Prospect PIXOROSO 20mg / 8mg comprimate filmate

Pixoroso 10 mg/4 mg comprimate filmate

Pixoroso 10 mg/8 mg comprimate filmate

Pixoroso 20 mg/4 mg comprimate filmate

Pixoroso 20 mg/8 mg comprimate filmate

Pixoroso 10 mg/4 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) și perindopril terț-butilamină 4 mg.

Pixoroso 10 mg/8 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) și perindopril terț-butilamină 8 mg.

Pixoroso 20 mg/4 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) și perindopril terț-butilamină 4 mg.

Pixoroso 20 mg/8 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) și perindopril terț-butilamină 8 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

comprimat filmat (comprimat)

Pixoroso 10 mg/4 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, biconvexe, marcate cu S1 pe una dintre feţele comprimatului. Diametrul: aproximativ 9 mm.

Pixoroso 10 mg/8 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare galben-maroniu deschis, rotunde, biconvexe, marcate cu S2 pe una dintre feţele comprimatului. Diametrul: aproximativ 11 mm.

Pixoroso 20 mg/4 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare roz-portocaliu, rotunde, biconvexe, marcate cu S3 pe una dintre feţele comprimatului. Diametrul: aproximativ 11 mm.

Pixoroso 20 mg/8 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare roz închis, rotunde, biconvexe, marcate cu S4 pe una dintre feţele comprimatului. Diametrul: aproximativ 11 mm.

Pixoroso este indicat ca terapie de substituție la acei pacienţi care sunt controlați în mod adecvat cu rosuvastatină și perindopril administrate concomitent, la același nivel de doză ca în asociere, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienții adulți la care se estimează un risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular (pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore) sau cu una dintre următoarele afecțiuni coincidente:

- hipercolesterolemie primară (tip IIa, inclusiv hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb),

- hipercolesterolemie familială homozigotă.

Posologia uzuală este un comprimat filmat o dată pe zi.

Combinația cu doză fixă nu este adecvată pentru tratamentul inițial.

Dacă este necesară o schimbare a posologiei, titrarea trebuie făcută cu componentele individuale.

Pacienții trebuie să continue o dietă standard pentru scăderea colesterolului în timpul tratamentului cu

Pixoroso.

Pixoroso poate fi administrat la pacienții cu clearance al creatininei ≥ 60 ml/minut și nu este adecvat pentru pacienții cu clearance al creatininei < 60 ml/minut. La acești pacienți, se recomandă o titrare individuală a dozei cu monocomponenți (vezi pct. 4.4). Utilizarea rosuvastatinei la pacienții cu insuficiență renală severă este contraindicată pentru toate dozele (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Pacienţii vârstnici pot fi tratați cu Pixoroso în funcție de funcția renală (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Pixoroso trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică. Pixoroso este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.2).

Nu a existat o creștere a expunerii sistemice la rosuvastatină la subiecții cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici. Cu toate acestea, a fost observată o expunere sistemică crescută la subiecții cu scoruri

Child-Pugh de 8 și 9 (vezi pct. 5.2). La acești pacienți trebuie luată în considerare o evaluare a funcției renale (vezi pct. 4.4). Nu există experiență la subiecții cu scoruri Child-Pugh peste 9.

Siguranța și eficacitatea Pixoroso la copii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, nu este recomandat la pacienții copii și adolescenți.

O expunere sistemică crescută a fost observată la subiecții de rasă asiatică (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.2).

Polimorfism genetic

Este cunoscut că prezenţa tipurilor specifice de polimorfism genetic poate duce la creşterea expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La pacienţii cunoscuți cu aceste tipuri specifice de polimorfism se recomandă o doză zilnică mai scăzută de rosuvastatină.

Rosuvastatina în Pixoroso este un substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi

BCRP). Riscul de miopatie (care include rabdomioliza) este crescut atunci când Pixoroso este administrat concomitent cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Atunci când este posibil, se recomandă luarea în considerare a unui tratament alternativ şi, dacă este necesar, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Pixoroso. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu

Pixoroso nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5). Dacă este necesară o schimbare a posologiei, titrarea trebuie făcută cu componentele individuale.

Pixoroso trebuie administrat ca doză unică o dată pe zi, dimineața, înainte de masă.

- Hipersensibilitate la substanţele active, la orice alt inhibitor ACE (enzima de conversie a angiotensinei), la oricare dintre excipienții acestui medicament enumerați la pct. 6.1;

- Istoric de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ECA;

- Angioedem ereditar sau idiopatic;

- Boală hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a valorilor serice ale transaminazelor şi orice creştere a valorilor serice ale transaminazelor care depăşeşte de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSN);

- La pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min);

- Stenoză semnificativă a arterei renale bilaterale sau stenoză a arterei către un singur rinichi funcțional (vezi pct. 4.4);

- La pacienţi cu miopatie;

- La pacienți cărora li se administrează în asociere o combinație de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct 4.5);

- La pacienţi tratați concomitent cu ciclosporină;

- Utilizarea concomitentă cu produse care conțin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/minut/1,73 m²) (vezi pct. 4.5 și 5.1);

- Utilizarea concomitentă cu sacubitril/valsartan. Pixoroso nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5);

- Tratamente extracorporeale care conduc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5);

- În timpul sarcinii şi alăptării şi la femei cu potențial fertil care nu utilizează măsuri contraceptive corespunzătoare (vezi pct. 4.6).

Atenționările și precauțiile speciale referitoare la rosuvastatină și perindopril sunt aplicabile la

Pixoroso.

Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool şi/sau au istoric de boală hepatică. Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după începerea tratamentului cu rosuvastatină.

La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, boala subiacentă trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu rosuvastatină.

Rareori, inhibitorii ECA au fost asociați cu un sindrom care începe cu icter colestatic și evoluează spre necroză hepatică fulminantă și (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este înțeles.

Luând în considerare efectul rosuvastatinei și perindoprilului, Pixoroso este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active sau creșteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice care depășesc de 3 ori limita superioară a normalului (vezi pct. 4.3). Pixoroso trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică și la pacienții care consumă cantități substanțiale de alcool și/sau au antecedente de afecțiuni hepatice. Dacă este necesară o schimbare a posologiei, titrarea trebuie făcută cu componentele individuale.

Pacienții la care se administrează Pixoroso care dezvoltă icter sau creșteri marcate ale enzimelor hepatice trebuie să întrerupă administrarea Pixoroso și să beneficieze de urmărire medicală adecvată (vezi pct. 4.8).

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra muşchilor scheletici, de exemplu, mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză, la toate dozele şi, în special, la doze de peste 20 mg.

