PERINDOPRIL TOSILAT/INDAPAMIDA TEVA 5mg / 1.25mg comprimate filmate prospect medicament

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine perindopril 3,408 mg corespunzător la perindopril tosilat 5 mg, convertit in situ la perindopril sub formă de sare de sodiu şi indapamidă 1,25 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 148,112 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare albă, de aproximativ 5 mm lăţime şi 10 mm lungime, marcate cu “P”, ”I” şi o linie de rupere pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Hipertensiune arterială esenţială. Perindopril Tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg este indicat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător doar cu perindopril.

Doza uzuală este de un comprimat filmat Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa înainte de masă.

Atunci când este posibil, este recomandată creşterea treptată individuală a dozei, în funcţie de componente. Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg comprimate filmate trebuie utilizat atunci când tensiunea arterială nu poate fi controlată în mod corespunzător cu Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg comprimate filmate (acolo unde este disponibil). Când este indicată din punct de vedere clinic, trecerea directă de la monoterapie la Perindopril tosilat/Indapamidă

Teva 5 mg/1,25 mg poate fi luată în considerare.

Tratamentul trebuie iniţiat după evaluarea răspunsului tensiunii arteriale şi a funcţiei renale.

Tratamentul este contraindicat în insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), se recomandă începerea tratamentului cu doze adecvate din fiecare componentă în parte.

La pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei. În general, controalele medicale uzuale ulterioare vor include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale creatininei şi potasiului.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2)

În insuficienţa hepatică severă, tratamentul este contraindicat.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozelor.

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece eficacitatea și tolerabilitatea perindoprilului la copii și adolescenți, singur sau în combinație, nu au fost încă stabilite.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare alt inhibitor al ECA

- Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.4)

- Angioedem ereditar/idiopatic

- Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct.4.4 şi 4.6.)

- Administrarea concomitentă a Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

- Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la ultima doză de sacrubil/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

- Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct.

4.5)

- Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4).

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la orice altă sulfonamidă

- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min)

- Encefalopatie hepatică

- Insuficienţă hepatică severă

- Hipokaliemie

Legate de Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg

- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg nu trebuie utilizat la:

- Pacienţi care efectuează şedinţe de dializă

- Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată, netratată.

De regulă, administrarea concomitentă de litiu şi combinaţia dintre perindopril şi indapamidă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu

De regulă, nu se recomandă administrarea concomitentă de perindopril cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu (vezi pct. 4.5).

La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu multă atenţie la pacienţii cu colagenoză vasculară, la cei trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la pacienţii care prezintă o combinaţie a acestor factori, mai ales în cazul unei disfuncţii renale preexistente. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii severe care, în câteva cazuri, nu au răspuns la terapia intensivă cu antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la astfel de pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu:

dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Există un risc crescut de hipotensiune arterială si insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză de arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt tratați cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate reprezenta un factor contributor.

Pierderea funcției renale poate apărea și doar cu modificări minime ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală.

Cazuri de angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui au fost raportate rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct 4.8). Acestea pot apărea în orice moment al tratamentului. În asemenea cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat şi se recomandă o monitorizare adecvată, pentru a se asigura dispariţia completă a simptomelor, înaintea externării pacientului. În cazurile în care edemul s-a limitat la nivelul feţei şi buzelor, starea pacientului s-a corectat fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edemul laringelui poate fi letal. În cazurile în care sunt implicate limba, glota sau laringele, cu posibilitate de obstrucţie a căilor respiratorii, trebuie administrat imediat tratamentul adecvat, care poate include administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 - 0,5 ml) şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.

În cazul pacienţilor aparţinând rasei neagre trataţi cu inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai mare a angioedemului, comparativ cu celelalte rase.

Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inbitori ai ECA, pot avea un risc crescut de angioedem în cazul utilizării inhibitorilor ECA (vezi pct.4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au acuzat dureri abdominale (cu sau fără greţuri sau vărsături); în unele cazuri pacienţii nu au prezentat anterior angioedem facial, iar concentraţia plasmatică a esterazei C-1 a fost normală. Angioedemul a fost diagnosticat prin tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au ameliorat după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA care acuză dureri abdominale.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai neprilizinei (NEP) (de exemplu:

racecadotril), inhibitori ai mTOR (de exemplu: sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine ( de exemplu: linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu: umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu:

sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine ( de exemplu: linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) la un pacient care deja ia un inhibitor ECA.

La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA, în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de himenoptere (albine, viespi), au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol. Tratamentul cu un inhibitor al ECA trebuie efectuat cu prudenţă la pacienţii alergici care urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitat la pacienţii la care se efectuează imunoterapie cu venin. Cu toate acestea, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al ECA, cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii adverse pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorilor ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de iniţierea tratamentului de desensibilizare.

Au fost raportate cazuri rare de reacţii anafilactoide, care au pus viaţa în pericol, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul aferezei LDL cu dextran sulfat. Aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze.

La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă cu membrane cu flux mare (cum ar fi AN 69®), trataţi în acelaşi timp cu un inhibitor al ECA au fost raportate cazuri de reacţii anafilactoide . La aceşti pacienţi se poate lua în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei alte clase de antihipertensive.

În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.

În timpul sarcinii nu trebuie iniţiat tratamentul cu inhibitori ai ECA. Cu excepţia cazurilor în care tratamentul cu inhibitori ai ECA este indispensabil, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe un alt tratament antihipertensiv, cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina s-a confirmat, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază o terapie alternativă (vezi pct.4.3 şi 4.6).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele pot determina, în special în cazul dezechilibrului electrolitic, encefalopatie hepatica care poate progresa către comă hepatică. Dacă apar aceste reacţii, administrarea diureticelor trebuie întreruptă imediat.

Au fost raportate cazuri de fotosensibilitate la utilizarea diureticelor tiazidice şi a celor înrudite cu tiazidele (vezi pct.4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului, se recomandă oprirea acestuia. Dacă se consideră necesară reluarea tratamentului cu diuretic, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.

În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), tratamentul este contraindicat.

La unii pacienţi hipertensivi fără leziuni renale aparente pre-existente şi la care evaluarea hematologică arată o insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt şi poate fi reluat fie cu doze mici, fie cu o singură substanţă activă.

La aceşti pacienţi, urmărirea medicală uzuală include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale creatininei şi potasiului, după două săptămâni de tratament şi apoi la intervale de două luni, în timpul perioadei stabile terapeutic. Insuficienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală subiacentă cu stenoză de arteră renală.

De regulă, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză de arteră renală bilaterală sau de stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.

Există risc de hipotensiune arterială apărută brusc în prezenţa depleţiei de sodiu preexistentă (în special la pacienţii cu stenoză de arteră renală). Prin urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele clinice de depleţie hidro-electrolitică, care pot apărea în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături.

La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor.

Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie salină izotonă.

Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.

După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reluat, fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.

Asocierea perindoprilului cu indapamidă nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Ca și în cazul altor medicamente antihipertensive administrate care conțin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei.

După utilizarea de inhibitor al ECA a fost raportată tusea seacă. Tusea este caracterizată prin persistenţă şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui simptom, trebuie avută în vedere etiologia iatrogenă. Dacă este preferată, cu toate acestea, administrarea de inhibitor al ECA, poate fi luată în considerare continuarea tratamentului.

La copii şi adolescenţi, nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului administrat în monoterapie sau în asociere.

Risc de hipotensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie hidro-electrolitică etc.)

La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial mică, în caz de stenoză de arteră renală, insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită, a fost observată stimularea marcată a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, în special în timpul depleţiei marcate de apă şi electroliţi (regim alimentar strict fără sare sau tratament diuretic prelungit).

Ca urmare, blocarea acestui sistem cu un inhibitor al ECA poate determina, în special la prima administrare şi în timpul primelor două săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, fapt ce denotă o insuficienţă renală funcţională. Uneori, aceasta poate avea un debut acut, deşi rar, şi se poate instala după o perioadă de timp variabilă.

