PLEXXO 100mg comprimate prospect medicament

Plexxo 100 mg comprimate

Fiecare comprimat Plexxo 100 mg conţine lamotrigină 100 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 195 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Comprimate pătrate, de culoare galben deschis; una dintre feţe este convexă iar cealaltă faţă este plată, cu o linie în formă de floare, cu două crestături perpendiculare care împart comprimatul în sferturi.

Comprimatul poate fi divizat în patru părţi egale.

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste

- Tratament adjuvant sau ca monoterapie în crizele convulsive parţiale şi generalizate, incluzând convulsii tonico-clonice.

- Crizele convulsive asociate cu sindromul Lennox-Gastaut. Plexxo este administrat ca terapie adjuvantă dar poate fi folosit ca medicament antiepileptic (MAE) de primă intenţie în sindromul Lennox-Gastaut.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani

- Tratament adjuvant al crizelor convulsive parţiale şi generalizate, incluzând convulsii tonico-clonice şi convulsii asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.

- Monoterapie în crizele convulsive sub formă de absenţe tipice.

Boala bipolară

Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste

- Prevenirea episoadelor depresive, la pacienţii cu boală bipolară de tip I, care prezintă predominant episoade depresive (vezi pct. 5.1).

Plexxo nu este indicat pentru tratamentul acut al episoadelor maniacale sau depresive.

Comprimatele de Plexxo pot fi divizate şi trebuie să fie înghiţite cu puţină apă, înainte sau după masă.

Dacă este posibil, se recomandă ca administrarea comprimatelor să se facă la aceeaşi oră din zi, înainte sau după masă.

Dacă doza calculată de lamotrigină (de exemplu pentru tratamentul copiilor cu epilepsie sau al pacienţilor cu insuficienţă hepatică) nu este echivalentă unui număr de comprimate întregi sau divizate, atunci doza doza administrată va fi egală cu cea obţinută prin numărul imediat inferior de comprimate întregi sau divizate.

Pentru dozele care nu pot fi realizate/care nu sunt practice cu acest medicament, sunt disponibile alte medicamente conţinând lamotrigină, cu forme farmaceutice şi/sau concentraţii diferite.

Reluarea terapiei

La pacienţii care au întrerupt administrarea de Plexxo, indiferent de motiv, atunci când reîncep tratamentul cu Plexxo, medicul trebuie să evalueze necesitatea de a creşte treptat doza până la cea de întreţinere, deoarece riscul de erupţie cutanată gravă este asociat cu doze iniţiale mari şi cu depăşirea dozelor de lamotrigină recomandate pentru creşterea dozei (vezi pct. 4.4). Cu cât este mai mare intervalul de timp de la doza anterioară, cu atât este necesară atenţie sporită în privinţa creşterii dozelor până la cea de întreţinere. Când intervalul de la întreruperea administrării de lamotrigină depăşeşte de cinci ori timpul de înjumătăţire plasmatică (vezi pct. 5.2), doza de Plexxo trebuie în general crescută treptat până la doza de întreţinere în conformitate cu schema corespunzătoare.

Se recomandă ca tratamentul cu Plexxo să nu fie reluat la pacienţii care l-au întrerupt ca urmare a unei erupţii cutanate asociate cu un tratament anterior cu lamotrigină, cu excepţia cazului în care beneficial potenţial depăşeşte în mod clar riscurile.

Creşterea treptată a dozelor şi dozele de întreţinere recomandate pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste (Tabelul 1) şi pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani (Tabelul 2) sunt prezentate mai jos. Doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei nu trebuie depăşite deoarece există riscul de apariţie a unei erupţii cutanate (vezi pct. 4.4).

În cazul în care administrarea altor medicamente antiepileptice (MAE) este oprită sau când sunt asociate alte MAE/medicamente la schemele terapeutice care conţin lamotrigină, trebuie avut în vedere efectul pe care acest lucru îl poate avea asupra farmacocineticii lamotriginei (vezi pct 4.5).

Tabelul 1: Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste - schema terapeutică recomandată în epilepsie

Schema terapeutică Săptămâna Săptămâna Doza de întreţinere uzuală 1 + 2 3 + 4

Monoterapie: 25 mg/zi 50 mg/ zi 100 − 200 mg/ zi (o dată pe zi) (o dată pe zi) (o dată pe zi sau în două prize zilnice)

Pentru atingerea dozei de întreţinere, dozele pot fi crescute cu maxim 50 - 100 mg la fiecare una până la două săptămâni până la obţinerea răspunsului optim.

La unii pacienţi a fost necesară o doză de 500 mg/zi pentru obţinerea răspunsului dorit

Terapie adjuvantă în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei - vezi pct. 4.5):

Această schemă 12,5 mg/ zi 25 mg/ zi 100 − 200 mg/ zi terapeutică trebuie (administrată (o dată pe zi) (o dată pe zi sau în două prize zilnice) utilizată în cazul ca 25 mg o asocierii cu valproat dată la două Pentru atingerea dozei de întreţinere, indiferent de zile) dozele pot fi crescute cu maxim medicaţia 25 - 50 mg la fiecare una până la două concomitentă săptămâni până la obţinerea răspunsului optim.

Terapie adjuvantă FĂRĂ valproat şi în asociere CU inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5):

Această schemă 50 mg/ zi 100 mg/ zi 200 − 400 mg/ zi terapeutică trebuie (o dată pe zi) (în 2 prize (în două prize zilnice) utilizată în absenţa zilnice) valproatului, dar în Pentru atingerea dozei de întreţinere, asociere cu: dozele pot fi crescute cu maxim 100 mg la fiecare una până la două fenitoină săptămâni până la obţinerea carbamazepină răspunsului optim fenobarbital primidonă La unii pacienţi a fost necesară o doză rifampicină de 700 mg/zi pentru obţinerea lopinavir/ritonavir răspunsului dorit

Terapie adjuvantă FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5):

Această schemă 25 mg/ zi 50 mg/ zi 100 − 200 mg/ zi terapeutică trebuie (o dată pe zi) (o dată pe zi) (o dată pe zi sau în două prize zilnice) utilizată în cazul asocierii cu alte Pentru atingerea dozei de întreţinere, medicamente care nu dozele pot fi crescute cu maxim 50 - inhibă şi nu induc 100 mg la fiecare una până la două semnificativ săptămâni până la obţinerea glucuronoconjugarea răspunsului optim lamotriginei

La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu lamotrigina (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat regimul terapeutic pentru administrarea de lamotrigină în asociere cu valproat.

Tabelul 2: Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani - schema terapeutică recomandată în epilepsie (doza zilnică totală în mg/kg greutate corporală şi zi)

Schema terapeutică Săptămâna 1 + 2 Săptămâna 3 + 4 Doza de întreţinere uzuală

Monoterapia în 0,3 mg/kg şi zi 0,6 mg/kg şi zi 1 - 10 mg/kg şi zi, deşi unii crizele convulsive (o dată pe zi sau în (o dată pe zi sau în pacienţi au necesitat doze mai sub formă de absenţe două prize zilnice) două prize zilnice) mari (de până la 15 mg/kg şi tipice zi) pentru obţinerea răspunsului dorit (o dată pe zi sau în două prize zilnice).

Pentru atingerea dozei de întreţinere, dozele pot fi crescute cu maxim 0,6 mg/kg şi zi la fiecare una până la două săptămâni până la obţinerea răspunsului optim

Terapie adjuvantă în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei - vezi pct. 4.5):

Această schemă 0,15 mg/kg şi zi* 0,3 mg/kg şi zi 1 − 5 mg/kg şi zi (o dată pe zi terapeutică trebuie (o dată pe zi) (o dată pe zi) sau în două prize zilnice) utilizată în cazul asocierii cu valproat Pentru atingerea dozei de indiferent de întreţinere, dozele pot fi medicaţia crescute cu maxim 0,3 mg/kg concomitentă la fiecare una până la două săptămâni până la obţinerea răspunsului optim, cu o doză de întreţinere maximă de 200 mg/zi

Terapie adjuvantă FĂRĂ valproat şi în asocire CU inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei ( vezi pct. 4.5):

Această schemă 0,6 mg/kg şi zi 1,2 mg/kg şi zi 5 − 15 mg/kg şi zi (o dată pe zi terapeutică trebuie (în două prize (în două prize sau în două prize zilnice) utilizată în absenţa zilnice) zilnice) valproatului, dar în Pentru atingerea dozei de asociere cu: întreţinere, dozele pot fi crescute cu maxim 1,2 mg/kg fenitoină la fiecare una până la două carbamazepină săptămâni până la obţinerea fenobarbital răspunsului optim, cu o doză primidonă de întreţinere maximă de 400 rifampicină mg/zi lopinavir/ritonavir

Terapie adjuvantă FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5):

Această schemă 0,3 mg/kg şi zi 0,6 mg/kg şi zi 1 − 10 mg/kg şi zi (o dată pe zi terapeutică (o dată pe zi sau (o dată pe zi sau în două prize zilnice). trebuie utilizată în în două prize sau în două cazul asocierii cu alte zilnice) prize zilnice) Pentru atingerea dozei de medicamente care nu întreţinere, dozele pot fi inhibă şi nu induc crescute cu maxim 0,6 mg/kg semnificativ la fiecare una până la două glucuronoconjugarea săptămâni până la obţinerea lamotriginei răspunsului optim, cu o doză de întreţinere maximă de 200 mg/zi

La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu lamotrigina (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat regimul terapeutic recomandat pentru administrarea de lamotrigină în asociere cu valproat. *Notă: În funcţie de greutatea corporală a pacientului, doza recomandată nu poate fi obţinută în cazul tuturor pacienţilor care iau valproat folosind dozele curente ale acestui medicament. Pentru aceşti pacienţi, sunt disponibile alte medicamente cu lamotrigină, care conţin cantităţi mai mici de substanţă activă. La pacienţii care iau valproat la care doza de lamotrigină calculată este mai mică de 1 mg, nu trebuie utilizată lamotrigina.

