POTACTASOL 4mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Potactasol 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Potactasol 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Potactasol 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine topotecan 1 mg (sub formă de clorhidrat).

După reconstituire, 1 ml concentrat conţine topotecan 1 mg.

Fiecare flacon conţine sodiu 0,52 mg (0,0225 mmol).

Potactasol 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine topotecan 4 mg (sub formă de clorhidrat).

După reconstituire, 1 ml concentrat conţine topotecan 1 mg.

Fiecare flacon conţine sodiu 2,07 mg (0,09 mmol).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare galbenă.

Topotecanul administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul:

- pacientelor cu carcinom ovarian metastatic după eşecul terapiei de primă linie sau a celei ulterioare.

- pacienţilor cu neoplasm pulmonar cu celule mici (NPCM) recidivat, la care reiniţierea tratamentului cu medicaţia de primă linie nu este considerată adecvată (vezi pct. 5.1).

Topotecanul administrat în asociere cu cisplatină este indicat la pacientele cu carcinom de col uterin recidivat după radioterapie şi la pacientele cu stadiul IVB de boală. Pacientele tratate anterior cu cisplatină necesită un interval prelungit fără tratament pentru a justifica administrarea terapiei asociate (vezi pct. 5.1).

Utilizarea topotecanului trebuie limitată la unităţile specializate în administrarea medicamentelor citotoxice. Topotecanul trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea chimioterapiei (vezi pct. 6.6).

În cazul utilizării topotecanului în asociere cu cisplatina, trebuie consultate toate informaţiile referitoare la prescrierea cisplatinei.

Anterior administrării primei cure de topotecan, pacienţii trebuie să aibă un număr de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l, un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l şi o valoare a hemoglobinei ≥ 9 g/dl (după transfuzie, dacă este necesară).

Carcinom ovarian şi neoplasm pulmonar cu celule mici

Doza recomandată de topotecan este de 1,5 mg/m2 suprafaţă corp şi zi, administrată zilnic sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute, timp de cinci zile consecutiv, cu un interval liber de trei săptămâni între momentul începerii fiecărei cure. Dacă este bine tolerat, tratamentul poate fi continuat până la apariţia progresiei bolii (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Topotecanul nu trebuie readministrat decât dacă numărul de neutrofile este ≥ 1 x 109/l, numărul de trombocite este ≥ 100 x 109/l şi concentraţia de hemoglobină este ≥ 9 g/dl (după transfuzie, dacă este necesară).

Practica standard în oncologie privind abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de topotecan în asociere cu alte medicamente (de exemplu FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.

Dacă se alege reducerea dozelor la pacienţii care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) cu durată de şapte zile sau mai mult, sau neutropenie severă asociată cu febră sau infecţii, sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă cu 0,25 mg/m2 şi zi până la 1,25 mg/m2 şi zi (sau scăzută ulterior până la 1,0 mg/m2 şi zi, dacă este necesar).

Dozele trebuie reduse în acelaşi mod în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 109/l. În studii clinice, administrarea de topotecan a fost întreruptă dacă doza a fost redusă la 1,0 mg/m2 și zi şi apoi a fost necesară o reducere suplimentară a dozei pentru a controla reacţiile adverse.

Carcinom de col uterin

Doza recomandată de topotecan este de 0,75 mg/m2 şi zi, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute, în zilele 1, 2 şi 3. Cisplatina este administrată în ziua 1 sub formă de perfuzie intravenoasă, în doză de 50 mg/m2 şi zi, şi după administrarea dozei de topotecan.

Această schemă de tratament este repetată la fiecare 21 de zile, pentru şase cure sau până la apariţia progresiei bolii.

Topotecanul nu trebuie readministrat decât dacă numărul de neutrofile este ≥ 1,5 x 109/l, numărul de trombocite este ≥ 100 x 109/l şi concentraţia de hemoglobină este ≥ 9 g/dl (după transfuzie, dacă este necesară).

Practica standard în oncologie privind abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de topotecan în asociere cu alte medicamente (de exemplu FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.

Dacă se alege reducerea dozelor la pacienţii care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) cu durată de şapte zile sau mai mult, sau neutropenie severă asociată cu febră sau infecţii, sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusă în curele ulterioare cu 20%, până la 0,60 mg/m2 şi zi (sau scăzută ulterior până la 0,45 mg/m2 şi zi, dacă este necesar).

Dozele trebuie reduse în acelaşi mod în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 109/l.

Monoterapie (carcinom ovarian şi neoplasm pulmonar cu celule mici)

Experiența privind utilizarea topotecan la pacienții cu funcție renală afectată sever (clearance al creatininei <20 ml/minut) este insuficientă. Nu este recomandată utilizarea topotecan la această categorie de pacienți (vezi pct. 4.4).

Date limitate indică faptul că la pacienţii cu insuficienţă renală moderată doza trebuie redusă. Doza de topotecan recomandată în monoterapie la pacienţii cu carcinom ovarian şi neoplasm pulmonar cu celule mici şi cu un clearance al creatininei cuprins între 20 şi 39 ml/min este de 0,75 mg/m2 şi zi, cinci zile consecutive.

