PRIALT 100mcg / ml soluție perfuzabilă prospect medicament

Prialt 100 micrograme/ml soluţie perfuzabilă

Un ml soluţie conţine ziconotidă (sub formă de acetat) 100 μg.

Fiecare flacon a 1 ml conţine ziconotidă (sub formă de acetat) 100 μg.

Fiecare flacon a 2 ml conţine ziconotidă (sub formă de acetat) 200 μg.

Fiecare flacon a 5 ml conţine ziconotidă (sub formă de acetat) 500 μg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie perfuzabilă (perfuzie).

Soluţie limpede, incoloră.

Ziconotida este indicată pentru tratamentul durerii cronice severe la adulţii care necesită analgezie intratecală (IT).

Tratamentul cu ziconotidă trebuie să fie iniţiat şi condus numai de către medici cu experienţă în administrarea intratecală (IT) a medicamentelor.

Adulţi (inclusiv vârstnicii cu vârsta ≥ 65 ani)

Regimul de dozare al ziconotidei trebuie să fie iniţiat cu doza de 2,4 μg/zi şi adaptat pentru fiecare pacient în parte, în funcţie de răspunsul pacientului la analgezic şi de reacţiile adverse apărute.

Creşterea dozei trebuie să se facă în trepte ≤ 2,4 μg/zi, până la o doză maximă de 21,6 μg/ zi.

Intervalul minim între creşterile de doză este de 24 de ore; din motive de securitate, intervalul recomandat este de cel puţin 48 de ore. Dacă este necesar, doza poate fi scăzută oricât de mult (incluzând oprirea perfuziei), pentru a permite tratarea reacţiilor adverse. Aproximativ 75% dintre pacienţii care răspund satisfăcător la tratament au nevoie de o doză ≤ 9,6 μg/zi.

Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă renală. Administrarea ziconotidei la pacienţi cu insuficienţă renală trebuie să se facă cu precauţie.

Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Administrarea ziconotidei la pacienţi cu insuficienţă hepatică trebuie să se facă cu precauţie.

Siguranţa şi eficacitatea ziconotidei la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Intratecală.

Administrarea ziconotidei se face în perfuzie continuă printr-un cateter intratecal, utilizând o pompă mecanică de perfuzie, externă sau implantată intern, capabilă să livreze cu precizie volumul de perfuzie cerut. Deoarece riscul apariţiei meningitei secundare cateterizării prelungite a spaţiului intratecal este mai mare în cazul utilizării unui sistem de perfuzie cu cateter extern, pentru administrarea ziconotidei pe perioade lungi se recomandă utilizarea sistemelor interne (vezi pct. 4.4).

Sistemul de cateterizare extern trebuie utilizat numai dacă nu poate fi implantat un sistem intern.

Atunci când sunt necesare doze mici de ziconotidă, de exemplu la iniţierea adaptării dozei, aceasta trebuie diluată înainte de utilizare cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) fără conservanţi.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Asociere cu chimioterapia IT (vezi pct. 4.5).

Cu toate că ziconotida a fost studiată în cadrul unor studii pe termen lung, cu obiective de eficacitate şi siguranţă, desfăşurate în regim deschis, nu au fost efectuate studii controlate cu o durată mai mare de 3 săptămâni (vezi pct. 5.1). Posibilele efecte toxice locale apărute pe termen lung asupra măduvei spinării nu au fost excluse, iar datele preclinice în această privinţă sunt limitate (vezi pct. 5.3). De aceea, este necesară o atitudine precaută în cazul tratamentului pe termen lung.

Riscul de infecţie

Administrarea medicamentelor pe calea intratecală (IT) comportă riscul apariţiei unor infecţii potenţial grave, precum meningita, care pot pune în pericol viaţa. Meningita datorată pătrunderii microorganismelor pe canalul cateterului sau contaminării accidentale a sistemului de perfuzie reprezintă o complicaţie cunoscută a administrării de medicamente pe cale intratecală, în special în cazul utilizării de sisteme externe.

Pacienţii şi medicii trebuie să fie vigilenţi cu privire la semnele şi simptomele tipice de meningită.

Poziţia optimă de plasare intratecală a vârfului cateterului nu a fost stabilită. O plasare joasă a vârfului cateterului, de exemplu la nivel lombar, poate reduce incidenţa reacţiilor adverse neurologice legate de ziconotidă. De aceea, poziţia de plasare a vârfului cateterului trebuie aleasă cu atenţie astfel încât să permită un acces adecvat la segmentele nociceptive medulare, reducând la minimum în acelaşi timp concentraţiile de medicament la nivel cerebral.

Numai un număr mic de pacienţi au primit chimioterapie sistemică şi ziconotidă cu administrare IT.

Administrarea ziconotidei la pacienţi care primesc chimioterapie sistemică trebuie să se facă cu precauţie (vezi pct. 4.5).

Creşteri ale creatin kinazei

Creşterile valorilor plasmatice de creatin kinază, care sunt de obicei asimptomatice, sunt frecvente în rândul pacienţilor care primesc ziconotidă pe cale intratecală. Creşterea progresivă a valorilor plasmatice de creatin kinază este rară. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea creatin kinazei.

În cazul unei creşteri progresive sau a unei creşteri semnificative din punct de vedere clinic asociate cu semne clinice de miopatie sau rabdomioliză, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu ziconotidă.

Nu au fost observate reacţii de hipersensibilizare, inclusiv anafilaxie, în cadrul studiilor clinice, iar gradul de imunogenitate al ziconotidei administrate pe cale intratecală pare să fie mic. Cu toate acestea, potenţialul de reacţii alergice severe nu poate fi exclus şi au fost primite raportări spontane de reacţii anafilactice.