Au fost raportate cazuri foarte rare de rabdomioliză la utilizarea ezetimibei în asociere cu inhibitori ai

HMG-CoA reductazei. Nu poate fi exclusă o interacțiune farmacodinamică (vezi pct. 4.5) și trebuie să se manifeste prudență în cazul utilizării lor combinate.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie recomandată cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Acești factori includ:

- insuficienţă renală

- hipotiroidism

- istoric personal sau familial de afecţiuni musculare ereditare

- istoric de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau a fibraţilor

- consum exagerat de alcool

- vârstă > 70 ani

- situaţii în care poate apărea creşterea nivelurilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 și pct. 5.2)

- utilizarea concomitentă a fibraţilor.

La acești pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă valorile CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile inițiale (> 5 x LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat.

Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în mod semnificativ (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială de > 5 x LSN, atunci tratamentul nu trebuie început.

Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie măsurate concentrațiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar dacă nivelurile CK sunt ≤ 5 ori LSN). Dacă simptomele se remit şi nivelurile CK revin la normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, în cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă prin mecanism imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată clinic prin astenie musculară proximală şi creşterea nivelurilor plasmatice ale creatinkinazei, care persistă chiar dacă tratamentul cu statine este întrerupt.

În puține cazuri, s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi pct. 4.8). Pixoroso trebuie întrerupt în caz de agravare a simptomelor. Au fost raportate recurențe atunci când a fost (re)administrată aceeași statină sau una diferită.

În studiile clinice, la numărul mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt tratament concomitent nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu fibraţi cum este gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolide, s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Prin urmare, asocierea rosuvastatină şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea suplimentară a lipidemiei prin administrarea concomitentă de rosuvastatină şi fibraţi trebuie atent evaluat, comparativ cu potenţialele riscuri ale acestei asocieri. Doza de rosuvastatină de 40 mg este contraindicată pentru utilizarea concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Pixoroso nu trebuie administrat concomitent cu formulări sistemice de acid fusidic sau în interval de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (care include unele decese) la pacienții care au primit acid fusidic și statine în asociere (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat sfatul medicului dacă prezintă orice simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus la șapte zile după ultima doză de acid fusidic. În circumstanțe excepționale, când este necesar acid fusidic sistemic prelungit, de exemplu pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a Pixoroso și a acidului fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere medicală atentă.

Rosuvastatina nu trebuie utilizată la niciun pacient cu afecțiune acută severă, sugestivă pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienței renale secundare rabdomiolizei (de exemplu, sepsis, hipotensiune arterială, intervenții chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endocrine și electrolitice severe; convulsii fără control terapeutic).

Reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale, au fost raportate la administrarea de rosuvastatină (vezi pct. 4.8). Atunci când li se prescrie medicamentul, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea de rosuvastatină trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

Dacă pacientul a dezvoltat o reacție gravă cum sunt SSJ sau sindromul DRESS la utilizarea Pixoroso, tratamentul cu Pixoroso nu trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv.

A fost observată expunere sistemică scăzută la rosuvastatină la pacienţii la care s-a administrat concomitent rosuvastatină cu diferiți inhibitori de proteaze în asociere cu ritonavir. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii lipidelor prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii cu infecție HIV care utilizează inhibitori de protează cât şi posibilitatea de concentraţii plasmatice crescute de rosuvastatină la iniţierea şi titrarea dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează dacă nu se ajustează doza de rosuvastatină. (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

La utilizarea unor statine, în special în caz de utilizare îndelungată, au fost raportate cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierdere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că un pacient dezvoltă pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Unele dovezi sugerează că statinele ca și clasă cresc glicemia iar la unii pacienţi cu risc crescut pentru diabet zaharat în viitor pot produce un nivel de hiperglicemie pentru care este adecvată îngrijirea specifică în diabetul zaharat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii la risc ( glicemie a jeun 5,6 până la 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât clinic cât și paraclinic în acord cu ghidurile naţionale.

În studiul clinic JUPITER, frecvenţa totală raportată pentru diabet zaharat a fost 2,8% în grupul tratat cu rosuvastatină şi 2,3% în grupul tratat cu placebo, în principal la pacienţi cu glicemie a jeun 5,6 până la 6,9 mmol/l.

La pacienții diabetici tratați cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie monitorizat atent în prima lună de tratament cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.5).

Dacă apare un episod de angină pectorală instabilă (majoră sau nu) în cursul primei luni de tratament cu Pixoroso, trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc înainte de continuarea tratamentului.

Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică apare rar la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi este mult mai probabil să apară la pacienţii cu depleţie hidrică, de exemplu determinată de terapia diuretică, regim hiposodat, dializă, diaree sau vărsături sau la cei cu hipertensiune severă dependentă de renină (vezi pct.4.5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fară insuficienţă renală asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică. Cel mai probabil aceasta apare la pacienţii cu grade mai severe de insuficienţă cardiacă, care se reflectă prin administrarea unor doze crescute de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, iniţierea terapiei şi ajustarea dozelor trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Aceleaşi consideraţii trebuie avute în vedere la pacienţii cu ischemie miocardică sau boală cerebrovasculară, la care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate precipita un infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină izotonă 9 mg/ml (0,9%).

Apariţia unui episod tranzitor de hipotensiune arterială nu contraindică continuarea tratamentului, care poate fi administrat în mod obişnuit fără probleme, o dată ce tensiunea arterială a crescut după corectarea volemiei.

La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, care au tensiune arterială normală sau scăzută, poate apărea o scădere suplimentară a tensiunii arteriale la administrarea de Pixoroso. Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu constituie motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Pixoroso.

Stenoză aortică sau mitrală, cardiomiopatie hipertrofică

Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză mitrală și obstrucţia căii de ejecţie a ventriculului stâng (determinată de stenoză aortică sau cardiomiopatie hipertrofică).

În cazul insuficienţei renale severe (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), tratamentul este contraindicat. Pixoroso nu este adecvat pentru pacienții cu clearance-ul creatininei < 60 ml/minut. La acești pacienți, se recomandă o titrare individuală a dozei cu monocomponenți (vezi pct.4.2).

La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat creşterea ureei şi creatininei plasmatice, de obicei reversibile după întreruperea tratamentului. Acest efect apare, în special, la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală atentă cu doze scăzute şi titrate cu grijă. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant pentru afecțiunile de mai sus, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament cu Pixoroso.

La unii pacienţi hipertensivi, aparent fără afecţiuni renale vasculare preexistente, s-a observat o creştere, de obicei uşoară şi tranzitorie a ureei şi creatininei plasmatice, în special când perindoprilul se administrează concomitent cu un diuretic. Acest lucru este mai probabil să apară la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară reducerea dozei utilizând monocomponentele şi/sau întreruperea tratamentului diuretic şi/sau a Pixoroso.

