PRALUENT 75mg soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Fiecare stilou injector (pen) preumplut de unică folosinţă conţine alirocumab 75 mg în 1 ml soluţie.

Fiecare seringă preumplută de unică folosinţă conţine alirocumab 75 mg în 1 ml soluţie.

Fiecare stilou injector (pen) preumplut de unică folosinţă conţine alirocumab 150 mg în 1 ml soluţie.

Fiecare seringă preumplută de unică folosinţă conţine alirocumab 150 mg în 1 ml soluţie.

Fiecare stilou injector (pen) preumplut de unică folosinţă conţine alirocumab 300 mg în 2 ml soluţie.

Alirocumabul este un anticorp monoclonal uman de tip IgG1, produs în celule ovariene de hamster chinezesc, prin tehnologia ADN recombinat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă (injecţie)

Soluţie limpede, incoloră până la galben pal.

pH: 5,7 - 6,3

Osmolalitate:

Praluent 75 mg soluție injectabilă 293 - 439 mOsm/kg

Praluent 150 mg soluție injectabilă 383 - 434 mOsm/kg

Praluent 300 mg soluție injectabilă 383 - 434 mOsm/kg

Praluent este indicat la adulţi cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă şi non-familială) sau cu dislipidemie mixtă precum și la copii și adolescenți cu vârsta de 8 ani și peste cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe), ca adjuvant la regimul alimentar:

- în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipemiante la pacienţi la care nu a fost posibilă obținerea valorilor ţintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrată în doza maximă tolerată, sau

- în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipemiante la pacienţi cu intoleranţă la statine sau la care este contraindicată administrarea de statine.

Praluent este indicat la adulţi cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită pentru reducerea riscului cardiovascular prin scăderea valorilor LDL-colesterolului (LDL-C), ca tratament adjuvant la măsurile de corectare a altor factori de risc:

- în asociere cu statină administrată în doza maximă tolerată, împreună cu sau fără alte terapii hipolipemiante sau,

- singur sau în asociere cu alte terapii hipolipemiante la pacienţii care nu tolerează statinele sau la care este contraindicată administrarea de statine.

Pentru rezultatele din studiu referitoare la efectele asupra valorilor LDL-C, evenimentelor cardiovasculare şi grupele de pacienţi studiate, vezi pct. 5.1.

Înainte de iniţierea administrării de alirocumab, trebuie excluse cauzele de hiperlipidemie secundară sau dislipidemie mixtă secundară (de exemplu sindrom nefrotic, hipotiroidie).

Doza iniţială uzuală de alirocumab este de 75 mg, administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni. La pacienţii care necesită scăderi mai ample ale valorii LDL-colesterolului (>60%), tratamentul poate fi inițiat cu o doză de 150 mg administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni, sau 300 mg o dată la interval de 4 săptămâni (lunar).

Doza de alirocumab poate fi stabilită individual, în funcţie de caracteristicile pacientului, cum sunt valoarea LDL-colesterolului la momentul iniţial, obiectivul terapeutic şi răspunsul la tratament.

Valorile lipidelor pot fi evaluate după 4 până la 8 săptămâni de la iniţierea sau ajustarea tratamentului, iar dozele pot fi ajustate corespunzător (crescute sau scăzute). Dacă este necesară scăderea suplimentară a valorilor LDL-colesterolului la pacienţi trataţi cu doza de 75 mg administrată o dată la interval de 2 săptămâni sau cu doza de 300 mg administrată o dată la interval de 4 săptămâni (lunar), doza poate fi ajustată până la doza maximă de 150 mg administrată o dată la interval de 2 săptămâni.

HFhe la copii și adolescenți cu vârsta de 8 ani și peste

Greutatea corporală a Doza recomandată dacă este pacienților Doză recomandată necesar scăderea suplimentară a

LDL-C*

Mai puțin de 50 kg 150 mg o dată la 4 săptămâni 75 mg o dată la 2 săptămâni 50 kg sau mai mult 300 mg o dată la 4 săptămâni 150 mg o dată la 2 săptămâni

* Nivelurile de lipide pot fi evaluate la 8 săptămâni după inițierea tratamentului sau stabilirea dozelor, iar doza poate fi ajustată corespunzător.

Dacă o doză a fost omisă, doza trebuie administrată cât mai curând posibil şi, ulterior, administrarea dozelor trebuie reluată conform schemei iniţiale.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, sunt disponibile date limitate (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de greutatea pacientului.

Siguranţa şi eficacitatea Praluent la copii cu vârsta sub 8 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Alirocumabul se administrează sub formă de injecţie subcutanată la nivelul coapsei, abdomenului sau regiunii superioare a braţului.

Fiecare stilou injector (pen) preumplut sau seringă preumplută este destinată unei singure utilizări.

Pentru a administra doza de 300 mg, trebuie administrată o injecție a 300 mg sau, consecutiv, două injecţii a câte 150 mg, în două locuri diferite de administrare.

Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecției la fiecare administrare.

Alirocumabul nu trebuie administrat injectabil în zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt arsuri solare, erupţii cutanate, inflamaţii sau infecţii cutanate.

Alirocumabul nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente injectabile în acelaşi loc de administrare a injecției.

Înainte de utilizare soluția trebuie lăsată să se încălzească la temperatura camerei (vezi pct. 6.6).

Copii și adolescenți cu vârsta de 8 ani și peste

La adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste se recomandă ca Praluent să fie administrat de către sau sub supravegherea unui adult.

La copii cu vârsta sub 12 ani, Praluent trebuie administrat de către persoana care îi îngrijește.

Este posibil fie ca pacienții adulți să îşi administreze singuri alirocumab, fie ca alirocumabul să le fie administrat de către persoana care îi îngrijeşte, după ce un profesionist din domeniul sănătăţii le-a oferit îndrumări cu privire la tehnica adecvată de administrare a injecției subcutanate.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

În cadrul studiilor clinice, au fost raportate reacţii alergice generale, inclusiv prurit, precum şi reacţii alergice rare şi uneori grave, cum sunt hipersensibilitate, eczemă numulară, urticarie şi vasculită de hipersensibilitate. După punerea pe piață, a fost raportată apariția angioedemului (vezi pct. 4.8). Dacă apar semne sau simptome de reacţii alergice grave, trebuie întrerupt tratamentul cu alirocumab şi iniţiat un tratament simptomatic adecvat (vezi pct. 4.3).

În cadrul studiilor clinice, pacienţii cu insuficienţă renală severă (definită pe baza valorilor Ratei estimate a filtrării glomerulare <30 ml/minut şi 1,73 m2) au avut o reprezentare limitată (vezi pct. 5.2).

Alirocumabul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh) (vezi pct. 5.2). Alirocumabul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Deoarece alirocumabul este un medicament biologic, nu se anticipează ca acesta să influenţeze farmacocinetica altor medicamente şi nici enzimele citocromului P450.

Se cunoaşte că statinele şi alte terapii care modifică profilul lipidic cresc producerea de PCSK9 (proprotein-convertază subtilizină/kexină de tip 9), proteina vizată de acțiunea alirocumabului.

Aceasta determină creşterea clearance-ului mediat de proteina vizată şi scăderea expunerii sistemice la alirocumab. Comparativ cu alirocumabul administrat în monoterapie, expunerea la alirocumab este cu aproximativ 40%, 15% şi 35% mai mică în cazul utilizării asociate cu statine, ezetimib şi, respectiv, fenofibrat. Cu toate acestea, scăderea valorii LDL-colesterolului persistă în intervalul dintre două doze administrate succesiv, în cazul utilizării alirocumabului la interval de două săptămâni.

Nu există date provenite din utilizarea Praluent la femeile gravide. Alirocumabul este un anticorp recombinant de tip IgG1, fapt pentru care este de aşteptat să traverseze bariera placentară (vezi pct. 5.3).

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte cu privire la menţinerea sarcinii sau la dezvoltarea embrio-fetală; s-a observat toxicitate maternă la şobolan, dar nu şi la maimuţă, în cazul unor doze mai mari decât cea administrată la om, iar la puii de maimuţă s-a observat un răspuns imunologic secundar mai slab la sensibilizarea antigenică (vezi pct. 5.3).

Nu este recomandată utilizarea Praluent în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu alirocumab.

Nu se cunoaşte dacă alirocumabul se excretă în laptele uman. Imunoglobulina umană de tip G (IgG) se excretă în laptele uman, în special în colostru; în timpul acestei perioade, nu este recomandată utilizarea Praluent la femeile care alăptează. Pentru restul perioadei de alăptare, este de aşteptat ca expunerea să fie mică.

Deoarece nu se cunosc efectele alirocumabului asupra sugarului alăptat la sân, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Praluent în această perioadă.

În studiile la animale, nu au existat efecte adverse asupra markerilor surogat ai fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu există date cu privire la reacţii adverse asupra fertilităţii la om.

Praluent nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacţii adverse, pentru dozele recomandate, sunt reacţiile la nivelul locului de administrare a injecției (6,1%), semnele şi simptomele la nivelul tractului respirator superior (2,0%) şi pruritul (1,1%). Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului la pacienţii trataţi cu alirocumab au fost reacţiile apărute la nivelul locului de administrare a injecției.

Profilul de siguranţă din ODYSSEY OUTCOMES a fost concordant cu profilul de siguranţă global, descris în studiile clinice de fază 3.

Nu au fost observate diferenţe între profilele de siguranţă ale celor două doze (75 mg şi 150 mg) utilizate în programul de studii clinice de fază 3.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţii trataţi cu alirocumab, conform datelor agregate din studiile clinice controlate și/sau utilizarea după punerea pe piață (vezi Tabelul 1).

Frecvenţele pentru toate reacţiile adverse identificate din studiile clinice au fost calculate pe baza incidenţei acestora în datele cumulate din studiile clinice de fază 3. Reacţiile adverse sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Frecvența reacțiilor adverse raportate în cursul utilizării după punerea pe piață nu poate fi determinată, întrucât acestea sunt derivate din raportările spontane. Ca urmare, frecvența acestor reacții adverse este caracterizată ca 'frecvență necunoscută”.