Terapie asociată (carcinom de col uterin)

În studiile clinice în care s-a administrat topotecan în asociere cu cisplatină pentru tratamentul carcinomului de col uterin, tratamentul a fost iniţiat numai la pacienţii cu o valoare a creatininei serice mai mică sau egală cu 1,5 mg/dl. Dacă în timpul tratamentului asociat cu topotecan/cisplatină creatininemia depăşeşte 1,5 mg/dl, se recomandă să se consulte toate informaţiile privind recomandările referitoare la reducerea dozei/continuarea tratamentului cu cisplatină.

Dacă tratamentul cu cisplatină se întrerupe, nu există suficiente date cu privire la continuarea monoterapiei cu topotecan la pacientele cu carcinom de col uterin.

La un număr mic de pacienți cu afectare hepatică (bilirubinemie plasmatică între 1,5 și 10 mg/dl) s-a administrat topotecan intravenos la o doză de 1,5 mg/m2 și zi, timp de cinci zile, la interval de trei săptămâni. S-a observat o scădere a clearance-ului topotecanului. Totuși, sunt disponibile date insuficiente pentru a face o recomandare privind doza la această categorie de pacienți (vezi pct. 4.4).

Experiența privind utilizarea topotecanului la pacienții cu funcție hepatică afectată sever (bilirubinemie plasmatică ≥ 10 mg/dl) din cauza cirozei este insuficientă. Nu este recomandată utilizarea topotecanului la această categorie de pacienți (vezi pct. 4.4).

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Potactasol este doar pentru perfuzare intravenoasă, după reconstituire şi diluare. Trebuie reconstituit şi diluat suplimentar înainte de utilizare (vezi pct. 6.6).

Precauţii necesare înaintea manipulării sau administrării medicamentului

Reconstituirea şi diluarea medicamentului trebuie făcută de către personal instruit. Prepararea trebuie realizată într-o zonă special destinată acestui scop, în condiţii aseptice.

Sunt necesare mănuşi de unică folosinţă, ochelari de protecţie, halate şi măşti. Se recomandă măsuri de precauţie pentru a evita contactul medicamentului cu ochii. În caz de contact cu ochii, spălaţi cu multă apă. Solicitaţi apoi un consult medical. În caz de contact cu pielea, spălaţi bine zona afectată cu multă apă. Spălaţi-vă întotdeauna pe mâini după îndepărtarea mănuşilor. Vezi pct. 6.6.

Femeile gravide din personalul medical nu trebuie să manipuleze medicamente citotoxice.

- Hipersensibilitate severă la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1

- Alăptare (vezi pct. 4.6)

- Mielosupresie severă înainte de administrarea primei cure, evidenţiată printr-un număr de neutrofile < 1,5 x 109/l şi/sau un număr de trombocite < 100 x 109/l la momentul iniţial.

Toxicitatea hematologică este dependentă de doză şi este necesară determinarea periodică a hemoleucogramei complete, incluzând numărul de trombocite (vezi pct. 4.2).

Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate determina apariţia mielosupresiei severe. La pacienţii trataţi cu topotecan s-a raportat apariţia mielosupresiei care determină sepsis şi decese ca urmare a sepsisului (vezi pct. 4.8).

Neutropenia indusă de topotecan poate determina apariţia colitei neutropenice. În studiile clinice efectuate cu topotecan au fost raportate decese ca urmare a colitei neutropenice. Trebuie luată în considerare posibilitatea existenţei colitei neutropenice la pacienţii care prezintă febră, neutropenie şi o durere abdominală compatibilă cu acest diagnostic.

Administrarea de topotecan a fost asociată cu raportări de boală pulmonară interstiţială (BPI), câteva dintre acestea finalizându-se cu deces (vezi pct. 4.8). Factorii de risc preexistenţi includ antecedente de boală pulmonară interstiţială (BPI), fibroză pulmonară, neoplasm pulmonar, expunere toracică la radiaţii şi utilizarea substanţelor pneumotoxice şi/sau a factorilor de stimulare a coloniilor. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru decelarea simptomelor pulmonare care pot indica existenţa unei BPI (de exemplu tuse, febră, dispnee şi/sau hipoxie), iar administrarea topotecanului trebuie întreruptă dacă se confirmă un nou diagnostic de BPI.

Tratamentul cu topotecan în monoterapie şi topotecan în asociere cu cisplatină este în mod frecvent asociat cu apariţia trombocitopeniei semnificative din punct de vedere clinic. Acest fapt trebuie avut în vedere când se prescrie topotecan, dacă tratamentul este indicat pacienţilor cu risc crescut de sângerare la nivelul tumorii.

Aşa cum era de aşteptat, pacienţii cu indice de performanţă fizică scăzut (IPF > 1) au o rată de răspuns la tratament mai mică şi o incidenţă mai mare a complicaţiilor, cum sunt febra, infecţiile şi sepsisul (vezi pct. 4.8). Evaluarea exactă a indicelui de performanţă fizică la momentul administrării tratamentului este importantă, pentru a se asigura că starea pacienţilor nu s-a deteriorat până la un indice de performanţă fizică (IPF) de 3.

Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte utilizarea topotecanului la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 20 ml/minut) sau insuficienţă hepatică severă (bilirubină serică ≥ 10 mg/dl) secundară cirozei. La aceste grupe de pacienţi utilizarea topotecanului nu este recomandată (vezi pct. 4.2).

