PIOGLITAZONA TORRENT 15mg comprimate prospect medicament

Pioglitazonă Torrent 15 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat).

Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 33,031 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat [Pioglitazonă Torrent 15 mg comprimate]

Comprimate nefilmate rotunde, cu margini teşite, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu '15” pe una dintre feţe şi plane pe cealaltă faţă.

Diametru: 5,20 ± 0,25 mm (4,95 mm până la 5,45 mm)

Pioglitazona este indicată ca linia a doua sau a treia de tratament în diabetul zaharat tip 2 cum este descris mai jos:

în monoterapie

- la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) controlaţi inadecvat prin dietă şi exerciţiu fizic, la care administrarea de metformină este inadecvată din cauza contraindicaţiilor sau intoleranţei.

ca terapie orală dublă în asociere cu

- metformină, la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) la care controlul glicemiei este insuficient în pofida dozei maxime tolerate a monoterapiei cu metformină.

- o sulfoniluree, numai la pacienţii adulţi care prezintă intoleranţă la metformină sau la care metformina este contraindicată şi la care controlul glicemiei este insuficient în pofida dozei maxime tolerate a monoterapiei cu o sulfoniluree.

ca terapie orală triplă în asociere cu

- metformină şi o sulfoniluree, la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) la care controlul glicemiei este insuficient în pofida terapiei orale duble.

- De asemenea, pioglitazona este indicată în asociere cu insulina la pacienţii adulţi cu diabet zaharat tip 2, la care administrarea de insulină nu asigură un control glicemic suficient şi la care utilizarea de metformină este inadecvată din cauza contraindicaţiilor sau intoleranţei (vezi pct. 4.4).

După iniţierea tratamentului cu pioglitazonă, pacienţii trebuie reexaminaţi după 3 până la 6 luni pentru a li se evalua răspunsul la tratament (de exemplu reducerea valorii HbA1c). La pacienţii care nu prezintă un răspuns terapeutic adecvat, administrarea de pioglitazonă trebuie întreruptă. Având în vedere riscurile potenţiale ale tratamentului de lungă durată, medicii trebuie să efectueze controale de rutină repetate, pentru a evalua menţinerea beneficiului terapeutic al pioglitazonei (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu pioglitazonă poate fi iniţiat cu doza de 15 sau 30 mg, o dată pe zi. Doza poate fi crescută treptat, până la 45 mg o dată pe zi.

În cazul administrării asociate cu insulină, doza curentă de insulină poate fi menţinută după iniţierea tratamentului cu pioglitazonă. În cazul în care pacienţii raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie redusă.

La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Medicii trebuie să iniţieze tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă, iar această doză va fi crescută treptat, mai ales în cazul în care pioglitazona se administrează în asociere cu insulina (vezi pct. 4.4, Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă).

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei > 4 ml/minut) nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile informaţii referitoare la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă, în consecinţă pioglitazona nu trebuie utilizată la aceşti pacienţi.

Pioglitazona nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea utilizării Pioglitazonă Torrent la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date privind administrarea pioglitazonei la această grupă specială de pacienţi.

Comprimatele se administrează oral, o dată pe zi, cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite cu un pahar cu apă.

Pioglitazona este contraindicată la pacienţii cu:

- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumerați la pct. 6.1

- insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA I până la IV)

- insuficienţă hepatică

- cetoacidoză diabetică

- neoplasm de vezică urinară sau antecedente de neoplasm de vezică urinară

- hematurie macroscopică neinvestigată

Retenţie hidrică şi insuficienţă cardiacă

Pioglitazona poate determina retenţie hidrică, care poate exacerba sau precipita insuficienţa cardiacă.

Când sunt trataţi pacienţi care au cel puţin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente, boală arterială coronariană simptomatică sau vârstnici), medicii trebuie să iniţieze tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza treptat. Pacienţii, în special cei cu rezervă cardiacă scăzută, trebuie urmăriţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate sau apariţie a edemelor. După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă. Atunci când pioglitazona este utilizată în asociere cu insulina, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate şi edeme. Dat fiind că insulina şi pioglitazona se asociază cu retenţie hidrică, administrarea lor concomitentă poate creşte riscul de edeme. De asemenea, după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de edeme periferice şi insuficienţă cardiacă la pacienţii trataţi concomitent cu pioglitazonă şi antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2.

Administrarea de pioglitazonă trebuie întreruptă dacă apare orice deteriorare a statusului cardiac.

