea administrării a unui inhibitor de

DPP-IV la un pacient care deja utilizează inhibitori ai ECA.

Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă (major sau nu), raportul beneficiu/risc trebuie evaluat cu atenţie, înainte de continuarea tratamentului.

Inhibitorii ECA pot determina scăderea tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică a fost rareori semnalată la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii şi este mult mai probabil să apară la pacienţii cu depleţie volemică determinată, de exemplu, de tratament cu diuretice, regim alimentar hiposodat, dializă, diaree sau vărsături sau la cei cu hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune şi pct. 4.8 Reacții adverse). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă manifestă, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Cel mai probabil, aceasta apare la pacienţii cu un grad mai sever de insuficienţă cardiacă, reflectat de administrarea unor doze mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale simptomatice, iniţierea terapiei şi ajustarea dozelor trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2 Doze și mod de administrare şi pct. 4.8 Reacții adverse). Aceleaşi consideraţii sunt valabile în cazul pacienţilor cu ischemie miocardică sau boli vasculare cerebrale, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral.

Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, trebuie să se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Apariţia unui episod hipotensiv tranzitoriu, ca răspuns la tratament, nu constituie o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care poate fi administrat, în mod obişnuit, fără probleme, odată ce tensiunea arterială a crescut după corectarea volemiei.

La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, cu valori normale sau scăzute ale tensiunii arteriale, perindopril poate să determine o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu perindopril.

Stenoză de valvă aortică şi valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică

Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi cu obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza de valvă aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.

În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2) şi ulterior în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi monitorizarea regulată a potasemiei şi creatininemiei face parte din conduita terapeutică (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială apărută după instituirea tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentară a funcţiei renale. În această situaţie, au fost raportate cazuri de insuficienţă renală acută, de obicei reversibilă.

La unii pacienţi cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale ureei şi creatininei plasmatice, reversibile, de obicei, după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea arterială renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat cu doze mici şi crescute cu atenţie, sub supraveghere medicală strictă. În timpul primelor săptămâni de tratament cu perindopril, deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant în inducerea celor mai sus menţionate, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală trebuie monitorizată.

Unii pacienţi hipertensivi, aparent fără afecţiuni vasculare renale preexistente, au prezentat o creştere, de obicei, uşoară şi tranzitorie a ureei şi creatininei plasmatice, în special atunci când perindoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic. Este mult mai probabilă apariţia acestui efect la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. În acest caz, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea tratmentului cu diuretice şi/sau a tratamentului cu perindopril.

La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare, şi care sunt trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţii cu transplant renal recent.

Hipersensibilitate/ angioedem

Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril, a fost raportată apariţia angioedemului la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.8 Reacții adverse). Acesta poate apărea oricând în timpul tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituită o monitorizare adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi buzelor, manifestările s-au remis, de obicei, fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele, ceea ce poate induce obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenţă. Acesta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor aeriene. Pacientul trebuie să se afle sub supraveghere medicală strictă până la remiterea completă şi susţinută a simptomelor.

Pacienţii cu antecedente de angioedem necorelat cu administrarea inhibitorilor ECA pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului în cursul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA.

Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat angioedem facial anterior iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C1 au fost în limita valorilor normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală iar simptomele s-au remis după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care prezintă dureri abdominale.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienţii tratați concomitent cu inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot prezenta un risc crescut de angioedem (de exemplu, edem al căilor respiratorii sau al limbii, cu sau fără insuficienţă respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Rar, pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) efectuată cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.

Aceste reacţii au fost evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu inhibitori ai ECA, înainte de fiecare afereză.

Pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în cursul terapiei de desensibilizare (de exemplu cu venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, dar au reapărut la reluarea neadecvată a administrării.

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut.

Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care prezintă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).

La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori favorizanţi, neutropenia apare rar. Prindex trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori, în special dacă este prezentă şi afectarea preexistentă a funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave, care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea regulată a numărului leucocitelor şi pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze oricare semn de infecţie (de exemplu dureri în gât, febră).

La pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de apariţie a angioedemului.

Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe crescute a valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de culoare.

În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.

La pacienţii cărora urmează să li se efectueze intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea de angiotensină II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este din cauza acestui mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică.

În timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA, inclusiv perindopril, poate apărea hiperkaliemie.

