PRINDAL 8mg / 2.5mg / 5mg comprimate prospect medicament

Prindal 4 mg/1,25 mg/5 mg comprimate

Prindal 4 mg/1,25 mg/10 mg comprimate

Prindal 8 mg/2,5 mg/5 mg comprimate

Prindal 8 mg/2,5 mg/10 mg comprimate

Prindal 4 mg/1,25 mg/5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 4 mg, echivalent cu perindopril 3,338 mg, indapamidă 1,25 mg și amlodipină 5 mg, sub formă de besilat de amlodipină.

Prindal 4 mg/1,25 mg/10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 4 mg, echivalent cu perindopril 3,338 mg, indapamidă 1,25 mg și amlodipină 10 mg, sub formă de besilat de amlodipină.

Prindal 8 mg/2,5 mg/5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 8 mg, echivalent cu perindopril 6,676 mg, indapamidă 2,5 mg și amlodipină 5 mg, sub formă de besilat de amlodipină.

Prindal 8 mg/2,5 mg/10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 8 mg, echivalent cu perindopril 6,676 mg, indapamidă 2,5 mg și amlodipină 10 mg, sub formă de besilat de amlodipină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Prindal 4 mg/1,25 mg/5 mg comprimate: Comprimate rotunde, marmorate, de culoare roz închis, cu diametrul de 7 mm, inscripționat cu “4 1.25 5” pe una dintre feţe.

Prindal 4 mg/1,25 mg/10 mg comprimate: Comprimate rotunde, marmorate, de culoare roz, cu diametrul de 9,4 mm, inscripționat cu “4 1.25 10” pe una dintre feţe.

Prindal 8 mg/2,5 mg/5 mg comprimate: Comprimate rotunde, marmorate, de culoare roz deschis, cu diametrul de 9,4 mm, inscripționat cu “8 2.5 5” pe una dintre feţe.

Prindal 8 mg/2,5 mg/10 mg comprimate: Comprimate rotunde, marmorate, de culoare roz închis, cu diametrul de 9,4 mm, inscripționat cu “8 2.5 10” pe una din feţe.

Prindal este indicat ca terapie de substituţie în hipertensiunea arterială esenţială la pacienţii a căror afecţiune este deja controlată cu perindopril/indapamidă şi amlodipină, administrate concomitent, în aceleași doze.

Pacienții trebuie să administreze doza corespunzătoare tratamentului lor anterior.

Doza recomanadată de Prindal este de un comprimat pe zi în doză unică.

Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Tratamentul se va iniția după evaluarea efectului asupra tensiunii arteriale și a funcției renale.

Legate de perindopril/indapamină

Tratamentul este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min).

Prindal 8 mg/2,5 mg/5 mg și Prindal 8 mg/2,5 mg/10 mg este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) (vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu clearance al creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min. Urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a a creatininemiei şi kaliemiei.

Modificările concentraţiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul afectării renale, prin urmare se recomandă administrarea dozei obișnuite. Amlodipina nu este dializabilă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2)

Tratamentul este contraindicat la pacienții cu insuficienţă hepatică severă. Prindal trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară spre moderată, deoarece dozele recomandate de amlodipină la acești pacienți nu au fost stabilite.

Siguranţa şi eficacitatea Prindal la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Prindal nu trebui administrat la copii și adolescenți.

Comprimatul trebuie administrat, de preferat dimineaţa şi înainte de masă.

‒ Hipersensibilitate la substanța activă, la alte sulfonamide, la derivaţi de dihidropiridină și la oricare alt inhibitor al ECA sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

‒ Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.4).

‒ Administrarea concomitentă cu sacubitril/valsartan. Prindal nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5).

‒ Angioedem ereditar sau idiopatic.

‒ Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

‒ Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

‒ Pacienți cu tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5).

‒ Pacienți cu stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4).

‒ Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min).

‒ Insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min), pentru dozele de Prindal care conțin combinația perindopril/indapamidă 8 mg/2,5 mg (adică Prindal 8 mg/2,5 mg/5 mg și

Prindal 8 mg/2,5 mg/10 mg).

‒ Encefalopatie hepatică.

‒ Insuficiență hepatică severă.

‒ Hipokaliemie.

‒ Asocierea cu medicamente care nu sunt antiaritmice și care determină torsada vârfurilor (vezi pct.

4.5) ‒ Alăptare (vezi pct. 4.6).

‒ Pacienți care efectuează ședințe de dializă.

‒ Pacienți cu insuficiență cardiacă decompensată netratată.

‒ Hipotensiune arterială severă.

‒ Şoc (inclusiv şoc cardiogen).

‒ Obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare).

‒ Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut.

Toate atenţionările legate de fiecare componentă în parte, prezentate mai jos, trebuie luate în considerare și pentru combinaţia în doză fixă Prindal.

Blocare dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocante ale receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocante ale receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și a tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Asocierea între litiu şi combinaţia perindopril/indapamidă nu este, de obicei, recomandată (vezi pct.

4.5).

Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de colagen care urmează tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o combinaţie a acestor factori de risc, în special dacă în prealabil a fost diagnosticată disfuncţia renală. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (cum ar fi dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacienților cu stenoză de arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional li se adminstrează inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate reprezenta un factor contributor.

Pierderea funcției renale poate apărea și doar cu modificări minime ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală.

Angioedemul localizat la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat, rar, la pacienţii cărora li se adminstrează inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct.

4.8). Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie imediat întrerupt şi trebuie iniţiată şi continuată monitorizarea adecvată până la remiterea completă a simptomelor. În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau laringelui, care poate determina obstrucţia căilor aeriene, trebuie instituită imediat terapia adecvată, ce poate include administrarea subcutanată de soluţie de epinefrină 1:1000 (0,3 ml-0,5 ml) şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.

La pacienţii din rasa neagră cărora li se adminstrează inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai mare a angioedemului, comparativ cu celelalte rase.

Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitor ECA, pot prezenta un risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu inhibitori ECA (vezi pct. 4.3).

Un risc crescut de angioedem este posibil la utilizarea concomitentă a altor medicamente care cauzează angioedem (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de apariție a angioedemului. Tratamentul cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină la un pacient la care deja se administrează un inhibitor ECA.

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat anterior angioedem facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C1 erau în limita valorilor normale.

Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea administrării inhibitorului ECA.

Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai

ECA, care prezintă dureri abdominale.

Au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de himenoptere (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată utilizarea acestora la pacienţii la care se administrează imunoterapia cu venin. Cu toate acestea, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al ECA cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de desensibilizare.

Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mica (LDL), au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.

Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze.

La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare (de exemplu AN 69®), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea

Prindal la acești pacienți nu este recomandată.

Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepția cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai

ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele pot determina encefalopatie hepatică. Dacă aceasta apare, administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat.

Efuziune coroidiană, miopie acută şi glaucom secundar acut cu unghi închis

Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacţie de tip idiosincrazic, care are drept rezultat efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la săptămâni de la initiţierea tratamentului medicamentos. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii.

Tratamentul principal este întreruperea administrării medicamentului în cel mai scurt timp posibil. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, există posibilitatea de a lua în considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia unui glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă.

Au fost raportate cazuri de apariţie a reacţiilor de fotosensibilitate legate de tratamentul cu diuretice tiazidice sau cu diuretice înrudite cu tiazidele (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului, acesta trebuie oprit. Dacă este absolut necesară reluarea tratamentului cu diuretic, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la radiaţiile UVA.

Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă indapamida care poate determina pozitivarea testelor antidoping.

Funcția renală ‒ În cazurile de insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), tratamentul cu combinația de perindopril/indapamidă este contraindicat.

‒ La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), tratamentul este contraindicat la dozele de Prindal care conțin combinația perindopril/indapamidă 8 mg/2,5 mg (adică Prindal 8 mg/2,5 mg/5 mg și Prindal 8 mg/2,5 mg/10 mg).

‒ La anumiți pacienți hipertensivi fără leziuni renale aparente pre-existente şi la care testele renale arată apariţia insuficienţei renale funcţionale, tratamentul trebuie întrerupt și reluat, dacă este posibil, fie cu doze mai mici, fie cu o singură componentă.

‒ Urmărirea medicală de rutină la acești pacienți va include monitorizarea frecventă a concentrațiilor potasiului și creatininei, după două săptămâni de tratament și apoi la fiecare două luni, în timpul perioadei de stabilitate terapeutică. Insuficiența renală a fost raportată în special la pacienții cu insuficiență cardiacă severă sau boală renală preexistentă, inclusiv stenoză a arterei renale.

‒ De obicei, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală a arterei renale sau de rinichi unic functional.

‒ Tiazidele şi diureticele tiazidice au eficacitate maximă la funcţie renală normală sau uşor scăzută (creatininemie sub aproximativ 25 mg/l, adică 220 μmol/l în cazul unui adult).

‒ La pacienţii vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate corporală şi sexul pacientului, conform formulei Cockroft:

Clcr = (140 - vârstă) x greutate corporală/0,814 x valoarea creatininemiei cu: vârsta exprimată în ani greutatea corporală exprimată în kg creatininemia exprimată în µmol/l

Această formulă este valabilă pentru pacientul vârstnic bărbat și trebuie adaptată la femei, înmulţind rezultatul cu 0,85.

‒ Hipovolemia, rezultată din pierderea apei şi sodiului cauzată de diuretic la începutul tratamentului, determină reducerea filtrării glomerulare. Aceasta poate determina creşterea uremiei şi creatininemiei. Această insuficienţă renală tranzitorie nu determină reacţii adverse la pacienţii cu funcţie renală normală, însă poate agrava o insuficienţă renală preexistentă.

‒ Amlodipina poate fi utilizată în doze normale la pacienţii cu insuficienţă renală. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale.

‒ Amlodipina nu este dializabilă.

Hipotensiune arterială şi depleţie hidro-electrolitică ‒ Pacienții tratați cu perindopril/indapamidă sunt la risc de hipotensiune arterială apărută brusc în prezența de depleţie de sodiu preexistentă (în special la persoanele cu stenoză de arteră renală).

Ca urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele clinice de depleţie de apă şi electroliţi, care pot să apară în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături. La aceşti pacienţi trebuie efectuată monitorizarea regulată a concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor.

‒ Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie salină izotonă.

‒ Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului. După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reluat, fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.

‒ La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial scăzută, în caz de stenoză a arterei renale, insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită, a fost observată stimularea marcată a sistemului renină-angiotensină-aldosteron în urma tratamentului cu perindopril, în special în timpul depleţiei hidroelectrolitice marcate (dietă hiposodată strictă sau tratament diuretic prelungit).

‒ Prin urmare, blocarea acestui sistem cu un inhibitor al ECA poate produce o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatininei, în special după prima administrare sau în timpul primelor două săptămâni de tratament, arătând o insuficienţă renală funcţională. Ocazional, apariţia acesteia poate fi acută, deşi în cazuri rare, iar timpul de apariţie este variabil. În astfel de cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu doze mici, crescute progresiv.

‒ Nivelurile de sodiu trebuie determinate înaintea iniţierii tratamentului cu indapamidă şi apoi la intervale regulate. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, prin urmare, este necesară determinarea periodică. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici și la pacienţii cu ciroză (vezi pct. 4.8 şi 4.9). Orice tratament diuretic poate produce hiponatriemie, uneori cu consecințe foarte grave. Hiponatriemia însoțită de hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune arterială ortostatică.

‒ Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate conduce la alcaloză metabolică compensatorie secundară: incidența și gradul acestui efect sunt ușoare.

Kaliemie ‒ Combinaţia în doză fixă indapamidă cu perindopril nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricăror medicamente antihipertensive care conţin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei.