Un studiu de evaluare a efectelor cardiovasculare ale pioglitazonei a fost efectuat la pacienţi cu vârsta sub 75 ani, cu diabet zaharat de tip 2 şi boală macrovasculară majoră preexistentă. Pioglitazona sau placebo au fost adăugate la tratamentul antidiabetic şi cardiovascular, pe o perioadă de până la 3,5 ani.

Acest studiu a arătat o creştere a raportărilor referitoare la insuficienţa cardiacă; totuşi, în acest studiu, acest fapt nu a dus la o creştere a mortalităţii.

Administrarea în asociere cu insulina trebuie efectuată cu precauţie la vârstnici, din cauza riscului crescut de insuficienţă cardiacă gravă.

Având în vedere riscul legat de vârstă (în special neoplasm de vezică urinară, fracturi şi insuficienţă cardiacă), la vârstnici raportul risc beneficiu trebuie evaluat cu atenţie, atât înainte de iniţierea tratamentului cât şi în timpul acestuia.

Neoplasm de vezică urinară

Într-o meta-analiză a unor studii clinice controlate, s-au raportat cazuri de neoplasm de vezică urinară mai frecvent în grupul de tratament cu pioglitazonă (19 cazuri din 12506 pacienţi, 0,15%), comparativ cu grupul de control (7 cazuri din 10212 pacienţi, 0,07%), RR = 2,64 (IÎ 95% 1,11 - 6,31, p = 0,029).

După excluderea pacienţilor a căror expunere la medicamentul din studiu a fost de mai puţin de un an până la diagnosticarea neoplasmului de vezică urinară, au fost raportate 7 cazuri (0,06%) în grupul de tratament cu pioglitazonă şi 2 cazuri (0,02%) în grupul de control. Studiile epidemiologice au demonstrat, de asemenea, un risc uşor crescut de neoplasm de vezică urinară la pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu pioglitazonă deși nu toate studiile au identificat un risc crescut semnificativ din punct de vedere statistic.

Factorii de risc pentru neoplasmul de vezică urinară trebuie evaluaţi înainte de iniţierea tratamentului cu pioglitazonă (factorii de risc includ vârsta, antecedentele de fumător, expunerea ocupaţională sau terapeutică la medicamente chimioterapice, de exemplu ciclofosfamidă sau radioterapia anterioară la nivelul regiunii pelviene). Orice hematurie macroscopică trebuie investigată înainte de iniţierea tratamentului cu pioglitazonă.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite cu promptitudine un consult medical, dacă în cursul tratamentului prezintă hematurie macroscopică sau alte simptome, cum sunt disuria sau senzaţia imperioasă de micţiune.

Monitorizare a funcţiei hepatice

În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au existat rare raportări de disfuncţie hepatocelulară (vezi pct. 4.8). În consecinţă, se recomandă monitorizarea periodică a valorilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice la pacienţii trataţi cu pioglitazonă. Înainte de instituirea tratamentului cu pioglitazonă, la toţi pacienţii trebuie verificate valorile concentraţiile plasmatice ale enzimelor hepatice. Tratamentul cu pioglitazonă nu trebuie instituit la pacienţii care prezintă valori ale concentraţiilor plasmatice iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 ori limita superioară a valorilor normale) sau orice alte semne de hepatopatie.

După instituirea tratamentului cu pioglitazonă se recomandă ca valorile concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcţie de evaluarea clinică. Dacă în cursul tratamentului cu pioglitazonă valorile ALAT cresc de până la 3 ori limita superioară a valorilor normale, concentraţia plasmatică a enzimelor hepatice trebuie reevaluată cât mai curând posibil. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale ALAT rămân > 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă pacientul dezvoltă simptome care sugerează disfuncţie hepatică, ce pot include greaţă, vărsături, dureri abdominale, oboseală, anorexie şi/sau urini hipercrome inexplicabile, trebuie verificate valorile concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice. Până la obţinerea datelor de laborator, decizia de continuare a tratamentului cu pioglitazonă trebuie luată pe baza evaluării clinice. Dacă se constată icter, administrarea medicamentului trebuie întreruptă.

Creştere în greutate

În studiile clinice cu pioglitazonă au existat dovezi de creştere în greutate, dependentă de doză, care poate fi determinată de acumularea de ţesut adipos şi, în unele cazuri, acumulare de ţesut adipos asociată cu retenţie hidrică. În unele cazuri, creşterea în greutate poate fi un simptom al insuficienţei cardiace şi, în consecinţă, greutatea trebuie atent monitorizată. O parte a tratamentului diabetului zaharat este controlul dietei. Pacienţii trebuie sfătuiţi să respecte strict o dietă cu un control al caloriilor.

