PIPERACILINA/TAZOBACTAM VIATRIS 4g / 0.5g pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

Piperacilină/Tazobactam Viatris 4 g/0,5 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine piperacilină (sub formă de sare sodică) echivalent cu 4 g şi tazobactam (sub formă de sare sodică) echivalent cu 0,5 g.

Fiecare flacon de Piperacilină/Tazobactam Viatris 4 g/0,5 g conţine sodiu 206,6 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă până la aproape albă.

Piperacilină/tazobactam este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta peste 2 ani (vezi pct 4.2 și pct. 5.1):

- Pneumonie severă, incluzând pneumonie nosocomială şi pneumonie asociată ventilaţiei mecanice

- Infecţii ale tractului urinar complicate (inclusiv pielonefrită);

- Infecţii intraabdominale complicate

- Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate (incluzând infecţiile piciorului diabetic)

Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie apărută în asociere cu, sau presupusă a fi asociată cu oricare dintre infecţiile de mai sus.

Piperacilină/tazobactam poate fi utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu neutropenie însoţită de febră presupusă a fi datorată unei infecţii bacteriene.

Notă: Utilizarea pentru bacteriemia cauzată de E. coli şi K. pneumoniae producătoare de beta-lactamaze cu spectru extins (BLSE) (rezistente la ceftriaxonă), nu este recomandată la pacienții adulți, vezi pct. 5.1.

Copii (cu vârsta de la 2 până la 12 ani)

- infecţii intraabdominale complicate.

Piperacilină/tazobactam poate fi utilizat în tratamentul copiilor cu neutropenie însoţită de febră presupusă a fi datorată unei infecţii bacteriene.

Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene.

Doza

Doza şi frecvenţa administrării de piperacilină/tazobactam depind de severitatea şi localizarea infecţiei şi de agenţii patogeni prezumptivi.

Pacienţi adulţi şi adolescenţi

Doza uzuală este piperacilină 4 g/tazobactam 0,5 g administrată la interval de 8 ore.

Pentru pneumonia nosocomială şi infecţiile bacteriene la pacienţi cu neutropenie, doza recomandată este de piperacilină 4 g/tazobactam 0,5 g administrată la interval de 6 ore. Acest regim terapeutic poate fi aplicat şi în tratamentul pacienţilor cu alte infecţii, când acestea sunt deosebit de severe.

Tabelul următor rezumă frecvenţa de administrare a tratamentului şi doza recomandată la pacienţi adulţi şi adolescenţi, în funcţie de indicaţie sau afecţiune:

Frecvenţa de Piperacilină/ Tazobactam Viatris 4 g/0,5 g administrare a tratamentului

La interval de 6 ore Pneumonie severă

Pacienţi adulţi cu neutropenie însoţită de febră presupusă a fi datorată unei infecţii bacteriene

La interval de 8 ore Infecţii ale tractului urinar complicate (incluzând pielonefrită) Infecţii intraabdominale complicate

Infecţii cutanate şi de ţesuturi moi (incluzând infecţiile piciorului diabetic

Doza intravenoasă trebuie ajustată în funcţie de gradul insuficienţei renale actuale, după cum urmează (fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru decelarea semnelor de toxicitate a medicamentului; doza de medicament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător):

Clearance-ul creatininei Piperacilină/Tazobactam Viatris (doza recomandată) (ml/min) > 40 Nu este necesară ajustarea dozei.

20-40 Doza maximă recomandată: 4 g/0,5 g la intervale de 8 ore < 20 Doza maximă recomandată: 4 g/0,5 g la intervale de 12 ore La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă trebuie administrată o doză suplimentară de piperacilină/tazobactam 2 g/0,25 g după fiecare şedinţă de dializă, deoarece hemodializa elimină 30%-50% din piperacilină în decurs de 4 ore.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau cu valori ale clearance-ului creatininei peste 40 ml/min.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2-12 ani)

Tabelul următor rezumă frecvenţa de administrare şi doza în funcţie de greutatea corporală la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, în funcţie de indicaţie sau afecţiune:

Doza în funcţie de greutatea corporală şi Indicaţie/afecţiune frecvenţa de administrare

Piperacilină 80 mg/Tazobactam 10 mg pe Copii cu neutropenie şi febră presupusă a fi kilogram corp, la interval de 6 ore datorată unor infecţii bacteriene*

Piperacilină 100 mg/Tazobactam 12,5 mg pe Infecţii intraabdominale complicate* kilogram corp, la interval de 8 ore

* A nu se depăşi maxim 4 g/0,5 g pe doză în decurs de 30 de minute.

Doza intravenoasă trebuie ajustată în funcţie de gradul insuficienţei renale actuale, după cum urmează (fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru decelarea semnelor de toxicitate a medicamentului; doza de medicament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător):

Clearance-ul creatininei Piperacilină/Tazobactam Viatris (ml/min) (doza recomandată) > 50 Nu este necesară ajustarea dozei.

