PRESTARIUM 10mg comprimate orodispersabile prospect medicament

Prestarium 10 mg comprimate orodispersabile

Un comprimat orodispersabil conţine perindopril arginină 10 mg corespunzător la perindopril 6,790 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză 125,46 mg, aspartam ( E951) 0,4 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat orodispersabil.

Comprimate rotunde, de culoare albă, cu diametrul de 6 mm.

Tratamentul hipertensiunii arteriale.

Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare.

Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4) şi de modificările tensiunii arteriale, ca răspuns la tratament.

Prestarium poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din alte clase terapeutice (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1).

Doza iniţială recomandată este de 5 mg administrată o singură dată pe zi, dimineaţa.

Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină - angiotensină - aldosteron (în special, cei cu hipertensiune renovasculară, depleţie de sare şi/sau volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale. La aceşti pacienţi, este recomandată o doză iniţială de 2,5 mg şi începerea tratamentului trebuie să se desfăşoare sub supraveghere medicală.

Doza poate fi crescută la 10 mg o dată pe zi, după o lună de tratament.

Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară după iniţierea tratamentului cu Prestarium; aceasta este mai frecventă la pacienţi care au fost trataţi concomitent cu diuretice. De aceea, se recomandă precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie de volum şi/sau sare.

Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de începerea tratamentului cu Prestarium (vezi pct. 4.4).

La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu Prestarium trebuie început cu o doză de 2,5 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi kaliemia. Următoarele doze de

Prestarium trebuie ajustate în funcţie de modificările valorilor tensiunii arteriale ca răspuns la tratament.

Dacă este necesar, tratamentul diuretic poate fi reluat.

La pacienţii vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2,5 mg care poate fi crescută progresiv la 5 mg după o lună de tratament, ulterior, dacă este necesar, la 10 mg, ţinând cont de funcţia renală (vezi tabelul de mai jos).

Tratamentul cu Prestarium trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg, o dată pe zi, timp de 2 săptămâni şi apoi doza trebuie crescută la 10 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale şi cu condiţia ca doza de 5 mg să fie bine tolerată.

Pacienţilor vârstnici trebuie să li se administreze 2,5 mg o dată pe zi, timp de o săptămână, iar în următoarea săptămână li se va administra o doză de 5 mg, o dată pe zi, , înainte de a creşte doza până la 10 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale (vezi Tabelul 1 - 'Ajustarea dozei în insuficienţa renală”). Doza trebuie crescută numai dacă doza anterioară, mai mică, este bine tolerată.

Schema de tratament la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie efectuată în funcţie de clearance-ul creatininei, aşa cum este descris în tabelul 1, prezentat de mai jos:

Tabelul 1: ajustarea dozei în insuficienţa renală

Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată

Clcr > 60 5 mg pe zi 30 < Clcr < 60 2,5 mg pe zi 15 < Clcr <30 2,5 mg la interval de 2 zile

Pacienţi care efectuează şedinţe de dializă*

Clcr < 15 2,5 mg în ziua şedinţei de dializă

* În condiţii de dializă, clearance-ul peridoprilat-ului este de 70 ml/min.

La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, doza trebuie administrată după şedinţa de dializă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2)

Siguranţa şi eficacitatea perindoprilului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări în privinţa dozelor.

Prin urmare, nu se recomandă utilizarea la copii şi adolescenţi.

Se recomandă ca Prestarium comprimate orodispersabile să fie administrat o dată pe zi, dimineaţa, înaintea mesei.

Comprimatul se aşează pe limbă pentru dizolvare şi se înghite cu salivă.

- Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la oricare alt inhibitor al ECA;

- Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai ECA;

- Angioedem ereditar sau idiopatic;

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6);

- Administrarea concomitentă a Prestarium cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1);

- Administrarea concomitentă cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5);

- Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct.

4.5);

- Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4).

Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă (major sau nu), trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, înainte de continuarea tratamentului.

Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică a fost rar semnalată la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii şi este mult mai probabil să apară la pacienţii cu depleţie volemică determinată, de exemplu, de tratament cu diuretice, regim alimentar hiposodat, dializă, diareei sau vărsături sau la cei cu hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct 4.5 şi pct. 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Cel mai probabil, aceasta apare la acei pacienţii cu grad mai sever de insuficienţă cardiacă, reflectat de administrarea unor doze mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale simptomatice, iniţierea tratamentului şi ajustarea dozelor trebuie strict monitorizate (vezi pct 4.2 şi pct. 4.8). Aceste recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu ischemie miocardică sau cu boli vasculare cerebrale, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral.

Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care poate fi administrat, de obicei, fără dificultate, odată ce tensiunea arterială a crescut după expansiunea volemică.

La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, care au valori normale sau scăzute ale tensiunii arteriale, poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice la administrarea Prestarium.

Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară o reducere a dozei sau întreruperea tratamentului cu Prestarium.

Stenoză aortică şi de valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică

Similar altor inhibitori ai ECA, Prestarium trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.

În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct 4.2), şi apoi, în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea regulată a kaliemiei şi creatininemiei reprezintă o parte din conduita terapeutică pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentară a funcţiei renale. În această situaţie, a fost raportată insuficienţa renală acută, de obicei reversibilă.

La unii pacienţi cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, reversibile, de obicei, după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la pacienţi cu insuficienţă renală. De asemenea, dacă hipertensiunea renovasculară este prezentă, există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie început cu doze mici, care vor fi crescute cu atenţie, sub supraveghere medicală strictă. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant în inducerea celor mai sus menţionate, acesta trebuie întrerupt, iar funcţia renală monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu Prestarium.

Unii pacienţi hipertensivi aparent fără afecţiuni vasculare renale pre-existente au prezentat o creştere uşoară şi tranzitorie a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, în special când Prestarium a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai probabil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală pre-existentă. Pot fi necesare reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a administrării de Prestarium.

La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare şi care sunt trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Nu există experienţă privind administrarea de Prestarium la pacienţi cu transplant renal recent.

Există un risc crescut de hipotensiune arterială si insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză de arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt tratați cu inhibitori ai

ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate reprezenta un factor contributor. Pierderea funcției renale poate apărea și doar cu modificări minime ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală.

Angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar, la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA, incluzând Prestarium (vezi pct 4.8).

Acesta poate să apară în orice moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea Prestarium şi trebuie instituită monitorizarea adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s-a remis, în general, fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele, care poate determina obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenţă. Acesta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul trebuie să se afle sub supraveghere medicală strictă până la remisiunea completă şi susţinută a simptomelor apărute.

Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitori ai ECA, pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar, la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat angioedem facial anterior, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C1 au fost în limita valorilor normale.

Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au remis după întreruperea administrării inhibitorului ECA.

Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care prezintă dureri abdominale.

Administrarea concomitentă a perindoprilului cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt, terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Administrarea concomitentă a altor inhibitori ai NEP (de exemplu, racecadotril) și inhibitori ai ECA poate crește de asemenea riscul de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.5). Prin urmare, este necesară evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc înainte de inițierea tratamentului cu inhibitori ai NEP (de exemplu, racecadotril) la pacienții tratați cu perindopril.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot avea un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamare a căilor respiratoriii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Rar, pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) efectuată cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.

Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, înainte de fiecare afereză.

Pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost evitate prin suspendarea temporară a administrării inhibitorilor ECA, dar acestea au reapărut la reluarea neadecvată a administrării.

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA şi care prezintă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct 4.8).

La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA, a fost raportată apariţia neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori favorizanţi, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori, în special în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră).

Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de apariţie a angioedemului la pacienţii aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase.

Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de rasă neagră.

În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.

Intervenţie chirurgicală/Anestezie

La pacienţii la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care determină hipotensiune arterială, Prestarium poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este din cauza acestui mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.

La unii pacienţi cărora li se administrează inhibitori ai ECA, incluzând perindopril, a fost observată creşterea kaliemiei. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă renală, degradare a funcţiei renale, vârstnici (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu, precum şi acei pacienţi cărora li se administrează alte medicamente asociate cu creşteri ale kaliemiei (de exemplu, heparină, co-trimoxazol, cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol). Administrarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creştere semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă este necesară administrarea concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor menţionate mai sus, administrarea trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5).

La pacienţii cu diabet zaharat cărora li se administrează antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei trebuie monitorizată strict în prima lună de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).

În general, nu se recomandă administrarea concomitentă a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).

În general, nu se recomandă administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct 4.5).

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.

Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care doresc să rămână gravide trebuie trecute la alt tratament antihipertensiv, al cărui profil de siguranţă pentru utilizare în cursul sarcinii este bine stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi pct.4.3 şi 4.6).