În cursul tratamentului cu pioglitazonă a apărut o uşoară reducere a valorilor medii ale hemoglobinei (4% scădere relativă) şi hematocritului (4,1% scădere relativă), în concordanţă cu hemodiluţia. În studiile controlate, care au comparat efectul pioglitazonei cu cel al altor medicamente, s-au observat modificări similare la pacienţii trataţi cu metformin (hemoglobină 3 - 4% şi hematocrit 3,6 - 4,1% scăderi relative) şi, în mai mică măsură, la pacienţii trataţi cu sulfoniluree şi insulină (hemoglobină 1 - 2% şi hematocrit 1 - 3,2% scăderi relative).

Ca o consecinţă a sensibilităţii crescute la insulină, pacienţii cărora li se administrează pioglitazonă în dublă sau triplă asociere cu o sulfoniluree sau în dublă asociere cu insulină pot prezenta risc de hipoglicemie, dependentă de doză şi poate fi necesară o scădere a dozei de sulfoniluree sau de insulină.

În perioada după punerea pe piaţă au fost semnalate pentru tiazolidindione, incluzând pioglitazonă, raportări despre debutul sau agravarea edemului macular diabetic, cu scădere a acuităţii vizuale. Mulţi dintre aceşti pacienţi au raportat edeme periferice concomitente. Nu este clar dacă există sau nu o asociere directă între pioglitazonă şi edemul macular, dar medicii care prescriu acest medicament trebuie să aibă în vedere posibilitatea apariţiei edemului macular, dacă pacienţii raportează tulburări ale acuităţii vizuale; trebuie avută în vedere recomandarea unui consult oftalmologic corespunzător.

Într-o analiză globală a raportărilor de reacţii adverse referitoare la fractura osoasă din studiile clinice dublu orb, controlate, randomizate, care au inclus peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonă şi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani, s-a observat o incidenţă crescută a fracturilor osoase la femei.

Fracturile s-au observat la 2,6% dintre femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă, faţă de 1,7% dintre femeile tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,3%), faţă de cei trataţi cu un comparator (1,5%).

Incidenţa calculată a fracturilor a fost de 1,9 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu pioglitazonă şi de 1,1 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu un comparator. Conform acestui set de date, creşterea riscului observată pentru femeile tratate cu pioglitazonă este de 0,8 fracturi la 100 pacient-ani de utilizare.

În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, care a evaluat riscul cardiovascular, 44/870 (5,1%; 1,0 fracturi la 100 pacient-ani) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de 23/905 (2,5%; 0,5 fracturi la 100 pacient-ani) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de cei trataţi cu un comparator (2,1%).

Unele studii epidemiologice au sugerat un risc crescut de fracturi similar atât la bărbaţi cât şi la femei.

Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul pacienților cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament de lungă durată (vezi pct. 4.8).

Ca o consecinţă a accentuării efectului insulinei, la pacientele cu sindrom ovarian polichistic tratamentul cu pioglitazonă poate determina reluarea ovulaţiei. La aceste paciente poate apare riscul de sarcină. Pacientele trebuie să cunoască acest risc, iar dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă sau dacă rămâne gravidă, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.6).

Pioglitazona trebuie utilizată cu precauţie în cazul administrării concomitente de inhibitori (de exemplu gemfibrozil) sau de inductori (de exemplu rifampicină) ai izoenzimei 2C8 a citocromului

P450. Trebuie urmărit îndeaproape controlul glicemiei. Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de pioglitazonă, în intervalul de doze recomandate sau modificări ale tratamentului diabetului zaharat (vezi pct. 4.5).

Comprimatele Pioglitazonă Torrent conţin lactoză monohidrat şi, în consecinţă, nu trebuie administrate la pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.

Studiile privind interacţiunile medicamentoase au arătat că pioglitazona nu are efect relevant asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului.

Administrarea asociată a pioglitazonei cu sulfoniluree nu influeţează farmacocinetica sulfonilureei.

Studiile la om sugerează absenţa inducerii principalelor izoenzime inductibile ale citocromului P450, 1A, 2C8/9 şi 3A4. Studiile in vitro nu au evidenţiat inhibarea niciunei izoenzime a citocromului P450.