Reacţii adverse de tip cognitiv şi neuropsihic

Reacţiile adverse de ordin cognitiv şi neuropsihic, în special confuzia, sunt frecvente în rândul pacienţilor trataţi cu ziconotidă. Afectarea cognitivă intervine, de obicei, după câteva săptămâni de tratament. La pacienţii trataţi cu ziconotidă au fost raportate episoade de tulburări psihice acute, precum halucinaţii, reacţii paranoide, ostilitate, agresivitate, delir, psihoză şi reacţii maniacale. Doza de ziconotidă trebuie redusă sau administrarea întreruptă în cazul în care intervin semne şi simptome de afectare cognitivă sau de reacţii adverse neuropsihice, dar pe de altă parte trebuie luate în considerare şi alte cauze adiacente. Efectele cognitive ale ziconotidei sunt, de obicei, reversibile în decurs de 1-4 săptămâni după întreruperea administrării medicamentului, dar ele pot persista în unele cazuri. Se recomandă ca pacienţii să fie supuşi unei evaluări din punct de vedere neuropsihiatric înainte şi după începerea administrării intratecale a ziconotidei..

La pacienţii cu durere severă cronică există o incidenţă mai mare a suicidului şi a tentativei de suicid decât în populaţia generală. Ziconotida poate determina sau agrava depresia cu risc suicidar la pacienţii susceptibili.

Deprimare a sistemului nervos central (SNC)

Pacienţii au prezentat o diminuare a nivelului de conştienţă în timpul administrării de ziconotidă. De obicei, pacienţii rămân conştienţi şi nu se produce deprimare respiratorie. Reacţia poate fi auto-limitativă, dar administrarea ziconotidei trebuie întreruptă până la rezolvarea ei. Nu se recomandă reintroducerea tratamentului cu ziconotidă la aceşti pacienţi. Trebuie, de asemenea, luată în considerare întreruperea tratamentului concomitent cu medicamente cu efect depresor asupra SNC, care ar putea contribui la reducerea nivelului de excitaţie.

În cazul ziconotidei nu au fost efectuate studii clinice specifice referitoare la interacţiunea medicamentoasă. Cu toate acestea, concentraţiile plasmatice scăzute ale ziconotidei, metabolizarea prin intermediul peptidazelor ubicuitare şi nivelul relativ scăzut de legare de proteinele plasmatice (vezi pct. 5.2) fac improbabile interacţiunile pe baze metabolice sau cele prin mecanismul dislocării de pe proteinele plasmatice, între ziconotidă şi alte medicamente.

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la interacţiunea între chimioterapia administrată IT şi ziconotida administrată IT. Administrarea ziconotidei în asociere cu chimioterapia IT este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Numai un număr mic de pacienţi au primit chimioterapie sistemică şi ziconotidă cu administrare IT.

Administrarea ziconotidei la pacienţi care primesc chimioterapie sistemică trebuie să se facă cu precauţie (vezi pct. 4.4).

Nu este de aşteptat ca medicamentele care afectează peptidazele/proteazele specifice să aibă un impact asupra concentraţiei plasmatice de ziconotidă. Pe baza investigaţiilor clinice foarte limitate disponibile, nici inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (de exemplu, benazepril, lisinopril şi moexipril) nici inhibitorii proteazei HIV (de exemplu, ritonavir, saquinavir, indinavir) nu au un efect imediat aparent asupra concentraţiei plasmatice de ziconotidă.

Ziconotida nu interacţionează cu receptorii opioizi. În cazul întreruperii administrării opiaceelor la iniţierea tratamentului cu ziconotidă, întreruperea administrării acestora trebuie să fie treptată. La pacienţii la care se întrerupe administrarea IT de opiacee, perfuzia IT cu opiacee trebuie redusă treptat pe durata a câteva săptămâni şi înlocuită cu o doză echivalentă din punct de vedere farmacologic de opiacee orale. Adăugarea de ziconotidă IT la morfina administrată IT în doze stabile (vezi pct. 5.1) este posibilă, dar solicită o atenţie deosebită, deoarece în cadrul studiului 202 a fost observată o rată înaltă a reacţiilor adverse neuropsihice (confuzie/anomalii de gândire, reacţii paranoide şi halucinaţii, precum şi anomalii de mers), unele dintre ele severe, în ciuda dozei mici de ziconotidă utilizată. În cazul adăugării de ziconotidă IT la morfină IT au fost observate, de asemenea, vărsături, anorexie şi edem periferic. Adăugarea de morfină IT la ziconotidă IT administrată în doze stabile este mai bine tolerată (au fost raportate cazuri de prurit) (vezi pct. 5.1).

A fost observată o creştere a incidenţei somnolenţei în cazul utilizării concomitente a ziconotidei cu baclofenul, clonidina, bupivacaina sau propofolul administrate sistemic, prin urmare, în prezent, utilizarea simultană cu acestea este descurajată.

Nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea concomitentă a agoniştilor parţiali ai opioizilor (de exemplu, buprenorfina) cu ziconotidă.

Datele provenite din utilizarea ziconotidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ziconotida nu este recomandată în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Nu se cunoaşte dacă ziconotida/metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu ziconotidă având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu s-au efectuat studii specifice cu ziconotida la om pentru a evalua efectele asupra fertilităţii. Într-un studiu privind fertilitatea la şobolani masculi şi femele nu s-au observat efecte la masculi, în timp ce la femele s-au observat scăderi ale numărului de corpi galbeni, ale locurilor de implantare şi ale numărului de embrioni vii (vezi pct. 5.3).