Pentru a asigura menţinerea unei doze terapeutice, trebuie monitorizată greutatea copilului, iar doza trebuie corectată când apar modificări ale greutăţii. Este probabil ca pacienţii cu vârsta cuprinsă între doi şi şase ani să necesite o doză de întreţinere la limita superioară a intervalului recomandat.

Dacă se obţine controlul epilepsiei cu tratament adjuvant, medicaţia antiepileptică concomitentă poate fi întreruptă, iar pacienţii vor continua tratamentul cu Plexxo în monoterapie.

Există date limitate referitoare la eficacitatea şi siguranţa lamotriginei administrată ca tratament adjuvant în crizele convulsive parţiale la copii cu vârsta între 1 lună şi 2 ani (vezi pct. 4.4). Nu există date referitoare la copii cu vârsta sub 1 lună. De aceea, Plexxo nu este recomandată pentru utilizare la copii cu vârsta sub 2 ani. Dacă totuşi se ia decizia de tratament pe baza necesităţii clinice, vezi pct. 4.4, 5.1 și pct. 5.2.

Boala bipolară

Creşterea recomandată a dozelor şi dozele de întreţinere recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste sunt prezentate în tabelele de mai jos. Stabilirea treptată a dozei presupune creşterea dozei de lamotrigină pe o perioadă de şase săptămâni până la doza de întreţinere care asigură stabilizarea clinică (Tabelul 3), după care, alte medicamente psihotrope şi/sau medicamente antiepileptice pot fi întrerupte, dacă este indicat clinic (Tabelul 4). Ajustările dozei după adăugarea altor medicamente psihotrope şi/sau antiepileptice sunt de asemenea furnizate mai jos (Tabelul 5). Deoarece există riscul de apariţie a erupţiilor cutanate, doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei nu pot fi depăşite (vezi pct. 4.4).

Tabelul 3: Adulţii cu vârsta de 18 ani şi peste - creşterea recomandată a dozei până la doza de întreţinere zilnică totală care asigură stabilizarea clinică în tratamentul bolii bipolare

Schemă terapeutică Săptămâna Săptămâna Săptămâna 5 Doza ţintă de stabilizare 1 + 2 3 + 4 (Săptămâna 6)*

Monoterapie cu lamotrigină SAU tratament adjuvant FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5):

Această schemă 25 mg/ zi 50 mg/zi (o 100 mg/zi (o 200 mg/zi - doza ţintă terapeutică trebuie (o dată pe zi) dată pe zi sau dată pe zi sau uzuală pentru răspunsul utilizată în asocire cu în două prize în două prize optim (o dată pe zi sau în alte medicamente zilnice) zilnice) două prize zilnice) care nu inhibă şi nu induc semnificativ Dozele utilizate în studiile glucuronoconjugarea clinice s-au situat în lamotriginei intervalul 100-400 mg/zi

Tratament adjuvant în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei - vezi pct. 4.5):

Această schemă 12,5 mg/ zi 25 mg/ zi 50 mg/zi 100 mg/zi - doza ţintă terapeutică trebuie (administrată (o dată pe zi) (o dată pe zi uzuală pentru răspunsul utilizată în cazul ca 25 mg o sau în două optim (o dată pe zi sau în asocierii cu valproat dată la două prize zilnice) două prize zilnice). indiferent de zile) medicaţia În funcţie de răspunsul concomitentă clinic poate fi folosită doza maximă de 200 mg/zi.

Tratament adjuvant FĂRĂ valproat ŞI în asociere CU inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5):

Această schemă 50 mg/ zi 100 mg/ zi 200 mg/ zi 300 mg/zi în săptămâna 6, terapeutică (o dată pe zi) (în 2 prize (în 2 prize cu creşterea până la doza trebuie utilizată în zilnice) zilnice) ţintă uzuală de 400 mg/zi absenţa valproatului, în săptămâna 7, pentru dar în asociere obţinerea răspunsului cu fenitoină optim, dacă este necesar carbamazepină (în 2 prize zilnice) fenobarbital primidonă rifampicină lopinavir/ritonavir

La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu lamotrigina vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema de creştere a dozelor recomandată pentru administrarea lamotriginei în asociere cu valproat.

* Doza ţintă de stabilizare se va modifica în funcţie de răspunsul clinic.

Tabelul 4 : Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste - doza de întreţinere zilnică totală care asigură stabilizarea clinică după întreruperea medicaţiei concomitente în tratamentul bolii bipolare

După atingerea dozei de întreţinere zilnice totale de stabilizare, administrarea altor medicamente poate fi efectuată după cum este prezentat mai jos.

Schemă terapeutică Doza actuală de Săptămâna 1 Săptămâna 2 Începând din stabilizare de (începând cu săptămâna 3* lamotrigină întreruperea) (dinaintea întreruperii)

Întreruperea tratamentului cu valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei - vezi pct. 4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină:

Când se întrerupe 100 mg/zi 200 mg/zi Menţinerea acestei doze administrarea de (200 mg/zi) (în două prize zilnice) valproat, se 200 mg/zi 300 mg/zi 400 mg/zi Menţinerea dublează doza de acestei doze stabilizare, fără ca (400 mg/zi) creşterea să depăşească 100 mg/săptămână

Întreruperea tratamentului cu inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină:

Această schemă 400 mg/zi 400 mg/zi 300 mg/zi 200 mg/zi terapeutică trebuie 300 mg/zi 300 mg/zi 225 mg/zi 150 mg/zi utilizată când se 200 mg/zi 200 mg/zi 150 mg/zi 100 mg/zi întrerupe administrarea de:

fenitoină carbamazepină fenobarbital primidonă rifampicină lopinavir/ritonavir

Întreruperea tratamentului cu medicamente care NU inhibă sau NU induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei (vezi pct. 4.5):

Această schemă Menţinerea dozei ţintă obţinute în urma creşterii dozei (200 mg/zi; în două terapeutică trebuie prize zilnice) (intervalul de doze 100-400 mg/zi) utilizată în cazul întreruperii altor medicamente care nu inhibă şi nu induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei

La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu lamotrigină (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat schema terapeutică recomandată pentru administrarea de lamotrigină în asociere cu valproat.

*Dacă este necesar, doza poate fi crescută la 400 mg/zi

Tabelul 5: Adulţii cu vârsta de 18 ani şi peste - ajustarea dozei zilnice de lamotrigină după adăugarea altor medicamente pentru tratamentul bolii bipolare

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte ajustarea dozei zilnice de lamotrigină după adăugarea altor medicamente. Cu toate acestea, pe baza studiilor de interacţiune cu alte medicamente, pot fi făcute următoarele recomandări:

Schemă terapeutică Doza actuală Săptămâna 1 Săptămâna 2 Începând din de stabilizare (începând cu săptămâna 3 de lamotrigină adăugarea) (dinaintea adăugării)

Adăugarea de valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei - vezi pct. 4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină:

Această schemă 200 mg/zi 100 mg/zi Menţinerea acestei doze (100 mg/zi) terapeutică trebuie 300 mg/zi 150 mg/zi Menţinerea acestei doze (150 mg/ zi) utilizată când se 400 mg/zi 200 mg/zi Menţinerea acestei doze (200 mg/ zi) adaugă valproat indiferent de medicaţia concomitentă

Adăugarea de inductori ai glucuronoconjugării la pacienţi care NU iau valproat (vezi pct. 4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină:

Această schemă 200 mg/ zi 200 mg/ zi 300 mg/ zi 400 mg/ zi terapeutică trebuie 150 mg/ zi 150 mg/ zi 225 mg/ zi 300 mg/ zi utilizată la 100 mg/ zi 100 mg/ zi 150 mg/ zi 200 mg/ zi adăugarea următoarelor medicamente fără valproat:

fenitoină carbamazepină fenobarbital primidonă rifampicină lopinavir/ritonavir

Adăugarea medicamentelor care NU inhibă şi NU induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei (vezi pct. 4.5):

Această schemă Menţinerea dozei ţintă obţinute în urma creşterii dozei (200 mg/zi; terapeutică trebuie intervalul de doze 100-400 mg/zi) utilizată în cazul adăugării altor medicamente care nu inhibă şi nu induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei

La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu lamotrigină (vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema terapeutică recomandată pentru administrarea de lamotrigină în asociere cu valproat.

Întreruperea administrării de Plexxo la pacienţii cu boala bipolară

În studii clinice, nu s-a observat creşterea incidenţei, severităţii sau tipului de reacţii adverse după întreruperea bruscă a lamotriginei comparativ cu placebo. De aceea, pacienţii pot întrerupe administrarea de Plexxo fără o reducere treptată a dozei.

Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani

Plexxo nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4).