Nu sunt de aşteptat interacţiuni cu substanţele metabolizate de către aceste enzime, de exemplu anticoncepţionale orale, ciclosporină, blocante ale canalelor de calciu şi inhibitori ai HMGCoA reductazei.

Administrarea concomitentă a pioglitazonei cu gemfibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat o creştere de 3 ori a ASC a pioglitazonei. Deoarece în cazul administrării concomitente cu gemfibrozil există un potenţial de creştere dependentă de doză a reacţiilor adverse, poate fi necesară scăderea dozei de pioglitazonă (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a pioglitazonei cu rifampicină (un inductor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat o scădere cu 54% a ASC a pioglitazonei. Atunci când se administrează concomitent cu rifampicina, poate fi necesară creşterea dozei de pioglitazonă. Trebuie luată în considerare o monitorizare atentă a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Nu există date adecvate la om pentru a se determina siguranţa utilizării pioglitazonei în cursul sarcinii.

În studiile cu pioglitazonă efectuate la animale s-a observat restricţia creşterii fetuşilor. Aceasta poate fi atribuită acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezistenţei crescute la insulină care apar în timpul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor metabolice pentru creşterea fetală. Relevanţa la om a unui astfel de mecanism este neclară, iar pioglitazona nu trebuie utilizată în cursul sarcinii.

S-a demonstrat că pioglitazona este prezentă în laptele femelelor de şobolan. Nu se ştie dacă pioglitazona se elimină în laptele uman. În consecinţă, pioglitazona nu trebuie administrată la femeile care alăptează.

În studiile de fertilitate efectuate la animale nu s-au observat efecte asupra indicilor copulaţiei, implantării oului sau fertilităţii.

Pioglitazonă Torrent nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de folosi utilaje. Totuşi, pacienţii care prezintă tulburări de vedere trebuie să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Tabel cu lista reacțiilor adverse

Reacţiile adverse raportate mai frecvent (> 0,5 %) decât cu placebo şi ca mai mult decât un caz izolat la pacienţii trataţi cu pioglitazonă în studiile dublu-orb sunt prezentate mai jos, conform clasificării

MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente ≥ 1/10; frecvente ≥ 1/100 la < 1/10; mai puţin frecvente ≥ 1/1000 la < 1/100; rare ≥ 1/10000 la < 1/1000; foarte rare < 1/10000; cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a incidenţei, urmată de ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţie adversă Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema terapeutică

În asociere

Cu Cu Cu Cu

Monoterapie metformină sulfoniluree metformină insulină şi sulfoniluree

Infecţii de căi frecvente frecvente frecvente frecvente frecvente respiratorii superioare

Bronşită frecventă

Sinuzite mai puţin mai puţin mai puţin mai puţin mai puţin frecvente frecvente frecvente frecvente frecvente

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Neoplasm de mai puţin mai puţin mai puţin mai puţin mai puţin vezică urinară frecvent frecvent frecvent frecvent frecvent

Anemie frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar hipersensibilitate cu frecvenţă cu frecvenţă cu frecvenţă cu frecvenţă cu frecvenţă şi reacţii alergice1 necunoscută necunoscută necunoscută necunoscută necunoscută

Hipoglicemie mai puţin foarte frecvente frecvente frecvente

Creştere a mai puţin apetitului frecvente alimentar

Hipoestezie frecvente frecvente frecvente frecvente frecvente

Cefalee frecvente mai puţin frecvente

Ameţeli frecvente

Insomnie mai puţin mai puţin mai puţin mai puţin mai puţin frecvente frecvente frecvente frecvente frecvente

Tulburări de frecvente frecvente mai puţin vedere 2 frecvente

Edem macular cu frecvenţă cu frecvenţă cu frecvenţă cu frecvenţă cu frecvenţă necunoscută necunoscută necunoscută necunoscută necunoscută

Tlburări acustice şi vestibulare

Vertij mai puţin frecvente

Insuficienţă frecvente cardiacă 3

Dispnee frecvente

Flatulenţă mai puţin mai puţin frecvente frecvente

Hipersudoraţie mai puţin frecvente

Fracturi osoase 4 frecvente frecvente frecvente frecvente frecvente

Artralgie frecvente frecvente frecvente

Durere la nivelul frecvente spatelui

Hematurie frecvente

Glucozurie mai puţin frecvente

Proteinurie mai puţin frecvente

Disfuncţie erectilă mai puţin frecvente

Edem5 foarte frecvente

Fatigabilitate mai puţin frecvente

Creştere în frecvente frecvente frecvente frecvente frecvente greutate 6

Creştere a frecvente concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei

Creştere a mai puţin concentraţiei frecvente plasmatice a dehidrogenazei lactice

Creştere a cu frecvenţă cu frecvenţă cu frecvenţă cu frecvenţă cu frecvenţă concentraţiei necunoscută necunoscută necunoscută necunoscută necunoscutăplasmatice a alanin aminotransferazei7

Descrierea reacţiilor adverse selectate 1 După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de reacţii de hipersensibilitate la pacienţii trataţi cu pioglitazonă. Aceste reacţii includ anafilaxie, angioedem şi urticarie.