Datorită prezenţei lactozei, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de lactază Lapp nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Produsul conţine o sursă de fenilalanină şi poate fi dăunător la pacienţii cu fenilcetonurie.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Medicamente care produc hiperkaliemie

Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină

II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim.

Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie.

Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3)

La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.

Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică, din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Dacă astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive.

Combinația în doză fixă sacubitril/valsartan:

Administrarea concomitentă a perindoprilului cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece inhibarea concomitentă a neprilizinei (NEP) și ECA poate crește riscul de apariție a angioedemului. Tratamentul cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4)

La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.

În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale.

Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este angioedemul.

Pacienții care utilizează concomitent co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot avea un risc crescut de kiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

Diuretice care econonomisesc potasiu (cum sunt triamteren, amilorid,…), săruri de potasiu:

Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţa renală (efect aditiv de creştere a kaliemiei).

Asocierea perindoprilului cu medicamentele mai sus menţionate nu este recomandată (vezi pct 4.4). Dacă, totuşi, este indicată administrarea concomitentă, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei. A se vedea mai jos informaţiile privind utilizarea spironolactonei în insuficienţa cardiacă.

În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice şi toxicităţii litiului. Nu se recomandă administrarea concomitentă a perindoprilului cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).

Medicamente antidiabetice (insuline, medicamente antidiabetice orale):

Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală.

Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de antihipertensiv, dacă este necesar.

Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.

În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA, situaţie în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.

În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu administrat concomitent.

În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA.

Eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de inhibitor al ECA:

În tratamentul insuficienţei cardiace clasa III sau IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 35%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii.

Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale.

Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi, lunar.

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând acidul acetilsalicilic  3 g/zi

La administrarea unui inhibitor al ECA concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi AINS neselective), poate să apară scăderea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată. Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător, iar funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi ulterior, în mod periodic.

Racecadotril:

Se cunoaște faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindopril) provoacă angioedem. Acest risc poate fi crescut atunci când sunt administrați concomitent cu racecadotril (un medicament utilizat împotriva diareei acute).

Inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacienții cărora li se administrează concomitent tratament cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale perindoprilului.

Administrarea concomitentă cu nitroglicerina, alţi nitraţi sau alte medicamente vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială.

Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină):

Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA.

Antidepresive tricilice/Antipsihotice/Anestezice

Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive tricilice şi antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct 4.4).

Simpatomimeticele pot să reducă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem tranzitor al feţei şi gâtului, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-a administrat aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Confirmarea epidemiologică privind riscul de teratogenitate, după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină, nu a fost convingătoare; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână gravide trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă.

Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct.5.3).

Dacă a avut loc expunerea la inhibitori ai ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct.4.3 și pct. 4.4).

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Prestarium în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea Prestarium şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.

Nu s-a evidenţiat niciun efect asupra perfomanţelor de reproducere sau a fertilităţii.

Prestarium nu influenţează direct capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje dar, la unii pacienţi, pot să apară reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte tratamente antihipertensive.

În consecinţă, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.

Profilul de siguranţă al perindoprilului este comparabil cu profilul de siguranţă al inhibitorilor ECA.

Cele mai frecvente evenimente adverse observate pentru perindopril şi raportate în studiile clinice sunt: ameţeli, cefalee, parestezii, vertij, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipaţie, diaree, disgeuzie, dispepsie, greaţă, vărsături, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, crampe musculare şi astenie.

În timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării perindopril după punerea pe piaţă au fost observate următoarele reacţii adverse şi clasificate după frecvenţă astfel:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente(≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse Frecvenţă aparate, sisteme şi organe

Tulburări hematologice şi Eozinofilie Mai puţin frecvente* limfatice Agranulocitoză sau pancitopenie Foarte rare Scăderi ale valorilor hemoglobinei şi Foarte rare hematocritului Leucopenie/neutropenie Foarte rare Anemie hemolitică la pacienţii cu Foarte rare deficit congenital de G-6PDH (vezi pct. 4.4) Trombocitopenie Foarte rare

Tulburări metabolice şi de Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5) Mai puţin frecvente* nutriţie Hiperkaliemie, reversibilă la Mai puţin frecvente* întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4) Hiponatremie Mai puţin frecvente*

Tulburări psihice Tulburări ale dispoziţiei Mai puţin frecvente Tulburări ale somnului Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului Ameţeli Frecvente nervos Cefalee Frecvente Parestezii Frecvente Vertij Frecvente Somnolenţă Mai puţin frecvente* Sincope Mai puţin frecvente* Confuzie Foarte rare