La un număr mic de pacienţi cu insuficienţă hepatică (valori ale bilirubinei serice cuprinse între 1,5 şi 10 mg/dl) au fost administrate intravenos doze de 1,5 mg/m2 și zi topotecan timp de cinci zile, la fiecare trei săptămâni. S-a observat o reducere a clearance-ului topotecanului. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date suficiente pentru a face o recomandare privind doza administrată la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adicǎ practic 'nu conţine sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacocinetice in vivo la om.

Topotecanul nu inhibă izoenzimele citocromului P450 la om (vezi pct. 5.2). În cadrul unui studiu populaţional cu administrare intravenoasă, administrarea concomitentă de granisetron, ondansetron, morfină sau corticosteroizi nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii topotecanului total (forma activă şi inactivă).

În cazul asocierii topotecanului cu alte medicamente chimioterapice, poate fi necesară reducerea dozelor fiecărui medicament pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea. Cu toate acestea, în cazul tratamentului asociat cu derivaţi de platină există o interacţiune diferită în funcţie de momentul administrării derivatului de platină, în ziua 1 sau ziua 5 a curei cu topotecan. Pentru îmbunătăţirea tolerabilităţii, dacă cisplatina sau carboplatina se administrează în ziua 1 a curei cu topotecan, trebuie utilizată o doză mai mică din fiecare medicament, comparativ cu doza din fiecare medicament care poate fi utilizată dacă derivatul de platină se administrează în ziua 5 a curei cu topotecan.

Atunci când topotecanul (0,75 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile consecutive) şi cisplatina (60 mg/m2 şi zi, în ziua 1) au fost administrate unui număr de 13 paciente cu carcinom ovarian, s-a observat o uşoară creştere a ASC (12%, n=9) şi Cmax (23%, n=11) în ziua 5. Se consideră că această creştere este puţin probabil să aibă semnificaţie clinică.

În studii preclinice s-a demonstrat că topotecanul determină mortalitate şi malformaţii embriofetale (vezi pct. 5.3). Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate avea efecte nocive asupra fătului şi, prin urmare, femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu topotecan.

Similar altor medicamente chimioterapice citotoxice, pacienții tratați cu topotecan trebuie sfătuiți că ei/ele sau partenerii lor trebuie să utilizeze o metodă eficace de contracepție.

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra potenţialului risc asupra fătului dacă topotecan este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu topotecan.

Topotecanul este contraindicat în timpul perioadei de alăptare (vezi pct. 4.3). Deşi nu se cunoaşte dacă topotecanul se excretă în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă în momentul iniţierii tratamentului.

În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani nu au fost observate efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, similar altor medicamente citotoxice, topotecanul este genotoxic, iar efectele asupra fertilităţii, inclusiv a celei masculine, nu pot fi excluse.

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, dacă fatigabilitatea şi astenia persistă, este necesară prudenţă în cazul conducerii vehiculelor şi al folosirii utilajelor.

În studiile de stabilire a dozei care au inclus 523 de paciente cu carcinom ovarian recidivat şi 631 de pacienţi cu neoplasm pulmonar cu celule mici recidivat, toxicitatea care limitează doza de topotecan administrat în monoterapie a fost cea hematologică. Toxicitatea a fost predictibilă şi reversibilă. Nu au existat semne de toxicitate hematologică sau nehematologică cumulativă.

Profilul de siguranță pentru topotecan administrat în asociere cu cisplatină în cadrul studiilor clinice efectuate la paciente cu carcinom de col uterin este similar cu cel observat în cazul monoterapiei cu topotecan. Toxicitatea hematologică cumulativă este mai mică la pacienţii trataţi cu topotecan în asociere cu cisplatină, în comparaţie cu monoterapia cu topotecan, dar mai mare decât în cazul monoterapiei cu cisplatină.

Evenimente adverse suplimentare s-au observat atunci când topotecanul a fost administrat în asociere cu cisplatină; cu toate acestea, aceste evenimente adverse au fost observate în timpul monoterapiei cu cisplatină şi nu au fost atribuibile topotecanului. Pentru lista completă a evenimentelor adverse asociate cu utilizarea cisplatinei trebuie consultate informaţiile referitoare la prescrierea acesteia.

Datele complete privind siguranţa administrării topotecanului în monoterapie sunt prezentate mai jos.

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţa absolută (toate evenimentele raportate). Frecvenţele de apariţie sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Foarte frecvente: infecţie

Frecvente: sepsis1

Foarte frecvente: neutropenie febrilă neutropenie (vezi mai jos 'Tulburări gastro-intestinale”) trombocitopenie anemie leucopenie

Frecvente: pancitopenie

Cu frecvenţă necunoscută: sângerări severe (asociate cu trombocitopenie)

Frecvente: reacţii de hipersensibilitate, inclusiv erupţii cutanate tranzitorii

Rare: reacţie anafilactică angioedem urticarie

Foarte frecvente: anorexie (care poate fi severă)

Rare: boală pulmonară interstiţială (unele cazuri au fost letale)

Foarte frecvente: greaţă, vărsături şi diaree (toate pot fi severe), constipaţie durere abdominală2 mucozită

Cu frecvență necunoscută: perforație gastro-intestinală

Frecvente: hiperbilirubinemie

Foarte frecvente: alopecie

Frecvente: prurit

Foarte frecvente: febră astenie fatigabilitate

Frecvente: stare generală de rău

Foarte rare: extravazare3

Cu frecvență necunoscută: inflamație a mucoaselor 1 Au fost raportate decese cauzate de sepsis la pacienții tratați cu topotecan (vezi pct. 4.4). 2 Colita neutropenică, inclusiv colita neutropenică fatală, a fost raportată ca o complicație a neutropeniei induse de topotecan (vezi pct. 4.4). 3 Reacțiile au fost ușoare și, în general, nu au necesitat tratament specific.