Recomandări generale privind administrarea de Plexxo la categorii speciale de pacienţi

Femei care utilizează contraceptive hormonale

Utilizarea combinaţiei etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determină creşterea clearance-ului lamotriginei de aproximativ două ori, ducând la scăderea concentraţiilor de lamotrigină. După creşterea treptată a dozelor, pot fi necesare doze de întreţinere mai mari de lamotrigină (de până la două ori mai mari) pentru atingerea răspunsului terapeutic maxim. În timpul săptămânii în care nu se administrează contraceptivul oral activ, a fost observată o creştere de două ori a concentraţiilor de lamotrigină. Nu poate fi exclusă apariţia de evenimente adverse legate de doză. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea ca terapie de primă linie metode contraceptive fără săptămâna de tratament inactiv, (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Începerea tratamentului contraceptiv hormonal la pacientele la care se administrează deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronojugării lamotriginei

În majoritatea cazurilor doza de întreţinere de lamotrigină va trebui crescută de până la două ori (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Se recomandă ca de la momentul iniţierii tratamentului contraceptiv hormonal, doza de lamotrigină să fie crescută cu 50 - 100 mg/zi în fiecare săptămână, în funcţie de răspunsul clinic individual. Creşterile dozei nu trebuie să depăşească această rată, cu excepţia cazului în care răspunsul clinic permite creşteri mai mari.

Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după începerea administrării de contraceptive hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. La nevoie, doza trebuie ajustată. La femeile care iau contraceptive hormonale care includ o săptămână de tratament inactiv ('săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea concentraţiilor serice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3-a de tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale ciclului contraceptiv. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea de metode contraceptive fără săptămână de tratament inactiv, ca terapie de primă linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4. și pct. 4.5).

Întreruperea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei

În majoritatea cazurilor, doza de întreţinere de lamotrigină va trebui scăzută cu până la 50% (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Se recomandă scăderea treptată a dozei zilnice de lamotrigină cu 50-100 mg în fiecare săptămână (cu o rată care să nu depăşească 25% din doza totală zilnică pe săptămână) pe o perioadă de 3 săptămâni, cu excepţia cazului în care răspunsul clinic indică altfel. Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după întreruperea administrării contraceptivelor hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. În cazul femeilor care doresc să înceteze administrarea de contraceptive hormonale cu o săptămână de tratament inactiv ('săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea concentraţiilor serice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3-a de tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale ciclului contraceptiv. Probele pentru evaluarea concentraţiilor de lamotrigină după oprirea definitivă a contraceptivului oral nu trebuie recoltate în prima săptămână după întreruperea administrării.

Începerea tratamentului cu lamotrigină la pacientele care iau deja contraceptive hormonale

Creşterea dozei trebuie să respecte schemele recomandate în mod normal descrise în tabele.

Începerea şi oprirea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care IAU inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei

Poate să nu fie necesară ajustarea dozei de întreţinere recomandate de lamotrigină.

Utilizarea cu atazanavir/ritonavir

Nu este necesară ajustarea dozei de creşterea recomandate de lamotrigină atunci când lamotrigina este asociată terapiei existente cu atazanavir/ritonavir.

La pacienţii cărora li se administrează deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care nu iau inductori ai glucuronoconjugării, doza de lamotrigină trebuie crescută dacă se asociază atazanavir/ritonavir, respectiv trebuie scăzută dacă se întrerupe administrarea atazanavir/ritonavir. Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de lamotrigină trebuie efectuată înainte şi timp de două săptămâni după iniţierea sau întreruperea administrării de atazanavir/ritonavir pentru a determina dacă este necesară ajustarea dozei de lamotrigină (vezi pct. 4.5).

Utilizarea cu lopinavir/ritonavir

Nu este necesară ajustarea dozei de creşterea recomandate de lamotrigină atunci când lamotrigina este asociată terapiei existente cu lopinavir/ritonavir.

La pacienţii cărora li se administrează deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care nu iau inductori ai glucuronoconjugării, doza de lamotrigină trebuie crescută dacă se asociază lopinavir/ritonavir, respectiv trebuie scăzută dacă se întrerupe administrarea lopinavir/ritonavir. Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de lamotrigină trebuie efectuată înainte şi timp de două săptămâni după iniţierea sau întreruperea administrării de lopinavir/ritonavir pentru a determina dacă este necesară ajustarea dozei de lamotrigină (vezi pct. 4.5).

Vârstnici (peste 65 de ani)

Nu este necesară ajustarea dozei faţă de schema recomandată. Farmacocinetica lamotriginei la acest grup de vârstă nu diferă semnificativ faţă de populaţia de adulţi non-vârstnici (vezi pct. 5.2).

Este necesară precauţie în cazul administrării Plexxo la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, dozele iniţiale de lamotrigină trebuie să ţină cont de medicaţia concomitentă a pacienţilor; la pacienţii cu insuficienţă renală funcţională semnificativă pot fi eficace doze de întreţinere scăzute (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Iniţial, dozele de creştere şi întreţinere trebuie să fie reduse cu aproximativ 50% la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh grad B) şi cu 75% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh grad C). Dozele de creştere şi întreţinere trebuie ajustate în funcţie de răspunsul clinic (vezi pct. 5.2).

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

- Hipersensibilitate la carbamazepină sau fenitoină (datorită posibilelor reacţii încrucişate).

Erupţie cutanată

Au existat raportări de reacţii adverse cutanate, care au apărut în general în primele opt săptămâni după iniţierea tratamentului cu lamotrigină. Majoritatea erupţiilor cutanate sunt uşoare şi auto-limitante, însă au fost raportate de asemenea erupţii cutanate grave care au necesitat spitalizare şi întreruperea administrării de lamotrigină.

La utilizarea lamotriginei s-au raportat reacţii cutanate care pot pune viaţa în pericol, de tip sindrom

Stevens-Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET) (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie avertizaţi asupra semnelor şi simptomelor şi atent monitorizaţi pentru apariţia reacţiilor cutanate.

Cel mai mare risc de apariţie a SJS şi NET se înregistrează în primele săptămâni de tratament. La apariţia semnelor sau simptomelor de SJS şi NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, însoţită adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor) tratamentul cu Plexxo trebuie întrerupt. Cele mai bune rezultate în gestionarea SJS şi NET sunt date de diagnosticul precoce şi întreruperea imediată a oricărui tratament suspectat. Prognosticul este cu atât mai bun cu cât oprirea tratamentului este mai precoce.

Dacă pacientul a dezvoltat SJS sau NET în cursul tratamentului cu lamotrigină, Plexxo nu trebuie să mai fie administrat niciodată acelui pacient.

La adulţii recrutaţi în studii care au utilizat recomandările actuale privind dozele de lamotrigină, incidenţa erupţiilor cutanate grave a fost de aproximativ 1 la 500 de pacienţi epileptici. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri au fost raportate ca sindrom Stevens-Johnson (1 din 1000). În studiile clinice efectuate la pacienţi cu boala bipolară, incidenţa erupţiei cutanate grave este de aproximativ 1 la 1000.

La copii, riscul de erupţii cutanate grave este mai mare ca la adulţi. Datele disponibile din câteva studii sugerează faptul că, la copiii epileptici, incidenţa erupţiilor cutanate asociate cu spitalizare este de la 1 la 300 la 1 la 100.

La copii, manifestarea iniţială a unei erupţii cutanate poate fi confundată cu o infecţie, medicii trebuie să ia în considerare posibilitatea unei reacţii la tratamentul cu lamotrigină la copiii la care apar simptome de erupţie cutanate şi febră în timpul primelor opt săptămâni de tratament.

În plus, riscul global de erupţie cutanată pare să se asocieze strâns cu:

- doze iniţiale mari de lamotrigină şi depăşirea dozelor recomandate de creştere a tratamentului cu lamotrigină (vezi pct. 4.2)

- utilizarea concomitentă de valproat (vezi pct. 4.2).

Este necesară de asemenea precauţie în cazul tratării pacienţilor cu antecedente de alergie sau erupţie cutanată la alte medicamente antiepileptice, deoarece frecvenţa erupţiilor cutanate non-grave după tratamentul cu lamotrigină a fost de aproximativ trei ori mai mare la aceşti pacienţi comparativ cu cei fără astfel de antecedente.

Toţi pacienţii (adulţi şi copii) la care apare o erupţie cutanată trebuie să fie evaluaţi prompt şi trebuie întreruptă imediat administrarea de Plexxo, cu excepţia cazului în care erupţia cutanată nu prezintă legătură clară cu tratamentul cu lamotrigină. Se recomandă să nu se reînceapă administrarea de Plexxo la pacienţii care au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate asociate cu tratamentul anterior cu lamotrigină, decât dacă beneficiul potenţial depăşeşte în mod clar riscurile.

Erupţia cutanată a fost de asemenea raportată ca o componentă a unui sindrom de hipersensibilitate asociat cu un tablou variabil de simptome sistemice incluzând febră, limfadenopatie, edem facial şi anomalii sanguine şi hepatice (vezi pct. 4.8). Sindromul prezintă un spectru larg de severitate clinică şi poate, rareori, să ducă la coagulare intravasculară diseminată şi la insuficienţă multiorganică. Este important de remarcat faptul că manifestările iniţiale de hipersensibilitate (de exemplu febră, limfadenopatie) pot fi prezente chiar dacă erupţia nu este evidentă. Dacă astfel de semne şi simptome sunt prezente, pacientul trebuie evaluat imediat, iar administrarea de Plexxo întreruptă dacă nu poate fi stabilită o altă etiologie.

Agravarea clinică şi riscul suicidar

Au fost raportate ideaţie şi comportament suicidar (tendinţă suicidară) la pacienţii trataţi cu MAE pentru diferite indicaţii, incluzând epilepsia şi boala bipolară. O meta - analiză a studiilor clinice randomizate controlate placebo cu MAE (incluzând lamotrigina) a arătat un risc crescut de comportament suicidar (vezi pct. 5.1). Pentru MAE pentru care nu sunt disponibile asemenea date, o asociere similară cu evenimente legate de suicid nu poate fi exclusă. De aceea, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor de tendinţă suicidară în timpul tratamentului cu Plexxo.