Tabelul 1 - Reacţii adverse

Clasificare pe aparate, Frecvente Rare Cu frecvență sisteme şi organe necunoscută

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate, imunitar vasculită de hipersensibilitate

Tulburări respiratorii, Semne şi simptome toracice şi mediastinale la nivelul tractului respirator superior*

Afecţiuni cutanate şi ale Prurit Urticarie, Angioedem ţesutului subcutanat eczemă numulară

Tulburări generale şi la Reacţii la nivelul Boală pseudogripală nivelul locului de locului de administrare administrare a injecției**

* includ, mai ales, durere orofaringiană, rinoree, strănut

** inclusiv eritem/roşeaţă, prurit, edem, durere/sensibilitate

Reacţii la nivelul locului de administrare a injecției, inclusiv eritem/roşeaţă, prurit, edem şi durere/sensibilitate au fost raportate la 6,1% dintre pacienţii trataţi cu alirocumab, faţă de 4,1% în grupul martor (cărora li se administrau injecţii cu efect placebo). Majoritatea reacţiilor apărute la nivelul locului de administrare a injecției au fost tranzitorii şi de intensitate uşoară. Frecvenţa cazurilor de întrerupere a tratamentului ca urmare a reacţiilor apărute la nivelul locului de administrare a injecției a fost comparabilă între cele două grupuri (0,2% în grupul tratat cu alirocumab, faţă de 0,3% în grupul martor). În studiul cu criterii de evaluare cardiovasculare (ODYSSEY OUTCOMES), reacţiile la nivelul locului de injectare au apărut, de asemenea, mai frecvent la pacienţii trataţi cu alirocumab, decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (3,8% pentru alirocumab, faţă de 2,1% pentru placebo).

În grupul tratat cu alirocumab au fost raportate mai frecvent reacţii alergice generale (8,1% dintre pacienţi), decât în grupul martor (7,0% dintre pacienţi), în principal din cauza unei diferenţe în incidenţa pruritului. Cazurile de prurit observate au fost, de obicei, uşoare şi tranzitorii. În plus, în cadrul studiilor clinice controlate, au fost raportate reacţii alergice rare şi uneori grave, cum sunt hipersensibilitate, eczemă numulară, urticarie şi vasculită de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4). În studiul cu criterii de evaluare cardiovasculare (ODYSSEY OUTCOMES), apariţia reacţiilor alergice generale a fost similară la pacienţii trataţi cu alirocumab şi la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (7,9% pentru alirocumab, 7,8% pentru placebo). Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa pruritului.

Cu toate că nu au fost observate probleme de siguranţă la pacienţii cu vârsta peste 75 ani, datele sunt limitate la această grupă de vârstă.

În cadrul studiilor controlate, de fază 3, pentru hipercolesterolemia primară şi dislipidemia mixtă, 1158 pacienţi (34,7%) trataţi cu alirocumab au avut vârsta ≥65 ani, iar 241 pacienţi (7,2%) trataţi cu alirocumab au avut vârsta ≥75 ani. În studiul clinic cu criterii de evaluare cardiovasculare, 2505 pacienţi (26,5%) trataţi cu alirocumab au avut vârsta ≥65 ani şi 493 pacienţi (5,2%) trataţi cu alirocumab au avut vârsta ≥75 ani. Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea la vârste mai înaintate.

Siguranța și eficacitatea Praluent au fost stabilite la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe). S-a efectuat un studiu clinic pentru evaluarea efectelor Praluent la 153 de pacienți cu HFhe cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani. Nu au fost identificate noi dovezi privind siguranța, iar datele privind siguranța la această populație au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al medicamentului la adulții cu HFhe.

Experiența utilizării alirocumabului la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă (HFho) este limitată la 18 pacienți cu vârsta cuprinsă între 8 ani și 17 ani. Nu au fost observate rezultate noi privind siguranța, comparativ cu profilul de siguranță cunoscut la adult.

Profilul de siguranţă în cazul pacienţilor la care s-a administrat schema de tratament cu 300 mg o dată la interval de 4 săptămâni (lunar) a fost similar cu profilul de siguranţă descris pentru programul de studii clinice în care s-a utilizat schema cu administrare la interval de 2 săptămâni, cu excepţia unei frecvenţe mai mari a reacţiilor adverse apărute la nivelul locului de administrare a injecției. În ansamblu, reacţiile adverse apărute la nivelul locului de administrare a injecției au fost raportate cu o frecvenţă de 16,6% în grupul de tratament cu doza de 300 mg administrată o dată la interval de 4 săptămâni şi de 7,9% în grupul cu placebo. Pacienţilor din grupul de tratament cu alirocumab în doză de 300 mg la interval de 4 săptămâni li s-au administrat alternativ injecţii cu efect placebo, pentru a menţine mascarea frecvenţei de administrare a injecției. După excluderea reacţiilor adverse care au apărut la nivelul locului de administrare (RLI) a acestor injecţii cu efect placebo, frecvenţa RLI a fost de 11,8%. Frecvenţa cazurilor de întrerupere a tratamentului ca urmare a reacţiilor adverse apărute la nivelul locului de administrare a injecției a fost de 0,7% în grupul de tratament cu doza de 300 mg o dată la interval de 4 săptămâni şi de 0% în grupul cu administrare de placebo.

Valori ale LDL-colesterolului <25 mg/dl (<0,65 mmol/l)

În cadrul tuturor studiilor clinice, tratamentele hipolipemiante preexistente nu au putut fi ajustate, conform protocolului studiului. Procentul de pacienţi care au atins valori ale LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l) a depins atât de valoarea LDL-C de la momentul iniţial, cât şi de doza de alirocumab.

În datele cumulate din studii clinice controlate în care s-a utilizat o doză iniţială de 75 mg administrată la interval de 2 săptămâni şi în cadrul cărora doza a fost crescută la 150 mg, administrată la interval de 2 săptămâni, în cazul pacienților la care valoarea LDL-C nu era <70 mg/dl sau < 100 mg/dl (1,81 mmol/l sau 2,59 mmol/l), 29,3% din pacienţii cu valori ale LDL-C la momentul iniţial < 100 mg/dl şi 5% din pacienţii cu valori ale LDL-C la momentul iniţial ≥ 100 mg/dl, trataţi cu alirocumab, au avut două valori consecutive ale LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l). În cadrul studiului

ODYSSEY OUTCOMES, în care doza iniţială de alirocumab a fost de 75 mg administrată la interval de 2 săptămâni, iar doza a fost crescută la 150 mg, administrată la interval de 2 săptămâni, în cazul în care valorile LDL-C nu au fost <50 mg/dl (1,29 mmol/l), 54,8% din pacienţii cu valori ale LDL-C la momentul iniţial < 100 mg/dl şi 24,2% din pacienţii cu valori ale LDL-C la momentul iniţial ≥ 100 mg/dl, trataţi cu alirocumab, au avut două valori consecutive ale LDL-C <25 mg/dl (<0,65 mmol/l).

Cu toate că în studiile clinice cu alirocumab nu au fost identificate consecinţe adverse ale unor valori foarte mici ale LDL-C, nu se cunosc efectele pe termen lung ale valorilor foarte mici, constante, ale

LDL-C.

În cadrul studiului ODYSSEY OUTCOMES, 5,5% din pacienţii trataţi cu alirocumab în doză de 75 mg şi/sau 150 mg la interval de 2 săptămâni au prezentat anticorpi anti-medicament (AAM), detectaţi după iniţierea tratamentului, comparativ cu1,6% din pacienţii la care s-a administrat placebo, cele mai multe dintre aceste răspunsuri fiind tranzitorii. La 0,7% din pacienţii trataţi cu alirocumab şi la 0,4% din pacienţii la care s-a administrat placebo, au fost observate răspunsuri persistente prin formarea de AAM. La 0,5% din pacienţii trataţi cu alirocumab şi la <0,1% din pacienţii la care s-a administrat placebo, au fost observate răspunsuri prin formarea anticorpilor neutralizanţi (AcN).

Răspunsurile prin formare de anticorpi anti-medicament, inclusiv AcN, au implicat un titru scăzut şi nu au părut să aibă un impact clinic semnificativ asupra eficacităţii sau siguranţei alirocumabului, cu excepţia unei frecvenţe mai mari a reacţiilor la nivelul locului de injectare la pacienţii cu AAM determinaţi de tratament, comparativ cu pacienţii cu AAM negativi (7,5% faţă de 3,6%). Nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale continuării tratamentului cu alirocumab în prezenţa AAM.

În datele cumulate din zece studii clinice placebo-controlate şi cu control activ, efectuate la pacienţi trataţi cu alirocumab în doză de 75 mg şi/sau 150 mg, cu administrare la interval de 2 săptămâni, precum şi într-un studiu clinic separat, efectuat la pacienţi trataţi cu alirocumab în doză de 75 mg administrată la interval de 2 săptămâni sau în doză de 300 mg administrată la interval de 4 săptămâni (inclusiv câţiva pacienţi la care doza a fost ajustată la 150 mg, administrată la interval de 2 săptămâni), incidenţa detectării AAM şi AcN a fost similară rezultatelor din studiul ODYSSEY OUTCOMES, descrise mai sus.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există tratament specific pentru supradozajul cu alirocumab. În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsuri de susţinere, după cum este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente care modifică profilul lipidic, alte medicamente care modifică profilul lipidic, codul ATC: C10AX14

Alirocumabul este un anticorp monoclonal de tip IgG1 uman complet, care se fixează cu afinitate şi specificitate ridicate pe proprotein-convertaza subtilizină/kexină de tip 9 (PCSK9). PCSK9 se fixează pe receptorii lipoproteinelor cu densitate mică (R-LDL) de la suprafaţa hepatocitelor, pentru a favoriza degradarea R-LDL la nivel hepatic. R-LDL este receptorul principal pentru eliminarea LDL circulante; prin urmare, scăderea nivelurilor R-LDL sub acțiunea PCSK9 determină creşterea valorilor plasmatice ale LDL-colesterolului. Prin inhibarea fixării PCSK9 pe R-LDL, alirocumabul creşte numărul de R-LDL disponibili pentru eliminarea LDL, scăzând astfel valorile LDL-colesterolului.