Incidenţa evenimentelor adverse enumerate mai sus prezintă probabilitatea de apariţie mai mare la pacienţii cu indice de performanţă fizică scăzut (vezi pct. 4.4).

Frecvenţele asociate cu evenimentele adverse hematologice şi nehematologice enumerate mai jos reprezintă evenimentele adverse raportate, considerate ca fiind legate/posibil legate de tratamentul cu topotecan.

Hematologice

Neutropenie: Severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) în timpul primei cure la 55% dintre pacienţi, cu durată ≥ şapte zile la 20% dintre pacienţi, iar în total a fost observată la 77% dintre pacienţi (39% din curele de tratament). În asociere cu neutropenia severă, febra sau infecţia au apărut la 16% dintre pacienţi în timpul primei cure de tratament, iar în total la 23% dintre pacienţi (6% din curele de tratament). Valoarea mediană a timpului până la apariţia neutropeniei severe a fost de nouă zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de şapte zile. Neutropenia severă a avut o durată mai mare de şapte zile în 11% din totalul curelor de tratament. Dintre toţi pacienţii care au fost trataţi în cadrul studiilor clinice (incluzându-i atât pe cei cu neutropenie severă, cât şi pe cei la care nu a apărut neutropenia severă), la 11% (4% din curele de tratament) a apărut febră şi la 26% (9% din curele de tratament) au apărut infecţii. În plus, 5% dintre toţi pacienţii trataţi (1% din curele de tratament) au dezvoltat sepsis (vezi pct. 4.4).

Trombocitopenie: Severă (număr de trombocite < 25 x 109/l) la 25% dintre pacienţi (8% din curele de tratament); moderată (număr de trombocite între 25,0 şi 50,0 x 109/l) la 25% dintre pacienţi (15% din curele de tratament). Valoarea mediană a timpului până la apariţia trombocitopeniei severe a fost de 15 zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de cinci zile. În 4% dintre curele de tratament s-a administrat masă trombocitară. Raportările privind complicaţiile semnificative ale trombocitopeniei, inclusiv decese ca urmare a sângerărilor la nivelul tumorii, au fost sporadice.

Anemie: Moderată până la severă (Hb ≤ 8,0 g/dl) la 37% dintre pacienţi (14% din curele de tratament).

S-au administrat transfuzii cu masă eritrocitară la 52% dintre pacienţi (21% din curele de tratament).

Nehematologice

Reacţiile adverse nehematologice raportate frecvent au fost cele de tip gastro-intestinal, cum ar fi greaţă (52%), vărsături (32%) şi diaree (18%), constipaţie (9%) şi mucozită (14%). Incidența grețurilor, vărsăturilor, diareei şi mucozitei severe (de grad 3 sau 4) a fost de 4%, 3%, 2% şi, respectiv 1%.

De asemenea, durerea abdominală uşoară a fost raportată la 4% dintre pacienţi.

În timpul tratamentului cu topotecan fatigabilitatea a fost observată la aproximativ 25% dintre pacienţi, iar astenia la 16% dintre pacienţi. Incidenţa fatigabilităţii şi asteniei severe (de grad 3 sau 4) a fost de 3% pentru ambele.

Alopecia totală sau accentuată a fost observată la 30% dintre pacienţi, iar alopecia parţială la 15% dintre pacienţi.

Alte evenimente severe care au fost clasificate ca fiind legate sau posibil legate de tratamentul cu topotecan, au fost anorexie (12%), stare generală de rău (3%) şi hiperbilirubinemie (1%).

Reacţiile de hipersensibilitate incluzând erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem şi reacţii anafilactice au fost raportate rar. În studii clinice, erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate la 4% dintre pacienţi, iar pruritul la 1,5% dintre pacienţi.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Au fost raportate cazuri de supradozaj la pacienţii la care se administrează topotecan intravenos (până la 10 ori doza recomandată) şi topotecan capsule (până la 5 ori doza recomandată). Semnele şi simptomele observate după supradozaj au fost în concordanţă cu reacţiile adverse cunoscute asociate cu administrarea de topotecan (vezi pct. 4.8). Principalele complicaţii ale supradozajului sunt supresia medulară şi mucozita. În plus, au fost raportate valori ridicate ale enzimelor hepatice în cazul supradozajului cu topotecan intravenos.

Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu topotecan. Tratamentul ulterior trebuie efectuat conform necesităţilor clinice sau aşa cum este recomandat de către centrul naţional de toxicologie, acolo unde acesta există.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, alcaloizi din plante și alte produse naturale, codul

ATC: L01CE01

Activitatea antitumorală a topotecanului implică inhibarea topoizomerazei-I, o enzimă cu acţiune importantă în replicarea ADN-ului, care diminuează tensiunea de răsucire indusă în faţa furcii mobile de replicare. Topotecanul inhibă topoizomeraza-I prin stabilizarea complexului covalent format de enzimă şi ADN-ul monocatenar, care reprezintă o structură intermediară în procesul de replicare.

Rezultatele la nivel celular ale inhibării topoizomerazei-I de către topotecan sunt reprezentate de inducerea de rupturi ale ADN-ului monocatenar asociat cu proteine.

