PLATOSIN 0.5mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Platosin 0,5 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Platosin 1 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Un mililitru Platosin 0,5 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine cisplatină 0,5 mg

Un mililitru Platosin 1 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine cisplatină 1 mg

Fiecare mililitru soluţie conţine sodiu 3,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Soluţie limpede, de culoare galben pal, lipsită de particule vizibile.

Platosin este indicat în tratamentul:

- cancerului testicular metastatic sau avansat

- cancerului ovarian metastatic sau avansat

- carcinomului de vezică urinară metastatic sau avansat

- carcinomului cu celule scuamoase al capului şi gâtului metastatic sau avansat

- carcinomului pulmonar altul decât cel cu celule mici metastatic sau avansat

- carcinomului pulmonar cu celule mici metastatic sau avansat.

Cisplatina este indicată în asociere cu radioterapie în tratamentul carcinomului de col uterin.

Cisplatina poate fi utilizată atât în monoterapie cât şi în terapie asociată.

Platosin 0,5 şi 1 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă vor fi diluate înainte de administrare.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înaintea administrării, vezi pct. 6.6.

Doza de cisplatină depinde de afecţiunea primară, de reacţia anticipată şi de utilizarea cisplatinei ca monoterapie sau ca parte a chimioterapiei asociate. Instrucţiunile privind dozajul sunt aplicabile atât pentru adulţi, cât şi pentru copii.

Pentru monoterapie sunt recomandate următoarele două regimuri de dozaj:

- 50 până la 120 mg/m2 în priză unică, la intervale de 3 până la 4 săptămâni;

- 15 - 20 mg/m2 şi zi timp de cinci zile, la intervale de 3 până la 4 săptămâni.

Dacă cisplatina este utilizată în chimioterapie asociată, doza de cisplatină trebuie redusă. O doză obişnuită este de 20 mg/m2 sau mai mult la intervale de 3 până la 4 săptămâni.

Pentru tratamentul cancerului de col uterin se utilizează în asociere cu radioterapia. O doză obişnuită este de 40 mg/m2 săptămânal timp de 6 săptămâni.

Pentru atenţionări sau precauţii ce trebuie avute în vedere înainte de începerea următorului ciclu de tratament, vezi pct. 4.4.

La pacienţii cu insuficienţă renală sau depresia măduvei osoase, doza trebuie redusă în mod corespunzător.

Hidratarea

O hidratare adecvată trebuie menţinută cu 2 până la 12 ore anterior adminstrării şi încă cel puţin 6 ore după adminsitrarea de cisplatină. Hidratarea este necesară pentru a crea diureza necesară în timpul şi după tratamentul cu cisplatină. Aceasta se realizează prin perfuzie intravenoasă cu una din următoarele soluţii:

- soluţie de clorură de sodiu 0,9%;

- amestec de soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi soluţie de glucoză 5% (1:1).

Hidratarea anterior tratamentului cu cisplatină:

- Perfuzie intravenoasă cu 100-200 ml/oră timp de 6 până la 12 ore, într-o cantitate totală de cel puţin 1l.

Hidratarea după terminarea administrării de cisplatină:

- Perfuzie intravenoasă a încă 2 litri cu o viteză de 100-200 ml/oră timp de 6 până la 12 ore.

Dacă secreţia urinară este mai mică de 100-200 ml/oră în urma hidratării, atunci este necesară diureza forţată. Aceasta se poate realiza prin administrarea intravenoasă de 37,5 g manitol sub formă de soluţie 10% (manitol 375 ml soluţie 10%) sau prin adminsitrarea unui diuretic dacă funcţia renală este normală. Adminstrarea de manitol sau diuretic este necesară şi când doza administrată de cisplatină este mai mare de 60 mg/m2.

Este necesar ca pacientul să consume cantităţi mari de lichide timp de 24 de ore după perfuzia cu cisplatină, pentru a asigura o secreţie urinară adecvată.

Soluţia de cisplatină perfuzabilă preparată în conformitate cu instrucţiunile (vezi pct. 6.6.) trebuie administrată în perfuzie intravenoasă în decurs de 6 până la 8 ore.

Pentru administrare, trebuie evitat orice dispozitiv care conţine aluminiu şi care poate intra în contact cu cisplatina (seturi pentru perfuzii intravenoase, ace, catetere, seringi) (vezi pct. 6.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la alți compuși ai platinei.

Cisplatina este contraindicată la pacienţii cu mielosupresie, cu neuropatii determinate de cisplatină la pacienţii deshidrataţi (hidratarea anterioară şi ulterioară este necesară pentru a preveni insuficienţa renală gravă), la cei cu insuficienţă renală pre-existentă (clearance-ul creatininei < 60 ml/min) şi la cei cu insuficienţă auditivă, deoarece cisplatina este nefrotoxică şi neurotoxică (în special ototoxică).