Ziconotida are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Ziconotida poate determina confuzie, somnolenţă şi alte reacţii adverse neurologice, de aceea pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă apar astfel de reacţii.

Siguranţa administrării ziconotidei în perfuzie intratecală continuă a fost evaluată la mai mult de 1.400 de pacienţi participanţi la studiile clinice axate pe durerea acută şi cronică. Durata tratamentului a fost variabilă, de la o perfuzie in-bolus cu durata de o oră până la utilizarea continuă pe durata a mai mult de 6 ani. Valoarea mediană a timpului de expunere a fost de 43 de zile. Viteza perfuziei a variat în intervalul 0,03 - 912 μg/zi, cu o valoare mediană finală a vitezei de perfuzie de 7,2 μg/ zi.

În cadrul studiilor clinice, 88% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice pe termen lung au fost ameţeli (42%), greaţă (30%), nistagmus (23%), stare de confuzie (25%), anomalii de mers (16%), deficit de memorie (13%), vedere înceţoşată (14%), cefalee (12%), astenie (13%), vărsături (11%) şi somnolenţă (10%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare până la moderate şi au dispărut în timp.

Dacă nu se specifică altfel, tabelul prezintă ratele de incidenţă a reacţiilor adverse raportate în cadrul studiilor clinice pe durata cărora ziconotida a fost administrată IT (expunere pe termen scurt şi pe termen lung). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate mai jos în ordinea descrescătoare a frecvenţei.

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)

Rare (≥ 1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, sisteme şi Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvență organe frecvente necunoscută

Infecţii şi infestări sepsis, meningită

Tulburări ale sistemului Reacţie imunitar anafilacticăa

Tulburări metabolice şi scăderea apetitului de nutriţie alimentar, anorexie

Tulburări psihice stare de anxietate, halucinaţii delir, tulburări confuzie auditive, insomnie, psihotice, ideaţie agitaţie, dezorientare, suicidară, tentative de halucinaţii, halucinaţii suicid, blocaj de vizuale, depresie, gândire, vise anormale, paranoia, iritabilitate, agresivitate agravarea depresiei, nervozitate, labilitate afectivă, schimbări ale statusului mental, agravarea anxietăţii,

Aparate, sisteme şi Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvență organe frecvente necunoscută agravarea confuziei

Tulburări ale sistemului ameţeli, disartrie, amnezie, incoerenţă, pierderea nervos nistagmus, disgeuzie, tremor, conştienţei, comă, deficit de tulburări de echilibru, stupoare, convulsii, memorie, ataxie, afazie, senzaţie accident vascular cefalee, de arsură, sedare, cerebral, encefalopatie somnolenţă parestezie, hipoestezie, tulburări de atenţie, tulburări de vorbire, areflexie, anomalii de coordonare, ameţeli posturale, tulburări cognitive, hiperestezie, hiporeflexie, ageuzie, diminuarea nivelului de conştienţă, disestezie, parosmie, deficit mental

Tulburări oculare vedere diplopie, înceţoşată tulburări vizuale, fotofobie

Tulburări acustice şi vertij, acufene vestibulare

Tulburări cardiace fibrilaţie atrială

Tulburări vasculare hipotensiune arterială ortostatică, hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, dispnee detresă respiratorie toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- greaţă, diaree, xerostomie, dispepsie intestinale vărsături constipaţie, agravarea senzaţiei de greaţă, durere în etajul superior abdominal

Afecţiuni cutanate şi ale prurit, diaforeză erupţii cutanate ţesutului subcutanat

Tulburări musculo- dureri ale membrelor, rabdomioliză, miozită, scheletice şi ale mialgie, spasme dorsalgii, convulsii ţesutului conjunctiv musculare, crampe musculare, dureri musculare, slăbiciune cervicale musculară, artralgie, edem periferic

Tulburări renale şi ale retenţie urinară, insuficienţă renală acută căilor urinare micţiuni dificile, disurie, incontinenţă urinară

Tulburări generale şi la anomalii de fatigabilitate, pirexie, dificultăţi de mers nivelul locului de mers, letargie, edem periferic, administrare astenie frisoane, cădere, dureri toracice, senzaţie de frig, durere, nervozitate excesivă, exacerbarea durerii

Aparate, sisteme şi Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvență organe frecvente necunoscută

Investigaţii diagnostice creşterea valorilor anomalii concentraţiei creatin- electrocardiografice, fosfokinazei sanguine, creşterea valorilor scăderea greutăţii concentraţiei aspartat-corporale aminotransferazei şi creatin-fosfokinazei

MM sanguine, creşterea temperaturii corporale

a. Din raportarea spontană

Meningită

Administrarea intratecală a medicamentelor determină riscul apariţiei unor infecţii potenţial grave, cum este meningita, care pot pune viaţa în pericol. Pacienţii şi medicii trebuie să fie vigilenţi pentru a detecta apariţia simptomelor şi semnelor tipice de meningită (vezi pct. 4.4).

Creşterile concentraţiei plasmatice a creatin-fosfokinazei

Creşterile concentraţiei plasmatice a creatin-fosfokinazei au fost de obicei asimptomatice. Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a creatin-fosfokinazei. În cazul unei creşteri progresive sau a unei creşteri semnificative din punct de vedere clinic asociate cu semne clinice de miopatie sau rabdomioliză, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu ziconotidă (vezi pct. 4.4)..