Eficacitate şi siguranță clinică

Carcinom ovarian recidivat

Într-un studiu comparativ cu topotecan şi paclitaxel la paciente tratate anterior pentru carcinom ovarian cu chimioterapie cu derivaţi de platină (n=112 şi, respectiv 114), rata de răspuns (IÎ 95%) a fost de 20,5% (13%, 28%) comparativ cu 14% (8%, 20%), iar valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 19 săptămâni, comparativ cu 15 săptămâni (risc relativ 0,7 [0,6; 1,0]) pentru topotecan şi, respectiv paclitaxel. Valoarea mediană a supravieţuirii globale a fost de 62 de săptămâni pentru topotecan comparativ cu 53 de săptămâni pentru paclitaxel (risc relativ 0,9 [0,6; 1,3]).

Rata de răspuns la nivelul întregului program referitor la carcinomul ovarian (n=392, toate pacientele tratate anterior cu cisplatină sau cu cisplatină şi paclitaxel) a fost de 16%. Valoarea mediană a timpului până la apariţia răspunsului în studiile clinice a fost de 7,6-11,6 săptămâni. La pacientele refractare la cisplatină sau cu recidivă în primele 3 luni după tratamentul cu cisplatină (n=186), rata de răspuns a fost de 10%.

Aceste date trebuie evaluate în contextul profilului de siguranţă global al medicamentului, în special al toxicităţii hematologice semnificative (vezi pct. 4.8).

O analiză retrospectivă suplimentară a fost efectuată utilizând datele obţinute de la 523 de paciente cu carcinom ovarian recidivat. În total, au fost înregistrate 87 de răspunsuri complete sau parţiale, 13 dintre acestea survenind în timpul curelor 5 şi 6, iar 3 după aceea. Dintre pacientele la care s-au administrat mai mult de 6 cure de tratament, 91% au terminat studiul conform protocolului sau au fost tratate până la apariţia progresiei bolii, la doar 3% din paciente înregistrându-se întreruperea studiului datorită evenimentelor adverse.

Neoplasm pulmonar cu celule mici (NPCM) recidivat

Un studiu de fază III (Studiul 478) a comparat tratamentul cu topotecan, administrat pe cale orală, plus utilizarea celor mai bune măsuri de susţinere (BMS) (n=71) cu utilizarea doar a BMS (n=70) la pacienţi cu recidivă după terapia de primă linie (valoarea mediană a timpului până la apariţia progresiei bolii [TAP] după terapia de primă linie: 84 de zile în cazul administrării de topotecan pe cale orală plus BMS, 90 de zile în cazul aplicării exclusive a BMS) şi la care reiniţierea chimioterapiei intravenoase nu a fost considerată adecvată. În grupul la care s-a administrat topotecan pe cale orală plus BMS a existat o ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic în ce priveşte supravieţuirea globală, în comparaţie cu grupul BMS (log-rank p=0,0104). Valoarea neajustată a riscului relativ pentru grupul la care s-a administrat topotecan pe cale orală plus BMS, comparativ cu grupul care a beneficiat doar de BMS, a fost de 0,64 (IÎ 95% 0,45; 0,90). Valoarea mediană a supravieţuirii la pacienţii trataţi cu topotecan pe cale orală plus BMS a fost de 25,9 săptămâni (IÎ 95% 18,3; 31,6), comparativ cu 13,9 săptămâni (IÎ 95% 11,1; 18,6) la pacienţii care au beneficiat numai de BMS (p=0,0104).

Rapoartele de autoevaluare a simptomelor de către pacienţi cu ajutorul unei metode deschise, au arătat o tendinţă constantă de ameliorare a simptomelor sub tratamentul cu topotecan administrat pe cale orală plus BMS.

Un studiu de fază II (Studiul 065) şi un studiu de fază III (Studiul 396) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea topotecanului administrat pe cale orală, comparativ cu cea a topotecanului administrat pe cale intravenoasă, la pacienţii care au suferit o recidivă după ≥ 90 de zile de la terminarea unui regim anterior de chimioterapie (vezi Tabelul 1). În rapoartele de autoevaluare a simptomelor de către pacienţi cu ajutorul unei scale de evaluare deschise, în fiecare dintre aceste două studii, administrarea orală şi cea intravenoasă a topotecanului au fost asociate cu o ameliorare a simptomelor similară la pacienţii cu NPCM recidivat, responsiv la tratament.

Tabelul 1. Rezumat al duratei de supravieţuire, ratei de răspuns şi timpului scurs până la apariţia progresiei bolii înregistrate la pacienţii cu NPCM la care s-a administrat topotecan pe cale orală, respectiv topotecan pe cale intravenoasă Studiul 065 Studiul 396

Topotecan Topotecan Topotecan Topotecan oral intravenos oral intravenos (N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)

Valoarea mediană a duratei de supravieţuire (săptămâni) 32,3 25,1 33,0 35,0 (IÎ 95%) (26,3; 40,9) (21,1; 33,0) (29,1; 42,4) (31,0; 37,1)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11)

Rata de răspuns (%) 23,4,8 18,3 21,9 (IÎ 95%) (11,6; 34,5) (5,3; 24,3) (12,2; 24,4) (15,3; 28,5)

Diferenţa în rata de răspuns (IÎ 95%) 8,3 (-6,6; 23,1) -3,6 (-12,6; 5,5)