Aceste fenomene toxice pot fi cumulative, dacă tulburările de acest tip pre-există. Pacientele care primesc cisplatină nu trebuie să alăpteze.

Administrarea concomitentă cu vaccinul pentru febra galbenă este contraindicată (vezi pct. 4.5).

Utilizarea profilactică concomitentă a fenitoinei este contraindicată (vezi pct. 4.5).

Cisplatina reacţionează cu aluminiul formând un precipitat negru de platină. Toate trusele i.v., acele, cateterele şi seringile care conţin aluminiu trebuie evitate.

Cisplatina trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic oncolog calificat cu experienţă în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Monitorizarea şi gestionarea adecvată a tratamentului şi a complicaţiilor sale sunt posibile numai în cazul în care sunt disponibile diagnosticul adecvat şi condiţiile exacte de tratament.

Înainte, în timpul şi după administrarea de cisplatină, trebuie determinaţi următorii parametrii, respectiv funcţii organice:

- funcţia renală;

- funcţia hepatică;

- funcţiile hematopoiezei (numărul de eritrocite, leucocite şi trombocite);

- electroliţii serici (calciu, sodiu, potasiu, magneziu).

Aceste teste trebuie repetate săptămânal pe întreaga durată a tratamentului cu cisplatină.

Administrarea repetată de cisplatină trebuie amânată până când se obţin valori normale pentru următorii parametrii:  Creatinina serică < 130 µmol/l, respectiv 1,5 mg/dl  Uree < 25 mg/dl  Leucocite > 4000/µl, respectiv > 4,0 x 109/l  Trombocite > 100000/µl, respectiv > 100 x 109/l  Audiogramă: rezultate în limita normală.

Cisplatina determină nefrotoxicitate cumulativă severă. O secreţie urinară de 100 ml/oră sau mai mare va avea tendinţa de a reduce la minimum nefrotoxicitatea determinată de cisplatină. Acest lucru poate fi realizat prin hidratarea cu 2 litri dintr-o soluţie intravenoasă corespunzătoare şi, în mod similar, după administrarea de cisplatină (recomandat 2500 ml/m2/24 ore). Dacă hidratarea este insuficientă pentru menţinerea unei secreţii urinare adecvate, poate fi administrat un diuretic osmotic (de exemplu, manitol). Diureza forţată prin hidratare sau prin hidratare şi diuretice adecvate înainte şi după administrarea de cisplatină scade riscul nefrotoxicităţii. Hiperuricemia şi hiperalbuminemia pot predispune la nefrotoxicitate indusă de cisplatină.

Neuropatii

Au fost raportate cazuri severe de neuropatii.

Aceste neuropatii pot fi ireversibile şi se pot manifesta prin parestezie, areflexie şi o pierdere proprioceptivă şi o senzaţie de vibrare. De asemenea, a fost raportată o pierdere a funcţiei motorii.

Trebuie să se efectueze un examen neurologic la intervale regulate.

O atenţie specială trebuie acordată pacienţilor cu neuropatie periferică care nu este determinată de cisplatină.

Ototoxicitatea

Ototoxicitatea a fost observată la aproximativ 31% dintre pacienţii trataţi cu o doză unică de 50 mg cisplatină/m2 şi se manifestă prin tinitus şi/sau scăderea percepţiei în special pentru sunetele cu frecvenţă înaltă (4000 - 8000Hz). Ocazional, poate să apară scăderea capacităţii de a auzi tonuri de conversaţie. Efectele ototoxice pot fi mult mai severe la copiii cărora li se administrează cisplatină.

Scăderea auzului poate fi unilaterală sau bilaterată şi tinde să devină mai frecventă şi severă cu repetarea dozelor; cu toate acestea, foarte rar, s-a semnalat pierderea auzului dupa prima doză de cisplatină. Ototoxicitatea poate fi accentuată prin iradiere prealabilă sau concomitentă la nivelul craniului şi poate fi corelată cu concentraţia plasmatică maximă a cisplatinei. Nu se ştie dacă ototoxicitatea indusă de cisplatină este reversibilă. Monitorizarea atentă a audiometriei trebuie să fie efectuată înainte de iniţierea tratamentului şi înainte de începerea unui nou ciclu de tratament cu cisplatină. De asemenea, s-a raportat toxicitate vestibulară. (vezi pct. 4.8).

Înainte de începerea tratamentului cu cisplatină şi întotdeauna înainte de începerea unui nou ciclu de tratament trebuie efectuate audiograme.

Similar altor compuşi ai platinei, pot să apară reacţii de hipersensibilitate care apar în cele mai multe cazuri în timpul perfuziei şi necesită întreruperea perfuziei şi tratament simptomatic adecvat. În cazul tuturor compuşilor cu platină au fost raportate reacţii încrucişate, uneori fatale (vezi pct. 4.3).