Proteinuria, detectată prin testul rapid cu benzi pentru sumarul de urină (dipstick) și de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienții tratați cu doze mai mari de rosuvastatină, în special 40 mg, unde a fost tranzitorie sau intermitentă în majoritatea cazurilor. Proteinuria nu a reprezentat un indicator predictiv pentru boala renală acută sau în evoluție (vezi pct. 4.8).

La pacienţii dializaţi prin membrane cu flux înalt şi trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, s-au raportat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea altui tip de membrană pentru dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Nu există experienţă privind administrarea Pixoroso la pacienţii cu transplant renal recent.

Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic sunt tratați cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Pierderea funcției renale poate apărea la cele mai mici modificări ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză unilaterală de arteră renală.

Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8), a fost raportată apariţia angioedemului la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate apărea oricând în timpul tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat şi pacientul trebuie monitorizat atent până la dispariţia completă a simptomelor. În cazurile în care edemul este limitat la nivelul feţei şi buzelor, în general nu sunt necesare măsuri terapeutice, deşi antihistaminele s-au dovedit utile în ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringeal poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele, care pot induce obstrucţia căilor aeriene, trebuie instituit imediat tratamentul de urgenţă. Acesta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul trebuie ţinut sub supraveghere medicală atentă până la remiterea completă şi susţinută a simptomelor.

La pacienţii cu antecedente de angioedem fără legătură cu tratamentul cu inhibitor al ECA, poate creşte riscul de apariţie al edemului angioneurotic în cazul terapiei cu inhibitor al ECA (vezi pct.4.3).

La pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, angioedemul intestinal a fost rar raportat. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, acesta nu a fost precedat de angioedem facial, iar nivelul esterazei C-1 a fost normal. Angioedemul a fost diagnosticat prin tomografie computerizată sau ecografie, sau prin intervenţie chirurgicală, iar simptomatologia s-a remis prin întreruperea administrării inhibitorilor ECA.

Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai

ECA şi care prezintă durere abdominală.

Combinația de perindopril cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3). Sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat decât la 36 de ore după administrarea ultimei doze de tratament cu perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este oprit, terapia cu perindopril nu trebuie inițiată până la 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori NEP (de exemplu, racecadotril), inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate duce la un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5). Se recomandă precauție la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptinelor (de exemplu, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) la un pacient deja în tratament cu un inhibitor ECA.

Pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu dextran sulfat au manifestat, rareori, reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu inhibitor al ECA înaintea fiecărei afereze.

Pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA în cursul terapiei de desensibilizare (de exemplu, la venin de Hymenoptere) au manifestat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, reacţiile au fost evitate prin întreruperea temporară a inhibitorilor ECA, dar acestea au reapărut la reluarea neadecvată a tratamentului.

La pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA au fost raportate neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală sau în lipsa factorilor favorizanţi, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu extremă precauţie la pacienţii cu boli de colagen, cei aflaţi în tratament imunodepresiv, în tratament cu alopurinol sau procainamidă sau în cazul asocierii acestor factori, în special dacă există o afectare preexistentă a funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratament antibiotic intensiv. Dacă perindopril este administrat la aceşti pacienţi, este necesară monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze orice simptom de infecţie (de exemplu, dureri faringiene, febră).

Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică, comparativ cu cei de rasă albă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mare de apariţie a edemului angioneurotic la pacienţii de culoare, comparativ cu pacienţii de altă rasă. Similar altor inhibitori ai ECA, la pacienţii de rasă neagră faţă de cei de altă rasă, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale, posibil datorită unei prevalenţe crescute a valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de culoare.

Tusea a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA. În mod caracteristic, tusea nu este productivă, este persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial al tusei.

Intervenţie chirurgicală/anestezie generală

La pacienţii care necesită intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea de angiotensină II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că se datorează acestui mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.

La unii pacienţi aflaţi în tratament cu inhibitori ai ECA, care includ perindopril, au fost observate creșteri ale potasiului plasmatic; inhibitorii ECA pot determina hiperkaliemie, deoarece inhibă eliberarea de aldosteron. Efectul nu este, de obicei, semnificativ la pacienții cu funcție renală normală.

Factorii de risc pentru hiperkaliemie includ: insuficiența renală, agravarea funcției renale, vârsta (> 70 de ani), diabetul zaharat, afecțiunile intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică și utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactona, eplerenona, triamterenul sau amiloridul), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu; sau acei pacienți care iau alte medicamente asociate cu creșteri ale potasiului plasmatic (de exemplu, heparină, co-trimoxazol cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol) și, în special, antagoniști de aldosteron sau blocante ale receptorilor de angiotensină. Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau a înlocuitorilor de sare care conțin potasiu, în special la pacienții cu insuficiență renală, poate duce la o creștere semnificativă a potasiului plasmatic. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor de angiotensină trebuie utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ai ECA, iar potasiul plasmatic și funcția renală trebuie monitorizate. Dacă utilizarea concomitentă a medicamentelor menționate mai sus este considerată necesară, acestea trebuie utilizate cu precauție și cu monitorizarea frecventă a potasiului plasmatic (vezi pct. 4.5).

Asocire cu litiu

În general, nu este recomandată asocierea litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).

Medicamente care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu

În general, asocierea perindoprilului cu medicamente care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu nu este recomandată (vezi pct.4.5).

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

În general, pacienții cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.

Nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă cu Pixoroso și alte medicamente, deși au fost efectuate studii cu rosuvastatină și perindopril separat. Rezultatele acestor studii sunt furnizate mai jos.

Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei

Inhibitorii proteinelor de transport: Rosuvastatina este substrat al anumitor proteine de transport, incluzând transportorul hepatic de captare OATP1B1 şi a transportorului hepatic de eflux BCRP.

Administrarea concomitentă a rosuvastatinei împreună cu medicamente care inhibă activitatea proteinelor de transport poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, pct. 4.4,și pct. 4.5, Tabelul 1).

Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1).

Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la care se administrează concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.

Inhibitorii proteazelor: Cu toate că nu se cunoaşte exact mecanismul interacţiunii, utilizarea concomitentă a unui inhibitor de protează poate determina o creştere puternică a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă la voluntari sănătoși de rosuvastatină 10 mg şi o combinaţie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg) a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori, a ASC şi, respectiv, Cmax a rosuvastatinei la starea de echilibru. Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi unele combinaţii de inhibitori ai proteazelor poate fi luată în considerare numai după ajustarea atentă a dozelor de rosuvastatină, în funcţie de creşterea aşteptată a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 4.5, Tabelul 1).

Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de fenofibrat, totuşi, poate apărea o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai

HMG-CoA reductazei, probabil din cauza faptului că aceştia pot produce miopatie şi în monoterapie.

Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la utilizarea concomitentă a fibraţilor (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să utilizeze doza iniţială de 5 mg.

Ezetimib: Administrarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori a ASC pentru rosuvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, privitor la reacţiile adverse, între rosuvastatină şi ezetimib (vezi pct. 4.4).