2 Tulburările de vedere au fost raportate în principal la începutul tratamentului, sunt legate de modificările valorilor glicemiei şi apar ca urmare a afectării temporare a turgidităţii şi a indicelui de refracţie al cristalinului, aşa cum se constată şi cu alte medicamente hipoglicemiante.

3 În studiile clinice controlate, incidenţa raportărilor de insuficienţă cardiacă sub tratament cu pioglitazonă a fost aceeaşi ca în grupurile în care s-au administrat placebo, metformin şi sulfoniluree, dar a fost crescută în cazul asocierii cu insulina. Într-un studiu de evaluare a efectelor la pacienţi cu boală macrovasculară majoră preexistentă, incidenţa insuficienţei cardiace grave a fost cu 1,6% mai mare în grupul tratat cu pioglitazonă comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, atunci când pioglitazona a fost adăugată la tratamentul ce includea insulina. Totuşi, acest lucru nu a dus la o creştere a mortalităţii în acest studiu. În acest studiu la pacienţii trataţi cu pioglitazonă şi insulină, a fost observat un procentaj mai mare de pacienţi cu insuficienţă cardiacă printre pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani comparativ cu pacienţii cu vârsta sub 65 de ani (9,7% faţă de 4,0%). La pacienţii trataţi cu insulină neasociată cu pioglitazonă, incidenţa insuficienţei cardiace a fost de 8,2% la cei cu vârsta ≥ 65 de ani faţă de 4,0% la pacienţii cu vârsta sub 65 de ani. În cadrul utilizării după punerea pe piaţă a pioglitazonei, insuficienţa cardiacă a fost raportată mai frecvent atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă.

4 S-a efectuat o analiză globală a reacţiilor adverse referitoare la fractura osoasă,din studii clinice dublu orb, controlate cu un comparator, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonă şi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani. S-a observat o frecvenţă mai mare a fracturilor la femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă (2,6%) faţă de comparator (1,7%). Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,3%), faţă de comparator (1,5%). În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, care a evaluat riscul cardiovascular, 44/870 (5,1%) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de 23/905 (2,5%) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de comparator (2,1%). Ulterior punerii medicamentului pe piață au fost raportate fracturi osoase atât la pacienții de sex masculin, cât și la cei de sex feminin (vezi pct. 4.4).

5 În studiile clinice controlate s-au raportat edeme la 6-9% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă timp de un an. Frecvenţele de apariţie a edemelor în grupurile de comparaţie (sulfoniluree, metformină) au fost de 2-5%. În general, edemele au fost uşoare până la moderate şi, de obicei, nu au necesitat întreruperea tratamentului.

6 În studiile controlate cu comparator activ, creşterea medie în greutate în cazul pioglitazonei administrată în monoterapie a fost de 2 - 3 kg pe parcursul unui an. Aceasta a fost similară cu cea observată în cadrul unui grup comparator activ cu sulfoniluree. În studiile cu asocieri medicamentoase, pioglitazona în asociere cu metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,5 kg pe parcursul unui an, iar în asociere cu sulfoniluree creşterea a fost de 2,8 kg. În grupurile de comparaţie, asocierea sulfonilureei la metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,3 kg iar asocierea metforminului la sulfoniluree a determinat o scădere medie a greutăţii de 1,0 kg.

7 În studiile clinice cu pioglitazonă incidenţa creşterii valorilor concentraţiilor plasmatice ale ALAT mai mare de trei ori decât limita superioară a valorilor normale a fost egală cu incidenţa în grupul placebo dar mai mică decât cea observată în grupurile de comparaţie cu sulfoniluree sau metformin.