De asemenea, R-LDL fixează lipoproteinele reziduale cu densitate foarte mică (VLDL) bogate în trigliceride şi lipoproteinele cu densitate intermediară (IDL). Prin urmare, este posibil ca tratamentul cu alirocumab să determine scăderea valorilor acestor lipoproteine reziduale, aşa cum s-a evidenţiat prin scăderea valorilor apolipoproteinei B (Apo B), colesterolului fixat pe lipoproteine care nu au densitate mare (non-HDL-colesterol) şi trigliceridelor (TG). Totodată, alirocumabul determină scăderea valorilor lipoproteinei (a) [Lp(a)], o formă de LDL fixată pe apolipoproteina (a). Cu toate acestea, s-a demonstrat că receptorii R-LDL au o afinitate scăzută pentru Lp(a) şi, prin urmare, nu este complet înţeles mecanismul prin care alirocumabul scade valorile Lp(a).

În studii genetice efectuate la om, au fost identificate variante ale PCSK9, care prezintă fie mutaţii cu pierdere de funcţie, fie mutații cu câștig de funcţie. Persoanele la care o singură alelă a genei PCSK9 a suferit o mutație cu pierdere de funcție, prezintă valori mai mici ale LDL-colesterolului, fapt corelat cu o incidenţă semnificativ mai mică a cardiopatiei ischemice. Au fost raportate câteva cazuri de purtători ai unor mutații cu pierdere de funcție la nivelul a două alele ale genei PCSK9, care prezentau valori semnificativ scăzute ale LDL-colesterolului, cu valori ale HDL-colesterolului şi TG în intervalul de valori normale. În schimb, la pacienţi cu valori crescute ale LDL-colesterolului şi cu diagnostic clinic de hipercolesterolemie familială, au fost identificate mutaţii cu câștig de funcţie la nivelul genei care codifică PCSK9.

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, desfășurat pe parcursul unei perioade de 14 săptămâni, 13 pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe) determinată de mutaţii cu câștig de funcţie la nivelul genei care codifică PCSK9 au fost randomizaţi pentru a li se administra fie alirocumab în doză de 150 mg, o dată la interval de 2 săptămâni, fie placebo. Valoarea medie a

LDL-colesterolului la momentul iniţial a fost 151,5 mg/dl (3,90 mmol/l). În săptămâna a 2-a, scăderea medie a valorii LDL-colesterolului faţă de momentul iniţial a fost de 62,5% la pacienţii trataţi cu alirocumab, comparativ cu 8,8% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În săptămâna a 8-a, scăderea medie a valorii LDL-colesterolului faţă de momentul iniţial a fost de 72,4% la toţi pacienţii trataţi cu alirocumab.

La testele efectuate in vitro, alirocumabul nu a indus activarea funcţiei efectorii mediată de regiunea

Fc (toxicitate mediată celular, dependentă de anticorpi şi citotoxicitate dependentă de complement) nici în prezenţa PCSK9, nici în absenţa acesteia, iar în cazul fixării alirocumabului pe PCSK9 nu au fost observate complexe imune solubile, capabile să fixeze proteinele complementului.

Rezumatul programului de studii clinice de fază 3 - schema de tratament cu 75 mg şi/sau 150 mg la interval de 2 săptămâni (Q2W)

Eficacitatea alirocumabului a fost investigată în zece studii de fază 3 (cinci studii controlate cu placebo şi cinci studii controlate cu ezetimib), care au inclus 5296 pacienţi randomizaţi, cu hipercolesterolemie (familială heterozigotă şi non-familială) sau cu dislipidemie mixtă, dintre care 3188 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra alirocumab. În cadrul studiilor de fază 3, 31% dintre pacienţi aveau diabet zaharat de tip 2 şi 64% dintre pacienţi aveau antecedente de cardiopatie ischemică. Trei dintre cele zece studii au fost efectuate exclusiv la pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe). Majoritatea pacienţilor din cadrul programului de studii clinice de fază 3 aveau terapie de fond modificatoare a profilului lipidic, constând din administrarea unei statine în doza maximă tolerată, asociată sau neasociată cu alte terapii de modificare a profilului lipidic, şi prezentau un risc cardiovascular (CV) crescut sau foarte crescut.

Două studii au fost efectuate la pacienţi care nu erau trataţi concomitent cu o statină, inclusiv un studiu efectuat la pacienţi cu intoleranţă documentată la statine.

În două studii (LONG TERM şi HIGH FH), care au inclus un număr total de 2416 pacienţi, s-a utilizat numai doza de 150 mg, administrată la interval de 2 săptămâni. În opt studii s-a utilizat o doză de 75 mg, administrată la interval de 2 săptămâni, cu creştere progresivă a dozei pe baza criteriilor definite în protocol, în săptămâna a 12-a, până la 150 mg, administrată la interval de 2 săptămâni, la pacienţii care nu au obținut în săptămâna a 8-a valorile ţintă ale LDL-colesterolului, predefinite pe baza gradului de risc CV.

Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii în cadrul tuturor studiilor de fază 3 a fost scăderea medie procentuală a valorii LDL-colesterolului în săptămâna a 24-a, faţă de valoarea la momentul iniţial, comparativ cu placebo sau ezetimib. Toate studiile au întrunit criteriul final principal de evaluare. În general, administrarea alirocumab a determinat totodată o scădere procentuală semnificativ statistic mai mare a valorilor colesterolului total, colesterolului fixat pe lipoproteine care nu au densitate mare (non-HDL-colesterol), apolipoproteinei B (Apo B) şi lipoproteinei (a) [Lp(a)], comparativ cu placebo/ezetimib, indiferent dacă pacienţii au fost sau nu trataţi concomitent cu o statină. De asemenea, alirocumabul a scăzut valorile trigliceridelor (TG) şi a crescut valorile colesterolului fixat pe lipoproteine cu densitate mare (HDL-colesterol) şi ale apolipoproteinei A-1 (Apo A-1), comparativ cu placebo. Pentru rezultate detaliate, vezi Tabelul 2 de mai jos. Scăderea valorilor LDL-colesterolului a fost observată indiferent de vârstă, sex, indice de masă corporală (IMC), rasă, valorile LDL-colesterolului la momentul iniţial, la pacienţii cu HFhe şi non-HFhe, la pacienţii cu dislipidemie mixtă şi la pacienţii cu diabet zaharat. Cu toate că la pacienţii cu vârsta peste 75 ani a fost observată o eficacitate similară, datele sunt limitate la această grupă de vârstă. Scăderea valorilor LDL-colesterolului a fost constantă, indiferent de statinele utilizate în asociere şi de dozele acestora. În săptămânile a 12-a şi a 24-a, o proporție semnificativ mai mare de pacienţi au obținut valori ale LDL-colesterolului ˂70 mg/dl (˂1,81 mmol/l) în grupul tratat cu alirocumab, comparativ cu placebo sau ezetimib. În studiile care au utilizat schema de tratament cu creştere progresivă a dozei pe baza criteriilor definite în protocol, majoritatea pacienţilor au obținut valoarea ţintă, predefinită (pe baza gradului de risc cardiovascular al acestora) a LDL-colesterolului cu doza de 75 mg, administrată la interval de 2 săptămâni, iar la majoritatea pacienţilor a fost menţinut tratamentul cu doza de 75 mg, administrată la interval de 2 săptămâni. Efectul hipolipidemiant al alirocumabului s-a manifestat în decurs de 15 zile de la administrarea primei doze şi a atins un nivel maxim după aproximativ 4 săptămâni. În cazul tratamentului de lungă durată, eficacitatea a persistat pe parcursul studiilor (până la 2 ani). După întreruperea administrării alirocumabului, nu s-a observat fenomenul de rebound al valorilor LDL-colesterolului, acestea revenind treptat la valorile de la momentul iniţial.

Analizele prespecificate înainte de eventuala creştere progresivă a dozei în săptămâna a 12-a din cele 8 studii în care pacienţilor li s-a inițiat tratamentul cu doza de 75 mg, administrată la interval de 2 săptămâni, au evidențiat scăderi medii ale valorilor LDL-colesterolului cuprinse între 44,5% şi 49,2%. În cadrul celor 2 studii în care pacienţii au început şi continuat tratamentul cu doza de 150 mg, administrată la interval de 2 săptămâni, scăderea medie a valorilor LDL-colesterolului obţinută în săptămâna a 12-a a fost de 62,6%. În analiza datelor agregate din studii de fază 3 în care a fost permisă ajustarea progresivă a dozei în sens crescător, în subgrupul de pacienţi la care doza a fost mărită, o ajustare a dozei în săptămâna a 12-a de la 75 mg, administrată la interval de 2 săptămâni, la 150 mg, administrată la interval de 2 săptămâni a determinat o scădere medie suplimentară cu 14% a valorii

LDL-colesterolului la pacienţii cu tratament de fond cu statină. La pacienţii fără tratament de fond cu statină, ajustarea progresivă a dozei de alirocumab în sens crescător a determinat o scădere medie suplimentară cu 3% a valorii LDL-colesterolului, efectul, în cea mai mare parte, fiind observat la aproximativ 25% dintre pacienţii care au obținut o scădere suplimentară cu minimum 10% a valorii

LDL-colesterolului după creşterea dozei. Pacienţii la care doza a fost mărită progresiv până la 150 mg, administrată la interval de 2 săptămâni, prezentaseră o valoare medie mai mare a LDL-colesterolului la momentul iniţial.

Analizele pre-specificate ale datelor agregate din studii de fază 3, evenimentele CV apărute în timpul tratamentului, confirmate prin adjudecare, care au constat în deces din cauza cardiopatiei ischemice (CI), infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, angină pectorală instabilă care necesită spitalizare, spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă şi procedură de revascularizare au fost raportate la 110 (3,5%) pacienţi din grupul tratat cu alirocumab şi la 53 (3,0%) pacienţi din grupul martor (la care se administrează placebo sau tratament activ), cu Indice de risc=1,08 (IÎ 95%, între 0,78 şi 1,50). Evenimentele adverse cardiovasculare majore (Major Adverse Cardiovascular Events 'MACE-plus”, de exemplu: deces din cauza bolii coronariene ischemice BCI, infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic sau angină pectorală instabilă care necesită spitalizare) confirmate prin adjudecare au fost raportate la 52 din 3182 (1,6%) pacienţi din grupul tratat cu alirocumab şi la 33 din 1792 (1,8%) pacienţi din grupul martor (la care se administrează placebo sau tratament activ);

Indice de risc=0,81 (IÎ 95%, între 0,52 şi 1,25).