≤ 50 piperacilină 70 mg/tazobactam 8,75 mg pe kg la interval de 8 ore.

La copiii care efectuează şedinţe de hemodializă trebuie administrată o doză suplimentară de piperacilină 40 mg/tazobactam 5 mg pe kg, după fiecare şedinţă de dializă.

Administrarea la copii cu vârsta sub 2 ani

Siguranţa şi eficacitatea administrării de piperacilină/ tazobactam la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 2 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice controlate.

Pentru majoritatea indicaţiilor terapeutice, durata uzuală a tratamentului este cuprinsă în intervalul 5-14 zile. Cu toate acestea, durata tratamentului trebuie stabilită în funcţie de severitatea infecţiei, de agentul(ţii) patogen(i) şi de evoluţia clinică şi bacteriologică a pacientului.

Piperacilină/Tazobactam Viatris 4 g/0,5 g se administrează prin perfuzie intravenoasă (în decurs de 30 de minute).

Pentru instrucţiuni legate de reconstituire şi diluare a medicamentului înainte de utilizare, vezi pct 6.6.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre agenţii antibacterieni din clasa penicilinelor.

Antecedente de reacţii alergice severe acute la orice alte substanţe active beta-lactamice (de exemplu cefalosporină, monobactam sau carbapenem).

La alegerea combinaţiei piperacilină/tazobactam pentru tratamentul unui anumit pacient trebuie să se ia în considerare oportunitatea utilizării unei peniciline semisintetice cu spectru larg, ţinând cont de factori precum severitatea infecţiei şi prevalenţa rezistenţei la alte medicamente antibacteriene adecvate.

Înaintea iniţierii tratamentului cu Piperacilină/Tazobactam Viatris trebuie făcută o anamneză atentă privind reacţiile precedente de hipersensibilitate la peniciline, la alte antibiotice beta-lactamice (de exemplu cefalosporină, monobactam sau carbapenem) şi la alţi alergeni. La pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu peniciline, incluzând piperacilină/tazobactam, s-au raportat reacţii de hipersensibilitate grave şi ocazional letale (anafilactice/anafilactoide [incluzând şoc]). Aceste reacţii apar cu mai mare probabilitate la persoane cu sensibilitate la alergeni multipli în antecedente. Reacţiile grave de hipersensibilitate impun întreruperea tratamentului antibiotic şi pot necesita administrarea de epinefrină sau alte măsuri de urgenţă.

Terapia cu piperacilină/tazobactam poate provoca reacții adverse cutanate severe, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice, și pustuloză generalizată exantematoasă (vezi pct 4.8). Dacă pacienţii dezvoltă o erupţie tegumentară, ei trebuie monitorizaţi atent iar tratamentul cu piperacilină/tazobactam trebuie intrerupt dacă erupţia progresează.

Colita pseudomembranoasă indusă de antibiotice se poate manifesta prin diaree persistentă, severă, care poate pune viaţa în pericol. Simptomele colitei pseudomembranoase pot debuta în timpul sau după tratamentul antibacterian. În aceste cazuri, tratamentul cu Piperacilină/Tazobactam Viatris trebuie întrerupt.

Tratamentul cu Piperacilină/Tazobactam Viatris poate determina apariţia unor microorganisme rezistente, care pot cauza suprainfecţii.

La unii pacienţi cărora li s-au administrat antibiotice beta-lactamice au apărut manifestări hemoragice.

Aceste reacţii au fost asociate uneori cu modificări alte testelor de coagulare, precum timpul de coagulare, agregarea plachetară şi timpul de protrombină, şi apar cu mai mare probabilitate la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă apar manifestări hemoragice, tratamentul antibiotic trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată terapia adecvată.

Pot să apară leucopenie şi neutropenie, în special în timpul tratamentului de lungă durată; prin urmare, trebuie efectuată evaluarea periodică a funcţiei hematopoietice.

Similar tratamentului cu alte peniciline, când se administrează doze crescute pot să apară complicaţii neurologice sub forma convulsiilor, în special la pacienţi cu insuficienţă renală.

Hipokaliemia poate să apară la pacienţi cu rezerve scăzute de potasiu sau la cei cărora li se administrează concomitent medicamente care pot să scadă concentraţiile serice de potasiu; la aceşti pacienţi poate fi necesară determinarea periodică a concentraţiilor serice de electroliţi.

Datorită potențialului său nefrotoxic (vezi pct. 4.8), piperacilină/tazobactam trebuie utilizat cu grijă la pacienții cu insuficiență renală sau la pacienții hemodializați. Dozele intravenoase și intervalele de administrare trebuie ajustate în funcție de gradul de afectare a funcției renale (vezi pct. 4.2).