Au fost observate reacţii de tip anafilactic la cisplatină. Aceste reacţii pot fi controlate prin administrarea de antihistaminice, adrenalină şi/sau glucocorticoizi.

Funcţia hepatică şi formula leucocitară

Formula leucocitară şi funcţia hepatică trebuie să fie monitorizate la intervale regulate.

La om, în cazuri rare, apariţia leucemiei acute a coincis cu utilizarea de cisplatină, care a fost în general asociată cu alte medicamente cu efect leucemogen.

Cisplatina este mutagenă la bacterii şi produce aberaţii cromozomiale în culturi de celule de animale.

Carcinogenitatea este posibilă, dar nu a fost demonstrată. Cisplatina este teratogenetică şi embriotoxică la şoareci.

În timpul administrării de cisplatină pot să apară reacţii la locul injectării. Având în vedere posibilitatea de extravazare, se recomandă monitorizarea atentă a locului de perfuzare pentru posibile infiltraţii în timpul administrării medicamentului. În acest moment, nu se cunoaşte un tratament specific pentru reacţiile de extravazare.

Este necesară atenţie specială în cazul pacienţilor cu infecţii acute bacteriene sau virale.

Acest medicament citostatic prezintă o toxicitate mai pronunţată decât prezintă de obicei chimioterapicele antineoplazice.

S-a demonstrat că cisplatina este cumulativ ototoxică, nefrotoxică şi neurotoxică. Toxicitatea determinată de cisplatină poate fi amplificată de utilizarea în asociere cu alte medicamente, care sunt toxice pentru organele sau sistemele menţionate.

Toxicitatea renală, care este cumulativă, este severă şi necesită precauţii speciale în timpul administrării medicamentului (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Deseori, după administrarea de cisplatină apar greaţă, vărsături şi diaree (vezi pct. 4.8). Aceste simptome dispar la majoritatea pacienţilor în decurs de 24 de ore. Stări anorexice şi greaţă nu foarte grave pot continua până la şapte zile după tratament.

Administrarea profilactică de antiemetice poate fi eficace în ameliorarea sau prevenirea greţei şi vărsăturilor.

Trebuie compensată pierderea de lichid determinată de vărsături şi diaree.

De asemenea, este necesară supravegherea atentă pentru ototoxicitate, mielodepresie şi reacţii anafilactice (vezi pct. 4.8).

S-a demonstrat că cisplatina are un potenţial mutagen. Poate, de asemenea, să aibă un efect dăunător asupra fertilităţii. S-a demonstrat că alte substanţe antineoplastice au efect carcinogen şi această posibilitate trebuie avută în vedere în cazul utilizării cisplatinei pe termen lung.

Pregătirea soluţiei intravenoase

Similar celorlalte medicamente cu potenţial toxic, sunt esenţiale măsuri de precauţie în timpul manipulării soluţiei de cisplatină. Leziunile cutanate sunt posibile în caz de expunere accidentală la medicament. Se recomandă să se poarte mănuşi. În cazul în care soluţia de cisplatină intră în contact cu pielea sau cu mucoasele, spălaţi pielea sau mucoasele cu apă şi săpun din abundenţă.

Se recomandă respecatrea procedurilor corespunzătoare privind manipularea şi eliminarea medicamentelor citostatice.

Înainte de administrarea soluţiei la pacient, trebuie să se verifice claritatea soluţiei şi absenţa particulelor.

Acest medicament conţine 3,5 mg (0,154 mmol) sodiu per ml soluţie. Acest lucru trebuie luat în considerare de către pacienţii care urmează o dietă cu restricţie la sare.

Medicamente nefrotoxice

Administrarea concomitentă de medicamente nefrotoxice (de exemplu cefalosporine, aminoglicozide, amfotericină B sau substanţe de contrast) sau ototoxice (de exemplu aminoglicozide) va potenţa efectul toxic al cisplatinei asupra acestor organe. În timpul sau după tratamentul cu cisplatină este necesară pudenţă în cazul substanţelor eliminate predominant renal, de exemplu medicamentele citostatice cum sunt bleomicina şi metotrexatul, datorită potenţialului de eliminare renală redusă.

Toxicitatea renală determinată de ifosfamidă poate fi mai pronunţată atunci când se administrează în asociere cu cisplatină sau la pacienţii cărora li s-a administrat anterior cisplatină.

În câteva cazuri, a fost observată reducerea concentraţiilor plasmatice ale litiului în urma tratamentului cu cisplatină asociată cu bleomicină şi etopozidă. Prin urmare, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale litiului.

Apariţia nefrotoxicităţii determinată de cisplatină poate fi intensificată de tratamentul concomitent cu antihipertensive care conţin furosemidă, hidralazină, diazoxid şi propranolol.