Pacienţii (şi îngrijitorii pacienţilor) trebuie sfătuiţi să solicite sfatul medicului dacă apar semne de tendinţă suicidară.

La pacienţii cu boală bipolară, agravarea simptomelor depresive şi/sau apariţia tendinţei suicidare poate apare fie că iau medicamente pentru tulburarea bipolară, incluzând Plexxo, fie că nu. Prin urmare, pacienţii la care se administrează Plexxo pentru tulburare bipolară trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru agravarea clinică (inclusiv apariţia de simptome noi) şi tendinţa suicidară, mai ales la începutul tratamentului sau la momentul modificării dozei. Unii pacienţi, cum ar fi cei cu antecedente de comportament şi ideaţie suicidară, adulţii tineri şi pacienţii care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului pot să prezinte un risc mai mare de gânduri suicidare şi tentative de suicid şi trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului.

Trebuie luată în considerare modificarea schemei terapeutice, inclusiv posibila întrerupere a medicamentului, la pacienţii care prezintă agravare clinică (inclusiv apariţia de simptome noi) şi/sau apariţia ideaţiei/comportamentului suicidar, mai ales dacă aceste simptome sunt severe, se instalează brusc sau nu fac parte dintre simptomele iniţiale ale pacientului.

Efectele contraceptivelor hormonale asupra eficacităţii lamotriginei

Utilizarea unei combinaţii de etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determină creşterea clearance-ului lamotriginei de aproximativ două ori, ducând la scăderea concentraţiilor plasmatice de lamotrigină (vezi pct. 4.5). O scădere a concentraţiilor plasmatice de lamotrigină a fost asociată cu pierderea controlului terapeutic al convulsiilor. După creşterea treptata a dozelor, în majoritatea cazurilor pot fi necesare doze de întreţinere mai mari de lamotrigină (de până la două ori mai mari) pentru atingerea răspunsului terapeutic maxim. La oprirea administrării contraceptivelor hormonale, clearance-ul lamotriginei se poate reduce la jumătate. Creşterea concentraţiilor de lamotrigină poate fi asociată cu evenimente adverse dependente de doză. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia acestui fenomen.

La femeile care nu iau deja un inductor al glucuronoconjugării lamotriginei şi care iau un contraceptiv hormonal care presupune o săptămână de tratament inactiv (de exemplu “săptămână fără contraceptiv oral activ”), va apărea creşterea temporară a concentraţiilor de lamotrigină în săptămâna cu tratament inactiv (vezi pct. 4.2). Variaţiile concentraţiilor de lamotrigină pot fi asociate cu reacţii adverse. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea metodelor de contracepţie fără săptămână de tratament inactiv, ca terapie de primă linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode nehormonale).

Interacţiunile dintre alte contraceptive orale sau TSH nu au fost studiate, totuşi acestea pot influenţa similar parametrii farmacocinetici ai lamotriginei.

Efectele lamotriginei asupra eficacităţii contraceptivelor hormonale

Un studiu de interacţiune la 16 voluntari sănătoşi a demonstrat că atunci când lamotrigina s-a administrat împreună cu un contraceptiv hormonal (combinaţie de etinilestradiol/levonorgestrel), a existat o creştere modestă a clearance-ului levonorgestrelului şi creşteri ale concentraţiilor serice de

FSH şi LH (vezi pct. 4.5).

Nu se cunoaşte impactul acestor modificări asupra activităţii ovulatorii ovariene. Cu toate acestea nu poate fi exclusă posibilitatea ca aceste modificări să reducă eficacitatea contraceptivului la unele paciente care iau preparate hormonale împreună cu lamotrigină. De aceea, pacientele trebuie instruite să raporteze prompt apariţia modificărilor legate de ciclul menstrual, cum sunt sângerările intermenstruale.

Dihidrofolat reductaza

Lamotrigina are un efect inhibitor uşor asupra reductazei acidului dihidrofolic, şi astfel există o posibilitate de interferenţă cu metabolizarea folatului în timpul tratamentului pe termen lung (vezi pct. 4.6). Cu toate acestea, în timpul administrării pe termen lung la om, lamotrigina nu a produs modificări semnificative ale concentraţiei de hemoglobină, ale volumului eritrocitar mediu sau ale concentraţiilor serice sau eritrocitare de folat la pacienţi trataţi până la 1 an sau asupra concentraţiilor eritrocitare de folat la pacienţi trataţi până la 5 ani.

În studiile cu doză unică la subiecţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, concentraţiile plasmatice de lamotrigină nu au fost modificate semnificativ. Cu toate acestea, este de aşteptat acumularea metabolitului glucuronid; de aceea este necesară precauţie în ceea ce priveşte tratarea pacienţilor cu insuficienţă renală.

Pacienţii care iau alte preparate care conţin lamotrigină

Plexxo nu trebuie utilizat la pacienţii care sunt trataţi în prezent cu alte preparate care conţin lamotrigină, fără consult medical.

Excipientul comprimatelor de Plexxo

Comprimatele de Plexxo conţin lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit congenital de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Dezvoltarea copiilor

Nu există date referitoare la efectul lamotriginei asupra creşterii, maturării sexuale şi cognitive, dezvoltării emoţionale şi comportamentale la copii.

Precauţii legate de epilepsie

Similar altor medicamente antiepileptice, întreruperea bruscă a administrării de Plexxo poate provoca convulsii de rebound). Cu excepţia cazurilor în care există îngrijorări legate de siguranţă (de exemplu erupţie cutanată) ce necesită întreruperea bruscă a tratamentului, doza de Plexxo trebuie scăzută treptat într-o perioadă de două săptămâni.

Există în literatură raportări de crize convulsive severe, incluzând stare de rău epileptic, ce pot duce la rabdomioliză, disfuncţie multiorganică şi coagulare intravasculară diseminată, uneori cu evoluţie letală. Au existat cazuri similare şi în cazul utilizării lamotriginei.

Se poate observa o agravare semnificativă din punct de vedere clinic a frecvenţei crizelor în locul unei ameliorări. La pacienţii care prezintă mai mult de un tip de criză convulsivă, beneficiul observat al controlului pentru un tip de criză convulsivă trebuie evaluat în raport cu orice agravare observată în alt tip de criză convulsivă.

Crizele mioclonice pot fi agravate de lamotrigină.

Există date sugestive privind faptul că răspunsurile în cazul asocierii cu inductori enzimatici sunt mai scăzute decât în asociere cu medicamente antiepileptice non-inductoare enzimatice. Motivul nu este clar.

În cazul copiilor care iau lamotrigină pentru tratamentul crizelor convulsive sub formă de absenţe tipice, eficacitatea nu poate fi menţinută la toţi pacienţii.

Precauţii legate de boala bipolară

Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani

La copiii şi adolescenţii cu tulburare depresivă majoră şi alte tulburări psihice, tratamentul cu antidepresive este asociat cu un risc crescut de ideaţie şi comportament suicidar la copiii şi adolescenţii cu tulburare depresivă majoră şi alte tulburări psihice.

Au fost efectuate studii de interacţiune doar la adulţi.

UDP-glucuronil transferazele au fost identificate ca enzimele responsabile pentru metabolizarea lamotriginei. Nu există dovezi că lamotrigina ar provoca inducţia sau inhibarea clinic semnificativă a enzimelor oxidative hepatice care metabolizează medicamente şi este improbabilă apariţia de interacţiuni între lamotrigină şi medicamente metabolizate de enzimele citocromului P450.

Lamotrigina îşi poate induce propria metabolizare, dar efectul este modest şi este improbabil să apară consecinţe clinice semnificative.

Tabelul 6: Efectele altor medicamente asupra glucuronoconjugăriii lamotriginei

Medicamente care inhibă Medicamente care induc Medicamente care nu inhibă semnificativ semnificativ şi nu induc semnificativ glucuronoconjugarea glucuronoconjugarea glucuronoconjugarea lamotriginei lamotriginei lamotriginei

Valproat Fenitoină Oxcarbazepină Carbamazepină Felbamat Fenobarbital Gabapentină Primidonă Levetiracetam Rifampicină Pregabalin Lopinavir/ritonavir Topiramat Atazanavir/ritonavir Zonisamidă Combinaţia Litiu etinilestradiol/levonorgestrel** Bupropion Olanzapină

* Pentru recomandări de doză (vezi pct. 4.2)

** Alte contraceptive orale şi tratamente de substituţie hormonală nu au fost studiate, însă ele pot influenţa în mod similar parametrii farmacocinetici ai lamotriginei (vezi pct. 4.2. și pct. 4.4).

Interacţiuni care implică medicamente antiepileptice

Valproatul, care inhibă glucuronoconjugarea lamotriginei, scade metabolizarea lamotriginei şi determină creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei de aproape două ori. La pacienţii care urmează concomitent tratament cu valproat, trebuie utilizat regimul terapeutic adecvat (vezi pct. 4.2).

Anumite MAE (cum ar fi fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul şi primidona) care induc enzimele hepatice care metabolizează medicamente induc glucuronoconjugarea lamotriginei şi cresc metabolizarea lamotriginei. La pacienţii care urmează tratament concomitent cu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau primidonă, trebuie utilizată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2).