Într-o analiză secundară, utilizând date dintr-un studiu mare multicentric, randomizat-controlat, când a fost examinată rata de filtrare glomerulară (GFR) după administrarea antibioticelor utilizate frecvent la pacienții în stare critică, utilizarea piperacilinei/tazobactamului a fost asociată cu o rată mai scăzută a îmbunătățirii reversibile a GFR comparativ cu celelalte antibiotice. Această analiză secundară a concluzionat că piperacilina/tazobactam a fost o cauză a recuperării renale întârziate la acești pacienți.

Utilizarea concomitentă a piperacilină/tazobactam şi vancomicină poate fi asociată cu o incidență crescută a leziunilor renale acute (vezi pct 4.5).

Limfohistiocitoza hemofagocitară (LHH)

Au fost raportate cazuri de LHH la pacienții tratați cu piperacilină/tazobactam, adesea după un tratament mai lung de 10 zile. LHH este un sindrom de activare imunitară patologică care pune viața în pericol, caracterizat prin semne și simptome clinice ale unei inflamații sistemice excesive (de exemplu, febră, hepatosplenomegalie, hipertrigliceridemie, hipofibrinogenemie, feritină serică crescută, citopenii și hemofagocitoză). Pacienții care prezintă manifestări precoce de activare imunitară patologică trebuie evaluați imediat. Dacă se stabilește diagnosticul de LHH, tratamentul cu piperacilină/tazobactam trebuie întrerupt.

Acest medicament conține 206,6 mg sodiu pe flacon echivalent cu 10,3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Relaxante musculare nedepolarizante

Piperacilina administrată concomitent cu vecuroniu a fost implicată în prelungirea efectului blocant neuromuscular al vecuroniului. Având în vedere mecanismele de acţiune similare, se anticipează ca efectul blocant neuromuscular produs de oricare dintre relaxantele musculare nedepolarizante să fie prelungit în prezenţa piperacilinei.

În timpul administrării concomitente de heparină, anticoagulante orale sau alte medicamente care pot influenţa sistemul de coagulare a sângelui, incluzând funcţia plachetară, testele de coagulare corespunzătoare trebuie efectuate mai frecvent şi monitorizate periodic.

Piperacilina poate reduce eliminarea metotrexatului; prin urmare, concentraţiile plasmatice de metotrexat trebuie monitorizate la pacienţii trataţi, pentru a se evita toxicitatea medicamentoasă.

Similar altor peniciline, administrarea concomitentă de probenecid şi piperacilină/tazobactam determină un timp de înjumătăţire mai mare şi un clearance renal mai scăzut atât pentru piperacilină, cât şi pentru tazobactam; cu toate acestea, concentraţiile plasmatice maxime pentru ambele medicamente rămân nemodificate.

Piperacilina, administrată fie în monoterapie, fie în asociere cu tazobactam, nu a modificat semnificativ farmacocinetica tobramicinei la subiecţii cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. De asemenea, farmacocinetica piperacilinei, tazobactamului şi a metabolitului M1 nu a fost modificată semnificativ prin administrarea tobramicinei.

Inactivarea tobramicinei şi gentamicinei de către piperacilină a fost demonstrată la pacienţi cu insuficienţă renală severă.

Pentru informaţii privind administrarea piperacilinei/tazobactamului în asociere cu aminoglicozide, vă rugăm să consultaţi pct. 6.2 şi 6.6.

Vancomicină

Studiile au evidențiat o incidență crescută a leziunilor renale acute la pacienții tratați concomitent cu piperacilină/tazobactam și vancomicină comparativ cu vancomicina în monoterapie (vezi pct. 4.4).

Unele dintre aceste studii au raportat că interacțiunea este dependentă de doza de vancomicină.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între piperacilină/tazobactam şi vancomicină.

Efecte asupra analizelor de laborator

Similar altor peniciline, metodele neenzimatice de măsurare a concentraţiilor urinare de glucoză pot furniza rezultate fals-pozitive. Prin urmare, în timpul tratamentului cu Piperacilină/Tazobactam Viatris este necesară măsurarea glicozuriei prin metode enzimatice.

Unele metode chimice de măsurare a proteinelor urinare pot furniza rezultate fals-pozitive. Măsurarea proteinelor cu bandeletele urinare nu este afectată.

Testul Coombs direct poate fi pozitiv.

Testele Platelia Aspergillus EIA de la Bio-Rad Laboratories pot furniza rezultate fals pozitive la pacienţii la care se administrează Piperacilină/Tazobactam Viatris. În cazul utilizării testului Platelia

Aspergillus EIA de la Bio-Rad Laboratories, s-au raportat reacţii încrucişate cu polizaharide şi polifuranoze non-Aspergillus.

Rezultatele pozitive ale testelor menţionate mai sus la pacienţii cărora li se administrează piperacilină/ tazobactam trebuie confirmate prin alte metode diagnostice.

Datele provenite din utilizarea de piperacilină/ tazobactam la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării, dar nu au existat dovezi de teratogenitate la doze toxice materne(vezi pct. 5.3).