În analiza pre-sspecificată finală a datelor din studiul LONG TERM, evenimentele CV apărute în timpul tratamentului, confirmate prin adjudecare, au apărut la 72 din 1550 (4,6%) pacienţi din grupul tratat cu alirocumab şi la 40 din 788 (5,1%) pacienţi din grupul la care s-a administrat placebo;

MACE-plus confirmate prin adjudecare au fost raportate la 27 din 1550 (1,7%) pacienţi din grupul tratat cu alirocumab şi la 26 din 788 (3,3%) pacienţi din grupul la care s-a administrat placebo.

Valorile indicelui de risc au fost calculate post-hoc; pentru toate evenimentele CV, Indice de risc=0,91 (IÎ 95%, între 0,62 şi 1,34); pentru MACE-plus, Indice de risc=0,52 (IÎ 95%, între 0,31 şi 0,90).

În studiile de fază 3, mortalitatea pe toate cauzele de deces a fost de 0,6% (20 din 3182 pacienţi) în grupul tratat cu alirocumab şi de 0,9% (17 din 1792 pacienţi) în grupul martor. Cauza principală de deces la majoritatea acestor pacienţi au fost evenimentele CV.

Studii de fază 3 controlate cu placebo (în care statina a fost administrată ca terapie de fond), efectuate la pacienţi cu hipercolesterolemie primară sau dislipidemie mixtă

Acest studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, desfășurat pe parcursul unei perioade de 18 luni, a inclus 2310 pacienţi cu hipercolesterolemie primară şi risc CV crescut sau foarte crescut, trataţi cu doza maximă tolerată de statină, cu sau fără altă terapie de modificare a profilului lipidic.

Pacienţilor li s-a administrat fie alirocumab în doză de 150 mg la interval de 2 săptămâni, fie placebo, adăugate la terapia curentă de modificare a profilului lipidic. Studiul LONG TERM a inclus 17,7% pacienţi cu HFhe, 34,6% cu diabet zaharat de tip 2 şi 68,6% cu antecedente de cardiopatie ischemică.

În săptămâna a 24-a, diferenţa medie dintre tratament și administrarea de placebo din perspectiva modificării procentuale a valorii LDL-colesterolului faţă de momentul iniţial a fost de -61,9% (IÎ 95%: între -64,3% şi -59,4%; valoarea p: <0,0001). Pentru rezultate detaliate, vezi Tabelul 2. În săptămâna a 12-a, 82,1% dintre pacienţii incluși în grupul tratat cu alirocumab au obținut o valoare a

LDL-colesterolului < 70 mg/dl (˂1,81 mmol/l), comparativ cu 7,2% din pacienţii grupului cu administrare de placebo. Diferenţa faţă de placebo a fost semnificativă statistic în săptămâna a 24-a pentru toate lipidele/lipoproteinele.

Un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, desfășurat pe parcursul unei perioade de 52 săptămâni, a inclus 311 pacienţi evaluaţi ca având risc CV foarte crescut şi care nu au obținut valoarea ţintă pre-definită a LDL-colesterolului cu doza maximă tolerată de statină, cu sau fără altă terapie de modificare a profilului lipidic. Pacienţilor li s-au administrat fie alirocumab în doză de 75 mg la interval de 2 săptămâni, fie placebo, adăugate la terapia curentă de modificare a profilului lipidic. În săptămâna a 12-a, a fost efectuată creşterea dozei de alirocumab la 150 mg, administrată la interval de 2 săptămâni, la pacienţii cu valori ale LDL-colesterolului ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). În săptămâna a 24-a, diferenţa medie dintre tratament și administrarea de placebo din perspectiva modificării procentuale a valorii LDL-colesterolului faţă de momentul iniţial a fost de -45,9% (IÎ 95%: între -52,5% şi -39,3%; valoarea p: <0,0001). Pentru rezultate detaliate, vezi Tabelul 2. În săptămâna a 12-a (înainte de creşterea dozei), 76,0% dintre pacienţii din grupul de tratament cu alirocumab au obținut valori ale LDL-colesterolului <70 mg/dl (˂1,81 mmol/l), comparativ cu 11,3% din grupul cu administrare de placebo. Doza a fost ajustată în sens crescător la 150 mg, administrată la interval de 2 săptămâni, la 32 (16,8%) pacienţi trataţi mai mult de 12 săptămâni. În subgrupul de pacienţi la care doza a fost ajustată în sens crescător în săptămâna a 12-a, s-a obținut o scădere medie suplimentară cu 22,8% a valorii LDL-colesterolului în săptămâna a 24-a. Diferenţa faţă de placebo a fost semnificativă statistic în săptămâna a 24-a pentru toate lipidele/lipoproteinele, cu excepţia TG şi Apo A-1.

Studii de fază 3 controlate cu placebo (în care statina a fost administrată ca terapie de fond) la pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe)

Două studii multicentrice, controlate cu placebo, dublu-orb, desfășurate pe parcursul unei perioade de 18 luni, au inclus 732 pacienţi cu HFhe, trataţi cu doza maximă tolerată de statină, cu sau fără altă terapie de modificare a profilului lipidic. Pacienţilor li s-a administrat fie alirocumab în doză de 75 mg, la interval de 2 săptămâni, fie placebo, adăugate la terapia curentă de modificare a profilului lipidic. Creşterea dozei de alirocumab la 150 mg, administrată la interval de 2 săptămâni, a fost efectuată în săptămâna a 12-a la pacienţii cu valori ale LDL-colesterolului ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l).

În săptămâna a 24-a, diferenţa medie dintre tratament și administrarea de placebo din perspectiva modificării procentuale a valorii LDL-colesterolului faţă de momentul iniţial a fost de -55,8% (IÎ 95%: între -60,0% şi -51,6%; valoarea p: <0,0001). Pentru rezultate detaliate, vezi Tabelul 2. În săptămâna a 12-a (înainte de creşterea dozei), 50,2% dintre pacienţii incluși în grupul de tratament cu alirocumab au obținut valori ale LDL-colesterolului <70 mg/dl (˂1,81 mmol/l), comparativ cu 0,6% din grupul cu administrare de placebo. În subgrupul de pacienţi la care s-a crescut doza în săptămâna a 12-a, s-a obţinut o scădere medie suplimentară cu 15,7% a valorii LDL-colesterolului în săptămâna a 24-a.

Diferenţa faţă de placebo a fost semnificativă statistic în săptămâna a 24-a pentru toate lipidele/lipoproteinele.

Un al treilea studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, desfășurat pe parcursul unei perioade de 18 luni, a inclus 106 pacienţi cu HFhe trataţi cu doza maximă tolerată de statină, cu sau fără altă terapie de modificare a profilului lipidic şi cu valori ale LDL-colesterolului la momentul iniţial ≥160 mg/dl (≥4,14 mmol/l). Pacienţilor li s-a administrat fie alirocumab în doză de 150 mg, la interval de 2 săptămâni, fie placebo, adăugate la terapia curentă de modificare a profilului lipidic. În săptămâna a 24-a, diferenţa medie dintre tratament și administrarea de placebo din perspectiva modificării procentuale a valorii LDL-colesterolului faţă de momentul iniţial a fost de -39,1% (IÎ 95%: între -51,1% şi -27,1%; valoarea p: <0,0001). Pentru rezultate detaliate, vezi Tabelul 2. Modificările medii ale valorilor tuturor celorlalte lipide/lipoproteine au fost similare cu cele din studiile FH I şi FH

II; cu toate acestea, nu s-a obţinut semnificaţia statistică pentru TG, HDL-colesterol şi Apo A-1.

Studiu de fază 3 controlat cu ezetimib (în care statina a fost administrată ca terapie de fond) la pacienţi cu hipercolesterolemie primară sau dislipidemie mixtă

Un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu ezetimib, desfășurat pe parcursul unei perioade de 2 ani, a inclus 707 pacienţi clasificați în grupa de risc CV foarte crescut, care nu au obținut valoarea ţintă pre-definită a LDL-colesterolului în condițiile administrării dozei maxime tolerate de statină.

Pacienţii au fost trataţi fie cu alirocumab în doză de 75 mg, la interval de 2 săptămâni, fie cu ezetimib în doză de 10 mg, o dată pe zi, adăugate la terapia curentă cu o statină. Creşterea dozei de alirocumab la 150 mg, administrată la interval de 2 săptămâni, a fost efectuată în săptămâna a 12-a la pacienţii cu valori ale LDL-colesterolului ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). În săptămâna a 24-a, diferenţa medie dintre tratamentul cu alirocumab și terapia cu ezetimib din perspectiva modificării procentuale a valorii

LDL-colesterolului faţă de momentul iniţial a fost de -29,8% (IÎ 95%: între -34,4% şi -25,3%; valoarea p: <0,0001). Pentru rezultate detaliate, vezi Tabelul 2. În săptămâna a 12-a (înainte de creşterea dozei), 77,2% dintre pacienţi au obținut valori ale LDL-colesterolului <70 mg/dl (˂1,81 mmol/l), comparativ cu 46,2% din grupul de tratament cu ezetimib. În subgrupul de pacienţi la care doza a fost ajustată în sens crescător în săptămâna a 12-a, s-a obținut o scădere medie suplimentară cu 10,5% a valorii

LDL-colesterolului în săptămâna a 24-a. Diferenţa faţă de ezetimib a fost semnificativă statistic în săptămâna a 24-a pentru toate lipidele/lipoproteinele, cu excepţia TG şi Apo A-1.