‒ Inhibitorii ECA pot cauza hiperkalemie, deoarece inhibă eliberarea de aldosteron. De regulă, acest efect nu este semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Totuși, la pacienţii cu disfuncţie renală și/sau la pacienții care utilizează suplimente cu potasiu (incluzând substituenţi de sare), diuretice care economisesc potasiul, trimetoprim sau co-trimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol și, în mod special, antagoniști de aldosteron sau blocante ale receptorilor de angiotensină poate să apară hiperkalemie. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor de angiotensină trebuie utilizate cu precauție la pacienții cărora li se administreazăinhibitori ECA, iar kaliemia și funcția renală trebuie monitorizate (vezi pct. 4.5).

‒ La unii pacienţi cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, a fost observată creşterea kaliemiei. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă renală, degradare a funcţiei renale, vârstnici (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu, precum şi acei pacienţi cărora li se administrează alte medicamente asociate cu creşteri ale kaliemiei (de exemplu, heparină, co-trimoxazol, cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol, alți inhibitori ECA, blocantelor receptorilor de angiotensină II, acid acetilsalicilic ≥3 g/zi, inhibitori ai COX-2 și AINS neselectivi, agenți imunosupresori, cum sunt ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim). Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creştere semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă este necesară administrarea concomitentă a medicamentelor menţionate mai sus, administrarea trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct. 4.5).

‒ Depleţia de potasiu cu hipokaliemie reprezintă un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi al celor înrudite cu tiazidele.

‒ Riscul apariţiei valorilor scăzute ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecţiuni coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

‒ În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de ritm.

‒ De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, dar şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.

‒ În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima determinare a kaliemiei trebuie realizată în decursul primei săptămâni după începerea tratamentului.

‒ Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea acestora.

Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Hipercalcemia evidentă poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt înaintea investigării funcţiei paratiroide.

Pacienţii cu hiperuricemie tratați cu indapamidă prezintă o tendinţă crescută de apariţie a atacurilor de gută.

Tratamentul pentru hipertensiunea renovasculară este revascularizarea. Cu toate acestea, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei poate fi util la pacienţii cu hipertensiune renovasculară care aşteaptă intervenţia chirurgicală corectivă sau atunci când intervenţia chirurgicală nu este posibilă.

Dacă Prindal este prescris pacienţilor cu stenoză a arterei renale cunoscută sau suspectată, tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu o doză mică, iar funcţia renală şi kaliemia trebuie monitorizate, deoarece unii pacienţi au manifestat insuficienţă renală, reversibilă la întreruperea tratamentului.

Riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale există la toţi pacienţii, dar se recomandă precauţie specială în cazul pacienţilor cu afecţiune cardiacă ischemică sau cu insuficienţă circulatorie cerebrală, cu iniţierea tratamentului de perindopril cu o doză mică.

Insuficienţă hepatică ‒ Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).

‒ La pacienţii cu funcţia hepatică alterată, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit iar valorile ASC sunt mai mari; dozele recomandate nu au fost stabilite. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cele mai mici doze ale intervalului de doze şi se recomandă precauţie, atât la începutul tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt necesare titrarea lentă a dozelor şi monitorizarea atentă.

Insuficienţă cardiacă/insuficienţă cardiacă severă ‒ Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu de lungă durată, controlat placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa III şi IV NYHA), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină decât în grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul de evenimente cardiovasculare ulterioare şi de mortalitate.

‒ La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV), tratamentul cu perindopril trebuie început sub supraveghere medicală, cu o doză iniţială mică. Tratamentul cu beta-blocante nu trebuie întrerupt la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant.

Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng.

Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite.

La pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent (tendinţă spontană de creştere a kaliemiei), tratamentul trebuie început sub supraveghere medicală şi cu o doză iniţială mică.

Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu antidiabetice orale sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5) sau în timpul tratamentului cu indapamidă, mai ales atunci când kaliemia este mică.

Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul este aparent mai puţin eficace în reducerea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina hipotensiune arterială în caz de anestezie, mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale.

Prin urmare, se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu durată lungă de acţiune, cum este perindoprilul, să fie întrerupt, dacă este posibil, cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.

Tusea seacă a fost raportată în cazul utilizării de inhibitori ai ECA. Tusea este caracterizată prin persistenţă şi prin dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui simptom trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă.

Dacă este preferată, cu toate acestea, administrarea de inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi luată în considerare continuarea tratamentului.

Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului cu perindopril. Doza iniţială este ajustată ulterior în funţie de răspunsul tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie hidroelectrolitică, pentru a evita apariţia bruscă a hipotensiunii arteriale.

La vârstnici, creşterea dozei de amlodipină trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Eficacitatea şi tolerabilitatea Prindal la copii şi adolescenţi nu au fost încă determinate.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Anumite medicamente sau clase terapeutice pot creşte apariţia hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie.

Componentă Interacțiuni cu Descrierea interacțiunii perindopril aliskiren La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.

sacubitril/valsartan Administrarea concomitentă a inhibitori ai ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3 și 4.4).

tratamente Tratamente extracorporale care determină contactul extracorporale sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică, din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Dacă astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive.

Componentă Interacțiuni cu Descrierea interacțiunii perindopril aliskiren La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare (vezi pct.