La pacienţii trataţi cu carbamazepină, după introducerea lamotriginei s-au raportat evenimente ce ţin de sistemul nervos central inclusiv ameţeli, ataxie, diplopie, vedere înceţoşată şi greaţă. Aceste evenimente în general dispar când se reduce doza de carbamazepină. Un efect similar a fost întâlnit într-un studiu cu lamotrigină şi oxcarbazepină la voluntari adulţi sănătoşi, dar nu a fost investigată reducerea dozei.

Există în literatură raportări de scădere a concentraţiei de lamotrigină când aceasta a fost administrată în asociere cu oxcarbamazepina. Totuşi, într-un studiu prospectiv la voluntari adulţi sănătoşi, care a utilizat doze de 200 mg de lamotrigină şi 1200 mg de oxcarbazepină, oxcarbazepina nu a modificat metabolizarea lamotriginei şi lamotrigina nu a modificat metabolizarea oxcarbazepinei. Prin urmare, la pacienţii care urmează terapie concomitentă cu oxcarbamazepină, trebuie utilizată schema de tratament pentru terapia adjuvantă a lamotriginei fără valproat şi fără inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu la voluntari adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de felbamat (1200 mg de două ori pe zi) împreună cu lamotrigină (100 mg de două ori pe zi timp de 10 zile) a părut să nu aibă efecte clinic semnificative asupra farmacocineticii lamotriginei.

Pe baza unei analize retrospective a concentraţiilor plasmatice la pacienţii la care s-a administrat lamotrigină atât cu cât şi fără gabapentină, gabapentina nu a părut să modifice clearance-ul aparent al lamotriginei.

Interacţiunile potenţiale dintre levetiracetam şi lamotrigină au fost evaluate prin monitorizarea concentraţiilor serice ale ambelor medicamente în timpul studiilor clinice controlate placebo. Aceste date indică faptul că lamotrigina nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului şi levetiracetamul nu influenţează farmacocinetica lamotriginei.

Concentraţiile plasmatice minime la starea de echilibru nu au fost influenţate de administrarea concomitentă de pregabalin (200 mg de 3 ori pe zi). Nu există interacţiuni farmacocinetice între lamotrigină şi pregabalin.

Topiramatul nu a dus la nicio modificare a concentraţiilor plasmatice de lamotrigină. Administrarea de lamotrigină a dus la o creştere cu 15% a concentraţiilor de topiramat.

Într-un studiu la pacienţi cu epilepsie, administrarea concomitentă de zonisamidă (200 - 400 mg/zi) cu lamotrigină (150 - 500 mg/zi) timp de 35 de zile nu a avut efect semnificativ asupra farmacocineticii lamotriginei.

Deşi au fost raportate modificări ale concentraţiilor plasmatice ale altor antiepileptice, studiile controlate nu au adus dovezi că lamotrigina influenţează concentraţiile plasmatice ale antiepilepticelor administrate concomitent. Dovezile din studiile in vitro indică faptul că lamotrigina nu deplasează alte antiepileptice de pe situsurile de legare de proteine.

Interacţiuni cu alte medicamente psihoactive

Farmacocinetica litiului după administrarea a 2 g de gluconat de litiu anhidru de două ori pe zi timp de şase zile la 20 de subiecţi sănătoşi nu a fost modificată de administrarea concomitentă a 100 mg/zi de lamotrigină.

Dozele orale repetate de bupropionă nu au avut efecte semnificative statistic asupra farmacocineticii unei doze unice de lamotrigină la 12 subiecţi şi s-a înregistrat doar o creştere uşoară a ASC a glucuronidului lamotriginei.

Într-un studiu la voluntari adulţi sănătoşi, 15 mg de olanzapină au redus ASC şi Cmax ale lamotriginei în medie cu 24% şi, respectiv, 20%. Nu este de aşteptat ca un efect cu această amplitudine să aibă semnificaţie clinică. 200mg de lamotrigină nu au influenţat farmacocinetica olanzapinei.

La 14 voluntari adulţi sănătoşi, doze orale repetate de 400 mg lamotrigină pe zi nu au avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii unei doze unice de 2 mg de risperidonă. După administrarea concomitentă de 2 mg de risperidonă cu lamotrigină, 12 din cei 14 voluntari au raportat somnolenţă comparativ cu 1 din 20 în cazul administrării doar a risperidonei şi cu niciunul când s-a administrat doar lamotrigină.

Experimentele in vitro au indicat faptul că formarea metabolitului principal, 2-N-glucuronid, a fost inhibată minim de co-incubaţia cu amitriptilină, bupropion, clonazepam, haloperidol sau lorazepam.

Aceste experimente sugerează de asemenea faptul că metabolizarea lamotriginei este improbabil să fie inhibată de clozapină, fluoxetină, fenelzină, risperidonă, sertralină sau trazodonă. În plus, un studiu al metabolizării bufuralolului care a utilizat preparate cu microzomi hepatici umani a sugerat faptul că lamotrigina nu a scăzut clearance-ul medicamentelor metabolizate predominant de către CYP2D6.

Interacţiuni care implică contraceptive hormonale

Efectul contraceptivelor hormonale asupra farmacocineticii lamotriginei

Într-un studiu la 16 voluntari de sex feminin, administrarea de 30 μg de etinilestradiol/150 μg de levonorgestrel într-un contraceptiv oral combinat a provocat o creştere de aproximativ două ori a clearance-ului lamotriginei administrate oral, ducând la o reducere medie de 52% a ASC a lamotriginei şi de 39 % a Cmax. de lamotrigină. Concentraţiile serice de lamotrigină au crescut în timpul săptămânii cu tratament inactiv (săptămâna “fără contraceptiv oral activ”), cu concentraţii înainte de administrarea dozei la finalul săptămânii de tratament inactiv, mai mari, în medie, de aproximativ 2 ori decât în timpul tratamentului concomitent (vezi pct. 4.4). Nu sunt necesare ajustări ale schemei de creştere a dozei recomandate doar pentru că se utilizează contraceptive hormonale, dar în majoritatea cazurilor doza de întreţinere de lamotrigină va trebui crescută sau scăzută când se începe sau se întrerupe administrarea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.2).

Efectul lamotriginei asupra farmacocineticii contraceptivelor hormonale

Într-un studiu la 16 voluntari de sex feminin, o doză de 300 mg lamotrigină la starea de echilibru nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii componentei etinilestradiol dintr-un contraceptiv oral combinat. S-a observat o creştere modestă a clearance-ului componentei levonorgestrel, ducând la o reducere în medie cu 19 % a ASC şi respectiv de 12% a Cmax, a levonorgestrelului. Măsurarea concentraţiilor serice de FSH, LH şi estradiol în timpul studiului a evidenţiat o oarecare reducere a supresiei activităţii hormonale ovariene la anumite femei, deşi măsurarea concentraţiei serice de progesteron a indicat faptul că nu există dovadă hormonală a ovulaţiei la nici unul dintre cei 16 subiecţi de sex feminin. Influenţa creşterii modeste a clearance-ului levonorgestrelului şi modificărilor concentraţiilor serice de FSH şi LH asupra activităţii ovulatorii ovariene este necunoscută (vezi pct. 4.4). Efectele dozelor de lamotrigină altele decât cea de 300 mg/zi nu au fost studiate şi nu au fost efectuate studii cu alte preparate conţinând hormoni feminini.

Interacţiuni implicând alte medicamente

Într-un studiu la 10 voluntari de sex masculin, rifampicina a determinat creşterea clearance-ului lamotriginei şi scăderea timpului de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei ca urmare a inducţiei enzimelor hepatice responsabile de glucuronidare. La pacienţii trataţi concomitent cu rifampicină, trebuie utilizată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu la voluntari sănătoşi, lopinavir/ritonavir a redus aproximativ la jumătate concentraţiile plasmatice de lamotrigină, probabil prin inducţia glucuronidării. La pacienţii care urmează tratament concomitent cu lopinavir/ritonavir, trebuie utilizată schema terapeutică adecvat (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu efectuat la voluntari adulţi sănătoşi, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) administrat timp de 9 zile a redus ASC şi Cmax plasmatică de lamotrigină (doză unică de 100 mg) în medie cu 32%, respectiv 6%. La pacienţii care urmează tratament concomitent cu atazanavir/ritonavir, trebuie utilizată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2).

Riscul legat de medicamentele antiepileptice în general

Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să fie sfătuite de un specialist. Necesitatea tratamentului cu medicamente antiepileptice trebuie analizată când o femeie intenţionează să rămână gravidă. La femeile tratate pentru epilepsie, întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente antiepileptice trebuie evitată deoarece acest lucru poate duce la reapariţia crizelor convulsive care ar putea avea consecinţe grave pentru femeie şi pentru făt.

Riscul de apariţie a malformaţiilor congenitale este crescut de 2-3 ori la descendenţii mamelor tratate cu medicamente antiepileptice comparativ cu incidenţa estimată în populaţia generală de aproximativ 3%. Cele mai frecvente defecte congenitale raportate sunt labioschizis, malformaţii cardiovasculare şi defecte de tub neural. Tratamentul cu mai multe antiepileptice este asociat cu un risc mai mare de malformaţii congenitale decât monoterapia şi de aceea, de câte ori este posibil, trebuie utilizată monoterapia.

Risc legat de lamotrigină

Datele după punerea pe piaţă provenite din mai multe registre prospective de sarcină au documentat rezultatele la peste 2000 de femei expuse la monoterapia cu lamotrigină în timpul primului trimestru de sarcină. Global, aceste date nu sugerează o creştere substanţială a riscului de malformaţii congenitale majore, deşi datele nu sunt încă suficiente pentru a exclude o creştere moderată a riscului de despicături labio-palatine. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3).