Poate fi necesară ajustarea dozei de alopurinol, colchicină, probenecid sau sulfinpirazonă dacă sunt utilizate împreună cu cisplatina, deoarece cisplatina determină o creştere a concentraţiei serice de acid uric.

Cu excepţia pacienţilor cărora li se administrează doze de cisplatină mai mari de 60 mg/m2, a căror secreţie urinară este mai mică de 1000 ml în 24 ore, nu trebuie indusă diureza forţată cu diuretice de ansă, datorită posibilităţii de afectare a tractului urinar.

Utilizarea simultană de ifosfamidă determină creşterea excreţiei de proteine.

Medicamente ototoxice

Administrarea concomitentă de medicamente ototoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice de ansă) va potenţa efectul toxic al cisplatinei asupra funcţiei auditive. Cu excepţia pacienţilor cărora li se administrează doze de cisplatină mai mari de 60 mg/m2, a căror secreţie urinară este mai mică de 1000 ml în 24 ore, nu trebuie indusă diureza forţată cu diuretice de ansă, datorită posibilităţii de afectare a tractului urinar şi ototoxicităţii.

Ifosfamida poate potenţa pierderea auzului determinată de cisplatină.

Vaccinuri vii atenuate

Vaccinul pentru febra galbenă este strict contraindicat, datorită riscului de apariţie a afecţiunilor sistemice letale (vezi pct. 4.3). Având în vedere riscul de boală generalizată, se recomandă să se utilizeze un vaccin inactiv, dacă este disponibil.

Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii nu este recomandată în următoarele trei luni după terminarea tratamentului cu cisplatină.

În cazul administrării concomitente de anticoagulante orale, este necesară creşterea frecvenţei de monitorizare a INR.

Antihistaminice, fenotiazine şi altele

Utilizarea simultană de antihistaminice, buclizină, ciclizină, loxapină, meclozină, fenotiazină, tioxanten sau trimetobenzamidă poate masca simptomele ototoxicităţii (cum sunt ameţeala şi tinitusul).

Medicamente anticonvulsive

În timpul tratamentului cu cisplatină, concentraţiile plasmatice ale medicamentelor anticonvulsive pot rămâne la niveluri subterapeutice.

Cisplatina poate reduce absorbţia fenitoinei, ceea ce duce la o reducere a controlului epileptic atunci când fenitoina este administrată în terapia curentă. Pe durata tratamentului cu cisplatină, începerea unui nou tratament anticonvulsivant cu fenitoină este total contraindicată (vezi pct. 4.3).

Combinaţia Piridoxină + altretamină

Într-un studiu randomizat cu pacienţi cu carcinom ovarian avansat, răspunsul la terapie a fost influenţat negativ atunci când piridoxina afost administrată concomitent cu altretamina (hexametilmelamină) şi cisplatina.

Paclitaxel

Tratamentul cu cisplatină administrat anterior unei perfuzii cu paclitaxel poate reduce clearance-ul paclitaxelului cu 33% şi, prin urmare, poate intensifica neurotoxicitatea.

Utilizarea simultană de mielosupresoare sau a radiaţiei va creşte efectul mielosupresor al cisplatinei.

Cisplatina administrată în asociere cu bleomicina şi vinblastina poate duce la apariţia fenomenului

Raynaud.

Într-un studiu cu pacienţi neoplazici cu tumori avansate sau metastatice, administrarea de docetaxel în asociere cu cisplatina a indus efecte neurotoxice mai severe (în funcţie de doză şi senzitiv) decât fiecare medicament în parte administrat în monoterapie în aceleaşi doze.

Medicamentele chelatoare cum este penicilamina pot reduce eficacitatea cisplatinei.

În cazul administrării concomitente de cisplatină şi ciclosporină trebuie luată în considerare imunosupresia excesivă cu risc de limfoproliferare.

Dat fiind faptul că un tratament cu cisplatină poate produce infertilitate ireversibilă, se recomandă ca bărbaţii care îşi doresc copii în viitor să solicite consiliere cu privire la crio- conservarea spermei înainte de tratament.

Există insuficiente date privind utilizarea cisplatinei la femeile gravide. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor farmacologice, cisplatina este suspectată de a determina defecte grave la naştere. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi carcinogenitate transplacentară (vezi pct. 5.3). Cisplatina poate fi toxică pentru făt atunci când este administrată la femeile gravide.

Cisplatina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Pe durata tratamentului cu cisplatină şi minim 6 luni după tratament, trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru prevenirea sarcinii; această regulă se aplică pacienţilor de ambele sexe.

Se recomandă o consultaţie genetică dacă pacienţii doresc să aibă copii după tratament.

Se recomandă o consultaţie preconceptuală atunci când pacienţii doresc să aibă copii după tratamentul cu cisplatină.

Cisplatina este excretată în laptele matern. Pacientele tratate cu cisplatină nu trebuie să alăpteze.