Reacţii adverse la nivelul SNC

Reacţiile adverse cognitive şi neuropsihice sunt frecvente la pacienţii trataţi cu ziconotidă.

Afectarea cognitivă intervine, de obicei, după câteva săptămâni de tratament. La pacienţii trataţi cu ziconotidă au fost raportate episoade de tulburări psihice acute, cum sunt halucinaţiile, reacţiile paranoide, ostilitatea, agresivitatea, delirul, psihoza şi reacţiile maniacale. Doza de ziconotidă trebuie redusă sau administrarea întreruptă în cazul în care intervin semne sau simptome de afectare cognitivă sau de reacţii adverse neuropsihice, dar trebuie luate în considerare şi alte cauze adiacente. Efectele cognitive ale ziconotidei sunt, de obicei, reversibile în decurs de 1 - 4 săptămâni după întreruperea administrării medicamentului, dar ele pot persista în unele cazuri. Se recomandă ca pacienţii să fie evaluaţi din punct de vedere neuropsihiatric înainte şi după începerea administrării intratecale a ziconotidei. (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

În cadrul studiilor cu ziconotidă în perfuzie intravenoasă, la voluntari sănătoşi de sex masculin s-a administrat ziconotidă într-o doză de cel mult 70.000 μg/zi, echivalentul a de 3.200 de ori doza zilnică maximă recomandată pentru perfuzia intratecală. Hipotensiunea arterială posturală a fost observată la aproape toţi subiecţii care au primit doze mari de ziconotidă pe cale intravenoasă.

Doza intratecală maximă recomandată este de 21,6 μg/zi. Doza-ţintă maximală pentru administrarea intratecală a ziconotidei în cadrul studiilor clinice a fost de 912 μg/zi, în urma ajustării crescătoare pe o perioadă de 7 zile.

În cadrul unui studiu clinic, unui pacient de sex masculin, cu cancer, i s-a administrat accidental un supradozaj de ziconotidă de 744 μg pe o perioadă de 24 de ore (31 μg/oră), şi a reluat tratamentul cu doza corespunzătoare după ce a prezentat o reducere de la 82 la 2,5 mm a scorului laScala vizuală analogă a intensităţii durerii (SVAID)). La unii pacienţi care au primit doze intratecale mai mari decât doza maximă recomandată au fost observate efecte farmacologice exacerbate ca de exemplu ataxie, nistagmus, ameţeli, stupoare, scăderea nivelului de conştienţă, spasme musculare, stare de confuzie, sedare, hipotensiune arterială, afazie, tulburări de vorbire, greaţă şi vărsături. Nu au existat semne de deprimare respiratorie. Majoritatea pacienţilor ţinuţi sub observaţie şi-au revenit în decurs de 24 de ore de la întreruperea administrării medicamentului.

La pacienţii cărora li s-a administrat un supradozaj, măsurile medicale generale de susţinere trebuie să fie administrate până la dispariţia efectelor farmacologice exacerbate ale medicamentului.

Grupa farmacoterapeutică: analgezice, alte analgezice şi antipiretice, codul ATC: N02BG08.

Ziconotida este un analog de sinteză al unei ω-conopeptide, MVIIA, care se găseşte în veninul speciei

Conus magus de melci marini. Este un blocant al canalelor de calciu de tip N (BCCN). Canalele de calciu de tip N reglează eliberarea neurotransmiţătorilor în grupurile neuronale specifice care sunt responsabile de procesarea durerii la nivel spinal. Acţionând asupra acestor canale de calciu de tip N, ziconotida inhibă curenţii de calciu voltaj-dependenţi din căile aferente nociceptive primare care se termină în straturile superficiale ale cornului dorsal al măduvei spinării. Aceasta conduce la inhibarea eliberării de neurotransmiţători (inclusiv substanţa P) la acest nivel, şi implicit la inhibarea semnalelor dureroase la nivel medular.

Cu toate că, la 1 oră după administrarea IT au fost observate relaţii semnificative din punct de vedere statistic şi o bună corelaţie între parametrii concentraţiei de ziconotidă (ASC, Cmax) la nivelul lichidului cefalorahidian (LCR) şi rezultatele măsurătorilor răspunsului clinic, nu au fost identificate încă relaţii bine definite de tipul doză-concentraţie-răspuns. Mulţi dintre pacienţii responsivi au atins un nivel al analgeziei apropiat de cel maximal în decurs de câteva ore după administrarea unei doze corespunzătoare. Cu toate acestea, apariţia efectelor maximale poate fi întârziată cu aproximativ 24 de ore la unii pacienţi. Dată fiind apariţia la doze similare a analgeziei şi a reacţiilor adverse, intervalul recomandat între creşterile de doză este de cel puţin 48 de ore. Dacă este necesar, doza poate fi scăzută oricât de mult (incluzând oprirea perfuziei), pentru a permite tratarea reacţiilor adverse.

Reacţiile adverse la nivelul sistemului nervos, în principal ameţelile, greaţa şi anomaliile de mers par să se coreleze cu concentraţia de ziconotidă la nivelul LCR, cu toate că o relaţie definitivă nu a putut fi stabilită în acest sens.

Concentraţia plasmatică atinsă în timpul perfuziei IT este redusă, datorită vitezelor mici de perfuzie recomandate şi a clearance-ului plasmatic relativ rapid (vezi pct. 5.2). Prin urmare, efectele farmacologice legate de expunerea sistemică ar trebui să fie minime.