În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, care va fi crescută progresiv.

Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza iniţială este ajustată ulterior, în funcţie de răspunsul la tratament al valorilor tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie hidro-electrolitică, pentru a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale.

Ateroscleroză diagnosticată

Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau insuficienţă circulatorie cerebrală, al căror tratament va fi iniţiat cu doze mici.

Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii

ECA pot fi benefici la acei pacienţi cu hipertensiune renovasculară, la care urmează să se efectueze intervenţia chirurgicală de corectare sau când această intervenţie chirurgicală nu este posibilă.

Dacă Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg este prescris la pacienţi cu stenoză de arteră renală diagnosticată sau suspectată, tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mici şi trebuie monitorizate funcţia renală şi kaliemia, deoarece unii pacienţi pot dezvolta insuficienţă renală funcţională, reversibilă la întreruperea tratamentului.

Insuficienţă cardiacă/ Insuficienţă cardiacă severă

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (gradul IV), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, cu o doză iniţială mică. Tratamentul cu beta-blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană nu trebuie întrerupt: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant.

La pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent (tendinţă spontană de creştere a kaliemiei), tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală, cu o doză inițială redusă. La pacienţii trataţi anterior cu antidiabetice orale sau insulină, glicemia trebuie monitorizată atent, mai ales în timpul primei luni de tratament cu inhibitor ECA (vezi pct. 4.5).

Diferenţe entice

Ca şi în cazul altor inhibitori ai ECA, perindoprilul are o eficacitate antihipertensivă mai redusă la pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu pacienţii care aparţin altor rase, posibil din cauza prevalenţei mai mari a reninemiei reduse la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.

Inhibitorii ECA pot determina hipotensiune arterială în caz de anestezie, în special atunci când anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale.

Prin urmare, se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai ECA cu efect de lungă durată, cum este perindoprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.

Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu prudenţă la pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng.

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau prezintă creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă tratamentul cu inhibitor al ECA şi să fie monitorizaţi medical adecvat (vezi pct. 4.8).

La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu perindopril, s-au observat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală.

Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, agravarea disfuncţiei renale, vârsta (peste 70 ani), diabetul zaharat, evenimentele intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică și utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu: spironolactonă, eplerenonă, triamteren, amilorid), suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu sau acei pacienți care iau alte medicamente asociate cu creșterea concentraţiei plasmatice a potasiului (de exemplu: heparină, cotrimoxazol, cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol, inhibitori ai ECA, inhibiori ai receptorilor angiotensinei II, acid acetilsalicilic  3 g/zi, inhibitori ai COX-2 și AINS neselective, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim) și, în special, antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină. Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisec potasiu, sau substituenţilor de sare care conţin potasiu în special de către pacienții care au insuficiență renală pot duce la o creștere semnificativă a concentraţiei plasmatice a potasiului. Hiperkaliemia poate produce aritmii severe, uneori letale.

Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitorii ECA, iar monitorizarea nivelului de potasiu și funcția renală serică.

Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului cu medicamentele mai sus-menţionate este considerată necesară, aceasta trebuie făcută cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5)

Aceasta trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului, şi apoi la intervale regulate. Orice tratament diuretic poate determina o scădere a concentraţiei plasmatice de sodiu, care poate avea consecinţe grave. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, ca urmare, este necesară determinarea periodică. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici și la pacienţii cu ciroză (vezi pct. 4.8 si 4.9). Orice tratament diuretic poate determina hiponatriemie, uneori cu consecințe foarte grave. Hiponatriemia însoțită de hipovolemie pot fi responsabile de deshidratare și hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă de ioni de clor poate duce la alcaloză metabolică secundară compensatorie: incidența și gradul sunt ușoare.