Piperacilina şi tazobactamul traversează placenta. Piperacilină/tazobactam trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă are indicaţie clară, adică numai dacă beneficiul terapeutic anticipat depăşeşte riscurile posibile pentru gravidă şi făt.

Piperacilina se excretă în concentraţii mici, în laptele matern; nu s-au studiat concentraţiile de tazobactam în laptele uman. Femeile care alăptează trebuie tratate numai dacă beneficiile terapeutice anticipate depăşesc riscurile posibile pentru femeie şi sugar.

Un studiu privind fertilitatea la şobolani nu a pus în evidenţă niciun efect asupra fertilităţii şi capacităţii de împerechere după administrarea intraperitoneală a tazobactamului sau a combinaţiei piperacilină/tazobactam (vezi pct. 5.3).

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cea mai frecventă reacţie adversă raportată este diareea (care a apărut la 1 pacient din 10).

Dintre cele mai grave reacţii adverse colita pseudomembranoasă şi necroliza epidermică toxică apar la 1 până la 10 pacienţi din 10000. Frecvenţa pentru pancitopenie, şoc anafilactic şi sindrom Stevens

Johnson nu poate fi estimată din datele disponibile

În următorul tabel, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi utilizând termenul MedDRA preferat. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Rare Frecvenţă pe aparate, frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) frecvente (≥ 1/10000 necunoscută sisteme şi >1/10 (≥ 1/1000 şi < şi < 1/1000) (nu poate fi organe 1/100) estimată din datele disponibile)

Infecţii şi infecţie cu colită infestări candida* pseudomembranoasă

Tulburări trombocitopenie, leucopenie agranulocit pancitopenie*, hematologice anemie* oză neutropenie, şi limfatice anemie hemolitică*,, , trombocitoză*, eozinofilie*

Tulburări şoc ale anafilactic*, sistemului şoc imunitar anafilactoid*, reacţie anafilactoidă*, reacţie anafilactică*, hipersensibiliatte*

Tulburări hipokaliemie metabolice şi de nutriţie

Tulburări insomnie delirium* psihice

Tulburări cefalee convulsii* ale sistemului nervos

Tulburări hipotensiune vasculare arterială, flebită, tromboflebită, hiperemie facială

Tulburări epistaxis pneumonie respiratorii, euzinofilică toracice și mediastinale

Tulburări diaree durere stomatită gastro- abdominală, intestinale vărsături, constipaţie, greaţă, dispepsie

Tulburări hepatită*, hepatobiliare icter

Afecţiuni erupţie cutanată eritem necroliză sindrom cutanate şi tranzitorie, prurit, multimorf*, epidermică Stevens-ale ţesutului urticarie, toxică* Johnson*, subcutanat erupţie dermatită maculopapulară* exfoliativă, reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)*, pustuloză generalizată exantematoasă (AGEP)*, dermatită buloasă, purpură

Tulburări artralgie, musculo- mialgie scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări insuficienţă renale şi ale renală, căilor nefrită urinare tubulointerstiţială*

Tulburări febră, generale şi la reacţie la locul frisoane nivelul injectării locului de administrare

Investigații alanina scăderea timpul de aminotransferaza glicemiei, sângerare crescută, creșterea creșterea prelungit, aspartat bilirubinei în creșterea aminotransferazei, sânge, prelungirea gama-scăderea totală a timpului de glutamiltransfeproteinelor, protrombină razei scăderea volumului de albumină din sânge, test

Coombs direct pozitiv, creșterea creatininei sanguine, creșterea fosfatazei alcaline, creșterea ureei în sânge, prelungirea timpului detromboplastină parțial activat

* RAD identificate după punerea pe piață

Tratamentul cu piperacilină a fost asociat cu o incidenţă crescută a febrei şi erupţiei cutanate tranzitorii, la pacienţii cu fibroză chistică.

Efecte ale antibioticelor din clasa beta-lactamice

Antibioticele beta-lactamice, inclusiv piperacilină tazobactam, pot duce la manifestări de encefalopatie și convulsii (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Au existat raportări după punerea pe piaţă a medicamentului privind supradozajul cu piperacilină/tazobactam. Majoritatea acestor evenimente, incluzând greaţă, vărsături şi diaree, au fost raportate, de asemenea, la doze recomandate uzual. Pacienţii pot prezenta excitabilitate neuromusculară şi convulsii la administrarea intravenoasă a unor doze mai mari decât dozele recomandate (în special, în prezenţa insuficienţei renale).

În caz de supradozaj, tratamentul cu piperacilină/tazobactam trebuie întrerupt.

Nu se cunoaşte un antidot specific.

Tratamentul trebuie să fie de susţinere şi simptomatic, în funcţie de starea clinică a pacientului.

Concentraţiile plasmatice în exces de piperacilină sau tazobactam vor fi reduse prin hemodializă. (vezi pct. 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: Peniciline în combinaţii, inclusiv inhibitori de beta-lactamază. Clasificare

ATC: J01CR05

Piperacilina, o penicilină de semisinteză cu spectru larg are activitate bactericidă prin inhibarea sintezei septului şi a peretelui celular.