4.4).

tratament În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală concomitent cu aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet inhibitor al ECA şi zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul blocant al concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a angiotensină hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

estramustină Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este edem angioneurotic (angioedemul).

diuretice care Cu toate că, de obicei potasemia rămâne în limite normale, la economisesc unii pacienţi trataţi cu perindopril poate apărea hiperkaliemie, potasiu (de în special corelată cu insuficienţă renală (efect aditiv de exemplu, creştere a kaliemiei). Diureticele care economisesc potasiu, (de triamteren, exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid) amilorid), suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare cu conţinut de suplimente de potasiu pot determina creşteri semnificative ale concentraţiei potasiu sau plasmatice a potasiului. Prin urmare, asocierea dintre substituenţi de sare perindopril şi medicamentele menţionate mai sus, nu este cu conţinut de recomandată. Dacă administrarea concomitentă este indicată, potasiu aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficienţa cardiacă, vezi 'Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită”.

perindopril/ litiu În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai indapamidă ECA s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei de perindopril cu indapamidă în asociere cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).

amlodipină dantrolen (perfuzie) La animale, s-au observat fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular asociate hiperkaliemiei, după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă să se evite administrarea concomitentă a blocantelor canalelor de calciu cum este amlodipina la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă sau în timpul tratamentului pentru hipertermie malignă.

Componentă Interacțiuni cu Descrierea interacțiunii perindopril medicamente Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea antidiabetice (insulină, concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice orale) antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate creşte efectul de scădere a glicemiei, cu risc de apariţie a hipoglicemiei. Acest fenomen este mai posibil să apară în timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.

diuretice care nu Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei economisesc potasiu cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau a aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.

În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA, situaţie în care tratamentul cu un diuretic care nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.

În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu administrat concomitent.

În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA.

diuretice care Cu eplerenonă şi spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 economisesc potasiu mg şi 50 mg pe zi şi doze mici de inhibitor al ECA:

(eplerenonă, În tratamentul insuficienţei cardiace clasele II-IV NYHA spironolactonă) cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată anterior cu inhibitori ai

ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii.

Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale.

Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi lunar.

racecadotril, inhibitori Utilizarea concomitentă a inhibitori ECA de racecadotril cu ai mTOR (de exemplu, inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc crescut de apariție sirolimus, everolimus, a angioedemului (vezi pct. 4.4).

temsirolimus) trimetoprim Trebuie avute în vedere precauții când se administrează cotrimoxazol concomitent perindopril cu alte medicamente care cresc kaliemia, așa cum sunt trimetoprim si cotrimoxazol (trimetoprim/sulfameto (trimetroprim/sulfametoxazol) întrucât este cunoscut că xazol) trimetroprim acționează ca un diuretic care economisește potasiu precum amiloridul (vezi pct. 4.4).

ciclosporină Poate să apară hiperkaliemie în timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină. Este recomandată monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale potasiului.

heparină Poate să apară hiperkaliemie în timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină. Este recomandată monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale potasiului.

indapamidă medicamente care Din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie determină torsada administrată cu prudenţă în asociere cu medicamente care vârfurilor pot induce torsada vârfurilor, cum sunt: medicamente antiaritmice de clasă IA (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă); medicamente antiaritmice de clasă III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretilium, sotalol); unele neuroleptice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă), butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă); alte substanţe, cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol, terfenadin. Se recomandă prevenirea scăderii potasemiei şi corecţia acesteia; dacă este necesară, se face monitorizarea intervalului QT.

medicamente care Amfotericină B i.v., glucocorticoizi şi mineralocorticoizi determină (administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante:

hipopotasemie Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Monitorizarea potasemiei şi corecţie medicamentoasă, dacă este cazul; prudenţă specială în cazul tratamentului cu glicozide cardiace.

Trebuie utilizate laxative nestimulante.

glicozide cardiace Hipokaliemia favorizează efectele toxice ale glicozidelor cardiace. Kaliemia şi ECG-ul trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se recomandă reevaluarea tratamentului.

alopurinol Administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

perindopril baclofen Potenţarea efectului de scădere a tensiunii arteriale.

/indapamidă Monitorizarea tensiunii arteriale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.

medicamente Când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid nesteroidiene (inclusiv acetilsalicilic în dozele corespunzătoare schemelor acid acetilsalicilic ≥ terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi AINS 3 g/zi) neselective), poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor

ECA cu AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute, şi la o creştere a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu afectare pre-existentă a funcţiei renale.

Tratamentul concomitent trebuie administrat cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic.

amlodipină inhibitori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azolic, antibiotice macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina o creştere semnificativă a expunerii la amlodipină. Expresia clinică a acestor variaţii farmacocinetice poate fi mai accentuată la vârstnici. Prin urmare, este necesară monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.

tacrolimus Există un risc de creștere a concentrației plasmatice a tacrolimus atunci când este administrat în asociere cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrației plasmatice a tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este necesar.

mecanismul de acțiune Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus și al inhibitorilor everolimus, sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este rapamicinei (mTOR) un inhibitor slab al CYP3A. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor mTOR și amlodipinei poate crește expunerea la inhibitorii mTOR.

Componentă Interacțiuni cu Descrierea interacțiunii perindopril medicamente Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate antihipertensive şi crește efectele hipotensive ale perindoprilului.

vasodilatatoare Administrarea concomitentă cu nitroglicerină, alți nitrați sau alte medicamente vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială.

alopurinol, Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate medicamente determina creşterea riscului de leucopenie (vezi pct. 4.4).

citostatice sau imunosupresoare, corticosteroizi cu administrare sistemică sau procainamidă medicamente Inhibitorii ECA pot creşte efectul de scădere a tensiunii anestezice arteriale al anumitor medicamente anestezice (vezi pct.

4.4).

gliptine (linagliptină, Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii saxagliptină, dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către gliptine, la sitagliptină, pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA.

vildagliptină simpatomimetice Simpatomimeticele pot să reducă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

aur Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem tranzitor al feţei şi gâtului, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-a administrat aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

indapamidă diureticelor care Deşi combinaţiile raţionale sunt utile la anumiţi pacienţi, economisesc potasiu poate apărea totuşi hipokaliemie sau hiperkaliemie (în (amilorid, special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet spironolactonă, zaharat). Kaliemia şi ECG trebuie monitorizate şi, dacă triamteren) este necesar, tratamentul trebuie reevaluat.

metformin Acidoză lactică din cauza metforminului, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu se recomandă administrarea de metformin în cazul în care concentraţia plasmatică a creatininei depaşeşte 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 µmol/l) la femei.

substanţe de contrast În caz de deshidratare determinată de diuretice, există un iodate risc crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate.