Valorile medii ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice au scăzut în cursul tratamentului cu pioglitazonă. În experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au apărut cazuri rare de creşteri ale valorilor concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice şi disfuncţie hepatocelulară. Cu toate că, în cazuri foarte rare, s-a raportat decesul, nu a fost stabilită o relaţie cauzală.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

În cadrul studiilor clinice, pacienţii au utilizat pioglitazonă în doză mai mare decât cea mai mare doză recomandată, de 45 mg pe zi. Doza maximă raportată, de 120 mg pe zi timp de patru zile, apoi de 180 mg pe zi timp de şapte zile, nu s-a asociat cu niciun simptom.

În cazul asocierii cu sulfoniluree sau cu insulină poate să survină hipoglicemie. În caz de supradozaj trebuie instituite tratamentul simptomatic şi măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice orale; medicamente hipoglicemiante, exclusiv insulină, codul ATC: A10BG03.

Efectele pioglitazonei pot fi mediate de reducerea rezistenţei la insulină. Pioglitazona pare să acţioneze prin activarea unor receptori nucleari specifici (receptorul gama activat de proliferatorul peroxizomilor), ducând la creşterea sensibilităţii la insulină a celulelor hepatice, adipocitelor şi celulelor musculare striate la animale. S-a arătat că tratamentul cu pioglitazonă reduce producerea hepatică de glucoză şi creşte consumul periferic de glucoză în cazul rezistenţei la insulină.

Controlul glicemic în condiţii de repaus alimentar şi postprandial la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 este îmbunătăţit. Controlul glicemic îmbunătăţit se asociază cu reducerea concentraţiilor plasmatice ale insulinei, atât în condiţii de repaus alimentar cât şi postprandial. Un studiu clinic care a comparat administrarea de pioglitazonă cu utilizarea de gliclazidă în monoterapie a fost extins la doi ani, pentru a evalua timpul până la eşecul tratamentului (definit prin valori ale HbA1c ≥ 8,0% după primele şase luni de tratament). Analiza Kaplan-Meier a evidenţiat un timp mai scurt până la eşecul tratamentului la pacienţii trataţi cu gliclazidă în comparaţie cu cei trataţi cu pioglitazonă. La doi ani, controlul glicemiei (definit prin valori ale HbA1c < 8,0%) s-a menţinut la 69% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă, în comparaţie cu 50% dintre cei trataţi cu gliclazidă. Într-un studiu cu durata de doi ani, cu tratament asociat, comparând pioglitazona cu gliclazida, atunci când au fost adăugate la schema terapeutică cu metformin, controlul glicemiei, măsurat ca modificare medie a HbA1c faţă de valoarea iniţială, a fost similar în cele două grupuri de tratament după un an. Frecvenţa modificării HbA1c în cel de-al doilea an a fost mai mică cu pioglitazonă decât cu gliclazidă.

Într-un studiu controlat cu placebo, pacienţi cu control glicemic neadecvat chiar după o perioadă de trei luni de optimizare a dozei de insulină au fost randomizaţi în grupul de tratament cu pioglitazonă sau în grupul cu administrare placebo pentru 12 luni. Pacienţii cărora li s-a administrat pioglitazonă au avut o scădere medie a HbA1c de 0,45% faţă de cei care au continuat tratamentul cu insulină în monoterapie şi o scădere a dozei de insulină în cadrul grupului tratat cu pioglitazonă.

Analiza HOMA arată că pioglitazona îmbunătăţeşte funcţia celulelor beta, pe lângă creşterea sensibilităţii la insulină. Studii clinice cu durata de doi ani au arătat menţinerea acestui efect.

În studiile clinice cu durata de un an, pioglitazona s-a asociat constant cu o reducere semnificativă statistic a raportului albumină/creatinină în comparaţie cu raportul iniţial.

Efectul pioglitazonei (45 mg în monoterapie comparativ cu administrarea de placebo) a fost studiat într-un studiu restrâns, cu durată de 18 săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2.

Pioglitazona s-a asociat cu creştere semnificativă în greutate. Ţesutul adipos la nivel visceral s-a redus semnificativ, constatându-se în acelaşi timp o creştere a masei ţesutului adipos extraabdominal.

Modificări similare ale distribuţiei ţesutului adipos în organism s-au însoţit de creşterea sensibilităţii la insulină. În majoritatea studiilor clinice s-a observat, în comparaţie cu placebo, reducerea concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor totale şi ale acizilor graşi liberi şi creşterea valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului HDL, cu creşteri mici, fără semnificaţie clinică, ale valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului LDL.