Antiacide: Administrarea simultană de rosuvastatină cu o suspensie antiacidă care conține hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei cu aproximativ 50%. Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină.

Nu a fost studiată semnificația clinică a acestei interacţiuni.

Eritromicină: Administrarea simultană de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a

ASC şi scăderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale de către eritromicină.

Enzimele citocromului P450: Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor, şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase depinzând de metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu s-au observat interacţiuni clinic semnificative nici între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).

Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1): Când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină cu alte medicamente care sunt cunoscute pentru creșterea expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. Începeți cu o doză zilnică de 5 mg de rosuvastatină dacă expunerea aşteptată (ASC) crește de aproximativ 2 ori sau mai mult. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea așteptată la rosuvastatină nu va depăşi probabil expunerea după doza zilnică de 40 mg de rosuvastatină luată fără interacțiunea cu alte medicamente; de exemplu, o doză de 20 mg rosuvastatină cu gemfibrozil (creştere de 1,9 ori), şi o doză de 10 mg rosuvastatină cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori).

Ticagrelor: Ticagrelor poate afecta excreţia renală de rosuvastatină, crescând riscul acumulării pentru rosuvastatină. Deşi mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor şi rosuvastatină a dus la scăderea funcţiei renale, creşterea nivelului CPK şi rabdomioliză.

Dacă se observă că medicamentul crește ASC pentru rosuvastatină mai puțin de 2 ori, doza inițială nu trebuie scăzută dar trebuie atenție în cazul creșterii dozei de rosuvastatină peste 20 mg.

Tabelul 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate

Creșterea de 2 ori sau mai mare de 2 ori a ASC pentru rosuvastatină

Schema terapeutică pentru Schema terapeutică pentru Modificări ale ASC a medicamentul cu care interacționează rosuvastatină rosuvastatinei *

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir 10 mg doză unică 7,4 ori  (400 mg-100 mg-100 mg) +

Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi, timp de 15 zile

Ciclosporină 75 mg până la 200 mg de 10 mg o dată pe zi, timp de 10 7,1 ori  două ori pe zi, timp de 6 luni zile

Darolutamidă 600 mg de două ori pe zi, 5 mg, doză unică 5,2 ori  timp de 5 zile

Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, timp 5 mg doză unică 3,8 ori ↑ de 14 zile

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o 10 mg, doză unică 3,1 ori  dată pe zi, timp de 8 zile

Roxadustat 200 mg o dată la două zile 10 mg, doză unică 2,9 ori ↑

Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică 2,7 ori 

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ 5 mg, doză unică 2,6 ori 

Ritonavir 100 mg o dată pe zi/dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile

Simeprevir 150 mg o dată pe zi, timp de 10 mg, doză unică 2,8 ori  7 days

Teriflunomidă Nu sunt disponibile 2,5 ori 

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o 10 mg, doză unică 2,3 ori  dată pe zi, timp de 11 zile

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg 5 mg o dată pe zi, timp de 7 zile 2,2 ori  o dată pe zi, timp de 7 zile

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de 20 mg o dată pe zi, timp de 7 2,1 ori  două ori pe zi, timp de 17 zile zile

Tafamidis 61 mg de două ori pe zi, în 10 mg, doză unică 2,0 ori ↑ zilele 1 și 2, urmat de o dată pe zi din zilele 3 până la 9

Capmatinib 400 mg de două ori pe zi 10 mg, doză unică 2,1 ori 

Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, 20 mg, doză unică urmată de 75 mg la interval de 24 ore 2 ori 

Fostamatinib 100 mg de două ori pe zi 20 mg, doză unică 2,0 ori 

Creșterea de mai puțin de 2 ori a ASC a rosuvastatinei

Schema terapeutică pentru Schema terapeutică pentru Modificări ale ASC a medicamentul cu care interacționează rosuvastatină rosuvastatinei *

Febuxostat 120 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică 1,9 ori 

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 80 mg, doză unică 1,9 ori  timp de 7 zile

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de 10 mg, doză unică 1,6 ori  5 zile

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de 10 mg o dată pe zi, timp de 7 1,5 ori  două ori pe zi, timp de 7 zile zile

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de 10 mg, doză unică 1,4 ori  două ori pe zi, timp de 11 zile

Dronedarone 400 mg de două ori pe zi Nu sunt disponibile 1,4 ori 

Itraconazole 200 mg o dată pe zi, timp 10 mg, doză unică 1,4 ori ** de 5 zile

Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14 10 mg, o dată pe zi, timp de 14 1,2 ori ** zile zile

Scăderea ASC a rosuvastatinei

Schema terapeutică pentru Schema terapeutică pentru Modificări ale ASC a medicamentul cu care interacționează rosuvastatină rosuvastatinei *

Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 80 mg, doză unică 20%  timp de 7 zile

Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de 20 mg, doză unică 47%  14 zile

*Datele prezentate prin 'de x ori” reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi monoterapia cu rosuvastatină. Datele prezentate ca raport procentual '%”, reprezintă diferenţa procentuală % relativă la monoterapia cu rosuvastatină.

Creşterea este indicată prin '”, scăderea prin '”.

**Au fost efectuate mai multe studii de interacțiune cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul indică cel mai semnificativ raport

ASC= aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp

Următoarele medicamente/combinaţii nu au avut un efect clinic semnificativ asupra ASC pentru rosuvastatină în timpul administrării concomitente: Aleglitazar 0,3 mg administrare la 7 zile; fenofibrat 67 mg, de 3 ori pe zi, 7 zile; fluconazol 200 mg, o dată pe zi, 11 zile; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, de două ori pe zi, 8 zile; ketoconazol 200 mg, de două ori pe zi, 7 zile; rifampicină 450 mg, o dată pe zi, 7 zile; silimarină 140 mg, de trei ori pe zi, 5 zile.

Efectul rosuvastatinei asupra unor medicamente administrate concomitent

Antagonişti de vitamină K: Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu, warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) poate duce la creşterea raportului internațional normalizat (INR). Întreruperea tratamentului sau scăderea dozelor de rosuvastatină poate duce la scăderea INR-ului. În astfel de situaţii, este necesară monitorizarea valorilor INR.

Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a nivelurilor plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi TSH şi, de aceea, un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată la femei şi a fost bine tolerată.

Digoxin: Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de digoxin.

Acid fusidic: Nu au fost realizate studii de interacțiune cu rosuvastatină și acid fusidic. Riscul de miopatie, care include rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) nu este încă cunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (care includ unele decese) la pacienții care au primit această combinație.

Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat pe cale sistemică este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4.

Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.1).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat până la 36 de ore după administrarea ultimei doze de tratament cu perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat decât la 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate duce la un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Deși potasiul seric rămâne, de obicei, în limite normale, hiperkaliemia poate apărea la unii pacienți tratați cu perindopril Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește apariția hiperkaliemiei:

aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amiloridă), inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare precum ciclosporină sau tacrolimus , trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece se știe că trimetoprimul acționează ca un diuretic care economisește potasiul la fel ca amilorida. Combinația acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, nu este recomandată asocierea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, aceste medicamete trebuie utilizate cu precauție și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric.

Utilizarea concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3):

Aliskiren: La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.

Tratamente extracorporeale: Tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ precum dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux înalt (de exemplu, membranele de poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate mică cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unei membrane diferite pentru dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.

Utilizare concomitentă nerecomandată (vezi pct. 4.4):

Aliskiren: La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.

Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină: În literatură s-a raportat că pacienţii cu boală aterosclerotică diagnosticată, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inhibitor ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, nivelurilor de potasiu şi a tensiunii arteriale.

Estramustină: Risc crescut de reacţii adverse precum angioedemul.

Diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, triamteren, amiloridă), săruri de potasiu:

Hiperkaliemie (potențial letală), în special în asociere cu insuficiență renală (efecte hiperkaliemice aditive). Nu este recomandată asocierea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea concomitentă este, cu toate acestea, prescrisă, medicamentele trebuie utilizate cu precauție și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi mai jos.

Litiu: Creşterea reversibilă a concentraţiilor plasmatice de litiu şi a toxicității a fost observată în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de perindopril cu litiu nu este recomandată, dar dacă această asociere se dovedeşte necesară, trebuie efectuată monitorizarea atentă a nivelurilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).

Utilizarea concomitentă care necesită prudență deosebită:

Medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale): Studiile epidemiologice sugerează că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.

Baclofen: Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de antihipertensiv la nevoie.

Diuretice care nu economisesc potasiul: Pacienţii aflaţi în tratament cu diuretice, şi în special cei cu depleţie hidrică şi/sau de sare, pot prezenta scăderea excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea terapiei cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, creșterea aportului de lichide şi sare înaintea iniţierii terapiei cu doze mici şi crescute treptat de perindopril. În hipertensiunea arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a cauzat depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu un inhibitor al ECA, situaţie în care tratamentul cu un diuretic care nu economiseşte potasiul poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.

În insuficienţa cardiacă congestivă tratată cu diuretic, inhibitorul ECA trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiul administrat concomitent.

În toate cazurile, funcţia renală (nivelurile de creatinină) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA.

Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă): Eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de inhibitor al ECA:

În tratamentul insuficienţei cardiace clasa II sau IV clasificarea NYHA, cu fracţie de ejecţie <40%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii.

Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale.

Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi, lunar.

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi: Atunci când inhibitorii

ECA sunt administraţi concomitent cu anti-inflamatoare nesteroidiene (de exemplu, acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare terapeutice, inhibitori COX-2 şi AINS non-selective), poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă de inhibitori ai ECA şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a potasiului seric, în special la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă.

Combinaţia trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. După iniţierea terapiei concomitente, pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea periodică a funcţiei renale.

Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare: Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul hipotensiv al perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină sau alţi nitraţi sau cu alte vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială.

Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice: Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct.4.4).

Simpatomimetice: Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.

Aur: La pacienţii trataţi concomitent cu derivaţi injectabili de aur (aurotiomalat de sodiu) şi inhibitori

ECA, inclusiv perindopril, au fost raportate rareori reacţii de tip nitritoid (cu simptome ce includ eritem facial tranzitor, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială).

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu

Pixoroso (vezi pct. 4.3).

Pe baza datelor existente cu componentele individuale descrise mai jos, Pixoroso este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Rosuvastatină

Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul administrării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat.

Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitorii ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, prin urmare, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă.

În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu inhibitori ai ECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi craniului.

Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Pe baza datelor existente cu componentele individuale descrise mai jos, Pixoroso este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Rosuvastatină

Datele limitate din rapoartele publicate indică faptul că rosuvastatina este prezentă în laptele uman.

Rosuvastatina este excretată în laptele șobolanilor. Datorită mecanismului de acțiune al rosuvastatinei, există un risc potențial de reacții adverse la sugar.

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea comprimatelor de perindopril în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea perindopril şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

Nu sunt disponibile date din studii clinice privind efectele Pixoroso asupra fertilității.

Nu se cunosc efecte asupra fertilității după utilizarea rosuvastatinei.

Perindopril nu are niciun efect asupra performanței de reproducere sau a fertilității.

Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării Pixoroso asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Rosuvastatina, pe baza proprietăților sale farmacodinamice, este puțin probabil să afecteze această capacitate.

Perindopril nu are efect direct asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar, la unii pacienţi pot apărea reacţii individuale, legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la iniţierea tratamentului sau în cazul asocierii cu alt medicament antihipertensiv.

În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienții care iau Pixoroso.

Reacţiile adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din cauza reacţiilor adverse.

Profilul de siguranţă al perindoprilului este comparabil cu profilul de siguranţă al inhibitorilor ECA.

Cele mai frecvente evenimente adverse observate pentru perindopril şi raportate în studiile clinice sunt: ameţeli, cefalee, parestezii, vertij, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipaţie, diaree, disgeuzie, dispepsie, greaţă, vărsături, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, crampe musculare şi astenie.

În timpul tratamentului cu rosuvastatină și perindopril, administrate împreună sau separat și clasificate în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe, la rubrica de frecvență utilizând următoarea convenție, au fost observate următoarele reacții adverse:

- Foarte frecvente ( 1/10)

- Frecvente ( 1/100 și < 1/10)

- Mai puţin frecvente ( 1/00 și < 1/100)

- Rare ( 1/10 000 și < 1/00)

- Foarte rare (< 1/10 000)

- Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

MedDRA Reacții adverse Frecvență

Aparate, sisteme şi Rosuvastatină Perindopril organe

Infecţii şi infestări Rinită - Foarte rare

Tulburări hematologice şi Eozinofilie - Mai puțin limfatice frecvente*

Agranulocitoză sau -

Foarte rare pancitopenie

Leucopenie/neutropenie -

Anemie hemolitică la - pacienții cu o deficiență

Foarte rare congenitală de G-6PDH (vezi pct. 4.4)

Trombocitopenie (vezi Rare

Foarte rare pct. 4.4)

Tulburări ale sistemului Reacții de Rare - imunitar hipersensibilitate, inclusiv angioedem

Tulburări endocrine Diabet zaharat1 Frecvente -

Sindrom de secreție - Rare inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH)

Hipoglicemie (vezi - Mai puțin pct.4.4 și 4.5) frecvente*

Hiperkaliemie, reversibilă - Mai puțin

Tulburări metabolice şi de la întreruperea frecvente* nutriţie tratamentului (vezi pct.