Rehidratarea trebuie efectuată înainte de administrarea substanţei de contrast iodate.

calciu (săruri) Risc de creştere a calcemiei din cauza scăderii eliminării renale a calciului.

ciclosporină, Risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, tacrolimus fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.

corticosteroizi, Efect antihipertensiv diminuat (retenţie de apă/sodiu tetracosactidă determinată de corticosteroizi).

(administrare sistemică) perindopril/ antidepresive cu Creştere a efectului antihipertensiv şi risc crescut de indapamidă structură hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).

asemănătoare imipraminei (triciclice), neuroleptice amlodipină inductori ai CYP3A4 La administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai

CYP3A4, concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și reglarea dozei luată în considerare atât în timpul cât și după medicația concomitentă, în special cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, sunătoare/Hypericum perforatum).

Administrare amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece biodisponibilitatea acesteia poate creşte la unii pacienți, determinând accentuarea efectului antihipertensiv.

alte medicamente Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se antihipertensive cumulează cu efectele de scădere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.

ciclosporină Nu s-au efectuat studii privind interacțiunea ciclosporinei cu amlodipina la voluntari sănătoși sau la alte categorii de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri variabile ale concentrației ciclosporinei la finalul intervalului de dozare (în medie 0%-40%). Trebuie avută în vedere monitorizarea concentrației ciclosporinei la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, iar scăderea dozei de ciclosporină trebuie realizată la nevoie.

simvastatină Administrarea concomitentă a unor doze repetate de 10 mg amlodipină cu 80 mg simvastatină a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea simvastatinei în monoterapie. La pacienţii trataţi cu amlodipină se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg pe zi.

atorvastatină, În studiile clinice privind interacţiunile, amlodipina nu a digoxina, warfarină modificat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Prindal nu este recomandat în primul trimestru de sarcină. Prindal este contraindicat în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină.

Prindal nu este recomandat pe perioada alăptării. În consecinţă, trebuie luată decizia întreruperii alăptării sau a întreruperii tratamentului cu Prindal, luându-se în considerare cât de importantă este această terapie pentru mamă.

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).

Utilizarea inhibitorilor ECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct.

4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a acestui risc. Cu excepția cazului în care continuarea tratamentului este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.

În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu inhibitor al ECA în trimestrul al doilea și al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) și induce toxicitate (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la inhibitor al ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârzierea creşterii.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii.

Siguranţa amlodipinei în cursul sarcinii la om nu a fost stabilită.

În studiile la animale, toxicitatea asupra funcției de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct.

5.3). Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată numai atunci când nu există o alternativă mai sigură şi atunci când boala însăşi prezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt.

Prindal este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă perindoprilul şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman.

Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide şi hipokaliemie.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei.

Indapamida este contraindicat în timpul alăptării.

Amlodipina este excretată în laptele matern. Procentul transferat sugarului din doza utilizată de mamă a fost estimat la un interval interquartilă de 3 - 7%, cu un maximum de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut.

Legate de perindopril şi indapamidă

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani de ambele sexe (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra fertilității la om.

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).

Prindal are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Dacă pacienţii care iau Prindal prezintă ameţeală, cefalee, oboseală sau greaţă, capacitatea de a reacţiona poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.

Legate de perindopril/indapamidă

Administrarea perindoprilului inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să reducă pierderile de potasiu cauzate de indapamidă.

4% dintre pacienţii în tratament cu 5 mg perindopril arginină/1,25 mg indapamidă prezintă hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l).

6% dintre pacienţii în tratament cu 10 mg perindopril arginină /2,5 mg indapamidă prezintă hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l).

Cele mai frecvent raportate reacții adverse observate sunt:

- la perindopril: ameţeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, afectare a vederii, vertij, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipaţie, dispepsie, diaree, greață, vărsături, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, spasme musculare și astenie.

- la indapamidă: reacții de hipersensibilitate, în principal dermatologice, la subiecții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și erupții maculopapulare.

Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu perindopril/indapamidă şi clasificate după frecvenţă, astfel: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100); rare (≥1/10000 şi ≤1/1000); foarte rare (≤1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea MedDRA Reacţii adverse Frecvenţă pe aparate, sisteme și Perindopril Indapamidă organe

Infecţii şi infestări Rinită Foarte rare -

Tulburări Eozinofilie Mai puțin - hematologice şi frecvente* limfatice Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Anemie aplastică - Foarte rare

Pancitopenie Foarte rare -

Leucopenie Foarte rare Foarte rare

Neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare -

Anemie hemolitică Foarte rare Foarte rare

Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Tulburări ale Hipersensibilitate (reacții, mai ales - Frecvente sistemului imunitar dermatologice, la persoane cu predispoziție la reacții alergice și astmatice)

Tulburări endocrine Sindromul secreției inadecvate de hormon Rare - antidiuretic (SIADH)

Tulburări metabolice Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5) Mai puțin - şi de nutriţie frecvente*

Hiperkaliemie, reversibilă la Mai puțin - întreruperea tratamentului frecvente* (vezi pct. 4.4)

Hiponatremie (vezi pct. 4.4) Mai puțin Cu frecvenţă frecvente* necunoscută

Hipercalcemie - Foarte rare

Depleție de potasiu cu hipokaliemie, în - Cu frecvenţă special la anumite grupe de populație cu necunoscută risc înalt (vezi pct. 4.4)

Tulburări psihice Tulburări de dispoziţie Mai puţin - frecvente

Tulburări de somn Mai puţin - frecvente

Depresie Mai puţin - frecvente

Confuzie Foarte rare -

Tulburări ale Amețeli Frecvente - sistemului nervos Cefalee Frecvente Rare

Parestezie Frecvente Rare

Disgeuzie Frecvente -

Somnolență Mai puțin - frecvente*

Sincopă Mai puţin Cu frecvență frecvente* necunoscută

Accident vascular cerebral, posibil Foarte rare - secundar unei hipotensiuni arteriale excesive la pacienții cu risc înalt (vezi pct.