Valoarea mediană a dozei la care se obţine răspunsul este de 6,0 μg/zi, şi aproximativ 75% dintre pacienţii responsivi au nevoie de o doză ≤ 9,6 μg/ zi. Pentru a limita incidenţa reacţiilor adverse severe, se recomandă un nivel maxim al dozei de 21,6 μg/zi. Cu toate acestea, s-a observat faptul că acei pacienţi care tolerează doze de 21,6 μg/zi, obţinute printr-un proces lent de creştere a dozei desfăşurat pe o perioadă de 3 până la 4 săptămâni, tolerează, în general, şi doze mai mari, de până la 48,0 μg/ zi.

Nu există dovezi care să indice dezvoltarea unei toleranţe farmacologice la pacienţii trataţi cu ziconotidă. Totuşi, luând în considerare datele limitate existente, dezvoltarea toleranţei nu poate fi exclusă. În cazul în care doza necesară de ziconotidă este în continuă creştere, fără a fi însoţită de o creştere a beneficiilor sau a reacţiilor adverse, trebuie luată în considerare verificarea permeabilităţii cateterului intratecal.

Schemele de tratament alternative, inclusiv iniţierea administrării cu doze mai mici de ziconotidă şi administrarea în bolus, au fost explorate în cadrul unui număr limitat de studii disponibile în literatura de specialitate.

S-a demonstrat că utilizarea de doze mai mici prin administrarea continuă atinge nivelul de eficacitate, cu mai puţine reacţii adverse.

Studiile cu administrare în bolus sugerează faptul că administrarea în bolus a dozei poate fi utilă în identificarea pacienţilor care ar putea beneficia de utilizarea pe termen lung a ziconotidei; cu toate acestea, poate duce la mai multe reacţii adverse decât administrarea prin perfuzie continuă.

Aceste studii sugerează faptul că aceste metode alternative de administrare a ziconotidei ar putea reprezenta o posibilitate; cu toate acestea, din cauza numărului limitat de pacienţi, respectivele rezultate sunt neconcludente şi, în prezent, sunt disponibile dovezi insuficiente pentru a formula recomandări sigure cu privire la astfel de scheme de tratament alternative.

Au fost întreprinse trei studii clinice controlate faţă de placebo privind ziconotida cu administrare IT.

Două studii pe termen scurt, 95-001 (durere malignă) şi 96-002 (durere non-malignă), cuprinzând 366 de pacienţi, au demonstrat eficacitatea ziconotidei administrată IT în tratarea durerii cronice severe, utilizând drept criteriu principal de evaluare a eficacităţii modificarea procentuală a scorului la Scala vizuală analogă a intensităţii durerii (SVAID). Aceste studii au avut o durată scurtă, de 5 şi respectiv 6 zile, şi au utilizat un regim mai rapid de creştere a dozei şi doze mai mari decât cele recomandate la pct. 4.2.

Rezultatele referitoare la eficacitate din studiul 95-001

Repartizarea iniţială pe loturi de tratament

Parametru Ziconotidă (n = 71) Placebo (n = 40) valoarea p

Valoarea medie a scorului 74,1 (± 13,82) 77,9 (± 13,60) _

SVAID la începutul studiului, în mm (DS)

Valoarea medie a scorului 35,7 (± 33,27) 61,0 (± 22,91) _

SVAID la finalul perioadei iniţiale de ajustare, în mm (DS)

Îmbunătăţirea procentuală a 51,4 (± 43,63) 18,1 (± 28,28) < 0,001 scorului SVAID la finalul perioadei iniţiale de ajustare (DS)

Respondenta n (%) 34 (47,9%) 7 (17,5%) 0,001

Doza la finalul perioadei de ajustare (μg/h)

Valoare medie 0,91

Valoare mediană 0,60

Interval 0,074 - 9,36 aRespondenţii au fost definiţi ca acei pacienţi care 1) au prezentat o scădere ≥ 30% a scorului SVAID faţă de începutul studiului; 2) au prezentat o nevoie stabilă sau în scădere de medicaţie analgezică concomitentă cu opioide; şi 3) dacă au primit opioide, nu au avut nevoie de o schimbare a tipului de opioid faţă de tratamentul primit înainte de perfuzie.

DS - Deviaţia standard

Rezultatele referitoare la eficacitate din studiul 96-002

Repartizarea iniţială pe loturi de tratament

Parametru Ziconotidă (n = 169) b Placebo (n = 86) valoarea p

Valoarea medie a scorului 80,1 (± 15,10) 76,9 (± 14,58) _

SVAID la începutul studiului, în mm (DS)

Valoare SVAID la finalul 54,4 (± 29,30) 71,9 (± 30,93) _ perioadei iniţiale de ajustare, în mm (DS)

Îmbunătăţirea procentuală a 31,2 (± 38,69) 6,0 (± 42,84) < 0,001 scorului SVAID la finalul perioadei iniţiale de ajustare (DS)

Respondenta n (%) 57 (33,7%) 11 (12,8%) < 0,001

Doza la finalul perioadei de ajustare (μg/h)

Valoare medie 1,02

Valoare mediană 0,50

Interval 0,019 - 9,60 aRespondenţii au fost definiţi ca acei pacienţi care 1) au prezentat o scădere ≥ 30% a scorului SVAID faţă de începutul studiului; 2) au prezentat o nevoie stabilă sau în scădere de medicaţie analgezică concomitentă cu opioide; şi 3) dacă au primit opioide, nu au avut nevoie de o schimbare a tipului de opioid faţă de tratamentul primit înainte de perfuzie. b164 de pacienţi au furnizat scoruri SVAID pentru ziconotidă, la finalul perioadei de ajustare.