Dacă este considerată necesară terapia cu Plexxo în timpul sarcinii, este recomandată cea mai mică doză terapeutică posibilă.

Lamotrigina are un uşor efect inhibitor asupra reductazei acidului dihidrofolic şi de aceea ar putea să ducă teoretic la un risc crescut de afectare embrio-fetală prin reducerea concentraţiilor de acid folic (vezi pct. 4.4). Poate fi luată în considerare suplimentarea cu acid folic la momentul planificării unei sarcini şi în primele luni de sarcină.

Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţiile de lamotrigină şi/sau efectul terapeutic. Au existat raportări de scădere a concentraţiilor plasmatice de lamotrigină în timpul sarcinii cu risc potenţial de scădere a controlului crizelor convulsive. După naştere concentraţiile de lamotrigină pot creşte rapid cu risc de apariţie a evenimentelor adverse dependente de doză. De aceea concentraţiile serice de lamotrigină trebuie monitorizate înainte, în timpul sarcinii şi la scurt timp după naştere. Dacă este necesar, doza trebuie adaptată pentru menţinerea concentraţiei serice de lamotrigină la acelaşi nivel de dinainte de sarcină, sau adaptată în funcţie de răspunsul clinic. În plus, reacţiile adverse dependente de doză trebuie monitorizate după naştere.

S-a raportat că lamotrigina trece în laptele matern în concentraţii variabile determinând la sugari concentraţii totale de lamotrigină de până la aproximativ 50% din valorile înregistrate la mamă. Din această cauză, la unii sugari alăptaţi la sân concentraţiile serice de lamotrigină pot atinge nivele la care să apară efecte farmacologice. La un număr mic de sugari expuşi la lamotrigină nu au fost observate reacţii adverse.

Beneficiile potenţiale ale alăptării trebuie cântărite în raport cu riscul potenţial de apariţie a reacţiilor adverse la copil. Dacă o femeie decide să alăpteze în timpul tratamentului cu lamotrigină, copilul trebuie monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse.

Experimentele la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii de către lamotrigină (vezi pct. 5.3).

Deoarece în cazul tuturor MAE există variaţii individuale ca răspuns la tratament, pacienţii care iau

Plexxo pentru tratarea epilepsiei trebuie să se adreseze medicului în legătură cu problema specifică a epilepsiei şi conducerii de vehicule.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Două studii la voluntari au demonstrat că efectul lamotriginei asupra coordonării vizuale motorii fine, mişcărilor oculare, echilibrului corpului şi efectele sedative subiective nu au diferit faţă de placebo. În studiile clinice cu lamotrigină, au fost raportate reacţii adverse neurologice precum ameţelile şi diplopia. De aceea, pacienţii trebuie să observe cum îi afectează tratamentul cu Plexxo înainte de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Pe baza datelor disponibile în prezent, reacţiile adverse au fost împărţite în două secţiuni specifice, pentru epilepsie şi boala bipolară. Cu toate acestea, când se ia în considerare profilul global de siguranţă al lamotriginei, trebuie să se ţină cont de ambele secţiuni.

Pentru clasificarea reacţiilor adverse s-a utilizat următoarea convenţie: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100, <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000, <1/100), rare (>1/10.000, <1/1000), foarte rare (<1/10.000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Foarte rare: anomalii hematologice incluzând neutropenie, leucopenie, anemie, trombocitopenie, pancitopenie, anemie aplastică, agranulocitoză

Cu frecvenţă necunoscută: limfadenopatia

Anomaliile hematologice şi limfadenopatia se pot asocia sau nu cu sindromul de hipersensibilitate (vezi Tulburările sistemului imunitar**). Prin urmare, este necesară efectuarea unor teste de control în cursul tratamentului pe termen lung cu lamotrigină.

Foarte rare: sindrom de hipersensibilitate** (incluzând simptome precum febra, limfadenopatia, edemul facial, anomaliile sanguine şi hepatice, coagulare intravasculară diseminată, insuficienţă multiorganică).

Cu frecvenţă necunoscută: erupţii cutanate cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS).

**S-a raportat de asemenea erupţia cutanată ca parte a unui sindrom de hipersensibilitate asociat cu un tablou variabil de simptome sistemice incluzând febră, limfadenopatie, edem facial şi anomalii sanguine şi hepatice (vezi pct. 4.4). Sindromul prezintă un spectru larg de severitate clinică şi poate, rareori, să ducă la coagulare intravasculară diseminată şi la insuficienţă multiorganică. Este important de remarcat faptul că manifestările iniţiale de hipersensibilitate (de exemplu febră, limfadenopatie) pot fi prezente chiar dacă erupţia nu este evidentă. Dacă astfel de semne şi simptome sunt prezente, pacientul trebuie evaluat imediat, iar administrarea de Plexxo întreruptă dacă nu poate fi stabilită o altă etiologie. Reacţiile de hipersensibilizare, precum şi cazurile rare de necroliză epidermică toxică (vezi mai jos) pot avea o evoluţie fatală.

Frecvente: agresivitate, iritabilitate

Foarte rare: confuzie, halucinaţii, ticuri

Cu frecvenţă necunoscută: reacţii psihotice acute (de exemplu iluzii, reacţii paranoide, episoade maniacale etc.)

În cadrul monoterapiei din studiile clinice:

Foarte frecvente: cefalee.

Frecvente: somnolenţă, ameţeli, tremor, insomnie.

Mai puţin frecvente: ataxie.

Rare: nistagmus.

În cadrul altor experienţe clinice:

Foarte frecvente: somnolenţă, ataxie, ameţeli, cefalee.

Frecvente: nistagmus, tremor, insomnie.

Foarte rare: agitaţie, dezechilibru, tulburări motorii, agravarea bolii Parkinson, efecte extrapiramidale, coreoatetoză, creşterea frecvenţei convulsiilor.

Cu frecvenţă necunoscută: meningită aseptică.

Au existat raportări că lamotrigina poate agrava simptomele parkinsoniene la pacienţii cu boală

Parkinson preexistentă şi raportări izolate de efecte extrapiramidale şi coreoatetoză la pacienţii fără această boală subiacentă.

În cadrul monoterapiei din studiile clinice:

Mai puţin frecvente: diplopie, vedere înceţoşată.

În cadrul altor experienţe clinice:

Foarte frecvente: diplopie, vedere înceţoşată.

Rare: conjunctivită.

În cadrul monoterapiei din studiile clinice:

Frecvente: greaţă, vărsături, diaree.

În cadrul altor experienţe clinice:

Foarte frecvente: greaţă, vărsături.

Frecvente: diaree.

Foarte rare: insuficienţă hepatică, disfuncţie hepatică, creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice.

Disfuncţia hepatică apare de obicei în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate, dar au fost raportate şi cazuri izolate fără semne evidente de hipersensibilitate.

Foarte frecvente: erupţie cutanată.

Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET) (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice dublu - orb de asociere, la adulţi, erupţiile cutanate au apărut la până la 10% dintre pacienţii care luau lamotrigină şi la 5% din pacienţii care luau placebo. Erupţiile cutanate au determinat întreruperea tratamentului cu lamotrigină la 2% din pacienţi. Erupţia, de obicei cu aspect maculo-papular, apare în general în primele opt săptămâni după începerea tratamentului şi dispare la întreruperea administrării de Plexxo (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate erupţii cutanate severe care pot pune viaţa în pericol, inclusiv sindrom Stevens-

Johnson şi necroliză epidermică toxică (Sindrom Lyell). Deşi majoritatea pacienţilor se recuperează la întreruperea tratamentului cu lamotrigină, unii pacienţii prezintă cicatrici ireversibile şi au existat cazuri rare asociate cu decesul (vezi pct. 4.4).

Riscul global de erupţie cutanată pare să se asocieze strâns cu:

- doze iniţiale mari de lamotrigină şi depăşirea dozelor recomandate de creştere a tratamentului cu lamotrigină (vezi pct. 4.2)

- utilizarea concomitentă de valproat (vezi pct. 4.2).

Erupţia cutanată a fost de asemenea raportată ca parte a unui sindrom de hipersensibilitate asociat cu un tablou variabil de simptome sistemice (vezi Tulburările sistemului imunitar**).

Foarte rare: reacţii asemănătoare lupusului.

Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la pacienţi la care s-a administrat tratament pe termen lung cu Plexxo. Mecanismul prin care Plexxo afectează metabolismul osos nu a fost identificat.

Frecvente: oboseală.

Boala bipolară

Pentru profilul de siguranţă global al lamotriginei, reacţiile adverse de mai jos trebuie luate în considerare alături de cele întâlnite în epilepsie

În timpul studiilor clinice pentru boala bipolară:

Foarte frecvente: cefalee.

Frecvente: agitaţie, somnolenţă, ameţeli.

În timpul studiilor clinice cu boala bipolară:

Frecvente: uscăciunea gurii

Tulburări cutanate şi alte ţesutului subucutanat

În timpul studiilor clinice pentru boala bipolară:

Foarte frecvente: erupţie cutanată.

Rare: sindrom Stevens-Johnson.

Când se iau în considerare toate studiile pentru boala bipolară (controlate şi necontrolate) efectuate cu lamotrigină, erupţiile cutanate au apărut la 12% dintre pacienţii trataţi cu lamotrigină. În timp ce în studiile clinice controlate la pacienţi cu boala bipolară, erupţiile cutanate au apărut la 8% dintre pacienţii care au luat lamotrigină şi la 6% dintre pacienţii care au luat placebo.

În timpul studiilor clinice pentru boala bipolară:

Frecvente: artralgii.