Pacienții cu risc de apariție a hiperkaliemiei îi includ pe cei cu insuficiență renală, degradare a funcţiei renale, vârstnici (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conțin potasiu, precum şi pacienții trataţi cu alte substanțe active asociate cu creșteri ale concentrației plasmatice a potasiului (de exemplu, heparină, cotrimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol).

Administrarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creştere semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă este necesară administrarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus, administrarea trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei trebuie monitorizată strict în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5)

În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).

În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Unele medicamente sau clase terapeutice por crește ocurența hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor II ai angiotensinei, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim. Asocierea cu aceste medicamente crește riscul de hiperkaliemie.

La pacienții diabetici sau cu insuficiență renală, riscul de hiperkaliemie, agravarea funcției renale și mortalitatea și morbiditatea cardiovasculară crește.

Administrări concomitente nerecomandate (vezi pct. 4.4)

La pacienți, alții decât diabetici sau cu insuficiență renală, riscul de hiperkaliemie, agravarea funcției renale și mortalitatea și morbiditatea cardiovasculară crește.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ECA și de blocanți ai receptorilor angiotensinei:

S-a raportat în literatură că la pacienții cu boală aterosclerotică stabilită, insuficiență cardiacă, sau cu diabet zaharat cu afectarea organului țintă, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei-este asociată cu o frecvență mai mare de hipotensiune, sincopă, hiperkaliemia, și agravarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin combinarea unui inhibitor ACE cu un antagonist al receptorilor angiotensinei II) ar trebui să se limiteze la cazurile individuale, definite cu monitorizarea atentă a funcției renale, kaliemiei, și a tensiunii arteriale.

Estramustin:

Risc crescut de efecte adverse, cum ar fi edemul angioneurotic (angioedem).

Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, triamteren, amilorid, ...), potasiu (săruri):

Hiperkaliemia (potențial letală), în special în asociere cu insuficiență renală (efecte hiperkaliemice aditive).

Combinația de perindopril cu medicamentele menționate mai sus nu este recomandată (vezi pct 4.4).

Dacă totuși utilizarea concomitentă este indicată, acestea trebuie administrate cu precauție și cu monitorizarea frecventă a kaliemiei. Pentru utilizarea de spironolactonă în insuficiența cardiacă, vezi mai jos.

Medicamente care inhibă mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) sau DPP-IV

Pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori mTOR sau cu inhibitori DPP-IV (de exemplu vildagliptin) pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Pacienții tratați concomitent cu co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de kiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

Racecadotril

Inhibitorii ECA (de exemplu, perindopril) sunt cunoscuţi că provoacă angioedem. Acest risc poate fi crescut când sunt folosiţi concomitent cu racecadotril (un medicament folosit pentru a trata diareea).

În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului. Nu este recomandată administrarea concomitentă a perindoprilului cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată o monitorizare atentă a litemiei (vezi pct. 4.4).

Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament concomitent şi la pacienţii cu insuficienţă renală.

Potenţare a efectului antihipertensiv. Monitorizarea tensiunii arteriale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.

La pacienţii trataţi cu diuretice, în special la cei cu depleţie de volum şi/sau sare, după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA poate să apară o scădere marcată a tensiunii arteriale.

Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului, prin creşterea aportului de lichide sau sare, înainte de iniţierea tratamentului cu doze mici şi crescute progresiv de perindopril.

În hipertensiunea arterială, când tratamentul diuretic anterior a determinat depleție de sare/volum, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de inițierea tratamentului cu inhibitorul ACE, caz în care un diuretic care nu economisește potasiu poate fi apoi reintrodus, fie tratamentul cu inhibitorul ECA trebuie inițiatt cu o doză mică și crescută progresiv.

În insuficiență cardiacă congestivă, tratamentul cu un inhibitor ECA trebuie inițiat cu o doză foarte mică, eventual după reducerea dozei de diuretic care economisește potasiu asociat.

În toate cazurile, funcția renală (creatininemia) trebuie să fie monitorizată în primele săptămâni de tratament cu inhibitori ECA.

Diuretice care econonomisesc potasiu (epleneronă, spironolactonă)

Administrarea cu eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg până la 50 mg pe zi și cu doze mici de inhibitori ai ECA:

În tratamentul insuficienței cardiace (NYHA) de clasa II-IV, cu o fracție de ejecție <40%, și tratată anterior cu inhibitori ai ECA și diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potențial letală, în special în caz de nerespectare a recomandărilor din prescripția medicală a aceastei combinații.