DS - Deviaţia standard

În cadrul studiilor 95-001 (durere malignă) şi 96-002 (durere non-malignă), etiologia durerii a fost variată şi a inclus durerea osoasă (n = 38), în cea mai mare parte datorată metastazelor osoase (n = 34), mielopatia (n = 38), pentru care jumătate din cazuri aveau traumatisme ale coloanei vertebrale cu paralizie (n = 19), neuropatia (n = 79), radiculopatia (n = 24), durerea spinală (n = 91) în cele mai multe cazuri datorată intervenţiilor chirurgicale eşuate pe coloana vertebrală (n = 82), şi alte etiologii (n = 82). Unii pacienţi au prezentat mai multe cauze ale durerii. Eficacitatea ziconotidei administrată IT a fost evidentă în toate grupurile.

Studiul 301 (n = 220) a avut o durată mai lungă (21 de zile), a implicat un regim mai precaut de creştere a dozelor şi doze mai mici de ziconitidă administrată IT, şi a înrolat o populaţie formată din pacienţii cei mai refractari la tratament din cele trei studii. Toţi pacienţii incluşi în studiul 301 au cunoscut un eşec al tratamentului cu asocieri de analgezice administrate IT, medicii respectivi considerând că 97% dintre aceşti pacienţi sunt refractari la tratamentele disponibile în prezent.

Majoritatea pacienţilor au avut durere spinală (n = 134), în principal datorată intervenţiilor chirurgicale eşuate pe coloana vertebrală (n = 110); o proporţie mai mică dintre ei au avut neuropatie (n = 36). Numai cinci pacienţi au avut durere malignă. Obiectivul principal a fost reprezentat de modificarea procentuală a scorului SVAID. În cadrul studiului 301, eficacitatea ziconotidei administrate IT a fost mai mică decât cea dovedită în primele două studii, pe termen scurt. Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse a fost, de asemenea, mai mică.

Rezultatele referitoare la eficacitate din studiul 301

Repartizarea iniţială pe loturi de tratament

Parametru Ziconotidă (n = 112) Placebo (n = 108) valoarea p

Valoarea medie a scorului 80,7 (± 14,98) 80,7 (± 14,91) -

SVAID la începutul studiului, în mm (DS)

Valoarea medie a scorului 67,9 (± 22,89) 74,1 (± 21,28) _

SVAIDla finalul perioadei de ajustare, în mm (DS)

Îmbunătăţirea procentuală a 14,7 (± 27,71) 7,2 (± 24,98) 0,0360 scorului SVAID la finalul perioadei iniţiale de ajustare (DS)

Respondenta n (%) 18 (16,1%) 13 (12,0%) 0,390

Doza la finalul perioadei de ajustare (μg/h)

Valoare medie 0,29

Valoare mediană 0,25

Interval 0,0 - 0,80 aRespondenţii au fost definiţi ca acei pacienţi care au prezentat o scădere ≥ 30% a scorului SVAIDfaţă de începutul studiului.

DS - Deviaţia standard

Studiile referitoare la asocierea cu morfina administrată IT

Studiile clinice 201 şi 202 au indicat faptul că utilizarea asocierii de ziconotidă IT şi morfină IT ar putea reduce durerea în mod eficient şi scădea, totodată, cantitatea de medicaţie opioidă sistemică utilizată pe termen lung, la pacienţii a căror durere a fost insuficient controlată cu doza maximă tolerată de aceştia pentru ziconotidă IT (valoare mediană 8,7 μg/zi, valoare medie 25,7 μg/zi - studiul 201) sau cu morfină IT (studiul 202), administrate în monoterapie. În cazul adăugării ziconotidei IT la dozele stabile de morfină IT, ca şi în cazul iniţierii monoterapiei cu ziconotidă IT, poate interveni apariţia de reacţii adverse de tip psihotic (de exemplu, halucinaţii, reacţii paranoide) sau necesitatea întreruperii tratamentului datorită amplificării reacţiilor adverse. (vezi pct. 4.5).

Parametrii farmacocinetici ai ziconotidei la nivelul LCR au fost studiaţi în urma perfuziilor IT cu durata de o oră a unei doze de 1 - 10 μg de ziconotidă, la pacienţi cu durere cronică. Au fost, de asemenea, studiaţi parametrii farmacocinetici plasmatici, în urma administrării intravenoase (doze de 0,3 - 10 μg/kg/24 h). Datele farmacocinetice referitoare la administrarea IT şi intravenoasă sunt prezentate mai jos.

Parametrii farmacocinetici în LCR şi plasmă pentru ziconotidă [valoare medie ± SD (valoare mediană)]

Calea de Mediu Număr CL (ml/min) Vd (ml) t½ (h) administrare lichid de pacienţi

Intratecal LCR 23 0,38 ± 0,56 155 ± 263 4,6 ± 0,9 (0,26) (99) (4,5)

Intravenos Plasmă 270 ± 44 30.460 ± 6.366 1,3 ± 0,3 (260) (29.320) (1,3)

CL = clearance; Vd = volum de distribuţie; t½ = timp de înjumătăţire

În urma administrării IT cu durata de o oră (1 - 10 μg), atât valoarea concentraţiilor cumulate (ASC; interval: 83,6 - 608 ng/h/ml) cât şi cea a concentraţiilor maxime (Cmax; interval: 16,4 - 132 ng/ml) au fost variabile şi dependente de doză, dar proporţionalitatea lor faţă de doză a părut să fie doar una aproximativă. Concentraţiile plasmatice observate în urma administrării în perfuzie IT (≤ 21,6 μg/zi) continuă (≥ 48 h) par să fie relativ scăzute şi, de obicei, nedetectabile (mai exact, aproximativ 80% din mostrele de plasmă recoltate de la pacienţii cu dureri nu au conţinut cantităţi cuantificabile de medicament; < 0,04 ng/ml). Nu a fost observată nici o acumulare plasmatică de ziconotidă în urma administrării IT pe termen lung (până la 9 luni).