Tazobactam, un antibiotic beta-lactamic înrudit structural cu penicilinele, este un inhibitor puternic al multor beta-lactamaze, care determină în mod obişnuit rezistenţă la peniciline şi cefalosporine, dar nu inhibă enzimele AmpC sau metalo-beta-lactamazele. Tazobactam măreşte spectrul antibacterian al piperacilinei pentru a include numeroase bacterii producătoare de beta-lactamaze care au dobândit rezistenţă la piperacilina administrată în monoterapie.

Relaţia farmacocinetică/ farmacodinamie Timpul în care concentraţia plasmatică a medicamentului depăşeşte concentraţia minimă inhibitorie (T>CMI) este considerat a fi determinantul farmacodinamic major al eficacităţii piperacilinei.

Cele două mecanisme principale de rezistenţă la piperacilină/ tazobactam sunt:

* Inactivarea piperacilinei de către acele beta-lactamaze care nu sunt inhibate de către tazobactam: beta-lactamazele din clasa moleculară B, C şi D.

* Alterarea proteinelor care se leagă de peniciline (PBP), care determină scăderea afinităţii piperacilinei pentru ţinta moleculară bacteriană.

În plus, modificările permeabilităţii membranei bacteriene, ca şi expresia pompelor de eflux pentru mai multe medicamente pot determina sau contribui la apariţia rezistenţei bacteriene la piperacilină/tazobactam, în special în cazul bacteriilor Gram-negativ.

Valori critice clinice EUCAST privind CMI pentru piperacilină/ tazobactam (Tabel Valori critice clinice EUCAST Versiunea 12.0, ȋn vigoare de la 01.01.2022). In scopul testării sensibilităţii, concentraţia tazobactamului este fixată la 4 mg/l

Agent patogen Valori critice corelate cu specia (S ≤ /R >), mg/l de Piperacilină

Enterobacterales (anterior Enterobacteriaceae) 8/8

Pseudomonas aeruginosa <0,001/161

Staphylococcus spp. -2

Enterococcus spp. -3

Streptococcus de grup A, B, C, şi G -4

Streptococcus pneumoniae -5

Streptococci din grupul Viridans -6

Haemophilus influenzae 0,25/0,25

Moraxella catarrhalis -7

Bacteroides spp. (cu excepţia B.thetaiotaomicron) 8/8

Prevotella spp. 0,5/0,5

Fusobacterium necrophorum 0,5/0,5

Clostridium perfringens 0,5/0,5

Cutibacterium acnes 0,25/0,25

Achromobacter xylosoxidans 4/4

Vibrio spp. 1/1

Valori critice care nu depind de specie (PK/PD) 8/16 1 Pentru mai mulți agenți, EUCAST a introdus valori critice care clasifică organismele de tip sălbatic (organisme fără mecanisme de rezistență pentru agentul microbian, detectabile fenotipic) ca 'Sensibil, expunere ȋnaltă (I)” în loc de 'Sensibil, regim de dozare standard (S)”. Valorile critice de sensibilitate pentru aceste combinații organism-agent sunt enumerate ca valori critice, 'în afara scalei” de S ≤ 0,001 mg/l. 2 Majoritatea stafilococilor sunt producători de penicilinază, iar unii dintre ei sunt rezistenți la meticilină. Oricare dintre aceste mecanisme ȋi face rezistenţi la benzilpenicilină, fenoximetilpenicilină, ampicilină, amoxicilină, piperacilină și ticarcilină. Stafilococii care ȋn urma testării arată sensibilitate la benzilpenicilină și cefoxitină pot fi raportați sensibili la toate penicilinele. Stafilococii care ȋn urma testării arată rezistenţă la benzilpenicilină, dar sensibilitate la cefoxitină, sunt sensibili la combinațiile de inhibitori ai β-lactamazei, izoxazolilpeniciline (oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina și flucloxacilina) și nafcilină. Pentru medicamentele administrate pe cale orală, trebuie avută grijă că se obţine o expunere suficientă la locul infecției. Stafilococii care ȋn urma testării arată rezistență la cefoxitină sunt rezistenți la toate penicilinele. S. saprophyticus sensibile la ampicilină sunt mecA-negative și sensibile la ampicilină, amoxicilină și piperacilină (fără sau cu un inhibitor de beta-lactamază).