În timpul studiilor clinice pentru boala bipolară:

Frecvente: durere, dorsalgie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

A fost raportată ingestia acută a unor doze de 10 - 20 de ori mai mari decât doza terapeutică maximă.

Supradozajul a condus la simptome care au inclus nistagmus, ataxie, agravarea crizelor epileptice, lărgirea intervalului QRS în cursul monitorizării ECG, tahicardie, stării de conştienţă şi comă.

În cazul supradozajului, pacientul trebuie internat în spital şi trebuie să i se administreze terapie de susţinere adecvată. Dacă există indicaţie, trebuie efectuată terapia care urmăreşte scăderea absorbţiei (cărbune activat). Nu există experienţă cu utilizarea hemodializei ca tratament în caz de supradozaj.

La şase voluntari cu insuficienţă renală, 20% din cantitatea de lamotrigină a fost eliminată din organism în timpul unei sesiuni de hemodializă de 4 ore (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX09.

Rezultatele studiilor farmacologice sugerează că lamotrigina este un blocant al canalelor de sodiu voltaj - dependente şi dependente de utilizare. Inhibă descărcările repetitive susţinute ale neuronilor şi inhibă eliberarea de glutamat (neurotransmiţătorul care are un rol cheie în generarea crizelor epileptice). Este posibil ca aceste efecte să contribuie la proprietăţile anticonvulsivante ale lamotriginei.

Din contră, mecanismul prin care lamotrigina îşi exercită efectul terapeutic în boala bipolară nu a fost elucidat, deşi este probabil ca interacţiunea cu canalele de sodiu voltaj-dependente să fie importantă.

În testele concepute să evalueze efectele medicamentelor asupra sistemului nervos central, rezultatele obţinute prin utilizarea dozelor de 240 mg de lamotrigină administrate la voluntari sănătoşi nu au diferit de placebo, în timp ce atât fenitoina 1000 mg cât şi diazepamul 10 mg au afectat semnificativ coordonarea vizuală motorie fină şi mişcările oculare, au determinat creşterea balansului corporal şi au produs efecte sedative subiective.

Într-un alt studiu, doze orale unice de 600 mg de carbamazepină au alterat coordonarea vizuală motorie fină şi mişcările oculare, în acelaşi timp crescând balansul corporal şi frecvenţa cardiacă, în timp ce rezultatele cu lamotrigină în doze de 150 mg şi 300 mg nu au diferit de placebo.

Eficacitatea şi siguranţa clinică la copii cu vârsta între 1 şi 24 de luni

Eficacitatea şi siguranţa terapiei adjuvante în crizele convulsive parţiale la pacienţii cu vârsta între 1 şi 24 de luni a fost evaluată într-un mic studiu de întrerupere dublu orb, controlat placebo. Tratamentul a fost iniţiat la 177 de subiecţi, cu o schemă de creştere treptată a dozei asemănătoare cu aceea pentru copii între 2 şi 12 ani. Cea mai mică concentraţie disponibilă este comprimatul de lamotrigină de 2 mg, prin urmare schema de dozare standard a fost adaptată în unele cazuri în timpul fazei de creştere treptată (de exemplu, prin administrarea unui comprimat de 2 mg în zile alternative, când doza calculată era mai mică de 2 mg). Concentraţiile serice au fost măsurate la sfârşitul săptămânii 2 de creştere treptată şi doza ulterioară a fost fie redusă sau nu a fost crescută, în cazul în care concentraţia a depăşit 0,41 µg/mL, concentraţia preconizată la adulţi în această perioadă. La unii pacienţi, la sfârşitul săptămânii 2 a fost necesară reducerea dozei până la 90%. Treizeci şi opt din pacienţii care au răspuns la tratament (scădere mai mare de 40% în frecvenţa crizelor convulsive) au fost repartizaţi aleatoriu fie în lotul placebo, fie în lotul de continuare a tratamentului cu lamotrigină. Procentajul de subiecţi cu tratament eşuat a fost de 84% (16/19 subiecţi) în lotul placebo şi 58% (11/19 subiecţi) în lotul lamotrigină. Diferenţa nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic: 26,3%, IÎ 95% -2,6% <> 50,2%, p=0,07.

Un total de 256 de subiecţi cu vârsta între 1 şi 24 de luni au fost expuşi la lamotrigină, la doze în intervalul 1-15 mg/kg şi zi, timp de până la 72 de săptămâni. Profilul de siguranţă al lamotriginei la copiii cu vârsta între 1 lună şi 2 ani a fost asemănător cu cel al copiilor mai mari, exceptând faptul că agravarea semnificativă clinic a crizelor convulsive (>=50%) a fost raportată mai frecvent la copii cu vârsta sub 2 ani (26%), în comparaţie cu copii mai mari (14%).

Eficacitatea şi siguranţa clinică în sindromul Lennox-Gastaut

Nu există date referitoare la administrarea în monoterapie în crizele asociate cu sindromul

Lennox-Gastaut.

Eficacitatea clinică în prevenirea episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu boală bipolară

Eficacitatea lamotriginei în prevenirea episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu boală bipolară a fost evaluată în două studii.

Studiul clinic SCAB2003 a fost un studiu multicentric, dublu orb, dublu placebo, controlat cu placebo şi litiu, randomizat, cu doză fixă, care a evaluat prevenirea pe termen lung a recăderilor şi a recurenţelor depresiei şi/sau a maniei, la pacienţii cu boală bipolară de tip I, care au prezentat recent sau în prezent un episod depresiv major. După stabilizare, utilizând monoterapie cu lamotrigină sau terapie adjuvantă, pacienţii au fost repartizaţi aleatoriu într-unul din cele cinci loturi de tratament: lamotrigină (50, 200, 400 mg pe zi), litiu (concentraţii serice de 0,8 - 1,1 mmol/l) sau placebo pentru maxim 76 de săptămâni (18 luni). Criteriul final principal de evaluare a fost 'Durata de timp până la intervenţia pentru un episod de afectare a dispoziţiei (Time to Intervention for a Mood Episode -

TIME)”, iar intervenţiile au constat în farmacoterapie adiţională sau terapie electroconvulsivantă (TEC).

Studiul clinic SCAB2006 a avut un concept similar cu studiul clinic SCAB2003, dar a diferit de acesta prin evaluarea unei doze flexibile de lamotrigină (100 până la 400 mg pe zi) şi prin includerea pacienţilor cu boală bipolară de tip I, care au prezentat recent sau în prezent un episod maniacal.

Rezultatele sunt prezentate în tabelul 7.

Tabelul 7: Rezumatul rezultatelor studiilor care investighează eficacitatea lamotriginei în prevenirea episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu boală bipolară de tip I ‘Proporţia’ de pacienţi fără evenimente psihotice în săptămâna 76 Studiu SCAB2003 Studiu SCAB2006

Boală bipolară de tip I Boală bipolară de tip I

Criteriu de Episod depresiv major Episod maniacal major includere Lamotrigină Litiu Placebo Lamotrigină Litiu Placebo

Fără intervenţii* 0,22 0,2,12 0,17 0,24 0,04

Valoarea p a 0,004 0,006 - 0,023 0,006 - testului Log rank

Fără depresie** 0,5,46 0,4,82 0,7,40

Valoarea p a 0,047 0,209 - 0,015 0,167 - testului Log rank

Fără manie** 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37

Valoarea p a 0,339 0,026 - 0,280 0,006 - testului Log rank

În analizele de confirmare a duratei de timp până la primul episod depresiv şi a duratei de timp până la primul episod maniacal/hipomaniacal sau mixt, pacienţii trataţi cu lamotrigină au prezentat durate de timp mai lungi până la apariţia primului episod depresiv, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, iar diferenţa între tratamente în ceea ce priveşte episoadele maniacale/hipomaniacale sau mixte nu a fost semnificativă statistic.

Eficacitatea lamotriginei în asociere cu medicamente stabilizatoare ale dispoziţiei nu a fost studiată corespunzător.

Analiza ideaţiei suicidare

Incidenţa ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar a fost evaluată într-o analiză cumulată a studiilor clinice cu lamotrigină, controlate placebo, asupra unui total de 6467 pacienţi dintr-un număr de indicaţii.

În subsetul studiilor clinice referitoare la boala bipolară, rata evenimentelor a fost semnificativă numeric, dar nu şi statistic, mai mare pentru lamotrigină (29/1212 [2,4%]), în comparaţie cu placebo (19/1054 [1,8%]). Într-o analiză cumulată a indicaţiilor psihiatrice, evenimentele au fost mai frecvent întâlnite în prima lună de tratament la pacienţii trataţi cu lamotrigină. Evenimentele comportamentale au fost mai frecvent întâlnite la bărbaţi.

În subsetul studiilor clinice referitoare la epilepsie nu au apărut diferenţe semnificative din punct de vedere statistic în rata evenimentelor, între lamotrigină şi placebo. Deşi numărul de cazuri de ideaţie suicidară şi de evenimente comportamentale a fost prea mic (6/1073 [0,6%] pentru lamotrigină şi 2/805 [0,3%] pentru placebo), pentru a permite o comparaţie definitivă între grupurile de tratament, rata relativă raportată din această analiză a lamotriginei este în concordanţă cu efectul de clasă raportat pentru MAE (vezi pct. 4.4)

Studierea efectului lamotriginei asupra conducerii cardiace

Un studiu la adulţi voluntari sănătoşi a evaluat efectul dozelor repetate de lamotrigină (de până la 400 mg pe zi) asupra conducerii cardiace, evaluată prin ECG, în 12 derivaţii. Nu a existat un efect clinic semnificativ al lamotriginei asupra intervalului QT, comparativ cu placebo.