În studiile clinice cu durată de până la doi ani, pioglitazona a redus valorile concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor totale şi ale acizilor graşi liberi şi a crescut valorile concentraţiei plasmatice a colesterolului HDL, în comparaţie cu placebo, metforminul sau gliclazida. Pioglitazona nu a produs creşteri semnificative statistic ale valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului LDL, în comparaţie cu placebo, în timp ce în comparaţie cu metformin şi gliclazidă s-au observat reduceri.

Într-un studiu cu durata de 20 săptămâni, pe lângă reducerea valorilor concentraţiei plasmatice a trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar, pioglitazona a redus hipertrigliceridemia postprandială printr-un efect atât asupra trigliceridelor absorbite, cât şi asupra celor sintetizate hepatic. Aceste efecte au fost independente de efectele pioglitazonei asupra glicemiei şi au fost semnificativ diferite statistic de glibenclamidă.

În studiul PROactive, un studiu al efectelor cardiovasculare, 5238 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi boală macrovasculară majoră preexistentă au fost randomizaţi în grupul de tratament cu pioglitazonă sau în grupul la care s-a administrat placebo, pioglitazona şi placebo fiind adăugate la medicaţiile antidiabetice şi cardiovasculare existente, pentru o perioadă de până la 3,5 ani. Pacienţii incluşi în studiu au avut o vârstă medie de 62 ani; durata medie a bolii diabetice a fost 9,5 ani. Aproximativ o treime din pacienţi urmau tratament cu insulină în asociere cu metformin şi/sau o sulfoniluree. Pentru a fi eligibili, pacienţii trebuiau să fi avut una sau mai multe din următoarele: infarct miocardic, accident vascular cerebral, intervenţie cardiacă percutanată sau by-pass arterial coronarian cu implant, sindrom coronarian acut, boală arterială coronariană sau boală arterială obstructivă periferică. Aproape jumătate dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi aproximativ 20% au avut un accident vascular cerebral. Aproximativ jumătate dintre pacienţii incluşi în studiu au avut cel puţin două dintre criteriile de antecedente cardiovasculare necesare intrării în studiu. Aproape toţi subiecţii (95%) urmau tratament cu medicamente cardiovasculare (beta-blocante, inhibitori ai ECA, antagonişti ai angiotensinei II, blocante ale canalelor de calciu, nitraţi, diuretice, acid acetilsalicilic, statine, fibraţi).

Deşi studiul a eşuat în demonstrarea criteriului final principal de evaluare, reprezentat de o combinaţie a mortalităţiilor de orice cauză, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral, sindrom coronarian acut, amputaţie majoră de membru inferior, revascularizare coronariană şi revascularizare a membrului inferior, rezultatele sugerează că nu există motive de îngrijorare la nivel cardiovascular privind administrarea pe termen lung a pioglitazonei. Totuşi, incidenţa edemelor, a creşterii în greutate şi a insuficienţei cardiace au fost crescute. Nu a fost observată o creştere a mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acrodat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pioglitazonă la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După administrarea orală, pioglitazona este absorbită rapid iar concentraţiile plasmatice maxime ale pioglitazonei nemodificate se ating, de obicei, la 2 ore după administrare. Pentru doze cuprinse între 2 şi 60 mg s-au observat creşteri proporţionale ale concentraţiei plasmatice. Concentraţia la starea de echilibru se realizează după 4-7 zile de la administrare. Administrarea repetată nu duce la acumularea substanţei nemodificate sau a metaboliţilor săi. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente.

Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 80 %.

Volumul de distribuţie estimat la om este 0,25 L/kg.

Pioglitazona şi toţi metaboliţii săi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 99 %).

Pioglitazona este metabolizată extensiv la nivel hepatic prin hidroxilarea grupărilor metil alifatice.

Aceasta se realizează predominant prin intermediul izoenzimei 2C8 a citocromului P450, cu toate că şi alte izoenzime pot fi implicate într-o măsură mai mică. Trei din cei şase metaboliţi identificaţi sunt activi (M-II, M-III şi M-IV). Atunci când se iau în considerare acţiunea, concentraţiile plasmatice şi legarea de proteinele plasmatice, pioglitazona şi metabolitul M-III contribuie egal la eficacitate. Pe baza acestui fapt, contribuţia la eficacitate a M-IV este aproximativ de trei ori cea a pioglitazonei, în timp ce eficacitatea relativă a lui M-II este minimă.

Studiile in vitro nu au adus dovezi că pioglitazona inhibă vreuna din izoenzimele citocromului P450.

La om nu există inducţie a principalelor izoenzime P450 inductibile: 1A, 2C8/9 şi 3A4.