Nu s-au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, profilul reacţiilor adverse (sistemul nervos central şi simţurile speciale) poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Pacienţii cu aceste reacţii (de exemplu somnolenţă sau vărsături) trebuie să evite să conducă şi să folosească utilaje.

Reacţiile adverse depind de doza administrată şi pot avea efecte cumulative.

Evenimentele adverse cele mai frecvent raportate (>10%) ale cisplatinei au fost hematologice (leucopenie, trombocitopenie şi anemie), gastro-intestinale (anorexie, greaţă, vărsături şi diaree), tulburări vestibulare (deteriorări auditive), tulburări renale (insuficienţă renală, nefrotoxicitate, hiperuricemie) şi febră.

Efecte toxice grave renale, medulare şi vestibulare au fost raportate la aproape o treime din pacienţii cărora li s-a administrat o doză unică de cisplatină; efectele sunt, în general, cumulative şi dependente de doză. Ototoxicitatea poate fi mai severă la copii.

Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi 1/1000); foarte rare (1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Infecţiia, sepsis.

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Leucemie acută.

Cisplatina creşte riscul leucemiei secundare. Riscul leucemiei secundare este dependent de doză şi nu este influenţat de vârstă sau sex.

Carcinogenitatea este teoretic posibilă (pe baza mecanismului de acţiune a cisplatinei).

La 25-30% din pacienţii trataţi cu cisplatină s-au observat leucopenie, trombocitopenie şi anemie dependente de doză, cumulative şi reversible în majoritatea cazurilor. Insuficienţă medulară osoasă.

O scădere considerabilă a numărului de leucocite apare adesea la aproximativ 14 zile după administrare (mai puţin de 1,5 × 109/l la 5% dintre pacienţi). O scădere a numărului de trombocite se observă după aproximativ 21 de zile (mai puţin de 10% dintre pacienţi au prezentat un total mai mic de 50 × 109/l) (perioada de recuperare este de aproximativ 39 de zile). Anemia (scăderea cu mai mult de 2 g de hemoglobină) apare cu aproximativ aceeaşi frecvenţă, dar, în general, se declanşează mai târziu decât leucopenia şi trombocitopenia.

Anemia hemolitică pozitivă la testul Coombs a fost raportată şi a fost reversibilă dacă administrarea de cisplatină a fost oprită. Au fost publicate articole referitoare la hemoliza posibil determinată de cisplatină. În urma administrării unor doze mari de cisplatină pot să apară afecţiuni grave ale măduvei osoase (inclusiv agranulocitoză şi/sau anaemie aplastică).

Mai puțin frecvente:

Reacţii de hipersensibilitate care pot apărea sub formă de erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, eritem sau prurit alergic.

Au fost raportate reacţii anafilactice; au fost raportate hipotensiune arterială, tahicardie, dispnee, bronhospasm, edem facial şi febră.

Poate fi necesar tratament cu antihistaminice, epinefrină (adrenalină) şi corticosteroizi.

Imunosupresia a fost studiată.

Creşterea amilazemiei.

Sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic.

Mai puțin frecvente:

Hipomagnezemie.

Hipocalcemie, hipofosfatemie şi hipokaliemie cu spasme musculare şi/sau modificări ale electrocardiogramei apar ca rezultat al afectării renale determinate de cisplatină, reducând astfel resorbţia tubulară a cationilor.

Hipercolesterolemie.

Creşterea sideremiei.

Deshidratare, hiperuricemie, tetanie.

Neurotoxicitatea determinată de cisplatină este caracterizată prin neuropatie periferică (caracteristic bilaterală şi senzorială) şi rar prin pierderea funcţiei tactile sau gustative sau prin nevrită retrobulbară optică, cu reducerea acuităţii vizuale şi disfuncţie cerebrală (confuzie, dizartrie, cazuri individuale de orbire corticală, pierderea memoriei, paralizie). Au fost raportate şi semnul Lhermitte, neuropatie vegetativă şi mielopatie.

Afecţiuni cerebrale (inclusiv complicaţii cerebrovasculare acute, arterită cerebrală, ocluzia arterei carotide şi encefalopatie), convulsii, leucoencefalopatie, sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile.

Accident cerebrovascular, atac cerebral hemoragic, atac cerebral ischemic, ageuzie.

Administrarea de cisplatină trebuie oprită imediat dacă apare vreunul dintre simptomele cerebrale menţionate mai sus. Neurotoxicitatea determinată de cisplatină poate fi reversibilă. Cu toate acestea, procesul este ireversibil pentru 30-50% dintre pacienţi, chiar şi după oprirea tratamentului.

Neurotoxicitatea poate să apară după prima doză de cisplatină sau după o terapie pe termen lung.

Neurotoxicitatea severă se poate produce la pacienţii cărora li s-a administrat cisplatină în concentraţii mari sau pe o perioadă lungă de timp.