Studii clinice de fază 3, controlate cu ezetimib, la pacienţi cu hipercolesterolemie primară (fără terapie de fond cu statină)

Un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu ezetimib, desfășurat pe parcursul unei perioade de 24 săptămâni, a inclus 248 pacienţi cu intoleranţă la statine documentată, din cauza simptomelor musculo-scheletice asociate. Pacienţii au fost trataţi fie cu alirocumab în doză de 75 mg, la interval de 2 săptămâni, fie cu ezetimib în doză de 10 mg o dată pe zi, sau cu atorvastatină în doză de 20 mg o dată pe zi (ca braţ de reluare a tratamentului cu statină). Creşterea dozei de alirocumab la 150 mg, administrată la interval de 2 săptămâni, a fost efectuată în săptămâna a 12-a la pacienţii cu valori ale

LDL-colesterolului ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l) sau ≥100 mg/dl (≥2,59 mmol/l), în funcţie de gradul de risc CV. În săptămâna a 24-a, diferenţa medie dintre tratamentul cu alirocumab și terapia cu ezetimib din perspectiva modificării procentuale a valorii LDL colesterolului faţă de momentul iniţial a fost de -30,4% (IÎ 95%: între -36,6% şi -24,2%; valoarea p: <0,0001). Pentru rezultate detaliate, vezi

Tabelul 2. În săptămâna a 12-a (înainte de creşterea dozei), 34,9% dintre pacienţi au obținut valori ale

LDL-colesterolului <70 mg/dl (˂1,81 mmol/l), comparativ cu 0% din grupul de tratament cu ezetimib.

În subgrupul de pacienţi la care doza a fost ajustată în sens crescător în săptămâna a 12-a, s-a obținut o scădere medie suplimentară cu 3,6% a valorii LDL-colesterolului în săptămâna a 24-a. Diferenţa faţă de ezetimib a fost semnificativă statistic în săptămâna a 24-a pentru valorile LDL-colesterolului, colesterolului total, non-HDL-colesterolului, Apo B şi Lp(a).

Acest studiu a evaluat pacienţi care nu au tolerat cel puţin două statine (cel puţin una administrată în doza cea mai mică aprobată). La aceşti pacienţi, evenimentele adverse musculo-scheletice au apărut cu o frecvenţă mai mică în grupul de tratament cu alirocumab (32,5%), comparativ cu grupul de tratament cu atorvastatină (46,0%) [Indice de risc=0,61 (IÎ 95%, între 0,38 şi 0,99)] şi un procent mai mic de pacienţi din grupul în care s-a administrat alirocumab (15,9%) a întrerupt tratamentul administrat pe parcursul studiului din cauza evenimentelor adverse musculo-scheletice, comparativ cu grupul în care s-a administrat atorvastatină (22,2%). În cele cinci studii controlate cu placebo, efectuate la pacienţi trataţi cu doza maximă tolerată de statină (n=3752), frecvenţa cazurilor de întrerupere a tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse musculo-scheletice a fost de 0,4% în grupul de tratament cu alirocumab şi de 0,5% în grupul cu administrare de placebo.

Un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu ezetimib, desfășurat pe parcursul unei perioade de 24 săptămâni, a inclus 103 pacienţi cu un risc CV moderat, care nu utilizau statine sau alte terapii de modificare a profilului lipidic şi care au prezentat la momentul iniţial o valoare a LDL-colesterolului cuprinsă între 100 mg/dl (2,59 mmol/l) şi 190 mg/dl (4,91 mmol/l). Pacienţii au fost trataţi fie cu alirocumab în doză de 75 mg, la interval de 2 săptămâni, fie cu ezetimib în doză de 10 mg, o dată pe zi. Creşterea dozei de alirocumab la 150 mg, administrată la interval de 2 săptămâni, a fost efectuată în săptămâna a 12-a la pacienţii cu valori ale LDL-colesterolului ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). În săptămâna a 24-a, diferenţa medie dintre tratamentul cu alirocumab și terapia cu ezetimib din perspectiva modificării procentuale a valorii LDL-colesterolului faţă de momentul iniţial a fost de -31,6% (IÎ 95%: între -40,2% şi -23,0%; valoarea p: <0,0001). Pentru rezultate detaliate, vezi

Tabelul 2. În săptămâna a 12-a (înainte de creşterea dozei), 57,7% dintre pacienţi au obținut valori ale

LDL-colesterolului <70 mg/dl (˂1,81 mmol/l), comparativ cu 0% din grupul de tratament cu ezetimib.

Doza a fost crescută la 150 mg, administrată la interval de 2 săptămâni, la 14 (30,4%) pacienţi trataţi mai mult de 12 săptămâni. În subgrupul de pacienţi la care doza a fost ajustată în sens crescător în săptămâna a 12-a, s-a obținut o scădere medie suplimentară cu 1,4% a valorii LDL-colesterolului în săptămâna a 24-a. Diferenţa faţă de ezetimib a fost semnificativă statistic în săptămâna a 24-a pentru valorile LDL-colesterolului, colesterolului total, non-HDL-colesterolului şi Apo B.

Tabelul 2: Modificare medie procentuală a valorilor LDL-colesterolului şi ale altor lipide/lipoproteine faţă de momentul iniţial, în studii controlate cu placebo şi controlate cu ezetimib - schema de tratament cu doza de 75 mg şi/sau 150 mg la interval de 2 săptămâni

Modificare medie procentuală faţă de momentul iniţial în studii controlate cu placebo în care s-a administrat statină ca terapie de fond LONG TERM FHI şi FHII High FH (N=106) COMBO I (N=2310) (N=732) (N=311) Place Alirocum Place Alirocum Place Alirocum Place Alirocumbo ab bo ab bo ab bo ab

Număr 780 1530 244 488 35 706 205 de pacienţi

Valoare 122,0 122,8 140,9 141,3 201,0 196,3 104,6 100,3 medie a (3,16) (3,18) (3,65) (3,66) (5,21) (5,10) (2,71) (2,60)

LDL-C la momentul iniţial, exprimată în mg/dl (mmol/l)

Săptămâna a 12-a

LDL-C 1,5 -63,3 5,4 -43,6 -6,6 -46,9 1,1 -46,3 (ITT)a

LDL-C 1,4 -64,2 5,3 -44,0 -6,6 -46,9 1,7 -47,6 (cu tratament)b

Săptămâna a 24-a

LDL-C 0,8 -61,0c 7,1 -48,8d -6,6 -45.7e -2,3 -48,2f (ITT)a

LDL-C 0,7 -62,8 6,8 -49,3 -6,6 -45,5 -0,8 -50,7 (cu tratament)b

Non- 0,7 -51,6 7,4 -42,8 -6,2 -41,9 -1,6 -39,1

HDL-C

Apo B 1,2 -52,8 1,9 -41,7 -8,7 -39,0 -0,9 -36,7

Colester -0,3 -37,8 5,5 -31,2 -4,8 -33,2 -2,9 -27,9 ol total

Lp(a) -3,7 -29,3 -8,5 -26,9 -8,7 -23,5 -5,9 -20,5

TG 1,8 -15,6 4,3 -9,8 -1,9 -10,5 -5,4 -6,0

HDL-C -0,6 4,0 0,2 7,8 3,9 7,5 -3,8 3,5

Apo A-,2 4,0 -0,4 4,2 2,0 5,6 -2,5 3,3

Modificare medie procentuală faţă de momentul iniţial în studii controlate cu ezetimib Cu statină ca terapie Fără statină ca terapie de fond de fond COMBO II (N=707) ALTERNATIVE MONO (N=103) (N=248) Ezetimib Alirocumab Ezetimib Alirocumab Ezetimib Alirocumab

Număr de 240 467 122 126 51 52 pacienţi

Valoare medie a 104,5 108,3 194,2 191,38,3 141,1

LDL-C la (2,71) (2,81) (5,03) (5,0) (3,58) (3,65) momentul iniţial, exprimată în mg/dl (mmol/l)

Săptămâna a 12-a

LDL-C (ITT )a -21,8 -51,2 -15,6 -47,0 -19,6 -48,1

LDL-C (cu -22,7 -52,4 -18,0 -51,2 -20,4 -53,2 tratament)b

Săptămâna a 24-a

LDL-C (ITT)a -20,7 -50,6g -14,6 -45,0h -15,6 -47,2i

LDL-C (cu -21,8 -52,4 -17,1 -52,2 -17,2 -54,1 tratament)b

Non-HDL-C -19,2 -42,1 -14,6 -40,2 -15,1 -40,6

Apo B -18,3 -40,7 -11,2 -36,3 -11,0 -36,7

Colesterol total -14,6 -29,3 -10,9 -31,8 -10,9 -29,6

Lp(a) -6,1 -27,8 -7,3 -25,9 -12,3 -16,7

TG -12,8 -13,0 -3,6 -9,3 -10,8 -11,9

HDL-C 0,5 8,6 6,8 7,7 1,6 6,0

Apo A-1 -1,3 5,0 2,9 4,8 -0,6 4,7 a Analiză ITT - populaţie în intenţie de tratament, include toate datele privind lipidele care au fost obținute pe toată durata studiului, indiferent de aderenţa la tratamentul administrat pe parcursul studiului. b Analiza datelor obținute în timpul administrării tratamentului - analiză limitată la perioada de timp în care pacientul a urmat efectiv tratamentul.