Depleţia de potasiu cu hipokaliemie consecutivă este un risc major al diureticelor tiazidice şi al diureticelor înrudite cu tiazidicele. Hipokaliemia poate produce tulburări musculare. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în principal în contextul hipokaliemiei severe. Riscul apariţiei hipokaliemiei (<3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţii cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, pacienţii cu boli coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de ritm.

De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit sunt un grup de risc, indiferent dacă etiologia este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, dar şi bradicardia, acţionează ca factori favorizanți pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.

În toate cazurile este necesară determinarea frecventă a kaliemiei. Prima testare a kaliemiei trebuie realizată în prima săptămână după începerea tratamentului.

Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea terapeutică.

Diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea marcată a calcemiei poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt înaintea investigării funcţiei paratiroidiene.

Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special atunci când concentraţia plasmatică a potasiului este mică.

Pacienţii cu hiperuricemie prezintă un risc crescut de apariţie a atacurilor de gută.

Diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele sunt pe deplin eficace numai când funcţia renală este normală sau doar uşor alterată (creatininemia < aproximativ 25 mg/l, adică 220 μ mol/l la adult).

La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate, sex, după formula

Cockroft:

clcr = (140 - vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei unde: - vârsta este exprimată în ani

- greutatea este exprimată în kg

- creatinina plasmatică în micromoli/l

Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei înmulţind rezultatul cu 0,85.

Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu de la începutul tratamentului cu diuretice, determină o scădere a filtrării glomerulare. Poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negative la pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava o disfuncţie renală preexistentă.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis:

Sulfonamida sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică, rezultând coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ debutul acut al unei scăderi a acuităţii vizuale sau durere oculară şi, în mod tipic, au apărut într-un interval de câteva ore până la săptămâni de la iniţierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea definitivă a vederii. Tratamentul primar este întreruperea cât mai rapid posibilă a medicamentului. Dacă presiunea intraoculară nu poate fi controlată, pot fi luate în considerare terapii medicale și chirurgicale adecvate. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include un istoric de alergie la sulfonamidă sau penicilină.

Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina pozitivarea testelor antidoping.

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactoză, malabsorbție de glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține mai puțin de 1mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic “nu conține sodiu”.

Creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi toxicităţii acestuia s-au observat în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Utilizarea concomitentă a combinaţiei de perindopril şi indapamidă cu litiu nu este recomandată, dar dacă această utilizare concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).

Potenţare a efectului antihipertensiv - monitorizare a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (inclusiv acid acetilsalicilic  3 g/zi)

Când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic în dozele corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitorii de COX-2 şi AINS neselective), poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi AINS poate determina o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale, inclusiv posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi la o creştere a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală pre-existentă. Tratamentul concomitent trebuie administrat cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic.

Antidepresive cu structură asemănătoare imipraminei (triciclice), neuroleptice

Creştere a efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Administrarea concomitentă a ihibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3 și 4.4). Tratamentul cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu: sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu: linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate determina un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4).

Deși potasiul seric rămâne, de obicei, în limite normale, hiperkaliemia poate să apară la unii pacienți tratați cu Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg. Anumite medicamente sau clase terapeutice pot creşte apariţia hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu (de exemplu: spironolactonă, eplerenonă, triamteren, amilorid), inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprim acționează precum un diuretic care economisește potasiul asemeni amilorid. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, combinația de Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg cu medicamentele menționate mai sus nu este recomandată.

Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu precauție și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric.

La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.

Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică, din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Dacă astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive.

La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a inhibitorior ECA şi a blocanților receptorilor angiotensinei

S-a raportat în literatura de specialitate că la pacienții cu boală aterosclerotică stabilită, insuficiență cardiacă sau cu diabet zaharat cu afectare în stadiu terminal a organelor interne, terapie concomitentă cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvență mai mare de hipotensiune arterială, sincopă, hiperkaliemie, și agravarea funcției renale (inclusiv insuficiența renală acută) în comparație cu utilizarea unui singur agent al sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (adică, prin combinarea unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile definite individual, cu monitorizarea atentă a funcției renale, a nivelurilor de potasiu și a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este edemul angioneurotic (angioedemul).

Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu triamteren, amilorid), suplimente de potasiu (săruri)

Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţă renală (efect aditiv de creştere a kaliemiei). Asocierea perindoprilului cu medicamentele menţionate mai sus nu este recomandată (vezi pct 4.4). Cu toate acestea, dacă administrarea concomitentă este indicată, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficienţa cardiacă, vezi 'Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită”.

Medicamente antidiabetice (insulină, agenți hipoglicemianți)

Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, agenți hipoglicemianți) poate creşte efectul de scădere a glicemiei, cu risc de apariţie a hipoglicemiei. Acest fenomen este mai posibil să apară în timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.

Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA.

Posibilitatea de apariţie a efectele hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau a aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.

* În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA, situaţie în care tratamentul cu un diuretic care nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.

* În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu administrat concomitent.

În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA.

Cu eplerenonă şi spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi şi doze mici de inhibitor al ECA:

În tratamentul insuficienţei cardiace clasele II-IV NYHA cu fracţie de ejecţie <40%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, apare mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii. Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi lunar.

Utilizarea concomitentă a acestor agenți poate crește efectele hipotensive ale perindoprilului.

Utilizarea concomitentă cu nitroglicerina și alți nitrați sau cu alți vasodilatatori poate reduce și mai mult tensiunea arterială.

Alopurinol, citostatice sau medicamente imunosupresoare, corticosteroizi sistemici sau procainamida

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina creşterea riscului de leucopenie (vezi pct. 4.4.).

Medicamente anestezice

Inhibitorii ECA pot creşte efectul hipotensiv al anumitor anestezice (vezi pct. 4.4.).

Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

Au fost raportate rar reacţii de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) la pacienţii trataţi concomitent cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Medicamente care determină torsada vârfurilor

Din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu precauţie concomitent cu medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt:

- medicamente antiaritmice clasa IA (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă),

- medicamente antiaritmice clasa III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu, sotalol),

- unele antipsihotice fenotiazide (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă), butirofenone (droperidol, haloperidol), alte antipsihotice (pimozidă), alte substanţe cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol, terfenadină. Este necesară prevenirea concentraţiilor plasmatice mici de potasiu şi corectarea acestora, dacă este necesar dar şi monitorizarea intervalului QT.

Medicamente hipokaliemiante

Amfotericină B (administrare i.v.), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante: risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului, şi, dacă este necesar, corectarea acesteia; se recomandă prudenţă deosebită în cazul tratamentului cu digitalice. Trebuie utilizate laxative de volum.

Digitalice

Hipokaliemia determină creşterea efectelor toxice ale digitalicelor. Kaliemia şi ECG-ul trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se recomandă reevaluarea tratamentului.

Administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren)

În timp ce combinațiile raționale sunt utile la unii pacienți, pot apărea în continuare hipokaliemie sau hiperkaliemie (în special la pacienții cu insuficiență renală sau diabet zaharat). Potasiul plasmatic și

ECG trebuie monitorizate și, dacă este necesar, trebuie analizat tratamentul.

Acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. A nu se utiliza metformin atunci când concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 micromol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei.

În caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înaintea administrării substanţei de contrast.

Calciu (săruri)

Risc de creştere a calcemiei determinat de scăderea eliminării renale a calciului.

Ciclosporina, tacrolimus

Risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.

Corticosteroizi, tetracosactidă (administrați sistemic)

Scădere a efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină determinată de administrarea de corticosteroizi).

Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase asupra sarcinii şi alăptării,

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg nu este recomandat în timpul primului trimestru se sarcină. Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg este contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină.

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg nu este recomandat în timpul alăptării. Trebuie luată o decizie, fie întreruperea alăptării, fie întreruperea tratamentului cu Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg, avându-se în vedere importanţa acestui tratament pentru mamă.