4.4)

Posibilitate de debut al unei encefalopatii - Cu frecvență hepatice în cazul insuficienței hepatice necunoscută (vezi pct 4.3 și 4.4)

Tulburări oculare Afectarea vederii Frecvente Cu frecvență necunoscută

Miopie (vezi pct. 4.4) - Cu frecvență necunoscută

Vedere încețoșată - Cu frecvență necunoscută

Efuziune coroidiană - Cu frecvență necunoscută

Tulburări acustice şi Vertij Frecvente Rare vestibulare Tinitus Frecvente -

Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin - frecvente*

Tahicardie Mai puţin - frecvente*

Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare -

Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie Foarte rare Foarte rare ventriculară, fibrilaţie atrială)

Infarct miocardic posibil secundar unei Foarte rare - hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc înalt (vezi pct. 4.4)

Torsada vârfurilor (potențial letală) (vezi - Cu frecvență pct. 4.4 și 4.5) necunoscută

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (și efecte legate de Frecvente Foarte rare hipotensiunea arterială) (vezi pct. 4.4)

Vasculită Mai puțin - frecvente*

Eritem facial tranzitoriu Rare -

Sindrom Raynaud Cu frecvenţă - necunoscută

Tulburări respiratorii, Tuse (vezi pct. 4.4) Frecvente - toracice şi Dispnee Frecvente - mediastinale Bronhospasm Mai puțin - frecvente

Pneumonie eozinofilică Foarte rare -

Tulburări gastro- Durere abdominală Frecvente - intestinale Constipație Frecvente Rare

Diaree Frecvente -

Dispepsie Frecvente -

Greață Frecvente Rare

Vărsături Frecvente Mai puțin frecvente

Xerostomie Mai puțin Rare frecvente

Pancreatită Foarte rare Foarte rare

Tulburări Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare Cu frecvență hepatobiliare necunoscută

Disfuncție hepatică - Foarte rare

Prurit Frecvente -

Afecţiuni cutanate şi Erupție cutanată tranzitorie Frecvente - ale ţesutului Erupție cutanată tranzitorie maculo- - Frecvente subcutanat papulară

Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puţin Foarte rare frecvente

Angioedem (vezi pct. 4.4) Mai puţin Foarte rare frecvente

Purpură - Mai puţin frecvente

Hiperhidroză Mai puţin - frecvente

Reacție de fotosensibilitate Mai puţin Cu frecvență frecvente * necunoscută

Pemfigoid Mai puțin - frecvente*

Agravare a psoriazisului Rare* -

Eritem polimorf Foarte rare -

Necroliză epidermică toxică - Foarte rare

Sindrom Stevens Johnson - Foarte rare

Tulburări musculo- Spasme musculare Frecvente - scheletice şi ale Posibilă agravare a unui lupus - Cu frecvență ţesutului conjunctiv eritematos sistemic pre-existent necunoscută

Artralgie Mai puţin - frecvente*

Mialgie Mai puţin - frecvente*

Tulburări renale şi ale Insuficienţă renală Mai puţin - căilor urinare frecvente

Anurie/oligurie Rare -

Insuficienţă renală acută Foarte rare Foarte rare

Tulburări ale Disfuncție erectilă Mai puţin - aparatului genital şi frecvente sânului

Tulburări generale şi Astenie Frecvente - la nivelul locului de Durere toracică Mai puțin - administrare frecvente*

Indispoziție Mai puțin - frecvente*

Edem periferic Mai puțin - frecvente*

Hipertermie Mai puțin - frecvente*

Fatigabilitate - Rare

Investigaţii diagnostice Creștere a uremiei Mai puțin - frecvente*

Creștere a creatininemiei Mai puțin - frecvente*

Creștere a bilirubinemiei Rare -

Creștere a concentrațiilor enzimelor Rare Cu frecvenţă hapatice necunoscută

Scădere a hemoglobinemiei și a Foarte rare - hematocritului (vezi pct. 4.4)

Creștere a glicemiei - Cu frecvenţă necunoscută

Creștere a uricemiei - Cu frecvenţă necunoscută

Prelungire a intervalului QT pe - Cu frecvenţă

ECG (vezi pct. 4.4 și 4.5) necunoscută

Leziuni, intoxicaţii Cădere Mai puțin - şi complicaţii legate de frecvente* procedurile utilizate

*Frecvența calculată din studiile clinice pentru reacțiile adverse detectate din raport spontan.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului sunt: somnolenţă, ameţeli, cefalee, palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greaţă, tumefiere la nivel maleolar, edem şi fatigabilitate.

Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu amlodipină, cu următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10.000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificarea pe aparate, sisteme şi

Reacţii adverse Frecvenţă organe

Tulburări hematologice şi

Leucocitopenie, trombocitopenie Foarte rare limfatice

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii alergice Foarte rare

Tulburări metabolice şi de nutriţie Hiperglicemie Foarte rare

Depresie, modificări ale dispoziţiei (incluzând anxietate), Mai puţin frecvente

Tulburări psihice insomnie

Confuzie Rare

Somnolenţă, ameţeli, cefalee (în special la începutul Frecvente tratamentului)

Tulburări ale sistemului nervos Tremor, disgeuzie, sincopă,

Mai puţin frecvente hipoestezie, parestezie

Hipertonie, neuropatie periferică Foarte rare

Tulburare extrapiramidală Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări de vedere (incluzând

Tulburări oculare Frecvente diplopie)

Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus Mai puţin frecvente

Palpitaţii Frecvente

Aritmie (incluzând bradicardie,

Tulburări cardiace tahicardie ventriculară şi Mai puţin frecvente fibrilaţie atrială)

Infarct miocardic Foarte rare

Hiperemie facială Frecvente

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Mai puţin frecvente

Vasculită Foarte rare

Tulburări respiratorii, toracice şi Dispnee Frecvente mediastinale Tuse, rinită Mai puţin frecvente

Durere abdominală, greaţă, dispepsie, tulburări de tranzit

Frecvente intestinal (incluzând diaree şi

Tulburări gastrointestinale constipaţie)

Vărsături, xerostomie Mai puţin frecvente

Pancreatită, gastrită, hiperplazie

Foarte rare gingivală

Hepatită, icter, creşterea valorilor

Tulburări hepatobiliare Foarte rare serice ale enzimelor hepatice*

Alopecie, purpură, modificări de culoare ale tegumentelor, hiperhidroză, prurit, erupţie Mai puţin frecvente cutanată tranzitorie, exantem,

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului urticarie subcutanat Angioedem, eritem polimorf, dermatită exfoliativă, sindrom

Stevens-Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate

Necroliză toxică epidermică Cu frecvenţă necunoscută

Tumefiere a gleznei, crampe

Tulburări musculo-scheletice şi ale musculare ţesutului conjunctiv Artralgie, mialgie, durere de

Mai puţin frecvente spate

Tulburări renale şi ale căilor Tulburări de micţiune, nicturie,

Mai puţin frecvente urinare creşterea frecvenţei micţiunilor

Tulburări ale aparatului genital şi

Impotenţă, ginecomastie Mai puţin frecvente sânului

Edem Foarte frecvente

Tulburări generale şi la nivelul Fatigabilitate, astenie Frecvente locului de administrare Durere toracică, durere, stare

Mai puţin frecvente generală de rău

Creştere ponderală, scădere

Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente ponderală

*majoritatea în relaţie cu colestaza.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Prindal.

Legate de perindopril/indapamidă

Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu greaţă, vărsături, crampe, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie care poate progresa către anurie (determinată de hipovolemie). Pot să apară tulburări hidroelectrolitice (hiponatriemie, hipokaliemie).

Experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată.

Datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil prelungită, inclusiv şoc cu final letal.

Legate de perindopril/indapamidă

Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului ingerat prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului hidroelectrolitic într-o unitate medicală specializată, până la normalizare.

În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în supinaţie, având capul sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă în perfuzie intravenoasă sau se poate utiliza oricare altă metodă de expansiune volemică.

Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi dializat (vezi pct. 5.2).

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită monitorizare cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei respiratorii şi cardiace, ridicarea membrelor inferioare ale pacientului şi supravegherea volumului circulant şi a excreţiei urinare.

Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu.

În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi s-a demonstrat că utilizarea cărbunelui la cel mult 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină reduce rata de absorbţie a amlodipinei.

Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie utilă.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, combinaţii - inhibitori ai ECA, blocante ale canalelor de calciu și diuretice. Codul ATC: C09BX01

Prindal este o combinaţie de trei substanţe active cu proprietăţi antihipertensive, cu mecanisme de acţiune complementare pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune arterială:

perindopril, un inhibitor al ECA, indapamida, un diuretic clorosulfamidic și amlodipina, un inhibitor al influxului de ioni de calciu aparţinând grupei dihidropiridinelor.

Asocierea acestor trei substanţe active are un efect antihipertensiv aditiv, scăzând tensiunea arterială într- o măsură mai mare decât fiecare componentă utilizat în monoterapie.

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ECA) care transformă angiotensina I în angiotensină II, care este o substanţă vasoconstrictoare; adiţional, enzima stimulează secreţia de aldosteron din cortexul suprarenalei şi stimulează degradarea bradikininei, care este o substanţă vasodilatoare, în heptapeptide inactive.

Consecinţele sunt:

‒ reducerea secreţiei de aldosteron, ‒ creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ, ‒ scăderea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular de la nivel muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în cazul tratamentului cronic.

Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului apare, de asemenea, la pacienţii cu valori mici sau normale ale reninemiei. Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.

Perindoprilul reduce activitatea cardiacă:

‒ prin efect vasodilatator asupra venelor, determinat probabil de modificări ale metabolismului prostaglandinelor: scăderea presarcinii, ‒ prin scăderea rezistenţei periferice totale: scăderea postsarcinii.

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:

‒ scădere a presiunilor de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept, ‒ o scădere a rezistenţei periferice totale, ‒ o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac, ‒ o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular. Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crescând astfel excreţia urinară şi având un efect antihipertensiv.

Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.

Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra muşchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar este determinat prin următoarele două acţiuni:

Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a activităţii cardiace. Deoarece frecvenţa cardiacă rămâne stabilă, această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen.

Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor coronare, atât în zonele normale, cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angină Prinzmetal sau angină vasospastică).

Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă.

Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.

Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine peste 24 ore.

Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de aproximativ 80%.

La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este menţinută fără risc de tahifilaxie.

Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.

Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelor principale, corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi produce o reducere a hipertrofiei ventriculare stângi.

Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.

Asocierea dintre un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie determinat de administrarea diureticului în monoterapie.

Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.

Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în timp ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie crescute dozele.

Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen scurt, mediu şi lung:

- nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol,

- nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi hipertensiune arterială.

Legate de perindopril/indapamidă

La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, combinaţia perindopril arginină 5 mg/indapamidă 1,25 mg exercită un efect antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. Acest efect antihipertensiv durează 24 de ore. Reducerea tensiunii arteriale este obţinută în mai puţin de o lună, fără tahifilaxie; oprirea tratamentului nu are efect de rebound. În timpul studiilor clinice, administrarea concomitentă a perindoprilului şi indapamidei a determinat efecte antihipertensive de natură sinergică, legate de fiecare substanţă activă administrată în monoterapie.