4.4)

Hiponatremie (vezi pct. - Mai puțin 4.4) frecvente*

Tulburări psihice Tulburări ale dispoziție - Mai puțin frecvente

Tulburări ale somnului Cu frecvenţă

Mai puțin frecvente necunoscută

Stare confuzională - Foarte rare

Depresie Cu frecvenţă

Mai puțin frecvente necunoscută

Tulburări ale sistemului Amețeală Frecvente Frecvente nervos Cefalee Frecvente Frecvente

Parestezii - Frecvente

Disgeuzie - Frecvente

Somnolență - Mai puțin frecvente*

Sincopă - Mai puțin frecvente*

Neuropatie periferică Cu frecvenţă

- necunoscută

Polineuropatie Foarte rare -

Pierderi de memorie Foarte rare -

Accident vascular cerebral, posibil secundar - hipotensiunii arteriale Foarte rare excesive la pacienții cu risc înalt (vezi pct. 4.4)

Miastenia gravis Cu frecvenţă - necunoscută

Tulburări oculare Afectare a vederii - Frecvente

Miastenie oculară Cu frecvenţă - necunoscută

Tulburări acustice şi Vertij - Frecvente vestibulare Tinitus - Frecvente

Tulburări cardiace Palpitații - Mai puțin frecvente*

Tahicardie - Mai puțin frecvente*

Angină pectorală (vezi -

Foarte rare pct. 4.4)

Aritmii - Foarte rare

Infarct miocardic posibil - secundar hipotensiunii arteriale excesive la Foarte rare pacienții cu risc înalt (vezi pct. 4.4)

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (și - efecte legate de

Frecvente hipotensiunea arterială) (vezi pct. 4.4)

Vasculită - Mai puțin frecvente*

Înroșire - Rare

Sindrom Raynaud - Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări respiratorii, Tuse (vezi pct. 4.4) Cu frecvenţă

Frecvente toracice şi mediastinale necunoscută

Dispnee Cu frecvenţă

Frecvente necunoscută

Bronhospasm - Mai puțin frecvente

Pneumonie cu eozinofile - Foarte rare

Tulburări gastro- Durere abdominală Frecvente Frecvente intestinale Constipație Frecvente Frecvente

Diaree Cu frecvenţă

Frecvente necunoscută

Dispepsie - Frecvente

Greață Frecvente Frecvente

Vărsături - Frecvente

Xerostomie - Mai puțin frecvente

Pancreatită Rare Foarte rare

Tulburări hepatobiliare Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Icter Foarte rare -

Afecţiuni cutanate şi ale Prurit Mai puțin frecvente Frecvente ţesutului subcutanat Erupție cutanată Mai puțin frecvente

Frecvente tranzitorie

Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Angioedem (vezi pct. 4.4) - Mai puțin frecvente

Hiperhidroză - Mai puțin frecvente

Reacție de - Mai puțin fotosensibilitate frecvente*

Pemfigoid - Mai puțin frecvente*

Agravarea psoriazisului - Rare*

Eritem polimorf - Foarte rare

Cu frecvenţă

Sindrom Stevens Johnson - necunoscută

Reacție medicamentoasă Cu frecvenţă cu eozinofilie și simptome necunoscută - sistemice (DRESS)

Tulburări musculo- Spasme musculare - Frecvente scheletice şi ale ţesutului Foarte rare Mai puțin

Artralgie conjunctiv frecvente*

Frecvente Mai puțin

Mialgie frecvente*

Miopatie (include Rare

- miozită)

Rabdomioliză Rare -

Sindrom de tip lupus Rare -

Ruptura musculară Rare -

Tulburări ale tendonului, Cu frecvenţă uneori complicate de necunoscută - ruptură

Miopatie necrotizantă Cu frecvenţă

- mediată imunitar necunoscută

Tulburări renale şi ale Insuficiență renală - Mai puțin frecvente căilor urinare Insuficiență renală acută - Rare

Anurie/Oligurie - Rare

Hematurie Foarte rare

Tulburări ale aparatului Disfuncție erectilă - Mai puțin frecvente genital şi sânului Ginecomastie Foarte rare -

Tulburări generale şi la Astenie Frecvente Frecvente nivelul locului de - Mai puțin

Durere toracică administrare frecvente*

- Mai puțin

Indispoziție frecvente*

Cu frecvenţă Mai puțin

Edem periferic necunoscută frecvente*

- Mai puțin

Pirexie frecvente*

Investigaţii diagnostice Mai puțin

Creșterea uremiei frecvente*

Creșterea creatininemiei - Mai puțin frecvente*

Creșterea bilirubinemiei - Rare

Creșterea concentrațiilor

Rare Rare enzimelor hepatice

Scăderea - hemoglobinemiei și a

Foarte rare hematocritului (vezi pct. 4.4)

Leziuni, intoxicaţii şi Mai puțin complicaţii legate de Cădere - frecvente* procedurile utilizate

* Frecvența calculată din studiile clinice pentru reacțiile adverse detectate în urma raportărilor spontane

Informații suplimentare legate de rosuvastatină

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză.

Efecte renale: Proteinuria, evidenţiată prin testul rapid cu benzi pentru sumarul de urină (dipstick) şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la “absente” sau “urme” la “++” sau mai mult au fost observate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o perioadă de tratament cu dozele de 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu doza de 40 mg. O creştere minoră a modificărilor de la “absente” sau “urme” la “+” s-a observat la doze de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv de afecţiune renală acută sau progresivă.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată hematurie, însă studiile clinice au arătat că incidența este rară.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină la toate dozele, dar mai frecvent la doze > 20 mg, au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia necomplicată, miopatia (inclusiv miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu sau fără insuficiență renală acută.

La un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentrațiilor plasmatice de CK proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.4).

Efecte la nivel hepatic: Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea valorilor serice ale transaminazelor proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse:

- disfuncţii sexuale

- cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, mai ales în cazul unui tratament îndelungat (vezi pct. 4.4).

Incidenţa cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale severe şi reacţii adverse hepatice (reprezentate mai ales de creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.

Informații suplimentare legate de perindopril

Studiile clinice

În timpul perioadei randomizate a studiului EUROPA au fost colectate numai reacțiile adverse grave.

Puțini pacienți au prezentat reacții adverse grave, și anume 16 (0,3%) din cei 6 122 pacienți tratați cu perindopril, iar în cazul pacienților tratați cu placebo doar 12 (0,2%) din cei 6 107. La pacienții tratați cu perindopril, s-a observat hipotensiune arterială la 6 pacienți, angioedem la 3 pacienți și stop cardiac brusc la 1 pacient. Mai mulți pacienți s-au retras din cauza tusei, hipotensiunii arteriale sau altor intoleranțe la perindopril decât la placebo, respectiv 6,0% (n=366) versus 2,1% (n=129).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice posibilă reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Pixoroso la om.

Rosuvastatină:

Simptome și tratament

Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice şi a concentrațiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun beneficiu.

Semnele şi simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc hipovolemic, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.