Lamotrigina este absorbită rapid şi complet din intestin, fără metabolizare semnificativă la nivelul primului pasaj hepatic. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la aproximativ 2,5 ore după administrarea orală de lamotrigină. Durata până la atingerea concentraţiei maxime este uşor crescută în cazul administrării după mese, dar cantitatea absorbită nu este modificată. Există o mare variabilitate între indivizi, în ceea ce priveşte concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru, dar la acelaşi individ, concentraţiile plasmatice înregistrează foarte rar variaţii.

Legarea lamotriginei de proteine este de aproximativ 55%; este foarte puţin probabil ca deplasarea de pe proteinele plasmatice să ducă la apariţia de fenomene toxice.

Volumul de distribuţie este cuprins între 0,92 şi 1,22 l/kg.

UDP-glucuronil transferazele au fost identificate ca enzimele responsabile pentru metabolizarea lamotriginei.

Lamotrigina îşi poate induce propria metabolizare, dar efectul este modest şi dependent de doză. Cu toate acestea, nu există dovezi că lamotrigina ar influenţa farmacocinetica altor medicamente antiepileptice şi datele sugerează faptul că este improbabilă apariţia de interacţiuni între lamotrigină şi medicamente metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului P450.

Clearance-ul plasmatic aparent la voluntarii sănătoşi este aproximativ de 30 ml/min. Clearance-ul lamotriginei se realizează în principal prin metabolizare, urmată de eliminarea metaboliţilor glucuronoconjugaţi în urină. Mai puţin de 10% se elimină nemodificată în urină. Doar aproximativ 2% din produşii derivaţi din lamotrigină se excretă în fecale. Clearance-ul şi timpul de înjumătăţire sunt independente de doză. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent la subiecţii sănătoşi este estimat la aproximativ 33 de ore (interval 14 - 103 ore). Într-un studiu cu subiecţi cu sindrom Gilbert, clearance-ul mediu aparent a fost redus cu aproximativ 32%, comparativ cu subiecţii normali din lotul de control, dar valorile sunt în limitele intervalului pentru populaţia generală.

Timpul de înjumătăţire al lamotriginei este influenţat considerabil de tratamentul concomitent. Timpul de înjumătăţire mediu este redus cu aproximativ 14 ore când este administrată concomitent cu medicamente inductoare ale glucuronidării cum sunt carbamazepina sau fenitoina şi este crescut, în medie, cu aproximativ 70 de ore când este administrată concomitent doar cu valproat (vezi pct. 4.2)

Farmacocinetica lamotriginei este liniară până la 450 mg, cea mai mare doză unică testată.

Clearance-ul ajustat în funcţie de greutatea corporală este mai mare la copii faţă de adulţi, cele mai mari valori înregistrându-se la copii cu vârsta sub cinci ani. Timpul de înjumătăţire al lamotriginei este în general mai scurt la copii comparativ cu adulţii, cu o valoare medie de aproximativ 7 ore în cazul administrării cu inductori enzimatici, cum sunt carbamazepina şi fenitoina şi creşte la valori medii de 45 - 50 de ore în cazul administrării concomitente doar cu valproat (vezi pct. 4.2).

Copii cu vârsta între 2 şi 26 de luni

În cazul a 143 pacienţi copii, cu vârsta între 2 şi 26 de luni, cântărind între 3 şi 16 kg, clearance-ul a fost redus în comparaţie cu copiii mai mari cu aceeaşi greutate corporală, primind doze orale per kg masă corporală similare cu copiii peste 2 ani. Timpul de înjumătăţire a fost estimat la 23 de ore la copii cu vârsta sub 26 de luni în terapie cu inductori enzimatici, 136 de ore când se administrează împreună cu valproat şi 38 de ore la subiecţii trataţi fără inductori/inhibitori enzimatici. Variabilitatea între indivizi pentru clearance-ul oral a fost crescută la grupul de pacienţi pediatrici cu vârsta între 2 şi 26 de luni (47%). Valorile concentraţiilor serice prevăzute pentru copiii cu vârsta între 2 şi 26 de luni s-au plasat, în general, în acelaşi interval ca şi cele pentru copiii mai în vârstă, deşi, este mai probabil să fie observate valori mai ridicate ale Cmax la unii copii cu o greutate corporală sub 10 kg.

Rezultatele unei analize farmacocinetice populaţionale, care a inclus pacienţi cu epilepsie atât tineri, cât şi vârstnici, înrolaţi în aceleaşi studii, au indicat că clearance-ul lamotriginei nu s-a modificat semnificativ clinic. După administrarea de doze unice, clearance-ul aparent a scăzut cu 12%, de la 35 ml/min la vârsta de 20 de ani la 31 ml/min la 70 de ani. După 48 de săptămâni de tratament, scăderea a fost de 10%, de la 41 la 37 ml/min, între lotul cu tineri şi cel cu vârstnici. În plus, a fost studiată farmacocinetica lamotriginei la 12 subiecţi vârstnici sănătoşi, după administrarea unei doze unice de 150 mg. Clearance-ul mediu la vârstnici (0,39 ml/min şi kg) se află în intervalul valorilor medii ale clearance-ului (între 0,31 şi 0,65 ml/min şi kg) obţinut în nouă studii cu adulţi care nu sunt vârstnici şi la care s-au administrat doze unice de 30 până la 450 mg.

Doisprezece voluntari cu insuficienţă renală cronică şi alte şase persoane hemodializate au primit fiecare o doză unică de 100 mg de lamotrigină. Clearance-urile medii au fost de 0,42 ml/min şi kg (insuficienţa renală cronică), 0,33 ml/min şi kg (între şedinţele de hemodializă) şi 1,57 ml/min şi kg (în timpul şedinţei de hemodializă), comparativ cu 0,58 ml/min şi kg la voluntarii sănătoşi. Timpii de înjumătăţire plasmatică medii au fost 42,9 ore (insuficienţa renală cronică), 57,4 ore (între şedinţele de hemodializă) şi 13,0 ore (în timpul şedinţei de hemodializă), comparativ cu 26,2 ore la voluntarii sănătoşi. În medie, aproximativ 20% (interval = 5,6 - 35,1) din cantitatea de lamotrigină prezentă în organism a fost eliminată într-o şedinţă de hemodializă de 4 ore. Pentru această populaţie de pacienţi, dozele iniţiale de lamotrigină trebuie să fie stabilite în funcţie de medicaţia concomitentă a pacientului; dozele de întreţinere reduse pot fi eficace pentru pacienţii cu insuficienţă semnificativă a funcţiei renale (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

A fost efectuat un studiu de farmacocinetică cu doze unice la 24 de pacienţi cu diverse grade de insuficienţă hepatică şi 12 subiecţi sănătoşi, ca grup de control. Clearance-ul aparent median al lamotriginei a fost de 0,31; 0,24 şi 0,10 ml/min şi kg la pacienţii cu insuficienţă hepatică de grad A, B şi respectiv C (clasificare Child-Pugh), comparativ cu 0,34 ml/min şi kg la subiecţii de control sănătoşi. În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă trebuie utilizate doze mici în timpul creşterii dozelor şi ca doze întreţinere (vezi pct. 4.2).

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării la rozătoare şi iepuri, nu s-au observat efecte teratogene dar s-a observat scăderea greutăţii fetale şi întârzierea osificării scheletului, la nivele de expunere mai mici sau similare cu expunerea clinică estimată. Deoarece nu s-au putut testa la animale nivele mai mari de expunere ca urmare a severităţii toxicităţii materne, potenţialul teratogen al lamotriginei nu a putut fi stabilit pentru expunere mai mare decât cea clinică.

La şobolani a fost înregistrată o creştere a mortalităţii fetale şi postnatale, în cazul administrării lamotriginei mai târziu în cursul perioadei de gestaţie şi în perioada post-natală precoce. Aceste efecte au fost observate la o expunere similară cu expunerea clinică.

La şobolani tineri, a fost observat un efect asupra învăţării în cadrul testului labirintului Biel, o uşoară întârziere a separării balano-prepuţiale şi permeabilităţii vaginale şi o scădere a greutăţii corporale postnatale la animalele F1 la expuneri de aproximativ două ori mai mari decât expunerile terapeutice la omul adult.

Experimentele la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii de către lamotrigină. Lamotrigina a determinat scăderea concentraţiilor de acid folic la făt, la şobolani. Se presupune că deficitul de acid folic este asociat cu un risc crescut de malformaţii congenitale atât la animale, cât şi la oameni.

Lamotrigina a provocat o inhibare dependentă de doză a curentului la nivelul extremităţii canalului hERG în celulele embrionare renale umane. CI50 a fost de aproximativ nouă ori mai mare decât concentraţia terapeutică maximă a substanţei libere. Lamotrigina nu a provocat alungirea intervalului

QT la animale la expuneri de până la aproximativ două ori concentraţia terapeutică maximă a substanţei libere. Într-un studiu clinic, nu a existat nici un efect semnificativ clinic al lamotriginei asupra intervalului QT la voluntarii adulţi sănătoşi (vezi pct. 5.1).

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Oxid galben de fer (E 172)

Povidonă (K-30)

Amidonglicolat de sodiu tip A

Stearat de magneziu

Talc purificat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra în ambalajul original.

Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate

Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate

Cutie cu 6 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate

Cutie cu 9 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate

Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Desitin Arzneimittel GmbH

Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg,

Germania

1504/2009/01-02-03-04-05

Autorizare - Mai 2003

Reînnoirea autorizaţiei - Martie 2009

Martie 2015