Orbirea în decursul unui tratament asociat cu cisplatină. Au fost raportate tulburări ale vederii în culori şi ale motilităţii oculare după administrarea unor doze mari de cisplatină.

Edem papilar, nevrită optică şi orbire corticală au fost raportate în urma tratamentului cu cisplatină. A fost raportat un caz de nevrită optică retrotubulară unilaterală cu scăderea acuităţii vizuale în urma chimioterapiei asociate urmată de un tratament cu cisplatină.

Vedere înceţoşată, daltonism, tulburări retiniene.

Insuficienţa auditivă a fost studiată la aproximativ 31% dintre pacienţii trataţi cu 50 mg/m2 cisplatină.

Defectul este cumulativ, poate fi ireversibil şi uneori se limitează la o ureche. Ototoxicitatea se manifestă sub forma tinitusului şi/sau insuficienţei auditive la frecvenţe înalte (4000-8000 Hz).

Insuficienţa auditivă la frecvenţele de 250-2000 Hz (auzul normal) a fost observată la 10 până la 15% dintre pacienţii.

Pot apărea surditatea şi toxicitatea vestibulară asociate cu vertijul. Iradierea craniană anterioară sau simultană creşte riscul de pierdere a auzului.

Pacienţii pot să-şi piardă capacitatea de a purta o conversaţie normală. Insuficienţa auditivă indusă de cisplatină poate fi gravă în cazul copiilor şi vârstnicilor (vezi pct. 4.4).

Au fost observate aritmie incluzând bradicardie, tahicardie şi alte modificări ale electrocardiogramei, de exemplu modificări ale segmentului ST, semne de ischemie miocardică, în special în asociere cu alte citotoxice.

Hipertensiunea arterială şi infarctul miocardic pot apărea chiar şi după mai mulţi ani după chimioterapie. Afecţiuni coronariene severe.

A fost raportat stopul cardiac în urma tratamentului cu cisplatină în asociere cu alte citotoxice.

Afecţiuni cardiace.

Flebita poate apărea în zona injectării în urma administrării intravenoase.

Tulburări vasculare (ischemie miocardică sau cerebrală, insuficienţă circulatorie periferică asociată sindromului Raynaud) au fost identificate în urma chimioterapiei cu cisplatină.

Microangiopatie trombotică (sindrom hemolitic uremic).

Dispnee, pneumonie şi insuficienţă respiratorie.

Embolie pulmonară.

Anorexie, greaţă, vărsături şi diaree apar în decurs de 1 şi 4 ore după administrarea de cisplatină (vezi pct. 4.4).

Depuneri metalice pe gingii.

Stomatită.

Funcţie hepatică anormală cu creşterea valorilor serice ale transaminazelor şi bilirubinemiei reversibile.

A fost observată reducerea concentraţiilor plasmatice ale albuminei în posibilă relaţie cu tratamentul cu cisplatină.

Eritemul şi ulcerul cutanat pot să apară la locul injectării în urma administrării intravenoase.

Alopecie.

Erupţie trecătoare pe piele.

Spasme musculare.

Insuficienţă renalăb după o doză unică sau doze multiple de cisplatină. O disfuncţie renală uşoară şi reversibilă se poate observa după o doză intermediară unică de cisplatină (20 mg/m2 până la < 50 mg/m2). Administrarea unei doze unice mari (50-120 mg/m2) sau administrarea zilnică repetată de cisplatină poate determina insuficienţă renală cu necroză renală tubulară manifestată prin uremie sau anurie. Insuficienţa renală poate fi ireversibilă.

Nefrotoxicitatea este cumulativă şi poate apărea la 2-3 zile sau la două săptămâni după prima doză de cisplatină. Pot creşte concentraţiile creatininei serice şi ureei. În urma unei doze unice de 50 mg/m2 de cisplatină a fost observată nefrotoxicitate la 28-36% dintre pacienţii fără hidratare adecvată (vezi pct.

4.4).

Hiperuricemia apare asimptomatic sau sub formă de gută. Hiperuricemia a fost raportată la 25-30% dintre pacienţi în asociere cu nefrotoxicitatea. Hiperuricemia şi hiperalbuminemia pot predispune la o nefrotoxicitate indusă de cisplatină.

Spermatogeneză şi ovulaţie anormală şi ginecomastie dureroasă.

Extravazare la locul injectăriic.

Sughit, astenie, stare generală de rău.

a Complicaţii infecţioase care la unii pacienţi au condus la deces. b Creşteri ale BUN şi creatininei, acidului uric seric şi/sau o scădere a clearance-ului creatininei sunt totalizate sub denumirea de insuficienţă renală. c Toxicitate a ţesuturilor moi, inclusiv celulită, fibroze şi necroze (frecvente), durere (frecventă), edeme (frecvente) şi eritem (frecvent), ca rezultat al extravazării.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Prudenţa este esenţială pentru prevenirea unei supradoze accidentale.