Tratamentul recomandat în caz de supradozaj: administrarea intravenoasă a unei perfuzii cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate (poziţie anti-şoc).

Dacă este posibil, se poate administra angiotensină II în perfuzie şi/sau catecolamine intravenos.

Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Pace-makerul este recomandat în bradicardia rezistentă la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, concentraţiile serice ale electroliţilor şi creatininei.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente care modifică profilul lipidic, combinații de diferite medicamente care modifică profilul lipidic, codul ATC: C10BX21.

Pixoroso este o combinație de rosuvastatină, care este un inhibitor selectiv și competitiv al HMG-CoA reductazei și perindopril sare de terț-butilamină, care este un inhibitor ECA. Proprietățile sale farmacologice, ca medicament, sunt derivate din cele ale fiecăruia dintre componente luate separat.

Mecanism de acţiune și efecte farmacodinamice

Rosuvastatină

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima cheie în procesul de transformare a 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.

Rosuvastatina creşte numărul receptorilor LDL de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând în acest mod numărul total al particulelor de VLDL şi LDL

Rosuvastatina scade concentraţiile crescute de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi creşte

HDL-colesterolul. De asemenea, rosuvastatina scade Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, Apo-B/ApoA-I și crește ApoA-I.

(vezi Tabelul 2).

Tabelul 2. Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză (modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată)

Doză N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins, de obicei, după 4 săptămâni şi se menţine ulterior.

Perindopril este un inhibitor al enzimei care transformă angiotensina I în angiotensină II (enzima de conversie a angiotensinei - ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare, şi determină degradarea bradikininei, cu proprietăţi vasodilatatoare, în heptapeptide inactive. Inhibarea ECA determină o reducere a concentraţiilor plasmatice de angiotensină II, care conduc la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA va determina și o creştere a activităţii sistemelor kalikreină-kinină circulatorii şi tisulare (astfel activând sistemul prostaglandinic).

Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi este parţial responsabil pentru apariţia anumitor reacţii adverse (de exemplu, tusea).

Perindoprilul acționează prin intermediul metabolitului său activ perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi nu prezintă activitate inhibitorie a ECA in vitro.

Pixoroso nu a fost studiat cu privire la morbiditate și mortalitate.

Rosuvastatină

Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă şi la anumite grupe speciale de pacienți cum sunt diabeticii sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială.

Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l), atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă recomandate de către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS - European Atherosclerosis Society; 1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu doza de 10 mg au atins valorile ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (< 3 mmol/l).

Într-un studiu mare care a inclus 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială - forma heterozigotă au fost trataţi cu rosuvastatină în doze între 20 mg şi 80 mg, cu protocol de tatonare a dozelor. S-a demonstrat că toate dozele au efecte favorabile asupra parametrilor lipidici şi asupra valorilor ţintă terapeutice. După creşterea treptată până la o doză zilnică de 40 mg (la 12 săptămâni de tratament), concentraţia LDL-C s-a redus cu 53%. Treizeci și trei la sută (33%) din pacienţi au atins valorile recomandate de EAS pentru LDL-C (< 3 mmol/l).

Într-un studiu deschis, cu protocol de tatonare a dozelor, 42 pacienţi cu hipercolesterolemie familială - forma homozigotă au fost evaluaţi privind răspunsul la tratamentul cu doze de rosuvastatină de 20-40 mg. În toată populaţia, scăderea medie a valorilor LDL-C a fost de 22%.

În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentară în ceea ce priveşte scăderea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor atunci când a fost administrată în asociere cu fenofibrat şi, în ceea ce priveşte creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-

C, atunci când a fost administrată în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, placebo-controlat (METEOR) la 984 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 45 şi 70 ani, cu risc scăzut de boală coronariană (definit ca risc Framingham < 10% pe o perioadă de 10 ani), cu valori medii ale LDL-colesterolului de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), dar cu ateroscleroză subclinică (detectată prin testul CIMT - Carotid Intima Media Thickness) au fost repartizaţi randomizat la tratament cu rosuvastatină 40 mg o dată pe zi sau placebo, timp de 2 ani.

Rosuvastatina a încetinit semnificativ rata de evoluţie a grosimii intimei arterei carotidiene (CIMT) comparativ cu placebo cu -0,0145 mm/an [IÎ 95% -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Modificarea faţă de valorile bazale a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an (fără semnificaţie statistică)) pentru rosuvastatină, comparativ cu evoluţia de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p < 0,0001)) pentru cei din grupul placebo. Nu a fost încă demonstrată relaţia directă între scăderea CIMT şi reducerea riscului evenimentelor cardiovasculare. Grupele de populaţie studiate în METEOR prezintă risc scăzut pentru boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru doza de rosuvastatină de 40 mg. Această doză trebuie prescrisă numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular înalt (vezi pct.

4.2).

Pentru justificarea utilizării statinelor în prevenţia primară, a fost efectuat un studiu de evaluare intervenţională cu rosuvastatină (JUPITER), asupra efectelor rosuvastatinei asupra incidenţei evenimentelor majore cardiovasculare aterosclerotice la 17 802 bărbaţi ( 50 ani) şi femei ( 60 ani).

Participanţii la studiu au fost repartizaţi randomizat la tratament cu placebo (n = 8 901) sau rosuvastatină 20 mg o dată pe zi (n = 8 901) şi au fost urmăriţi, în medie, timp de 2 ani.

Concentraţia de LDL-colesterol a fost redusă cu 45% (p < 0,001) în grupul tratat cu rosuvastatină, comparativ cu grupul tratat cu placebo.

Într-o analiză post-hoc a unor subgrupe de pacienţi cu risc crescut, cu scor de risc Framingham de bază de > 20% (1 558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă a obiectivului combinat de mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct de miocard (p = 0,028) la tratamentul cu rosuvastatină versus placebo. Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 00 pacient-ani a fost de 8,8. În cadrul acestui grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p = 0,193).

Într-o analiză post-hoc a unor subgrupe de pacienţi cu risc crescut (9 302 subiecţi) cu un scor de risc de bază de  5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o reducere semnificativă a obiectivului combinat final de mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct de miocard (p = 0,0003) la grupul tratat cu rosuvastatină, faţă de cel tratat cu placebo. Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 00 pacient-ani a fost de 5,1. În cadrul acestui grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p = 0,076).

În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii trataţi cu placebo au întrerupt studiul din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% la rosuvastatină, 0,2% la placebo), durere abdominală (0,03% la rosuvastatină, 0,02% la placebo) şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% la rosuvastatină, 0,03% la placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse cu proporţie mai mare sau egală cu grupul placebo au fost: infecţie urinară (8,7% la rosuvastatină, 8,6% la placebo), nazofaringită (7,6% la rosuvastatină, 7,2% la placebo), durere dorsală (7,6% la rosuvastatină, 6,9% la placebo) şi mialgie (7,6% la rosuvastatină, 6,6% la placebo).