Valoarea mediană a timpului până progresia bolii (săptămâni) 14,9 13,1,9 14,6 (IÎ 95%) (8,3; 21,3) (11,6; 18,3) (9,7; 14,1) (13,3; 18,9)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,90 (0,60; 1,35) 1,21 (0,96; 1,53)

N = numărul total de pacienţi trataţi

IÎ = interval de încredere

În cadrul unui alt studiu randomizat de fază III care a comparat topotecanul administrat pe cale intravenoasă (i.v.) cu asocierea ciclofosfamidă, doxorubicină şi vincristină (CAV) la pacienţi cu

NPCM recidivat responsiv la tratament, rata de răspuns global a fost de 24,3% în cazul topotecanului, comparativ cu 18,3% în grupul tratat cu CAV. Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost similară pentru cele două loturi (13,3 săptămâni şi, respectiv 12,3 săptămâni). Valoarea mediană a duratei de supravieţuire pentru cele două loturi au fost de 25,0 şi, respectiv 24,7 săptămâni. Indicele de risc relativ în cazul supravieţuirii la administrarea topotecan i.v comparativ cu CAV a fost de 1,04 (IÎ 95% 0,78-1,40).

În cadrul programului referitor la neoplasmul pulmonar cu celule mici tipul combinat (n=480), rata de răspuns la tratamentul cu topotecan a pacienţilor cu recidivă, responsivi la tratamentul de primă linie a fost de 20,2%. Valoarea mediană a duratei de supravieţuire a fost de 30,3 săptămâni (IÎ 95%: 27,6; 33,4).

La o populaţie de pacienţi cu NPCM rezistent la tratament (acei pacienţi care nu răspund la tratamentul de primă linie), rata de răspuns la tratamentul cu topotecan a fost de 4,0%.

Carcinom de col uterin

Într-un studiu randomizat, comparativ, de fază III, efectuat de către Grupul de Oncologie Ginecologică (GOG 0179), administrarea de topotecan şi cisplatină (n=147) a fost comparată cu administrarea de cisplatină în monoterapie (n=146), în tratamentul carcinomului de col uterin confirmat histologic, persistent, recurent sau stadiul IVB, atunci când tratamentul curativ chirurgical şi/sau radioterapia nu au fost considerate adecvate. Asocierea de topotecan şi cisplatină a demonstrat un beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea globală, comparativ cu monoterapia cu cisplatină, după ajustarea analizelor intermediare (Log-rank p=0,033).

Tabelul 2. Analiza rezultatelor din studiul GOG-0179

Populaţia ITT Cisplatină 50 mg/m2 în Cisplatină 50 mg/m2 în ziua 1 ziua 1, la interval de 21 zile + Topotecan 0,75 mg/m2 în zilele 1-3, la interval de 21 zile

Durata de supravieţuire (n = 146) (n = 147) (luni)

Valoare mediană (IÎ 95%) 6,5 (5,8; 8,8) 9,4 (7,9; 11,9)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,76 (0,59; 0,98)

Valoare log rank p 0,033

Paciente care nu au efectuat anterior chimioterapie cu cisplatină în asociere cu radioterapie Cisplatină Topotecan/cisplatină

Durata de supravieţuire (n = 46) (n = 44) (luni)

Valoare mediană (IÎ 95%) 8,8 (6,4; 11,5) 15,7 (11,9; 17,7)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,51 (0,31; 0,82)

Paciente care au efectuat anterior chimioterapie cu cisplatină în asociere cu radioterapie Cisplatină Topotecan/cisplatină

Durata de supravieţuire (n = 72) (n = 69) (luni)

Valoare mediană (IÎ 95%) 5,9 (4,7; 8,8) 7,9 (5,5; 10,9)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,85 (0,59; 1,21)

La pacientele (n=39) cu recidivă apărută în interval de 180 de zile după radiochimioterapie cu cisplatină, valoarea mediană a duratei de supravieţuire în lotul la care s-a administrat topotecan în asociere cu cisplatină a fost de 4,6 luni (IÎ 95%: 2,6; 6,1) comparativ cu 4,5 luni (IÎ 95%: 2,9; 9,6) în lotul la care s-a administrat cisplatină, cu un indice de risc de 1,15 (0,59; 2,23). La pacientele (n=102) cu recidivă apărută după 180 de zile, valoarea mediană a duratei de supravieţuire în lotul la care s-a administrat topotecan în asociere cu cisplatină a fost de 9,9 luni (IÎ 95%: 7; 12,6) comparativ cu 6,3 luni (IÎ 95%: 4,9; 9,5) în lotul la care s-a administrat cisplatină, cu un indice de risc de 0,75 (0,49; 1,16).

Administrarea topotecanului a fost, de asemenea, evaluată la copii şi adolescenţi; cu toate acestea, există doar date limitate cu privire la eficacitate şi siguranţă.

Într-un studiu clinic deschis, efectuat la copii şi adolescenţi (n = 108, vârsta; sugar până la 16 ani) cu tumori solide recidivante sau progresive, topotecanul a fost administrat în doză iniţială de 2,0 mg/m2, sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv, cură repetată la fiecare 3 săptămâni timp de până la un an, în funcţie de răspunsul la tratament. Tipurile de tumori au inclus sarcom Ewing/tumoră primitivă neuroectodermală, neuroblastom, osteoblastom şi rabdomiosarcom. Activitatea antitumorală a fost demonstrată în principal la pacienţii cu neuroblastom.