Supradozajul acut cu cisplatină se poate manifesta prin insuficienţă renală, insuficienţă hepatică, surditate, toxicitate oculară (inclusiv dezlipire de retină), mielosupresie marcată, greaţă şi vărsături netratabile şi/sau nevrită.

În caz de supradozaj (200 mg/m2), sunt posibile efecte directe asupra centrului respirator, care pot să determine afecţiuni respiratorii care pot pune viaţa în pericol şi tulburări ale echilibrului acido-bazic, datorită trecerii barierei hematoencefalice.

Supradozajul poate fi letal.

Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu cisplatină. Se pare că hemodializa, chiar dacă este efectuată la maxim 4 ore de la supradozaj, nu elimină semnificativ cisplatina din organism, deoarece cisplatina se leagă rapid şi în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Hidratarea eficace şi diureza osmotică pot ajuta la reducerea toxicităţii, dacă sunt aplicate imediat după supradozaj.

Tratamentul supradozajului trebuie să includă măsuri generale de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, compuşi ai platinei, codul ATC: L01XA01

Cisplatina este un compus anorganic care conţine un metal greu [cis-diaminodicloridoplatină(II)].

Acesta inhibă sinteza ADN-ului prin formarea de legături încrucişate de ADN. Sinteza proteinelor şi

ARN-ului sunt inhibate într-un grad mai mic.

Deşi cel mai important mecanism de acţiune pare să fie inhibarea sintezei ADN-ului, alte mecanisme pot, de asemenea, contribui la activitatea antineoplazică a cisplatinei, inclusiv la creşterea imunogenităţii tumorale. Proprietăţile oncolitice ale cisplatinei sunt comparabile cu cele ale medicamentelor alchilante. Cisplatina are, de asemenea, proprietăţi antibacteriene, radiosensibile şi imunosupresive. Cisplatina pare să acţioneze nespecific asupra ciclului celular. Acţiunea citotoxică a cisplatinei este determinată de legarea la toate bazele ADN, cu o preferinţă pentru poziţia N-7 a guaninei şi adenozinei.

După administrarea intravenoasă, cisplatina se distribuie rapid în toate ţesuturile; cisplatina pătrunde slab în sistemul nervos central. Cele mai mari concentraţii sunt obţinute în ficat, rinichi, vezică urinară, ţesut muscular, la nivel cutanat, testicule, prostată, pancreas şi splină.

După administrarea intravenoasă, eliminarea cisplatinei filtrate, nelegate de proteinele plasmatice este bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial şi terminal de 10-20 minute, respectiv 32-53 minute.

Eliminarea întregii cantităţi de platină se produce trifazic, cu timpi de înjumătăţire plasmatică de 14 minute, 274 minute, respectiv 5,3 de zile.

Cisplatina este legată de proteinele plasmatice în proporţie de 90%.

Calea principală de excreţie este urinară: 27-43% din doza administrată este regăsită în urină în primele cinci zile după tratament. Platina este, de asemenea, excretată în bilă.

În cadrul modelelor de toxicitate cronică au fost observate semne ale modificărilor renale, deprimării măduvei osoase, tulburărilor gastro-intestinale şi ototoxicităţii.

Cisplatina este mutagenă în numeroase studii in vitro şi in vivo (sisteme de teste bacteriene, tulburări cromozomiale în celule de animale şi în culturile de ţesuturi). În studiile pe termen lung s-a demonstrat că cisplatina este carcinogenă la şoareci şi şobolani.

La şoareci a fost observată supresia gonadală care duce la amenoree sau azoospermie, efect care poate fi ireversibil şi poate duce la infertilitate. La femelele de şobolani, cisplatina a indus modificări morfologice ale ovarelor, determinând infertilitate parţială şi reversibilă.

Studiile la şobolani au arătat că expunerea în timpul sarcinii poate determina tumori la urmaşul adult.

Cisplatina este embriotoxică la şoareci şi şobolani şi la ambele specii au fost raportate malformaţii.

Cisplatina este excretată în laptele matern.

Apă pentru preparate injectabile

Clorură de sodiu

Acid clorhidric 1N pentru ajustarea pH-ului

Hidroxid de sodiu 1N pentru ajustarea pH-ului

A nu intra în contact cu aluminiul. Cisplatina reacţionează cu aluminiul formând un precipitat negru de platină. Toate trusele i.v., acele, cateterele şi seringile care conţin aluminiu trebuie evitate. Cisplatina se descompune în soluţie cu conţinut mic de clorură; concentraţia de clorură trebuie să fie cel puţin echivalentă cu 0,45% clorură de sodiu.