Studiile privind interacţiunile au arătat că pioglitazona nu are efect relevant asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului. Administrarea concomitentă de pioglitazonă cu gemfibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) sau cu rifampicină (un inductor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat creşterea, respectiv scăderea concentraţiei plasmatice a pioglitazonei (vezi pct. 4.5).

După administrarea orală la om a pioglitazonei marcate radioactiv, substanţa radiomarcată s-a regăsit în principal în materiile fecale (55%) şi, în cantitate mai mică, în urină (45%). La animale, în urină sau în materiile fecale se pot detecta doar mici cantităţi de pioglitazonă nemodificată. Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică a pioglitazonei nemodificate la om este de 5 până la 6 ore iar pentru totalul metaboliţilor activi este de 16 până la 23 ore.

Farmacocinetica la starea de echilibru este similară la pacienţii cu vârsta de cel puţin 65 ani şi la subiecţii tineri.

La pacienţii cu insuficienţă renală concentraţiile plasmatice ale pioglitazonei şi ale metaboliţilor săi sunt mai mici decât cele constatate la subiecţii cu funcţie renală normală, dar clearance-ul oral al substanţei de referinţă este similar. Astfel, concentraţia plasmatică a pioglitazonei libere (nelegate) este nemodificată.

Concentraţia plasmatică totală a pioglitazonei este nemodificată, dar cu un volum de distribuţie mai mare. Astfel, clearance-ul intrisec este redus, cuplat cu o cantitate mai mare a fracţiunii libere (nelegate) a pioglitazonei.

În studiile toxicologice, după administrarea de doze repetate la şoarece, şobolan, câine şi maimuţă au apărut constant expansiunea volumului plasmatic, cu hemodiluţie, anemie şi hipertrofie cardiacă excentrică, reversibilă. Suplimentar, s-a observat creşterea depunerilor şi infiltrării de ţesut adipos.

Aceste constatări s-au observat la toate speciile, la concentraţii plasmatice ≤ 4 ori expunerea clinică. În studiile cu pioglitazonă la animale a apărut restricţia creşterii fetuşilor. Aceasta poate fi atribuită acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezistenţei crescute la insulină care au loc în cursul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor metabolice ale creşterii fetale.

Pioglitazona nu a avut potenţial genotoxic într-o baterie comprehensivă de teste in vivo şi in vitro de evaluare a genotoxicităţii. La şobolanii trataţi cu pioglitazonă timp de până la 2 ani a apărut incidenţa crescută a hiperplaziei (la masculi şi femele) şi a tumorilor epiteliului vezicii urinare (la masculi).

Formarea şi prezenţa calculilor renali, cu iritaţie şi hiperplazie consecutive, au fost considerate ca fiind mecanismele de bază ale inducerii răspunsului tumorigen la şobolanii masculi. Un sudiu cu durata de 24 de luni cu privire la mecanisme, efectuat la şobolanii masculi, a demonstrat că administrarea de pioglitazonă a determinat o incidenţă crescută a modificărilor hiperplazice la nivelul vezicii urinare.

Acidifierea alimentaţiei a diminuat semnificativ dar nu complet incidenţa tumorilor.

Prezenţa microcristalelor a exacerbat răspunsul hiperplazic, dar se consideră că nu reprezintă cauza principală a modificărilor hiperplazice. Relevanţa la om a descoperirilor cu privire la efectul tumorigen efectuate la şobolanii masculi nu poate fi exclusă.

La şoareci, nu a existat un răspuns tumorigen, indiferent de sex. Hiperplazia vezicii urinare nu a fost constatată la câinii şi maimuţele la care s-a administrat pioglitazonă timp de până la 12 luni.

Într-un model animal de polipoză adenomatoasă familială (PAF), tratamentul cu două alte tiazolidindione a crescut multiplicarea tumorilor la nivelul colonului. Relevanţa acestei constatări nu este cunoscută.

În urma utilizării clinice a pioglitazonei nu este anticipat niciun impact asupra mediului.

Lactoză monohidrat

Carmeloză calcică

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu.

Nu este cazul.

5 ani.

A se păstra la temperaturi sub 25° C.

Blistere din PVC-PE-PVdC/Al sau blistere din OPA-Al-PVC/Al

Cutii cu 28, 30, 50, 98, 120 şi 200 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Nu există cerințe speciale pentru eliminarea reziduurilor.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Torrent Pharma SRL

Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A, Sector 1

București, România

12736/2019/01-12

Autorizare - Decembrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2019

Noiembrie 2019