Valoarea mediană a volumului de distribuţie în LCR pentru ziconotidă (Vd: 99 ml) este situată între volumul spinal de LCR (aproximativ 75 ml) şi volumul total de LCR (aproximativ 130 ml). Se pare că ziconotida se distribuie în principal în LCR până la trecerea sa în circulaţia sistemică. Odată ajunsă în circulaţia sistemică, ziconotida pare să se distribuie pe o scară mai largă, ţinând cont de volumul de distribuţie plasmatică de aproximativ 30 l şi de faptul că se leagă (nespecific) pe proteinele plasmatice umane într-o proporţie de numai 53%.

Ziconotida este un peptid alcătuit din 25 de aminoacizi existenţi în mod natural în configuraţia L, şi nu pare să fie metabolizată în mod considerabil în LCR. În urma trecerii în circulaţia sistemică, este de aşteptat ca ziconotida să fie cu precădere supusă clivajului proteolitic de către diversele peptidaze/proteaze ubicuitare prezente în majoritatea organelor (de exemplu rinichi, ficat, plămâni, muşchi, etc.), fiind astfel degradată la fragmente peptidice şi aminoacizii individuali constituenţi, aflaţi în stare liberă. Este de aşteptat ca aminoacizii liberi astfel generaţi să fie preluaţi de către sistemele de transport celular şi să fie introduşi în metabolismul intermediar normal sau să fie utilizaţi ca substrat pentru procesele biosintetice constitutive. Dată fiind larga distribuţie a acestor peptidaze, nu este de aşteptat ca prezenţa insuficienţei hepatice sau renale să afecteze clearance-ul sistemic al ziconotidei. Activitatea biologică a diferiţilor produşi rezultaţi prin degradarea proteolitică nu a fost evaluată. Este improbabil ca produşii de degradare ai ziconotidei să aibă o activitate biologică semnificativă, întrucât s-a constatat că peptidele cu conformaţie individuală circulară prezintă afinităţi de legare pentru canalele de calciu de tip N, voltaj-dependente, cu câteva ordine de mărime mai mici decât cele ale moleculei din care provin (ziconotida).

Valoarea medie a clearance-ului pentru ziconotidă (0,38 ml/min) este apropiată de cea a ratei de reînnoire a LCR uman, la adulţi (0,3 - 0,4 ml/min). Prin urmare, eliminarea ziconotidei din LCR (valoarea medie a t½ = 4,6 h) pare să se facă în principal prin ieşirea nediferenţiată a LCR din SNC prin vilii arahnoidieni, fiind astfel transferată în circulaţia sistemică. În urma administrării IT, pot fi observate concentraţii foarte scăzute ale ziconotidei în plasmă, datorându-se atât vitezei de perfuzie IT foarte mici cât şi valorii relativ mari a clearance-ului plasmatic. Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) este de 1,3 ore. Ziconotida este o peptidă cu greutate moleculară relativ mică (GM = 2.639) şi este filtrată în glomerulii renali, dar numai cantităţi foarte mici de ziconotidă (< 1%) sunt recuperate în urina umană, în urma perfuziei intravenoase. Acest lucru se datorează faptului că aproape întreaga cantitate de substanţă activă filtrată este endocitată rapid şi, în cele din urmă, transportată înapoi în circulaţia sistemică.

Nu au fost efectuate studii oficiale pentru a evalua impactul disfuncţiei renale sau hepatice; cu toate acestea, dată fiind prezenţa peptidazelor în diverse organe, nu se anticipează ca disfuncţia renală sau hepatică să aibă un impact semnificativ asupra expunerii sistemice la ziconotidă.

Alte grupuri speciale de pacienţi

Cu toate că datele disponibile sunt limitate, nu există efecte evidente ale rasei, înălţimii, greutăţii corporale, sexului sau vârstei asupra expunerii la ziconotidă la nivelul LCR, prin administrare IT.

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

În cadrul studiilor cu administrare subcronică prin perfuzie intratecală continuă, la şobolani şi câini, efectele de tip comportamental au fost observate la doze ce depăşesc de ≥ 8 ori doza clinică de perfuzie intratecală maximă recomandată, de 21,6 μg/zi (calculată în mg/kg). Aceste efecte au fost determinate de acţiuni farmacologice exagerate ale ziconotidei şi nu de leziuni neurotoxice sau de toxicitate de organ-ţintă. Observaţiile au inclus efectele neurologice tranzitorii şi reversibile reprezentate de tremor, mişcării necoordonate, precum şi de hiper- şi hipoactivitate.

Consecinţele pe termen lung asupra funcţiei neuronale ale blocării continue a canalelor de calciu de tip N nu au fost demonstrate în cadrul experimentelor pe animale. Modificările în ceea ce priveşte transmiterea semnalelor neurologice nu au fost studiate în cadrul experimentelor pe animale.