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Antioxidanţii (cum este metabisulfatul de sodiu), bicarbonaţii (bicarbonatul de sodiu), sulfaţii, fluorouracilul şi paclitaxelul pot inactiva cisplatina în sistemele de perfuzare.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 0,5 mg/ml:

- Flacon a 20 ml: 2 ani

- Flacon a 50 ml: 2 ani

- Flacon a 100 ml: 3 ani

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 1 mg/ml:

- Flacon a 10 ml: 18 luni

- Flacon a 50 ml: 3 ani

- Flacon a 100 ml: 3 ani

După diluarea în soluţiile perfuzabile descrise la pct. 6.6, medicamentul poate fi păstrat timp de cel mult 14 zile la temperatura camerei (15°C -25°C), protejat de lumină. A nu se păstra la frigider sau congela soluţia diluată.

Expunerea la lumina ambientală trebuie limitată la cel mult 6 ore. Dacă se depăşesc 6 ore, pungile trebuie înfăşurate în întregime în folie din aluminiu pentru a proteja conţinutul de lumina ambientală.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării medicamentului sunt responsabilitatea utilizatorului.

Platosin 0,5 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă:

Soluţia nediluată: A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se păstra la frigider sau congela. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Platosin 1 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă:

Soluţia nediluată: A se păstra la temperaturi cuprinse între 15°C-25°C. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat: vezi pct. 6.3.

Platosin 0,5 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacon din sticlă brună, de clasa I a 20, 50 sau 100 ml închis cu dop din cauciuc bromobutilic, prevăzut cu capsă din aluminiu şi disc din plastic.

Platosin 1 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacon din sticlă brună, de clasa I a 10, 50 sau 100 ml închis cu dop din cauciuc bromobutilic, prevăzut cu capsă din aluminiu şi disc din plastic.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Prepararea şi manipularea medicamentului

Similar tuturor medicamentelor antineoplazice, manipularea cisplatinei trebuie făcută cu atenţie. Diluarea trebuie să se facă de personal instruit, în condiţii aseptice, într-o zonă de preparare rezervată acestui scop. Trebuie purtate mănuşi de protecţie pentru această operaţiune. Trebuie luate măsuri de precauţie pentru a evita contactul cu tegumentele şi mucoasele. Dacă se produce totuşi contactul cu tegumentele, zona trebuie spălată imediat cu apă şi săpun. În cazul contactului cu tegumentele, au fost observate furnicături, arsuri şi înroşire. În cazul contactului cu mucoasele, acestea trebuie clătite cu apă din abundenţă. După inhalare au fost raportate dispnee, dureri toracice, iritaţii ale gâtului şi greaţă.

Femeile gravide trebuie să evite contactul cu medicamentele citostatice.

Materiile fecale şi vărsăturile trebuie eliminate cu atenţie.

Dacă soluţia este neclară sau se observă un precipitat insolvabil, flaconul trebuie aruncat.

Un flacon deteriorat trebuie privit şi tratat cu aceleaşi precauţii ca şi materialele reziduale contaminate.

Reziduurile contaminate trebuie păstrate în containere pentru deşeuri pe care este clar menţionat acest lucru.

Prepararea pentru administrarea intravenoasă

Luaţi din flacon cantitatea necesară de soluţie şi diluaţi cu cel puţin 1 litru din următoarele soluţii:

- clorură de sodiu 0,9%

- amestec de clorură de sodiu 0,9%/soluţie de glucoză 5% (1:1) (concentraţiile finale rezultate:

clorură de sodiu 0,45%, soluţie de glucoză 2,5%)

- clorură de sodiu 0,9% şi 1,875% manitol injectabil

- clorură de sodiu 0,45%, soluţie de glucoză 2,5% şi 1,875% manitol injectabil

Uitaţi-vă întotdeauna la soluţia injectabilă înainte de utilizare. Numai o soluţie limpede, fără particule trebuie administrată.

A NU intra în contact cu materiale injectabile care conţin aluminiu.

A NU administra nediluat.

Pentru stabilitatea microbiologică, chimică şi fizică a soluţiilor nediluate și diluate, vezi pct. 6.3 și 6.4.

Toate materialele care au fost utilizate pentru preparare şi administrare sau care au fost în contact cu cisplatina în orice fel trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale pentru citotoxice.

Resturile de medicamente, precum şi toate materialele care au fost utilizate pentru diluare şi administrare trebuie distruse în conformitate cu procedurile standard ale spitalului aplicabile medicamentelor citotoxice şi în conformitate cu reglementările locale privind eliminarea deşeurilor periculoase.

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, parter, sector 2,

Bucureşti, România

Tel: 0230 65 24

Fax: 0230 65 23

Platosin 0,5 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă: 3377/2011/01-03

Platosin 1 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă: 3378/2011/01-03

Reinnoire autorizare- Aprilie 2011

Iulie 2018