3 Sensibilitatea la ampicilină, amoxicilină și piperacilină (cu și fără inhibitor de beta-lactamază) poate fi dedusă de la ampicilină. Rezistența la ampicilină este mai puțin frecventă la E. faecalis (confirmaţi cu CMI) dar frecventă la E.

faecium. 4 Sensibilitatea la peniciline a streptococilor de grup A, B, C și G este dedusă din sensibilitatea la benzilpenicilină, cu excepția fenoximetilpenicilinei și a izoxazolilpenicilinelor pentru streptococii de grup B. Streptococii de grup A, B, C și

G nu produc beta-lactamază. Adăugarea unui inhibitor de beta-lactamază nu aduce beneficii clinice. 5Se utilizează testul de scrrening cu discul de oxacilină de 1 μg sau un test CMI al benzilpenicilinei pentru a exclude mecanismele de rezistență la beta-lactamice. Atunci când screening-ul este negativ (zona de inhibare a oxacilinei ≥20 mm sau CMI al benzilpenicilinei ≤0,06 mg/l) toți agenții beta-lactamici pentru care sunt disponibile valori critice clinice, inclusiv cei cu 'Notă' pot fi raportați sensibili fără teste suplimentare, cu excepția cefaclorului, care, dacă este raportat, trebuie raportat ca 'sensibil, expunere ȋnaltă' (I). Streptococcus pneumoniae nu produce beta-lactamaze. Adăugarea unui inhibitor de beta-lactamază nu adaugă beneficii clinice. Sensibilitatea este dedusă de la ampicilină (CMI sau diametrul zonei). 6 Pentru izolatele sensibile la benzilpenicilină, sensibilitatea poate fi dedusă de la benzilpenicilină sau ampicilină. Pentru izolatele rezistente la benzilpenicilină, sensibilitatea se deduce de la ampicilină. 7 Sensibilitatea poate fi dedusă de la amoxicilină-acid clavulanic.

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp, pentru specii selectate şi informaţiile locale privind rezistenţa sunt utile, în special pentru tratamentul infecţiilor severe. Dacă este necesar, se va apela la recomandările experţilor, când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului în cel puţin unele tipuri de infecţii este discutabilă.

Clasificarea speciilor relevante, în funcţie de sensibilitatea la piperacilină/ tazobactam

SPECII SENSIBILE ÎN MOD OBIŞNUIT

Enterococcus faecalis (doar izolate sensible la ampicilină sau penicilină)

Listeria monocytogenes £

Staphylococcus aureus. (doar izolate meticilino-sensibil)

Staphyloccocus spp, coagulazo-negativ (doar izolate meticilino-sensibile)

Streptococcus agalactiae (streptococci grupa B)†

Streptococcus pyogenes (streptococci grupa A)†

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae*

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Clostridium spp

Eubacterium spp.

Cocci anaerobi gram-pozitiv††

Grupa Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

SPECII ÎN CAZUL CĂRORA REZISTENŢA POATE FI O PROBLEMĂ

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae†

Grupul Streptococcus viridans†

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter species

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia species.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia species

MICROORGANISME CU REZISTENŢĂ ÎNNĂSCUTĂ

Corynebacterium jeikeium

Burkholderia cepacia

Legionella spp.

Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Chlamydophilia pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae † Streptococii nu sunt bacterii producătoare de β-lactamaze; rezistența la aceste organisme se datorează modificărilor proteinelor de legare ale penicilinei (PBP) și, prin urmare, izolatele sensibile sunt sensibile doar la piperacilină. Rezistența la penicilină nu a fost raportată la S. pyogenes.

†† Inclusiv speciile Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus și Peptostreptococcus.

Studiul Merino (infecţii ale sângelui cauzate de producători de BLSE)

Într-un studiu clinic randomizat prospectiv, pe grupuri paralele de non-inferioritate, publicat, tratamentul definitiv (adică bazat pe sensibilitatea confirmată in vitro) cu piperacilină/tazobactam, comparativ cu meropenem, nu a dus la o mortalitate non-inferioară la 30 de zile la pacienții adulți cu infecții ale sângelui cu E. coli sau K. pneumoniae rezistente la ceftriaxonă.

Un total de 23 din 187 de pacienți (12,3%) randomizați la piperacilină/tazobactam au îndeplinit rezultatul primar al mortalității la 30 de zile, comparativ cu 7 din 191 (3,7%) randomizati la meropenem (diferență de risc, 8,6% [IÎ unilateral 97,5%] − ∞ la 14,5%]; P = 0,90 pentru non-inferioritate). Diferența nu a îndeplinit marja de non-inferioritate de 5%.

Efectele au fost consistente într-o analiză a populației per-protocol, cu 18 din 170 de pacienți (10,6%) care au îndeplinit rezultatul primar într-un grup cu piperacilină/tazobactam, comparativ cu 7 din 186 (3,8%) în grupul cu meropenem (diferență de risc, 6,8). % [IÎ 97,5% unilateral, -∞ până la 12,8%]; P = 0,76 pentru non-inferioritate).

Rezoluția clinică și microbiologică (rezultatele secundare) până în ziua 4 a avut loc la 121 din 177 de pacienți (68,4%) din grupul piperacilină/tazobactam, comparativ cu 138 din 185 (74,6%), randomizați la meropenem (diferență de risc, 6,2% [IÎ 95%] − 15,5 până la 3,1%]; P = 0,19). Pentru rezultatele secundare, testele statistice au fost cu două părți, cu un P <0,05 considerat semnificativ.