Înainte de a iniția tratamentul cu combinația, se verifică absența hiperkaliemiei și insuficiența renală.

O monitorizare atentă a kalemia și creatinemia este recomandată în prima lună de tratament o dată pe săptămână la început și, apoi lunar.

Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g pe zi:

La administrarea unui inhibitor al ECA concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi AINS neselective), poate să apară scăderea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a

AINS poate determina un risc crescut de înrăutăţire a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală deja afectată.

Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător şi trebuie acordată atenţie specială monitorizării funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi ulterior, în mod periodic.

Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul de scădere al tensiunii arteriale al perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi, sau alte vasodilatatoare, poate reduce suplimentar tensiunea arterială.

Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină)

Riscul crescut de angioedem, datorită dipeptidil peptidazei IV (DPP-IV) a scăzut activitatea gliptinei la pacienții tratați concomitent cu un inhibitor ECA.

Datele din studiile clinice au arătat că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) prin utilizarea concomitentă de inhibitori ai ECA, blocanți ai receptorilor angiotensinei II sau aliskiren este asociată cu o frecvență mai mare a evenimentelor adverse, cum ar fi hipotensiunea, hiperkaliemia și scăderea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament care acționează la nivelul SRAA (vezi pct pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.1).

Administrarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Simpatomimeticele pot reduce efectul de scădere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA.

Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem facial tranzitor, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-a administrat aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă.

În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu

IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 și pct. 4.4).

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului Prindex în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea Prindex şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

Nu a existat nici un efect asupra capacității de reproducere a fertilității.

Prindex nu influenţează direct capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje dar, la unii pacienţi, pot să apară reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte tratamente antihipertensive.

În consecinţă, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.

Profilul de siguranță al perindoprilului este în concordanță cu profilul de siguranță al inhibitorilor

ECA:

Cele mai frecvente reacții adverse raportate în studiile clinice și observate cu perindopril sunt: amețeli, cefalee, parestezii, vertij, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune, tuse, dispnee, durere abdominală, constipație, diaree, disgeuzie, dispepsie, greață, vărsături, prurit , erupții cutanate tranzitorii, crampe musculare și astenie.

b. Lista tabulară a reacțiilor adverse

În cursul tratamentului cu perindopril, în studiile clinice și/ experiența după punerea pe piață, au fost observate următoarele reacţii adverse care au fost clasificate în funcţie de frecvenţă, astfel:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea MedDRA Reacţii adverse Frecvenţa pe aparate, sisteme şi organe

Tulburări hematologice şi Eozinofilie Mai puţin frecvente* limfatice Agranulocitoză sau pancitopenie Foarte rare Scăderea valorilor hemoglobinei şi Foarte rare hematocritului

Leucopenie/neutropenie Foarte rare

Anemie hemolitica la pacienţii cu Foarte rare deficit congenital de G-6PDH (vezi pct. 4.4)

Trombocitopenie Foarte rare

Tulburări metabolice şi de Hipoglicemie (vezi pct 4.4 and 4.5) Mai puţin frecvente* nutriţie Hiperkaliemie reversibilă la Mai puţin frecvente* întreruperea tratamentului (vezi pct 4.4)

Hiponatremie Mai puţin frecvente*

Tulburări psihice Tulburări ale dispoziţiei Mai puţin frecvente

Tulburări ale somnului Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului Ameţeli Frecvente nervos Cefalee Frecvente

Parestezii Frecvente

Vertij Frecvente

Somnolenţă Mai puţin frecvente*

Sincopă Mai puţin frecvente*

Confuzie Foarte rare

Tulburări oculare Tulburări de vedere Frecvente

Tulburări acustice şi Tinitus Frecvente vestibulare

Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin frecvente*

Tahicardie Mai puţin frecvente*

Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare

Aritmie Foarte rare

Infarct miocardic, posibil secundar Foarte rare hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc (vezi pct. 4.4)

Tulburări vasculare: Hipotensiune arterială (şi simptome Frecvente asociate hipotensiunii arteriale)

Vasculită Mai puţin frecvente*

Accident vascular cerebral, posibil Foarte rare secundar hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, Tuse Frecvente toracice şi mediastinale Dispnee Frecvente