La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism, pe o perioadă de 24 de ore. Datorită instalării treptate a acţiunii, hipotensiunea arterială acută nu reprezintă o caracteristică a administrării amlodipinei.

Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuat de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia.

Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Legate de perindopril/indapamidă

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în monoterapie.

În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng (IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg, fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei doze de perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s-a menţinut administrarea unei doze de perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% la care s-a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg).

La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu perindopril/indapamidă (−10,1 g/m2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m2), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (95% IÎ (-11,5;-5,0), p < 0,0001).

Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu dozele mai mari de perindopril/indapamidă, comparativ cu dozele de perindopril/indapamidă 2,5 mg/0,625 mg şi perindopril/indapamidă 5 mg/1,25 mg.

În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost de − 5,8 mmHg (95% IÎ (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de − 2,3 mmHg (95% IÎ (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de tratament cu perindopril/indapamidă.

Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.

Administrarea concomitentă a combinaţiei perindopril/indapamidă şi amlodipinei nu modifică proprietăţile farmacocinetice ale acestora comparativ cu administrarea separată.

Absorbţie şi perindopril Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi biodisponibilitate atinge concentraţia plasmatică maximă în decurs de 1 oră.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este egal cu 1 oră. Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, sarea perindopril terţ-butilamină trebuie administrată oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă.

indapamidă Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv. La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră după administrarea orală a medicamentului.

amlodipină După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, cu concentraţii plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente.

Distribuţie perindopril Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.

indapamidă Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.

amlodipină Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.

Metabolizare și perindopril Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de eliminare procente din doza de perindopril administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.

Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.

indapamidă Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14-24 ore (cu o medie de 18 ore). Administrarea repetată nu determină acumularea medicamentului.

Eliminarea este în principal pe cale urinară (70% din doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.

amlodipină Amlodipina este metabolizată extensiv la nivel hepatic în metaboliţi inactivi şi excretată pe cale urinară în proporţie de 10% ca amlodipină nemodificată şi 60% sub formă de metaboliţi.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei doze zilnice unice.

Linearitate/non- perindopril S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi linearitate expunerea plasmatică.

Grupe Componenta Proprietăţi farmacocinetice speciale de produsului pacienţi

Vârstnici perindopril Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.

amlodipină Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să fie scăzut, având ca rezultat creşteri ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creşterile ASC şi timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă au fost cele anticipate pentru categoria de vârstă studiată.

Insuficienţă perindopril Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va renală face în funcţie de gradul afectării (clearance-ul creatininei).

Clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.

indapamida Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă perindopril Cinetica perindoprilului este modificată la pacienții cu ciroză:

hepatică clearance-ul hepatic al substanţei nemodificate este redus la severă jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

amlodipină Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Clearance-ul amlodipinei este mai scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică, având ca rezultat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit şi o creştere de aproximativ 40-60% a ASC.

În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (efectuate la şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă. În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Totuşi, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepuri: au fost observate leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale.

Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci.

Cele mai mari doze administrate oral la diverse specii de animale (de 40 - 8000 ori mai mari decât doza terapeutică) au evidenţiat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. Principalele simptome ale intoxicaţiei în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, şi anume bradipnee şi vasodilataţie periferică.

Testele privind proprietăţile mutagene şi carcinogene ale indapamidei au fost negative.

Legate de perindopril/indapamidă

Combinaţia perindopril/indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare substanţă activă în parte. La şobolan, manifestările renale nu par să fie potenţate. Cu toate acestea, combinaţia produce toxicitate gastro-intestinală la câine, iar la şobolan, efectul toxic asupra mamei pare să fie crescut (comparativ cu perindoprilul).

Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice.

Studiile preclinice efectuate pentru perindopril şi indapamidă administrate separate nu au evidenţiat potenţial genotoxic, carcinogen sau teratogen. Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au evidențiat efect embriotoxic sau teratogen și fertilitatea nu a fost afectată.

Studiile privind reproducerea efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârziere a parturiției, prelungire a travaliului şi supravieţuire redusă a puilor, la doze de aproximativ 50 ori mai mari decît doza maximă recomandată la om, calculate în funcţie de raportul mg/kg.

Afectare a fertilităţii

Nu s-a observat niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii timp de 64 zile şi femelele timp de 14 zile înaintea împerecherii) în doze până la 10 mg/kg și zi (de 8 ori* doza maximă de 10 mg recomandată la om, pe baza raportului mg/m2 ). În alt studiu efectuat la șobolani, în care masculii au fost tratați cu amlodipină besilat timp de 30 zile, în doză comparabilă cu doza la om bazată pe raportul mg/kg, s-a observat o scădere a concentrațiilor plasmatice ale hormonului foliculo-stimulant și testosteronului, precum și scăderi ale densității spermei și ale numărului de spermatide mature și celule Sertoli.

Șobolanii și șoarecii tratați zilnic cu amlodipină timp de doi ani, la concentrații calculate să asigure valori ale dozei de 0,5, 1,25 și 2,5 mg/kg și zi, nu au prezentat dovezi de carcinogenitate. Doza cea mai mare (pentru șoareci, similară, și pentru șobolani de două ori* doza clinică de 10 mg recomandată pe baza raportului mg/m2 ) a fost apropiată de doza maximă tolerată pentru șoareci, dar nu pentru șobolani.

Studiile de mutagenitate nu au arătat niciun efect al medicamentului la nivelul genelor sau cromozomilor.

*Pentru o greutate a pacientului de 50 kg

Celuloză microcristalină, PH 112

Hidrogenofosfat de calciu anhidru

Oxid roșu de fer (E 172)

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al.

Marime de ambalaj: 30, 60, 90 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale pentru eliminare.

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10,

Republica Cehă

14129/2021/01-02-03 14130/2021/01-02-03 14131/2021/01-02-03 14132/2021/01-02-03

Data primei autorizări Octombrie 2021

Martie 2022