Scăderea procentuală a valorii LDL-colesterolului în săptămâna a 24-a corespunde unei modificări medii absolute de: c -74,2 mg/dl (-1,92 mmol/l); d -71,1 mg/dl (-1,84 mmol/l); e -90,8 mg/dl (-2,35 mmol/l); f -50,3 mg/dl (-1,30 mmol/l); g -55,4 mg/dl (1,44 mmol/l); h -84,2 mg/dl (-2,18 mmol/l); i -66,9 mg/dl (-1,73 mmol/l)

Un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, desfășurat pe parcursul unei perioade de 48 săptămâni, a inclus 540 pacienţi trataţi cu doza maximă tolerată de statină, cu sau fără alt tratament de modificare a profilului lipidic (308 în grupul de tratament cu alirocumab 300 mg la interval de 4 săptămâni, 76 în grupul de tratament cu alirocumab 75 mg la interval de 2 săptămâni şi 156 în grupul cu administrare de placebo) şi 252 pacienţi fără tratament cu statină (144 în grupul de tratament cu alirocumab 300 mg la interval de 4 săptămâni, 37 în grupul de tratament cu alirocumab 75 mg la interval de 2 săptămâni şi 71 în grupul cu administrare de placebo). Pacienţilor li s-a administrat fie alirocumab 300 mg la interval de 4 săptămâni, fie alirocumab 75 mg la interval de 2 săptămâni sau placebo, adăugate la tratamentul curent de modificare a profilului lipidic (statină, tratament fără statină sau numai dietă). Pacienţilor din grupul de tratament cu alirocumab 300 mg la interval de 4 săptămâni li s-au administrat alternativ injecţii cu placebo, pentru a menţine mascată frecvenţa de administrare a injecției. În ansamblu, 71,6% dintre pacienţi au fost incluşi în categoria cu risc CV crescut sau foarte crescut, fără să fi obținut valorile ţintă ale LDL-colesterolului. În săptămâna 12, în grupurile de tratament cu alirocumab, a fost efectuată ajustarea dozei la 150 mg administrată la interval de 2 săptămâni, la pacienţii cu valori ale LDL-colesterolului ≥70 mg/dl sau ≥100 mg/dl, în funcţie de gradul de risc CV sau la pacienţii care nu au prezentat o scădere cu minimum 30% a valorilor

LDL-colesterolului faţă de momentul iniţial.

În cohorta de pacienţi la care s-a administrat statină ca tratament de fond, valoarea medie a

LDL-colesterolului la momentul iniţial a fost de 112,7 mg/dl. În săptămâna 12, modificarea medie procentuală a LDL-colesterolului (analiza ITT) faţă de momentul iniţial în cazul administrării de alirocumab 300 mg la interval de 4 săptămâni a fost de -55,3%, comparativ cu +1,1% în cazul administrării de placebo. În săptămâna 12 (înainte de ajustarea dozei), 77,3% dintre pacienţii trataţi cu alirocumab 300 mg la interval de 4 săptămâni au obținut o valoare a LDL-colesterolului ˂70 mg/dl, comparativ cu 9,3% în grupul cu administrare de placebo. În săptămâna 24, modificarea medie procentuală a LDL-colesterolului (analiza ITT) faţă de momentul iniţial în cazul administrării de alirocumab 300 mg la interval de 4 săptămâni /150 mg la interval de 2 săptămâni a fost de -58,8% comparativ cu -0,1% în cazul administrării de placebo. În săptămâna 24, diferenţa medie dintre tratamentul cu alirocumab 300 mg la interval de 4 săptămâni/150 mg la interval de 2 săptămâni și administrarea de placebo din perspectiva modificării procentuale faţă de momentul iniţial a valorilor

LDL-colesterolului a fost de -58,7% (IÎ 97,5%: între -65,0% şi -52,4%; valoarea p: ˂ 0,0001). La pacienţii trataţi timp de peste 12 săptămâni, doza a fost ajustată la 150 mg la interval de 2 săptămâni la 56 (19,3%) din 290 pacienţi incluși în braţul de tratament cu alirocumab 300 mg la interval de 4 săptămâni. În cadrul subgrupului de pacienţi la care, în săptămâna 12, s-a efectuat ajustarea dozei la 150 mg administrată la interval de 2 săptămâni, s-a obţinut o scădere suplimentară cu 25,4% a valorilor LDL-colesterolului în săptămâna 24.

Într-o cohortă de pacienţi fără tratament concomitent cu statină, valoarea medie la momentul iniţial a

LDL-colesterolului a fost de 142,1 mg/dl. În săptămâna 12, modificarea medie procentuală a

LDL-colesterolului (analiza ITT) faţă de momentul iniţial în cazul administrării de alirocumab 300 mg la interval de 4 săptămâni a fost de -58,4%, comparativ cu +0,3% în cazul administrării de placebo. În săptămâna 12 (înainte de ajustarea dozei), 65,2% dintre pacienţii trataţi cu alirocumab 300 mg la interval de 4 săptămâni au obținut valori ale LDL-colesterolului ˂70 mg/dl, comparativ cu 2,8% dintre pacienții incluși în grupul cu administrare de placebo. În săptămâna 24, modificarea medie procentuală a LDL-colesterolului (analiza ITT) faţă de momentul iniţial în cazul administrării de alirocumab 300 mg la interval de 4 săptămâni /150 mg la interval de 2 săptămâni a fost de -52,7%, comparativ cu -0,3% în cazul administrării de placebo. În săptămâna 24, diferenţa medie dintre tratamentul cu alirocumab 300 mg la interval de 4 săptămâni/150 mg la interval de 2 săptămâni și placebo din perspectiva modificării procentuale faţă de momentul iniţial a valorilor LDL-colesterolului a fost de -52,4% (IÎ 97,5%: între -59,8% şi -45,0%; valoarea p: ˂ 0,0001). La pacienţii trataţi timp de peste 12 săptămâni, doza a fost ajustată la 150 mg la interval de 2 săptămâni la 19 (14,7%) din 129 pacienţi din braţul de tratament cu alirocumab 300 mg la interval de 2 săptămâni. În cadrul subgrupului de pacienţi la care, în săptămâna 12, doza a fost ajustată la 150 mg la interval de 4 săptămâni, s-a obţinut o scădere suplimentară cu 7,3% a valorilor LDL-colesterolului în săptămâna 24.

În ambele cohorte, diferenţa faţă de placebo a fost semnificativă statistic în săptămâna 24, pentru toţi parametrii lipidici, cu excepţia valorilor apolipoproteinei A-1 (Apo-A1) în subgrupul de pacienţi cu statină ca tratament de fond.

Este un studiu placebo-controlat, dublu-orb, multicentric, care a inclus 18924 pacienţi adulţi (9462 în grupul de tratament cu alirocumab; 9462 în grupul cu administrare de placebo), cu perioadă de urmărire de până la 5 ani. Pacienţii au avut un eveniment de sindrom coronarian acut (SCA) cu 4 până la 52 săptămâni înainte de randomizare şi au fost trataţi cu o schemă cu terapii care modifică profilul lipidic (lipid-modifying-therapy LMT), cu administrare de statină în regim intensiv (definit ca atorvastatină în doză de 40 mg sau 80 mg, sau rosuvastatină în doză de 20 mg sau 40 mg) sau cu administrare a dozelor maxime tolerate pentru statinele respective, împreună cu sau fără alte LMT.

Pacienţii au fost randomizaţi 1:1 pentru a li se administra fie alirocumab în doză de 75 mg la interval de 2 săptămâni, fie placebo la interval de 2 săptămâni. În luna a 2-a, dacă a fost necesară o reducere suplimentară a valorii LDL-C pe baza unui criteriu prespecificat privind LDL-C (valori ale LDL-C ≥50 mg/dl sau 1,29 mmol/l), doza de alirocumab a fost ajustată la 150 mg, administrată la interval de 2 săptămâni. Pentru pacienţii la care doza a fost ajustată la 150 mg o dată la 2 săptămâni şi care au avut două valori consecutive ale LDL-C sub 25 mg/dl (0,65 mmol/l), s-a efectuat scăderea dozei de la 150 mg o dată la 2 săptămâni la 75 mg o dată la 2 săptămâni. La pacienţii trataţi cu doza de 75 mg o dată la 2 săptămâni, care au avut două valori consecutive ale LDL-C sub 15 mg/dl (0,39 mmol) s-a schimbat tratamentul cu administrarea de placebo în regim orb. Aproximativ 2615 (27,7%) din 945 pacienţi trataţi cu alirocumab au necesitat ajustarea dozei la 150 mg o dată la 2 săptămâni. Dintre aceşti 2615 pacienţi, la 805 (30,8%) s-a scăzut doza la 75 mg o dată la 2 săptămâni. Global, 730 (7,7%) din 9451 pacienţi au fost trecuţi la administrarea de placebo. Un total de 99,5% din pacienţi au fost urmăriţi pentru criteriul supravieţuire până la sfârşitul studiului. Timpul median de urmărire a fost de 33 luni.

Evenimentul de SCA index a fost un infarct miocardic la 83,2% din pacienţi (34,6% STEMI, 48,6%

NSTEMI) sau un episod de angină pectorală instabilă la 16,8% din pacienţi. La randomizare, celor mai mulţi pacienţi (88,8%) li se administra terapie cu statine în regim intensiv, împreună cu sau fără o altă

LMT. Valoarea medie a LDL-C la momentul iniţial a fost de 92,4 mg/dl (2,39 mmol/l).

Alirocumabul a redus semnificativ riscul pentru criteriul final principal compus de evaluare care constă în timpul până la prima apariţie a unor evenimente adverse cardiovasculare majore (Major

Adverse Cardiac Events MACE-plus) care constau din deces din cauza unei boli coronariene ischemice (BCI), infarct miocardic (IM) neletal, accident vascular cerebral ischemic letal sau neletal sau angină pectorală instabilă (AI) care necesită spitalizare (RR 0,85, IÎ 95%: 0,78, 0,93; valoarea p=0,0003). De asemenea, alirocumabul a redus semnificativ următoarele criterii finale compuse de evaluare: riscul unui eveniment de BCI; eveniment major de BCI; eveniment cardiovascular; şi criteriul compus din mortalitate de orice cauză, IM neletal şi accident vascular cerebral ischemic neletal. S-a observat, de asemenea, o scădere a mortalității de orice cauză, cu semnificație statistică numai nominală prin testare ierarhică (RR 0,85, IÎ 95%: 0,73, 0,98). Rezultatele sunt prezentate în tabelul 3.