Bronhospasm Mai puţin frecvente

Pneumonia eozinofilică Foarte rare

Rinită Foarte rare

Tulburări gastro-intestinale Dureri abdominale Frecvente

Constipaţie Frecvente

Diaree Frecvente

Disgeuzie Frecvente

Dispepsie Frecvente

Greaţă Frecvente

Vărsături, Frecvente

Xerostomie Mai puţin frecvente

Pancreatită Foarte rare

Tulburări hepatobiliare Hepatită atât citolitică cât şi colestatică Foarte rare (vezi pct 4.4)

Afecţiuni cutanate şi ale Prurit Frecvente ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente Urticarie (vezi pct 4.4) Mai puţin frecvente

Angioedem al feţei, extremităţilor, Mai puţin frecvente buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui, (vezi pct 4.4)

Reacţii de fotosensibilitate Mai puţin frecvente*

Pemfigoid Mai puţin frecvente*

Hiperhidroză Mai puţin frecvente

Agravare a psoriazisului Rare

Eritem multiform Foarte rare

Tulburări musculo- Crampe musculare Frecvente scheletice şi ale ţesutului Artralgie Mai puţin frecvente* conjunctiv Mialgie Mai puţin frecvente*

Tulburări renale şi ale Insuficienţă renală Mai puţin frecvente căilor urinare Insuficienţă renală acută Foarte rare

Tulburări ale aparatului Disfuncţie erectilă Mai puţin frecvente genital şi sânului

Tulburări generale şi la Astenie Frecvente nivelul locului de Durere toracică Mai puţin frecvente* administrare Stare de rău general Mai puţin frecvente*

Edem periferic Mai puţin frecvente*

Febră Mai puţin frecvente*

Investigaţii diagnostice Creşterea uremiei Mai puţin frecvente*

Creşterea creatininemiei, Mai puţin frecvente*

Creşterea bilirubinemiei Rare

Creşterea valorilor serice ale enzimelor Rare hepatice

Leziuni, otrăvire şi Cădere Mai puţin frecvente* complicaţii chirurgicale

*Frecvenţă calculată din studiile clinice pentru reacţiile adverse semnalate în rapoartele spontane

În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost înregistrate numai evenimentele adverse grave. Un număr mic de pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 pacienţi trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi la care s-a administrat placebo. La 6 pacienţi trataţi cu perindopril a fost observată hipotensiune arterială, la 3 pacienţi a fost observat angioedem şi la 1 pacient a fost observat stop cardiac. Mai mulţi pacienţi din grupul de tratament cu perindopril s-au retras din studiu din cauza apariţiei tusei, hipotensiunii arteriale sau intoleranţei, comparativ cu placebo, 6,0% (n=366), respectiv 2,1% (n=129).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://anm.ro/. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

Sunt disponibile informaţii limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.

Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate (poziţie anti-şoc). Dacă este posibil, pot fi administrate angiotensină II în perfuzie şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă). Implantarea unui pacemaker este indicată în cazul bradicardiei rezistente la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele funcţiilor vitale, concentraţiile serice ale electroliţilor şi creatininemia.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindopril; codul ATC:

C09AA04

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care transformă angiotensina I în angiotensină

II (enzima de conversie a angiotensinei, ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care determină conversia angiotensinei I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare, precum şi degradarea bradikininei, cu proprietăţi vasodilatatoare, la o heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce va determina creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scăderea secreţiei de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA va determina, de asemenea, o creştere a activităţii sistemelor kalikreină-kinină tisulare şi plasmatice (astfel fiind activat şi sistemul prostaglandinic). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul de scădere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA şi să fie parţial responsabil pentru apariţia anumitor reacţii adverse (de exemplu tusea).

Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu au demonstrat o activitate de inhibare a ECA.

Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: uşoară, moderată, severă; se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.

Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, determinând astfel scăderea tensiunii arteriale. Ca urmare, creşte fluxul sanguin periferic, fără niciun efect asupra frecvenţei cardiace.

De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata filtrării glomerulare (RFG) rămâne, de obicei, nemodificată.

Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi este menţinută pentru cel puţin 24 de ore; efectele terapeutice remanente reprezintă aproximativ 87-100% din efectul maxim.

Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratamentul cu perindopril, normalizarea tensiunii arteriale este obţinută în decurs de o lună şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei.

Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.

Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stâng.

La om, s-a demonstrat existenţa proprietăţilor vasodilatatoare ale perindoprilului. Acesta îmbunătăţeşte elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici.

Terapia asociată perindopril cu diuretice tiazidice determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea inhibitorilor ECA şi a diureticelor tiazidice scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de tratamentul diuretic.

Perindoprilul reduce efortul inimii prin reducerea presarcinii şi postsarcinii.

Studiile la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat:

- scăderea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi drept

- reducerea rezistenţei vasculare periferice totale,

- creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indicelui cardiac.

În studiile comparative, prima administrare a unei doze de 2 mg perindopril la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară până la moderată nu a fost asociată cu o reducere semnificativă a tensiunii arteriale, comparativ cu placebo.

Studiul EUROPA a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, cu durata de 4 ani.

Au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi, cu vârsta peste 18 ani, la care s-a administrat randomizat perindopril 8 mg (n=6110) sau placebo (n=6108).

Pacienţii incluşi în studiu prezentau boală coronariană fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. În general, 90% din pacienţi aveau antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană.

La majoritatea pacienţilor s-a administrat pe lângă medicamentul aflat în studiu, tratament obişnuit, incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril 8 mg, o dată pe zi, a determinat o reducere absolută semnificativă a criteriului principal de evaluare, cu 1,9%, echivalentă cu o reducere a riscului relativ cu 20% [IÎ 95% (9,4; 28,6) - p<0,001]. La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană, s-a observat o reducere absolută de 2,2% a criteriului principal de evaluare, corespunzătoare unei reduceri a riscului relativ (RRR) cu 22,4% [IÎ 95% (12,0; 31,6) - p<0,001], comparativ cu placebo.

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea perindopril la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani.

Într-un studiu clinic deschis, non-comparativ efectuat la 62 de copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 2-15 ani, cu o rată de filtrare glomerulară >30 ml/min/1,73 m2, pacienții au primit perindopril cu o doză medie de 0,07 mg/kg. Doza a fost individualizată în funcție de profilul pacientului și a răspunsului tensiunii arteriale până la o doză maximă de 0,135 mg/kg și zi.

59 de pacienti au încheiat perioada de trei luni, iar 36 de pacienti au încheiat perioada de prelungire a studiului, adică au fost urmate de cel puțin 24 luni (durata medie de studiu: 44 luni).

Tensiunile arteriale sistolică și diastolică au rămas stabile de la includerea perindoprilului la ultima evaluare la pacienții tratați anterior cu alte tratamente antihipertensive, și a scăzut la pacienții netratați anterior.

Mai mult de 75% dintre copii au avut tensiunii arteriale sistolice și diastolice sânge sub percentila 95 la ultima lor evaluare.

Siguranța a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al perindoprilului.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) îm studiile clinice:

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 1 oră. Pentru perindopril, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 1 oră.

Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din cantitatea totală de perindopril administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. În afară de perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.

Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat, şi, prin urmare, biodisponibilitatea, perindoprilul trebuie administrat oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de micul dejun.

S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea sa plasmatică.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.

Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.

Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală. La pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozei, în funcţie de severitatea insuficienţei renale (reflectată de clearance-ul creatininei).

În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.

Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză hepatică: clearance-ul hepatic al substanţei iniţiale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rezultat din metabolizare nu este redusă şi, în consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

Studiile de toxicitate după administrarea orală de lungă durată (efectuate la şobolani şi maimuţe) au evidenţiat că organul ţintă este rinichiul, iar afectarea este reversibilă.

Studiile in vivo şi in vitro nu au evidenţiat potenţial mutagen.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au evidenţiat niciun efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, este cunoscut faptul că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc reacţii adverse în timpul ultimului stadiu de dezvoltare fetală, producând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri. Au fost observate leziuni renale şi creşterea mortalităţii perinatale şi postnatale.

Studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au evidenţiat potenţial carcinogen.

Dioxid de siliciu coloidal hidrofobic

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

4 mg:

Cutii cu blistere din aluminiu/aluminiu cu 14, 20, 28, 30, 56 şi 60 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Glenmark Pharmacuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4,

Republica Cehă

6108/2014/01-02-03-04-05-06

Data primei autorizări-Octombrie 2008

Reînnoirea autorizației: Ianuarie 2014

Aprilie 2019