În acest studiu, a fost găsit un dezechilibru al mortalității între grupurile de studiu. S-a presupus că decesele survenite în grupul piperacilină/tazobactam au fost legate mai degrabă de bolile subiacente decât de infecția concomitentă.

După administrarea unei doze de 4 g/0,5 g piperacilină/tazobactam în decurs de 30 de minute prin perfuzie intravenoasă, concentraţiile plasmatice maxime ale piperacilinei şi tazobactamului sunt de 298 µg/ml şi, respectiv 34 µg/ml.

Atât piperacilina, cât şi tazobactam se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 30%. Legarea de proteinele plasmatice fie a piperacilinei, fie a tazobactamului nu este influenţată de prezenţa celeilalte substanţe. Legarea metabolitului tazobactamului de proteinele plasmatice este neglijabilă.

Piperacilină/tazobactam se distribuie larg în ţesuturi şi în lichidele organismului, inclusiv mucoasă intestinală, veziculă biliară, plămân, bilă şi oase. Concentraţiile tisulare medii sunt în general cuprinse între 50 şi 100% din cele plasmatice. Similar altor peniciline, distribuţia în lichidul cefalorahidian este redusă la subiecţii cu meninge neinflamat.

Piperacilina este metabolizată la un metabolit dezetilat, care are activitate microbiologică minoră.

Tazobactam este metabolizat la un singur metabolit, care este inactiv microbiologic.

Piperacina şi tazobactam se elimină la nivelul rinichilor, prin filtrare glomerulară şi prin secreţie tubulară.

Piperacilina este excretată rapid, 68% din doza administrată regăsindu-se în urină sub formă nemodificată.Tazobactam şi metabolitul său se elimină, în principal, prin excreţie renală, 80% din doza administrată regăsindu-se sub formă nemodificată şi restul ca metabolit.

Piperacilina, tazobactam şi dezetil-piperacilina sunt, de asemenea, secretate în bilă.

După administrarea de piperacilină/tazobactam în doză unică sau doze multiple la voluntari sănătoşi, timpii de înjumătăţire plasmatică a piperacilinei şi tazobactam au fost de 0,7 până la 1,2 ore şi nu au fost influenţaţi de doză sau de durata perfuzării.

Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a piperacilinei şi tazobactam cresc cu reducerea clearance-ului renal.

Tazobactam nu modifică semnificativ farmacocinetica piperacilinei. Se pare că piperacilina scade rata de eliminare a tazobactamului.

Timpul de înjumătăţire al piperacilinei şi tazobactamului creşte cu aproximativ 25% şi, respectiv 18% la pacienţi cu ciroză hepatică comparativ cu subiecţii sănătoşi.

Timpul de înjumătăţire al piperacilinei şi tazobactamului creşte odată cu scăderea clearance-ului creatininei. Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, creşterea timpului de înjumătăţire este de două şi, respectiv de patru ori mai mare pentru piperacilină şi tazobactam, la un clearance al creatininei sub 20 ml/min.

Prin hemodializă se elimină 30% până la 50% din doza de piperacilină/tazobactam; în plus, 5% din doza de tazobactam este eliminată sub formă de metabolit al tazobactamului. Prin dializă peritoneală se elimină aproximativ 6% şi 21% din dozele de piperacilină şi, respectiv tazobactam, cel mult 18% din doza de tazobactam fiind eliminată sub formă de metabolit al tazobactamului.

Într-o analiză farmacocinetică populaţională, clearance-ul estimat pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 12 ani a fost comparabil cu cel observat la adulţi, cu valori medii (ES) populaţionale de 5,64 (0,34) ml/min şi kg. Clearance-ul estimat al piperacilinei este de 80% din această valoare pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 9 luni. Valoarea medie populaţională (ES) pentru volumul de distribuţie al piperacilinei este de 0,243 (0,011) l/kg şi este independentă de vârstă.

Timpul mediu de înjumătăţire pentru piperacilină şi tazobactam a fost cu 32% şi, respectiv 55% mai mare la vârstnici comparativ cu subiecţii mai tineri. Această diferenţă se poate datora modificărilor clearance-ului creatininei legate de vârstă.

Nu s-au observat diferenţe privind farmacocinetica piperacilinei sau tazobactamului între voluntarii sănătoşi asiatici (n=9) şi caucazieni (n=9) cărora li s-au administrat doze unice de 4 g/0,5 g.

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitate. Nu au fost efectuate studii cu piperacilină/tazobactam pentru evaluarea carcinogenităţii.

La şobolani, un studiu privind efectele administrării intraperitoneale a tazobactamului sau a asocierii piperacilină/tazobactam asupra fertilităţii şi a funcţiei generale de reproducere a raportat scăderea dimensiunilor puilor născuţi şi creşterea numărului de fetuşi cu întârzieri de osificare şi modificări ale coastelor şi toxicitatea maternă concomitentă. Fertilitatea generaţiei F1 şi dezvoltarea embrionară a generaţiei F2 nu au fost afectate.