Ziconotida nu a indus mutaţii genetice la bacterii şi nu a fost genotoxică. Nu au fost efectuate studii cronice la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen al ziconotidei. Cu toate acestea, ziconotida nu a indus transformarea celulară în cadrul testului in vitro pe embrion de hamster sirian (EHS) şi nu a crescut rata proliferării celulare (formarea de leziuni pre-neoplazice) sau a apoptozei în urma expunerii subcronice pe cale intratecală la câini.

În cadrul studiilor de fertilitate la şobolan nu au fost observate efecte la masculi, în timp ce la femele a fost observată o reducere a corpului galben, a locurilor de implantare şi a numărului de embrioni vii.

La şobolani, la valori ale concentraţiei sistemice ce depăşeau de 2.300 de ori valorile concentraţieiila om în condiţiile dozei intratecale maxime recomandate, nu au fost observate efecte adverse asupra funcţiei reproductive feminine şi a dezvoltării postnatale.

Ziconotida nu a fost teratogenă la şobolani şi iepuri, la valori ale concentraţiei 100 ori faţă de valorile concentraţiei plasmatice la om.

Aceste rezultate nu indică prezenţa unui risc semnificativ pentru om, datorită valorilor relativ ridicate ale concentraţiei sistemice necesare pentru a declanşa aceste efecte la şobolani şi iepuri.

Metionină

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric (pentru ajustare de pH)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustare de pH)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

4 ani

Perioada de valabilitate în cursul utilizării (medicamentul diluat)

Stabilitatea chimică şi fizică în timpul perioadei de utilizare a fost demonstrată pentru un interval de 60 de zile, la 37°C.

Din punct de vedere microbiologic, dacă produsul este diluat, trebuie transferat imediat în pompa de perfuzie. Dacă nu este utilizat imediat, intervalul şi condiţiile de depozitare în perioada până la utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 ore la 2°C - 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost făcută în condiţii aseptice controlate şi validate.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Flacoane din sticlă de tip I, cu dopuri din cauciuc butilic şi acoperite cu polimer fluorurat.

Fiecare flacon conţine 1, 2 sau 5 ml soluţie perfuzabilă.

Un flacon per cutie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Dacă este necesară diluarea, Prialt trebuie diluat în condiţii aseptice, înainte de utilizare, cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) fără conservanţi. Concentraţia soluţiei utilizate pentru pompa de perfuzie nu trebuie să fie mai mică de 5 μg/ml ziconotidă în cazul pompelor externe şi 25 μg/ml în cazul pompelor interne.

În cursul preparării şi manipulării soluţiei perfuzabile, precum şi al reumplerii pompei, trebuie aplicate proceduri stricte de asigurare a asepsiei. Pacientul şi persoanele care acordă asistenţă medicală trebuie să fie familiarizaţi cu manipularea sistemelor de perfuzie internă sau externă, şi să fie conştienţi de necesitatea protecţiei împotriva infecţiei.

Instrucţiunile specifice de utilizare a pompelor trebuie obţinute de la producătorul acestora.

Prialt s-a dovedit compatibil din punct de vedere chimic şi fizic cu pompa Synchromed implantabilă şi cu pompa externă CADD-Micro, la concentraţiile indicate mai sus. Stabilitatea chimică şi fizică în timpul perioadei de utilizare a fost demonstrată pentru un interval de 14 zile la 37ºC în cazul utilizării pompei Synchromed, în condiţiile în care pompa nu a fost expusă anterior la medicament. Prin urmare, cantitatea încărcată iniţial trebuie înlocuită după 14 zile.

Prialt a fost stabil timp de 60 de zile la temperatura de 37°C în pompa Synchromed expusă anterior la medicament. Stabilitatea a fost demonstrată pentru 21 de zile, la temperatura camerei, în cazul pompei

CADD-Micro.

Datele tehnice sunt specificate doar pentru informare şi nu trebuie să limiteze opţiunile persoanelor care acordă asistenţă medicală. Pentru administrarea Prialt trebuie utilizate pompe cu marcajul CE, echivalente ale pompelor Synchromed şi CADD-Micro.

Pompele care au fost utilizate pentru administrarea altor medicamente trebuie spălate de trei ori cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi) înainte de a fi încărcate cu

Prialt. Trebuie redusă la minimum introducerea aerului în rezervorul sau cartuşul pompei, întrucât oxigenul degradează ziconotida.

Înainte de începerea tratamentului, o pompă internă trebuie clătită de trei ori cu 2 ml de Prialt, la concentraţie de 25 μg/ml. Concentraţia de Prialt în interiorul unei pompe care nu a fost expusă anterior la medicament ar putea fi redusă din cauza adsorbţiei pe suprafeţele dispozitivului, şi/sau efectului de diluare dat de spaţiul rezidual al dispozitivului. Din această cauză, după prima utilizare a

Prialt, rezervorul trebuie golit şi reumplut după 14 zile. După aceea, pompa trebuie să fie golită şi reumplută la intervale de 60 de zile.

Prialt trebuie inspectat vizual, înainte de administrare, pentru detectarea particulelor vizibile sau modificărilor de culoare. Soluţia nu trebuie utilizată în cazul în care prezintă modificări de culoare sau este tulbure sau dacă se observă particule.

De utilizare unică. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Esteve Pharmaceuticals GmbH

Hohenzollerndamm 150-151 14199 Berlin

Germania

EU/1/04/302/001 - 1 ml soluţie perfuzabilă.

EU/1/04/302/002 - 2 ml soluţie perfuzabilă.

EU/1/04/302/003 - 5 ml soluţie perfuzabilă.

Data primei autorizări: 21 februarie 2005

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 septembrie 2014

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.