Toxicitatea topotecanului la copiii cu tumori solide recidivante şi rezistente la tratament a fost similară cu cea observată retrospectiv la pacienţii adulţi. În cadrul acestui studiu, la patruzeci şi şase de pacienţi (43%) s-a administrat FSC-G în peste 192 (42,1%) de cure de tratament; la şaizeci şi cinci de pacienţi (60%) s-au administrat transfuzii de masă eritrocitară şi la cincizeci (46%) transfuzii de masă trombocitară, în 139 şi, respectiv 159 din curele de tratament (30,5% şi, respectiv 34,9%). Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la copii cu tumori solide rezistente la tratament, pe baza mielosupresiei ca toxicitate limitantă a dozei a fost stabilită doza maximă tolerată (DMT) la 2,0 mg/m2 şi zi în cazul asocierii cu FSC-G şi 1,4 mg/m2 şi zi fără FSC-G (vezi pct. 5.2).

După administrarea intravenoasă zilnică, timp de cinci zile, a topotecanului în doze de 0,5-1,5 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 de minute, s-a observat un clearance plasmatic crescut al acestuia, de 62 l/oră (DS 22), corespunzător cu aproximativ 2/3 din fluxul sanguin hepatic. De asemenea, topotecanul a prezentat un volum de distribuţie mare, de aproximativ 132 l (DS 57), şi un timp de înjumătăţire plasmatică relativ scurt, de 2-3 ore. Compararea parametrilor farmacocinetici nu a indicat modificarea proprietăţilor farmacocinetice pe parcursul celor 5 zile de administrare. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a crescut aproximativ proporţional cu creşterea dozei. Acumularea de topotecan este scăzută sau absentă în urma administrărilor zilnice repetate şi nu s-a dovedit că ar exista modificări ale profilului farmacocinetic după administrarea de doze repetate.

Studiile preclinice arată că legarea topotecanului de proteinele plasmatice este scăzută (35%), iar distribuţia între celulele sanguine şi plasmă a fost relativ omogenă.

Eliminarea topotecanului a fost investigată doar parţial la om. O cale importantă de eliminare a topotecanului este reprezentată de hidroliza inelului lactonic cu formarea carboxilatului cu inel deschis.

Metabolizarea este responsabilă de < 10% din eliminarea topotecanului. Un metabolit N-demetilat, care a demonstrat in vitro că are activitate similară sau mai redusă decât compusul de bază, a fost identificat în urină, plasmă şi materiile fecale. Raportul mediu dintre ASC a metabolitului şi a compusului de bază a fost < 10% atât pentru topotecanul total, cât şi pentru topotecanul sub formă de lactonă. În urină, au fost identificaţi un metabolit O-glucuronoconjugat al topotecanului şi topotecan

N-demetilat.

Regăsirea totală a substanţelor care provin din topotecan după administrarea a cinci doze zilnice de topotecan a fost între 71 şi 76% din doza administrată i.v. Aproximativ 51% s-a eliminat sub formă de topotecan şi 3% sub formă de topotecan N-demetilat, în urină. Eliminarea în materiile fecale a topotecanului total este de 18%, iar eliminarea în materiile fecale a topotecanului N-demetilat este de 1,7%. Per total, metabolitul N-demetilat reprezintă mai puţin de 7% (valori cuprinse între 4 şi 9%) din totalul substanţelor care provin din topotecan în urină şi materiile fecale. Topotecan-O-glucuronoconjugat şi N-demetil-topotecan-O-glucuronoconjugat din urină au reprezentat mai puţin de 2%.

Datele obţinute in vitro utilizând microzomi hepatici umani indică formarea de cantităţi mici de topotecan N-demetilat. In vitro, topotecanul nu inhibă izoenzimele CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A sau CYP4A ale citocromului P450 şi nici enzimele citosolice umane dihidropirimidină sau xantinoxidază.

Atunci când s-a administrat în asociere cu cisplatină (cisplatină ziua 1, topotecan zilele 1-5), clearance-ul topotecanului a fost mai mic în ziua 5 comparativ cu ziua 1 (19,1 l/oră şi m2 comparativ cu 21,3 l/oră şi m2 [n = 9]) ( vezi pct. 4.5).

Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă hepatică (valori ale bilirubinemiei cuprinse între 1,5 şi 10 mg/dl) a scăzut la aproximativ 67% comparativ cu un lot de pacienţi martor. Timpul de înjumătăţire plasmatică a topotecanului a crescut cu aproximativ 30%, dar nu s-a observat nicio modificare evidentă a volumului de distribuţie. Clearance-ul plasmatic al topotecanului total (forma activă şi inactivă) la pacienţii cu insuficienţă hepatică a scăzut doar cu aproximativ 10% comparativ cu lotul de pacienţi martor.

Clearance-ul plasmatic la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei între 41 şi 60 ml/minut) a scăzut la aproximativ 67% comparativ cu lotul martor. Volumul de distribuţie a scăzut uşor şi, astfel, timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut cu doar 14%. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, clearance-ul plasmatic al topotecanului a scăzut la 34% din valoarea înregistrată la pacienţii din lotul martor. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu a crescut de la 1,9 ore la 4,9 ore.