Studiile privind evaluarea teratogenităţii la şoareci şi şobolani după administrarea intravenoasă de tazobactam sau asocierea piperacilină/tazobactam au demonstrat scăderi uşoare ale greutăţii fetuşilor la şobolani la doze toxice materne dar nu au evidenţiat efecte teratogene.

Dezvoltarea peri-/postnatală a fost afectată (scăderea greutăţii puilor, creşterea numărului de pui născuţi morţi, creşterea mortalităţii puilor) în acelaşi timp cu toxicitatea maternă după administrarea intraperitoneală a tazobactamului sau a asocierii piperacilină/tazobactam la şobolan.

Nu există.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Când piperacilină/tazobactam este utilizată în asociere cu alte antibiotice (de exemplu, aminoglicozide), medicamentele trebuie administrate separat. Amestecul in vitro dintre piperacilină/tazobactam şi o aminoglicozidă poate determina o importantă inactivare a aminoglicozidei.

Piperacilină/tazobactam nu trebuie amestecată cu alte medicamente în seringă sau în flaconul de perfuzie, dacă compatibilitatea nu a fost stabilită.

Piperacilină/Tazobactam Viatris trebuie administrat printr-un set de perfuzare separat de alte medicamente, cu excepţia cazurilor în care compatibilitatea a fost demonstrată.

Datorită instabilităţii chimice, Piperacilină/Tazobactam Viatris nu trebuie utilizat în soluţii care conţin hidrogenocarbonat de sodiu.

Soluţia Ringer lactat (soluţia Hartmann) nu este compatibilă cu Piperacilină/Tazobactam Viatris.

Piperacilină/Tazobactam Viatris nu trebuie adăugat la preparate din sânge sau hidrolizate de albumină.

Flacoane înainte de deschidere:

30 luni.

După reconstituire/diluare:

Pentru a reduce riscul contaminării microbiene, piperacilină/tazobactam trebuie utilizat imediat.

Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării revine utilizatorului.

Soluţia neutilizată trebuie aruncată.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea/diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă incoloră (tip II) a 50 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic (tip I), sigilat cu capsă din aluminiu, ambalat în cutii cu 1, 5, 10 sau 12 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Reconstituirea şi diluarea trebuie realizate în condiţii aseptice. Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual, pentru impurităţi şi modificări de culoare înainte de administrare şi trebuie utilizată numai dacă aceasta este limpede şi nu conţine impurităţi.

Pașii de reconstituire și diluare sunt descriși în cele ce urmează.

1) Pasul de reconstituire

Fiecare flacon injectabil de Piperacilină/Tazobactam Viatris trebuie reconstituit adăugând una din următoarele soluţii:

* apă pentru preparate injectabile sterilă

* soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml)

* glucoză 5%

Adăugaţi volumul indicat de soluţie din tabelul de mai jos pentru fiecare flacon injectabil:

Conţinutul flaconului Volumul de soluţie care trebuie adăugat în flacon 4 g/0,50 g (4 g piperacilină şi 0,5 g tazobactam) 20 ml

Agitaţi energic timp de 1 până la 2 minute sau până la dizolvare.

2) Pasul de diluare

Soluţia reconstituită trebuie extrasă din flacon cu ajutorul unei seringi. Când este reconstituit conform instrucţiunilor, conţinutul flaconului extras cu ajutorul seringii va furniza cantitatea de piperacilină şi tazobactam specificată pe etichetă.

Soluția reconstituită poate fi în continuare diluată până la volumul dorit (de exemplu 50 ml până la 150 ml) prin adăugarea volumului extras a uneia dintre următoarele soluții:

* Apă pentru preparate injectabile sterilă (volumul maxim recomandat per doză este de 50 ml)

* Soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml)

* Glucoză 5%

Agitaţi energic din nou până când este complet dizolvat.

Administrarea concomitentă a Piperacilină/Tazobactam Viatris cu aminoglicozide

Datorită inactivării in vitro a aminoglicozidelor de către antibioticele beta-lactamice, se recomandă ca

Piperacilină/Tazobactam Viatris şi aminoglicozidele să se administreze separat. În cazul în care se indică tratament concomitent cu aminoglicozide, Piperacilină/Tazobactam Viatris şi aminoglicozidul trebuie reconstituite şi diluate separat.

Piperacilină/Tazobactam Viatris trebuie administrată prin perfuzie separat de alte medicamente.

Vezi pct 6.2 pentru incompatibilităţi.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Doar pentru o singură utilizare. Aruncaţi orice soluţie nefolosită.

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart, Dublin 15

DUBLIN, Irlanda

6939 /2014/01-02-03-04

Data primei autorizări: Octombrie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2014

Noiembrie 2023