Tabelul 3: Eficacitatea alirocumabului în ODYSSEY OUTCOMES (populaţia totală)

Criteriu final de Număr de evenimente evaluare Alirocumab Placebo Risc relativ

N=9462 N=9462 (IÎ 95%) n (%) n (%) valoarea p

Criteriul final 903 (9,5%) 1052 (11,1%) 0,85 (0,78, principal de 0,93) evaluare 0,0003 (MACE-plusa)

Deces din cauza BCI 205 (2,2%) 222 (2,3%) 0,92 (0,76, 1,11) 0,38

IM neletal 626 (6,6%) 722 (7,6%) 0,86 (0,77, 0,96) 0,006 f

Accident vascular 111 (1,2%) 152 (1,6%) 0,73 (0,57, cerebral ischemic 0,93) 0,01 f

Angină pectorală 37 (0,4%) 60 (0,6%) 0,61 (0,41, instabilăb 0,92) 0,02 f

Criterii finale de evaluare secundare

Eveniment de BCIc 1199 1349 (14,3%) 0,88 (0,81, (12,7%) 0,95)

În favoarea alirocumabului În favoarea 0,0013 placebo

Eveniment major de 793 (8,4%) 899 (9,5%) 0,88 (0,80,

BCId 0,96) 0,0060

Eveniment 130474 (15,6%) 0,87 (0,81, cardiovasculare (13,7%) 0,94) 0,0003

Mortalitate de orice 973 (10,3%) 1126 (11,9%) 0,86 (0,79, cauză, IM neletal, 0,93) accident vascular 0,0003 cerebral ischemic neletal

Deces din cauza BCI 205 (2,2%) 222 (2,3%) 0,92 (0,76, 1,11) 0,3824

Deces de cauză CV 240 (2,5%) 271 (2,9%) 0,88 (0,74, 1,05) 0,1528

Mortalitate de orice 334 (3,5%) 392 (4,1%) 0,85 (0,73, cauză 0,98) 0,0261 f a MACE-plus definit ca un criteriu compus din: deces din cauza bolii coronariene ischemice (BCI), infarct miocardic (IM) neletal, accident vascular cerebral ischemic letal sau neletal sau angină pectorală instabilă (AI) care necesită spitalizare b Angină pectorală instabilă care necesită spitalizare c Eveniment de BCI definit ca: eveniment major de BCId, angină pectorală instabilă care necesită spitalizare, ischemie care a impus o procedură de revascularizare coronariană d Eveniment major de BCI, definit ca: deces din cauza BCI, IM neletal e Eveniment cardiovascular definit după cum urmează: deces de cauză CV, orice eveniment de BCI neletal şi accident vascular cerebral ischemic neletal f Semnificaţie nominală

Estimări prin metoda Kaplan-Meier ale incidenţei cumulate ale criteriului final principal de evaluare pentru populaţia globală de pacienţi în funcţie de timp sunt prezentate în Figura 1.

Figura 1: Criteriul final principal compus de evaluare a incidenţei cumulate pe parcursul a 4 ani din ODYSSEY OUTCOMES

Populaţia totală

Risc relativ: 0,85

IÎ 95% (0,78, 0,93)

Placebo

Alirocumab

Timp (luni)

Un studiu clinic placebo-controlat, dublu-orb, randomizat, cu durata de 96 săptămâni, a evaluat efectul alirocumab asupra funcției neurocognitive după 96 săptămâni de tratament (aproximativ 2 ani) la pacienți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe) sau hipercolesterolemie non-familială cu risc cardiovascular crescut sau foarte crescut.

Funcția neurocognitivă a fost evaluată utilizând Cambridge Neuropsychological Test Automated

Battery (CANTAB, serie de teste automatizate pentru evaluare neuropsihologică, elaborată de

Cambridge). Au fost randomizați în total 2171 pacienți; 1087 pacienți au fost tratați cu alirocumab 75 mg și/sau 150 mg la interval de 2 săptămâni, iar la 1084 pacienți s-a administrat placebo.

Majoritatea (>80%) pacienților din fiecare grup a finalizat perioada de tratament dublu-orb, cu durata de 96 săptămâni.

Pe parcursul celor 96 săptămâni de tratament, alirocumab nu a demonstrat niciun efect asupra funcției neurocognitive. Procentul de pacienți care au prezentat tulburări neurocognitive a fost mic în grupurile de tratament cu alirocumab (1,3%) și comparabil cu placebo (1,7%). La pacienţii trataţi cu alirocumab care au prezentat 2 valori consecutive ale LDL-C < 25 mg/dl (< 0,65 mmol/l) sau < 15 mg/dl (< 0,39 mmol/l) în timpul perioadei de tratament, nu s-au observat motive de îngrijorare privind siguranţa legate de funcţia neurocognitivă.

Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote (HFho) la copii și adolescenți

A fost efectuat un studiu deschis, cu durata de 48 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța alirocumabului administrat în doză de 75 mg la interval de 2 săptămâni (dacă greutatea corporală (GC) era < 50 kg) sau de 150 mg la interval de 2 săptămâni (dacă GC era ≥ 50 kg), adăugat la tratamentele de fond, la 18 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 8 ani și 17 ani) cu HoFH. Pacienților li s-a administrat alirocumab 75 mg sau 150 mg, la interval de 2 săptămâni, fără ajustarea dozei, până în săptămâna 12.

Valoarea medie a LDL-C la momentul inițial a fost de 9,6 mmol/l (373 mg/dl). Modificarea medie procentuală a LDL-C de la momentul inițial până în săptămâna 12 a fost de -4,1% (IÎ 95%: între -23,1% și 14,9%) la populația în intenție de tratament (N=18) și s-a asociat cu o variabilitate mare a răspunsului în ceea ce privește scăderea LDL-C. Pacienții responsivi, care au obținut o scădere

Incidenţa cumulată a evenimentului ≥ 15% față de momentul inițial în săptămânile 12, 24 și 48, au reprezentat 50%, 50% și, respectiv, 39%.

Tratamentul hipercolesterolemiei familiale heterozigote (HFhe) la copii și adolescenți

Eficacitatea și siguranța alirocumabului au fost evaluate la 153 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 8 - ≤17 ani cu HFhe intr-un studiu multicentric de Fază-3. Acest studiu a constat într-un tratament randomizat, în regim dublu-orb cu durata de 24 de săptămâni, în care pacienții au primit placebo sau alirocumab. Acesta a fost urmat de un tratament în regim deschis cu alirocumab, cu durata de 80 de săptămâni. Pacienții trebuiau să urmeze un regim alimentar cu conținut redus de grăsimi și să primească tratament de fond pentru scăderea lipidelor. Pacienții înrolați au fost randomizați în raport 2:1 pentru a se administra schema de tratament cu alirocumab 1Q2W sau 1Q4W și placebo. În schema de dozare Q4W, 79 de pacienți au primit o doză de 150 mg la GC (greutate corporală) <50 kg sau 300 mg la GC ≥50 kg. Titrarea creșterii dozei de alirocumab la 75 mg Q2W la GC <50 kg sau 150 mg

Q2W la GC ≥50 kg a avut loc în săptămâna 12 la pacienții cu LDL-C ≥110 mg/dl.

Perioada de tratament dublu-orb:

Criteriul final principal de evaluare a eficacității în acest studiu a fost modificarea procentuală a LDL-

C de la momentul inițial până în săptămâna 24. Datele sunt detaliate suplimentar în Tabelul 4. Valorile medii absolute ale LDL-C în săptămâna 24 au fost 2,847 mmol/l în grupul alirocumab și 4.177 mmol/l în grupul cu placebo în cohorta Q4W. Reducerile LDL-C au fost observate la prima evaluare de la momentul inițial în săptămâna 8 și s-au menținut pe parcursul celor 24 de săptămâni ale perioadei de tratament dublu-orb.

Tabelul 4: Efectele tratamentului cu alirocumab și placebo la pacienții copii și adolescenți cu

HFhe

Modificarea procentuală medie față de momentul inițial în săptămâna 24 (în %)

Schema de administrare a dozei Q4W Placebo Alirocumab

Număr de pacienți N= 27 N= 52

LDL-C -4,4 -38,2

Non-HDL-C -3,7 -35,6

CT -3,6 -34,6

ApoB -3,6 -34,3

LDL-= colesterol din lipoproteinele cu densitate mică; HDL-C = colesterol din lipoproteinele cu densitate mare;

CT = colesterol total;

ApoB = apolipoproteina B. Toate valorile p ajustate <0,0001.

Perioada de tratament în regim deschis:

În total 74 de pacienți din cohorta Q4W au participat la un studiu deschis cu un singur braț de tratament, cu durata de 80 de săptămâni. Doza inițială a fost doza de alirocumab selectată pentru perioada de tratament dublu-orb, în funcție de greutatea corporală și regimul de dozare. Doza poate fi titrată în sens crescător și descrescător de către investigatori având la bază evaluarea medicală a pacienților. Modificarea medie procentuală a LDL-C față de momentul inițial (randomizarea în perioada tratamentului în regim dublu-orb) a fost -23,4% (4,7) în săptămâna 104. Modificarea procentuală medie față de momentul inițial până în săptămâna 104 a altor criterii finale de evaluare lipidice a fost: -21,5% (26,2) non-HDL-C, -17,8% (21,7) ApoB, -17,4% (19,9) CT.

După administrarea subcutanată a alirocumabului în doză de 50 mg până la 300 mg, timpul median până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (tmax) a fost de 3-7 zile.

Farmacocinetica alirocumabului a fost similară după administrarea subcutanată a unei doze unice de 75 mg la nivelul abdomenului, regiunii superioare a braţului sau coapsei.

Biodisponibilitatea absolută a alirocumabului după administrarea subcutanată a fost de aproximativ 85%, conform analizei datelor farmacocinetice populaţionale. Expunerea lunară în cazul tratamentului cu doza de 300 mg administrată la interval de 4 săptămâni a fost similară cu expunerea în cazul tratamentului cu doza de 150 mg administrată la interval de 2 săptămâni. Fluctuaţiile între Cmax şi Cmin au fost mai ample pentru schema de tratament cu administrare la interval de 4 săptămâni.

Starea de echilibru farmacocinetic a fost atinsă după administrarea a 2-3 doze, în condițiile unui indice de acumulare cu o valoare maximă de circa 2 ori mai mare.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie a fost de aproximativ 0,04 până la 0,05 l/kg, ceea ce indică faptul că alirocumabul se distribuie, în principal, în sistemul circulator.

Nu au fost efectuate studii specifice privind metabolizarea, deoarece alirocumabul este o proteină. Se anticipează că alirocumabul este degradat în peptide mici şi aminoacizi individuali.

Au fost observate două faze de eliminare pentru alirocumab. La concentraţii mici, eliminarea se face predominant prin fixarea saturabilă la enzima vizată (PCSK9), în timp ce la concentraţii mai mari, eliminarea alirocumabului se face în mare parte pe calea proteolitică, nesaturabilă.

Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, la pacienţii trataţi cu alirocumab în monoterapie, în doze administrate subcutanat la interval de 2 săptămâni fie de 75 mg, fie de 150 mg, valoarea mediană a timpului aparent de înjumătăţire plasmatică a alirocumabului, la starea de echilibru farmacocinetic, a fost de 17 până la 20 zile. În cazul administrării asociate cu o statină, valoarea mediană a timpului aparent de înjumătăţire plasmatică a fost de 12 zile.

La dublarea dozei, de la 75 mg la interval de 2 săptămâni, la 150 mg la interval de 2 săptămâni, s-a observat o creştere uşor mai mare decât cea proporţională cu doza a concentraţiei totale de alirocumab, de 2,1 ori până la de 2,7 ori.

Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, vârsta a fost asociată cu o diferenţă mică în ceea de privește expunerea la alirocumab la starea de echilibru farmacocinetic, fără influenţă asupra eficacităţii sau siguranţei.

Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, sexul nu a exercitat nicio influenţă asupra farmacocineticii alirocumabului.

Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, rasa nu a exercitat nicio influenţă asupra farmacocineticii alirocumabului.

După administrarea subcutanată a unei doze unice de 100 mg până la 300 mg alirocumab, nu a existat nicio diferenţă semnificativă între subiecţii sănătoşi japonezi şi cei caucazieni, din perspectiva expunerii.

Greutatea corporală a fost identificată ca fiind o variabilă asociată importantă în modelul final al farmacocinetii populaţionale, care a influenţat farmacocinetica alirocumabului. Expunerea la alirocumab (ASC0-14 zile) la starea de echilibru farmacocinetic, atât pentru schema de tratament cu doza de 75 mg, cât şi pentru schema de tratament cu doza de 150 mg, administrate la interval de 2 săptămâni, a scăzut cu 29% şi cu 36% la pacienţii cu greutate mai mare de 100 kg, comparativ cu pacienţii cu greutatea cuprinsă între 50 kg şi 100 kg. Aceasta nu s-a tradus într-o diferenţă semnificativă clinic în ceea ce priveşte scăderea valorilor LDL-colesterolului.

Într-un studiu de fază 1, după administrarea subcutanată a unei doze unice de 75 mg, profilurile farmacocinetice ale alirocumabului la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată au fost similare, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Deoarece nu se cunoaşte ca anticorpii monoclonali să se elimine pe cale renală, nu este de aşteptat ca funcţia renală să influenţeze farmacocinetica alirocumabului. Analiza farmacocinetică populaţională a arătat că expunerea la alirocumab (ASC0-14 zile) la starea de echilibru farmacocinetic pentru ambele scheme de tratament cu doze de 75 mg şi 150 mg, administrate la interval de 2 săptămâni, a crescut cu 22%-35% şi, respectiv, cu 49%-50% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Distribuţia greutăţii corporale şi a vârstei, două variabile care influenţează expunerea la alirocumab, a fost diferită în cadrul categoriilor definite de funcţia renală şi, cel mai probabil, explică diferenţele observate ale farmacocineticii. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă; la aceşti pacienţi, expunerea la alirocumab a fost de aproximativ 2 ori mai mare, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală.

Farmacocinetica Praluent a fost evaluată la 140 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe). Media Cmin la starea de echilibru a fost atinsă în

Săptămâna 8 sau anterior (prima recoltare de probe pentru FC în timpul dozării repetate) cu regimul de dozare recomandat (vezi pct. 4.2).

Sunt disponibile date limitate privind farmacocinetica, provenite de la 18 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 8 ani și 17 ani) cu HoFH. Valoarea medie a concentrațiilor plasmatice minime

Ctrough la starea de echilibru ale alirocumabului a fost atinsă la sau înainte de săptămâna 12, atât în grupul cu alirocumab în doză de 75 mg la interval de 2 săptămâni, cât și în grupul cu alirocumab în doză de 150 mg la interval de 2 săptămâni. Nu s-au efectuat studii cu alirocumab la copii cu vârsta sub 8 ani (vezi pct. 5.1).

Efectul farmacodinamic al alirocumabului, de scădere a valorilor LDL-colesterolului este indirect şi este mediat prin fixarea pe PCSK9. Se observă o scădere dependentă de concentraţie a PCSK9 liber şi a LDL-colesterolului până se obţine saturarea proteinei țintă. După saturarea fixării pe proteinele

PCSK9, creşterea suplimentară a concentraţiilor plasmatice de alirocumab nu determină scăderi suplimentare ale valorilor LDL-colesterolului; cu toate acestea, se observă o prelungire a duratei efectului de scădere a valorilor LDL-colesterolului.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei şi toxicitatea după doze repetate.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi maimuţă au indicat faptul că alirocumabul, similar altor anticorpi IgG, traversează bariera placentară.

Nu au existat reacţii adverse asupra parametrilor surogat ai fertilităţii (de exemplu ciclu estral, volum testicular, volum ejaculat, mobilitate a spermei sau număr total de spermatozoizi per ejaculat) la maimuţă şi nici rezultate anatomo-patologice sau histopatologice la nivelul ţesutului reproducător legate de utilizarea alirocumabului în cadrul niciunui studiu de toxicologie efectuat la şobolan sau maimuţă.

La şobolan şi maimuţă, nu au existat reacţii adverse asupra creşterii sau dezvoltării fetale. Nu a fost evidenţiată toxicitate maternă la maimuţele gestante, la expuneri sistemice de 81 ori mai mari decât expunerea la om, pentru doza de 150 mg administrată la interval de 2 săptămâni. Cu toate acestea, s-a observat toxicitate maternă la femelele gestante de şobolan, la expuneri sistemice estimate ca fiind de aproximativ 5,3 ori mai mari decât expunerea la om, pentru doza de 150 mg administrată la interval de 2 săptămâni (pe baza expunerii măsurate la femelele non-gestante de şobolan, în timpul unui studiu de toxicologie cu durata de 5 săptămâni).

Puii de maimuţă, cărora li s-au administrat doze mari de alirocumab săptămânal, pe parcursul perioadei de gestaţie, au manifestat un răspuns imunologic secundar mai slab la testarea cu antigen a sensibilizării, comparativ cu puii animalelor din grupul martor. Nu au existat alte dovezi ale unei disfuncții imunologice la pui, asociată cu administrarea alirocumabului.

Histidină

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Praluent 75 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 3 ani

Praluent 75 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 3 ani

Praluent 150 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 2 ani

Praluent 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 2 ani

Praluent 300 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 2 ani

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

Praluent poate fi păstrat afară din frigider (la temperaturi sub 25°C), protejat de lumină, pentru o singură perioadă de timp, care nu trebuie să depăşească 30 zile. După ce a fost scos din frigider, medicamentul trebuie utilizat în decurs de 30 zile sau aruncat.

A se ţine stiloul injector (pen-ul) sau seringa în cutie, pentru a fi protejate de lumină.

Seringă din sticlă incoloră de tip I a 1 ml sau 2 ml soluţie, siliconată, prevăzută cu ac din oţel inoxidabil, ascuţit, cu scut de protecţie pentru ac din cauciuc din stiren-butadienă şi un piston cu dop din cauciuc bromobutilic, acoperit cu o peliculă de etilen tetrafluoretilen.

Componentele seringii sunt asamblate într-un stilou injector (pen) preumplut de unică folosinţă, prevăzut cu un capac albastru şi un buton de activare de culoare verde deschis.

Mărimi de ambalaj: 1, 2 sau 6 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute.

Sau

Componentele seringii sunt asamblate într-un stilou injector (pen) preumplut de unică folosință, prevăzut cu capac albastru și fără buton de activare.

Mărimi de ambalaj: 1, 2, 3 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute fără buton de activare sau ambalaj multiplu care conține 6 (2 ambalaje a câte 3) stilouri injectoare (pen-uri) preumplute fără buton de activare.

Componentele seringii sunt asamblate într-un stilou injector (pen) preumplut de unică folosinţă, prevăzut cu un capac albastru şi un buton de activare de culoare gri închis.

Mărimi de ambalaj: 1, 2 sau 6 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute.

Sau

Componentele seringii sunt asamblate într-un stilou injector (pen) preumplut de unică folosință, prevăzut cu capac albastru și fără buton de activare.

Mărimi de ambalaj: 1, 2, 3 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute fără buton de activare sau ambalaj multiplu care conține 6 (2 ambalaje a câte 3) stilouri injectoare (pen-uri) preumplute fără buton de activare.

Componentele seringii sunt asamblate într-un stilou injector (pen) preumplut de unică folosință, prevăzut cu capac albastru și fără buton de activare.

Mărimi de ambalaj: 1 sau 3 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute fără buton de activare.

Seringa este prevăzută cu un piston cu tijă din polipropilenă, de culoare verde deschis.

Mărimi de ambalaj: 1, 2 sau 6 seringi preumplute.

Seringa este prevăzută cu un piston cu tijă din polipropilenă, de culoare gri închis.

Mărimi de ambalaj: 1, 2 sau 6 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate formele de prezentare şi mărimile de ambalaj să fie comercializate.

După utilizare, stiloul injector (pen-ul) preumplut/seringa preumplută trebuie puse într-un container pentru obiecte ascuţite. Containerul nu trebuie reciclat.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly

Franţa

EU/1/15/1031/001

EU/1/15/1031/002

EU/1/15/1031/003

EU/1/15/1031/004

EU/1/15/1031/005

EU/1/15/1031/006

EU/1/15/1031/007

EU/1/15/1031/008

EU/1/15/1031/009

EU/1/15/1031/010

EU/1/15/1031/011

EU/1/15/1031/012

EU/1/15/1031/013

EU/1/15/1031/014

EU/1/15/1031/015

EU/1/15/1031/016

EU/1/15/1031/017

EU/1/15/1031/018

EU/1/15/1031/019

EU/1/15/1031/020

EU/1/15/1031/021

EU/1/15/1031/022

EU/1/15/1031/023

EU/1/15/1031/024

Data primei autorizări: 23 septembrie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 2 iunie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.