Vârstă/masă corporală

În cadrul unui studiu populaţional, mai mulţi factori, incluzând vârsta, greutatea şi prezenţa ascitei, nu au avut niciun efect semnificativ asupra clearance-ului topotecanului total (forma activă şi inactivă).

Farmacocinetica topotecanului administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv a fost evaluată în cadrul a două studii. Într-unul dintre studii s-au administrat doze cuprinse între 1,4 şi 2,4 mg/m2 la copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, n=18), adolescenţi (vârsta cuprinsă între 12 şi 16 ani, n=9) şi adulţi tineri (vârsta cuprinsă între 16 şi 21 de ani, n=9) cu tumori solide rezistente la tratament. În cadrul celui de-al doilea studiu s-au administrat doze cuprinse între 2,0 şi 5,2 mg/m2 la copii (n=8), adolescenţi (n=3) şi adulţi tineri (n=3) cu leucemie. În aceste studii nu au existat diferenţe evidente între farmacocinetica topotecanului la copii, adolescenţi şi adulţi tineri cu tumori solide sau cu leucemie, dar datele sunt insuficiente pentru a trage concluzii clare.

Ca urmare a mecanismului său de acţiune, topotecanul este genotoxic faţă de celulele de mamifere (celulele limfomului de şoarece şi limfocitele umane) in vitro şi faţă de celulele din măduva osoasă de şoarece in vivo. De asemenea, s-a demonstrat că topotecanul produce mortalitate embriofetală în cazul administrării la şobolani şi iepuri.

În cadrul studiilor de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate pentru topotecan la şobolani, nu au fost raportate efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine; cu toate acestea, la femele au fost observate fenomene de superovulaţie şi o uşoară creştere a incidenţei avorturilor preimplantare.

Nu a fost studiat potenţialul carcinogen al topotecanului.

Manitol (E 421)

Acid tartric (E 334)

Hidroxid de sodiu

Acid clorhidric (E 507).

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacoane 4 ani.

Soluţiile reconstituite şi diluate

Stabilitatea fizico-chimică a concentratului a fost demonstrată pentru 24 de ore la temperaturi de 25 ± 2°C, în condiţii normale de luminozitate, şi pentru 24 de ore la temperaturi de 2°C până la 8°C, atunci când este protejat de lumină.

Stabilitatea fizico-chimică a soluţiei obţinută după diluarea concentratului cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) a fost demonstrată pentru 4 ore la temperaturi de 25 ± 2°C, în condiţii normale de luminozitate. După reconstituire, concentratele testate au fost păstrate timp de 12 şi, respectiv 24 de ore la temperaturi de 25 ± 2°C şi apoi diluate.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, durata şi condiţiile de păstrare în perioada de utilizare, înainte de administrare, constituie responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2°C -8°C dacă reconstituirea/diluarea nu s-a efectuat în condiţii de asepsie controlate şi validate.

A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

Potactasol 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Flacon din sticlă incoloră tip I (5 ml), închis cu dop din cauciuc bromobutilic gri şi capsă din aluminiu cu capac de plastic detaşabil, conținând topotecan 1 mg.

Potactasol 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Flacon din sticlă incoloră tip I (8 ml), închis cu dop din cauciuc bromobutilic gri şi capsă din aluminiu cu capac de plastic detaşabil, conținând topotecan 4 mg.

Flacoanele pot fi învelite sau nu într-o folie de protecţie.Potactasol este disponibil în cutii cu 1 flacon.

Potactasol 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Potactasol 1 mg trebuie reconstituit cu 1,1 ml apă pentru preparate injectabile. Concentratul rezultat este de culoare galben deschis, limpede şi furnizează 1 mg topotecan/ml, deoarece Potactasol 1 mg conţine un surplus de substanţă de 10%.

Este necesară diluarea suplimentară a volumului de soluţie reconstituită respectiv fie cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie cu soluţie de glucoză 5% g/v pentru a obține o concentraţie finală cuprinsă între 25 şi 50 micrograme/ml.

Potactasol 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Potactasol 4 mg trebuie reconstituit cu 4 ml apă pentru preparate injectabile. Concentratul rezultat este de culoare galben deschis, limpede şi furnizează 1 mg topotecan/ml.

Este necesară diluarea suplimentară a volumului de soluţie reconstituită respectiv fie cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie cu soluţie de glucoză 5% g/v pentru a obține o concentraţie finală cuprinsă între 25 şi 50 micrograme/ml.

Trebuie aplicate procedurile obişnuite pentru manipularea şi eliminarea corespunzătoare a medicamentelor antineoplazice, şi anume:

- Personalul trebuie instruit în ceea ce priveşte reconstituirea şi diluarea medicamentului.

- Femeile gravide din cadrul personalului nu trebuie să manipuleze acest medicament.

- Personalul care manipulează acest medicament trebuie să poarte în timpul reconstituirii și diluării îmbrăcăminte de protecţie incluzând mască, ochelari şi mănuşi.

- În caz de contact accidental cu pielea sau ochii, zonele respective trebuie clătite imediat cu cantităţi mari de apă.

- Toate obiectele utilizate pentru administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie strânse în saci de deşeuri cu risc crescut pentru a fi incinerate la temperatură mare.

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Islanda

Potactasol 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

EU/1/10/660/001

Potactasol 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

EU/1/10/660/002

Data primei autorizări: 6 ianuarie 2011

Data reînnoirii autorizației: 5 octombrie 2015

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.