Perindoprilul este activ în tratamentul hipertensiunii arteriale de toate gradele: uşoară, moderată, severă; reduce tensiunea arterială sistolică şi diastolică atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.

Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică şi, astfel, scade tensiunea arterială. Ca o consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără modificarea frecvenţei cardiace.

De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în general fără modificarea ratei de filtrare glomerulară (RFG).

Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi persistă cel puţin 24 de ore; efectul terapeutic remanent reprezintă aproximativ 87 până la 100% din efectul maxim.

Reducerea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratamentul cu perindopril, normalizarea tensiunii arteriale se obţine în decurs de o lună și se menţine fără apariţia tahifilaxiei.

Întreruperea tratamentului nu determină, ca efect de rebound, creşterea tensiunii arteriale.

Perindopril reduce hipertrofia ventriculului stâng.

La om, s-a demonstrat existenţa unui efect vasodilatator al perindoprilului. Acesta îmbunătăţeşte elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici.

Terapia adăugată cu perindopril şi diuretice tiazidice determină un efect sinergic de tip aditiv antihipertensiv. Această asociere reduce riscul de hipokaliemie determinat de tratamentul cu un diuretic.

Date provenite din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ.

VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea Pixoroso la copii şi adolescenţi.

Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Pixoroso la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în prevenirea evenimentelor cardiovasculare și tratamentul dislipidemiei și hipertensiunii arteriale (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Rosuvastatină

Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină se ating după 5 ore de la administrarea orală.

Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

Rosuvastatina este captată extensiv de ficat, care este principalul loc de sinteză a colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.

Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Rosuvastatina este metabolizată limitat (de aproximativ 10%). Studiile in vitro asupra metabolizării, în care s-au folosit hepatocite umane, au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea dependentă de citocromul P450. Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9, iar izoenzimele 2C19, 3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt N-desmetil- şi lacton-metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce metabolitul lactonă este considerat inactiv clinic. Rosuvastatina este responsabilă de inhibarea activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza circulantă.

Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă nemodificată în materiile fecale (constând în substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este excretată prin urină. Aproximativ 5% este excretată nemodificată prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 20 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de transport este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.

Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor farmacocinetici după doze zilnice multiple.

Vârstă şi sex

Nu există niciun efect semnificativ clinic al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii rosuvastatinei la adulţi.

Studii de farmacocinetică au aratat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax la pacienţii de rasă galbenă (Japonia, China, Filipine, Vietnam şi Coreea), comparativ cu pacienții de rasă albă; populaţiile asiatice-indiene prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi

Cmax. O analiză populaţională de farmacocinetică a populației nu a arătat diferenţe relevante clinic ale parametrilor farmacocinetici între grupurile de rasă albă și rasă neagră.

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade ale insuficienţei renale, insuficienţa renală uşoară până la moderată nu influenţează concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N-desmetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului

N-desmetil de 9 ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de echilibru, la pacienţii care efectuează hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari, comparativ cu voluntarii sănătoşi.

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, 2 pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină de cel puţin de 2 ori mai mare, comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici.

Nu au fost studiaţi pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.

Polimorfism genetic

Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC.

Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică mai mică.

După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este de 1 oră.

Perindoprilul este un pro-medicament. 27% din doza de perindopril administrată este transformată în perindoprilat, metabolitul activ. Pe lângă perindoprilul activ, mai rezultă încă 5 metaboliţi inactivi.

Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.

Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului în perindoprilat, deci şi biodisponibilitatea, perindoprilul trebuie administrat în doză unică, înainte de micul dejun.

A fost demonstrată existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi concentraţia plasmatică.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 1/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal legat de enzima de conversie a angiotensinei și este dependentă de concentraţie.

Perindoprilatul se elimină prin urină, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii nelegate de proteine este de aproximativ 17 ore, iar concentraţia la starea de echilibru este atinsă în decurs de 4 zile.

Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.

În insuficienţa renală se recomandă ajustarea dozelor în funcţie de severitatea afectării renale (clearance-ul creatininei).

Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin dializă; clearance-ul este de 70 ml/minut.

Pacienți cu ciroză

Farmacocinetica perindoprilului este modificată în ciroza hepatică: clearance-ul hepatic al perindoprilului este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rămâne nemodificată şi, prin urmare, ajustarea dozelor nu este necesară (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Nu au fost efectuate studii preclinice cu Pixoroso.

Rosuvastatină

Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze repetate, de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au arătat nici un risc deosebit pentru om.

Nu au fost evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile clinice, însă au fost prezente la animale la administrarea unor doze similare celor recomandate au fost următoarele: în studiile de toxicitate la doze repetate s-au produs modificări histopatologice hepatice, probabil determinate de acţiunea farmacologică a rosuvastatinei la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la nivelul veziculei biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze crescute, a fost observată toxicitate testiculară. Într-un studiu efectuat la şobolan, pre- şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, ţinând cont de dimensiunile, greutatea fetușilor şi supravieţuirea puilor reduse. Aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mame, la o expunere sistemică de câteva ori mai mare decât nivelul terapeutic de expunere sistemică.

Studiile de toxicitate orală cronică efectuate la şobolan şi maimuţă au evidenţiat că organul ţintă al toxicităţii este rinichiul, iar afectarea este reversibilă.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere și asupra fertilității

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au evidenţiat efect embriotoxic sau teratogen ale perindoprilului. Cu toate acestea, se cunoaşte faptul că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc reacţii adverse în ultimul stadiu de dezvoltare fetală. La rozătoare şi iepuri au fost raportate deces fetal şi anomalii congenitale (leziuni renale), precum şi creşterea mortalităţii perinatale şi postnatale.

Carcinogeneză, mutageneză

În studiile in vivo şi in vitro nu s-a observat potenţial mutagen. Nu s-a observat niciun efect cancerigen în studiile pe termen lung la șobolani și șoareci.

Celuloză microcristalină

Crospovidonă tip A

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu (E470b)

Film de acoperire

- Pixoroso 10 mg/4 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic

Macrogol 3350

Dioxid de titan (E171)

Talc

- Pixoroso 10 mg/8 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic

Macrogol 3350

Dioxid de titan (E171)

Talc

Oxid galben de fer (E172)

- Pixoroso 20 mg/4 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic

Macrogol 3350

Dioxid de titan (E171)

Talc

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

- Pixoroso 20 mg/8 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic

Macrogol 3350

Dioxid de titan (E171)

Talc

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

Blistere (din OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 10, 30, 60, 90 și 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

16150/2025/01-05 16151/2025/01-05 16152/2025/01-05 16152/2025/01-05

Data primei autorizări: Iulie 2025.

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Naționale a

Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România, http://www.anm.ro.

Iulie 2025.