Tulburări oculare Tulburări de vedere Frecvente

Tulburări acustice şi Tinitus Frecvente vestibulare

Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin frecvente* Tahicardie Mai puţin frecvente* Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare Aritmie Foarte rare Infarct miocardic, posibil secundar Foarte rare hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (şi simptome Frecvente asociate hipotensiunii arteriale) Vasculită Mai puţin frecvente* Accident vascular cerebral, posibil Foarte rare secundar hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Sindrom Raynaud Cu frecvență necunoscută

Tulburări respiratorii, Tuse Frecvente toracice şi mediastinale Dispnee Frecvente Bronhospasm Mai puţin frecvente Pneumonie eozinofilică Foarte rare Rinită Foarte rare

Tulburări gastro-intestinale Dureri abdominale Frecvente Constipaţie Frecvente Diaree Frecvente Disgeuzie Frecvente Dispepsie Frecvente Greaţă Frecvente Vărsături Frecvente Xerostomie Mai puţin frecvente Pancreatită Foarte rare

Tulburări hepatobiliare Hepatită citolitică sau colestatică (vezi Foarte rare pct. 4.4)

Afecţiuni cutanate şi ale Prurit Frecvente ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente Angioedem al feţei, extremităţilor, Mai puţin frecvente buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4) Reacţii de fotosensibilitate Mai puţin frecvente* Pemfigus Mai puţin frecvente* Hiperhidroză Mai puţin frecvente Eritem polimorf Foarte rare

Tulburări musculo-scheletice Crampe musculare Frecvente şi ale ţesutului conjunctiv Artralgii Mai puţin frecvente* Mialgii Mai puţin frecvente*

Tulburări renale şi ale căilor Insuficienţă renală Mai puţin frecvente urinare Insuficienţă renală acută Foarte rare

Tulburări ale aparatului Disfuncţie erectilă Mai puţin frecvente genital şi sânului

Tulburări generale şi la Astenie Frecvente nivelul locului de Dureri toracice Mai puţin frecvente* administrare Stare generală de rău Mai puţin frecvente* Edem periferic Mai puţin frecvente* Pirexie Mai puţin frecvente*

Investigaţii diagnostice Creştere a uremiei Mai puţin frecvente* Creştere a creatiniemiei Mai puţin frecvente* Creştere a bilirubinemiei Rare Creştere a enzimelor hepatice Rare

Leziuni, intoxicaţii şi Căderi Mai puţin frecvente* complicaţii legate de procedurile utilizate

*Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane

Pentru alți inhibitori ai ECA au fost raportate cazuri de SIADH. SIADH poate fi considerată o complicație foarte rară dar posibilă, asociată cu terapia cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA, au fost înregistrate numai evenimentele adverse grave. Câţiva pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 pacienţi trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi trataţi cu placebo. În cazul pacienţilor trataţi cu perindopril, la 6 pacienţi a fost observată hipotensiune arterială, la 3 pacienţi a fost observat angioedem şi la 1 pacient a fost observat stop cardiac. Comparativ cu placebo, mai mulţi pacienţi din grupul de tratament cu perindopril au întrerupt tratamentul din cauza apariţiei tusei, hipotensiunii arteriale sau altor intoleranţe, 6,0% (n=366) comparativ cu 2,1% (n=129).

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate cu supradozajul cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.

Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea unei perfuzii intravenoase de soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie anti-şoc. Dacă este posibil, poate fi luată în considerare şi administrarea angiotensinei II în perfuzie şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Implantarea unui pacemaker este indicată în cazul bradicardiei rezistente la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, valorile serice ale electroliţilor şi creatininemia.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA04

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care transformă angiotensina I în angiotensină II (enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care determină conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, dar produce şi degradarea bradikininei, cu proprietăţi vasodilatatoare, la o heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce va determina creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberării de renină) şi scăderea secreţiei de aldosteron.

Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, o creştere a activităţii sistemelor kalikreină-kinină tisulare şi plasmatice (şi astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul de scădere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA şi să fie parţial responsabil pentru apariţia anumitor reacţii adverse (de exemplu, tuse).

Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu prezintă inhibarea activităţii ECA.

Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: uşoară, moderată sau severă; se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.

Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără efect asupra frecvenţei cardiace.

De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (GFR) rămâne, de obicei, nemodificată.

Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi este menţinut pentru cel puţin 24 ore: efectele terapeutice remanente reprezintă aproximativ 87-100% din efectul maxim.

Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este obţinută în decurs de o lună şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei.

Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.

Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stâng.

La om, s-a demonstrat existenţa proprietăţilor vasodilatatoare ale perindoprilului. Acesta îmbunătăţeşte elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici.

Terapia asociată cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea dintre un inhibitor al ECA şi un diuretic de tip tiazidă scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de tratamentul diuretic.

Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 4 ani.

În studiu au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi, cu vârsta peste 18 ani, la care s-a administrat randomizat perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) ( n=6110) sau placebo (n=6108).

Pacienţii incluşi în studiu prezentau boală coronariană, fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. Global, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. La majoritatea pacienţilor s-a administrat pe lângă medicamentul aflat în studiu, tratamentul standard, incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg), o dată pe zi, a determinat o reducere absolută semnificativă a criteriului principal de evaluare de 1,9% (echivalentă cu o reducere din punct de vedere al riscului relativ cu 20%, (IÎ 95% [ 9,4; 28,6] - p<0,001).

La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană, s-a observat o reducere absolută de 2,2% a criteriului principal de evaluare, corespunzătoare unei reduceri a riscului relativ (RR) cu 22,4% (IÎ 95% [12,0; 31,6] - p<0,001), comparativ cu placebo.

Utilizarea la copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea perindoprilului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Într-un studiu clinic non-comparativ, deschis, efectuat la 62 copii cu vârste între 2 şi 15 ani, cu hipertensiune arterială şi rată de filtrare glomerulară > 30 ml/min/1,73 m2, pacienţilor li s-a administrat perindopril în doza medie de 0,07 mg/kg. Doza a fost individualizată în funcţie de profilul pacientului şi de răspunsul tensiunii arteriale, până la o doză maximă de 0,135 mg/kg/zi. 59 pacienţi au încheiat perioada de trei luni, iar 36 pacienţi au încheiat perioada de prelungire a studiului, adică au fost urmăriţi cel puţin 24 luni (durata medie a studiului: 44 luni).

Tensiunea arterială sistolică şi cea diastolică au rămas stabile de la includere până la ultima evaluare, la pacienţii trataţi anterior cu alte tratamente antihipertensive, şi au scăzut la pacienţii fără tratament anterior.

Mai mult de 75% dintre copii au avut tensiunea arterială sistolică şi cea diastolică sub a 95-a percentilă la ultima evaluare.

Siguranţa a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al perindoprilului.

Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de

Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-

D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.

Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 1 oră. Pentru perindopril, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 1 oră.

Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din cantitatea totală de perindopril administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. În afară de perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.

Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat şi, prin urmare, biodisponibilitatea, perindoprilul arginină trebuie administrat oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă.

S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea sa plasmatică.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.

Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.

Excreţia perindoprilatului este scăzută la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală. În caz de insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozelor în funcţie de severitatea afectării renale (clearance-ul creatininei).

În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.

Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză hepatică: clearance-ul hepatic al substanţei nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rezultată din metabolizare nu este redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct 4.2 și pct. 4.4).

În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (efectuate la şobolan şi maimuţă), organul ţintă a fost rinichiul, care prezintă leziuni reversibile.

Studiile in vitro sau in vivo nu au evidenţiat potenţial mutagen.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au evidenţiat efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au demonstrat că determină reacţii adverse în timpul ultimului stadiu de dezvoltare fetală, determinând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri: au fost observate leziuni renale şi creşterea mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la masculii sau femelele de şobolan. La şobolan şi şoarece, în studiile pe termen lung, nu s-a observat efect carcinogen.

Stearat de magneziu,

Dioxid de siliciu coloidal anhidru,

Amestec lactoză-amidon uscat prin pulverizare (lactoză monohidrat 85%, amidon de porumb 15%),

Aspartam (E 951),

Acesulfam potasic.

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

5, 10, 14, 20, 30 sau 50 comprimate ambalate în flacoane de polipropilenă prevăzute cu reductor de flux din polietilenă de joasă densitate şi capac din polietilenă de joasă densitate, cu silicagel.

Mărimea ambalajului : 1 x 5, 1 x 10, 1 x 14, 1 x 20, 1 x 30 sau 1 x 50 comprimate orodispersabile 2 x 30 sau 2 x 50 comprimate orodispersabile . 3 x 30 comprimate orodispersabile . 4 x 30 comprimate orodispersabile . 10 x 50 comprimate orodispersabile .

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex

Franţa

8923/2016/01-11

Data reînnoirii autorizației - Mai 2016

Octombrie 2020