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a riscului. Cu excepţia cazurilor în care tratamentul cu inhibitori ai ECA este indispensabil, pacientelor care planifică o sarcină le va fi recomandat un alt tratament antihipertensiv care poate fi utilizat în siguranţă în timpul sarcinii. Când sarcina s-a confirmat, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază o terapie alternativă.

Se cunoaşte faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în cursul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate umană (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs din al doilea trimestru de sarcină, este recomandată monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi atent pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini).Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern, şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este preferabil să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii.

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg nu este recomandat în timpul alăptării.

Deoarece nu există informaţii disponibile cu privire la utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, perindoprilul nu este recomandat şi sunt de preferat alte tratamente cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.

Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman.

Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide şi hipokaliemie. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei.

Indapamida nu este recomandată în timpul alăptării.

Cu privire la perindopril şi indapamidă

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani de ambele sexe (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra fertilității la om.

Niciuna dintre cele două substanţe active, individual sau în combinația Perindopril tosilat/Indapamidă

Teva 5 mg/1,25 mg, nu afectează vigilența, dar la unii pacienţi pot să apară anumite reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în cazul terapiei asociate cu alte medicamente antihipertensive.

Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi influenţată.

Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să reducă pierderea de potasiu determinată de indapamidă. 4% dintre pacienţii trataţi cu perindopril/indapamidă au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l).

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent sunt:

- perindopril: ameţeli, cefalee, parestezii, somnolenţă, disgeuzie, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipaţie, diaree, dispepsie, greață, vărsături, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, spasme musculare, astenie.

- indapamidă: reacții de hipersensibilitate, în principal dermatologice, la subiecții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și erupții maculopapulare

Următoarele reacţii adverse s-au observat în timpul studiilor clinice și/sau al utilizării ulterioare comercializării şi au fost clasificate din punct de vedere al frecvenţei:

Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

MedDRA Frecvență

Aparate, sisteme Reacții adverse

Perindopril Indapamidă și organe

Infecții și infestări Rinită Foarte rare -

Eozinofilie Mai puțin frecvente* -

Agranulocitoză (vezi pct 4.4) Foarte rare Foarte rare

Anemie aplastică - Foarte rare

Tulburări Pancitopenie Foarte rare - hematologice și limfatice Leucopenie Foarte rare Foarte rare

Neutropenie (vezi pct 4.4) Foarte rare -

Anemie hemolitică Foarte rare Foarte rare

Trombocitopenie (vezi pct 4.4) Foarte rare Foarte rare

Hipersensibilitate ( reacții de hipersensibilitate, în principal

Tulburări ale dermatologice, la subiecții cu - Frecvente sistemului imunitar predispoziție la reacții alergice și astmatice)

Tulburări Sindromul secreţiei inadecvate de

Rare - endocrine hormon antidiuretic (SIADH)

Hipoglicemie (vezi pct 4.4 și 4.5) Mai puțin frecvente* -

Hiperkaliemie, reversibilă la întreruperea tratamentului Mai puțin frecvente* - (vezi pct. 4.4)

Tulburări Cu frecvență metabolice și de Hiponatriemie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente* necunoscută nutriție

Hipercalcemie - Foarte rare

Depleţie de potasiu cu hipokaliemie, cu consecinţe grave la anumite grupe Cu frecvență

- de pacienţi cu risc crescut (vezi pct. necunoscută 4.4)

Afectare a dispoziţiei Mai puțin frecvente -

Tulburări ale somnului Mai puțin frecvente -

Depresie Mai puțin frecvente -

Stare confuzională Foarte rare -

Amețeli Frecvente -

Tulburări ale Cefalee Frecvente Rare sistemului nervos Paraestezii Frecvente Rare

Disgeuzie Frecvente -

Somnolență Mai puțin frecvente* -

Cu frecvență

Sincope Mai puțin frecvente* necunoscută

Accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale

Foarte rare - marcate la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Posibilitatea apariţiei encefalopatiei

Cu frecvență hepatice în caz de insuficienţă - necunoscută hepatică (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4)

Cu frecvență

Afectare a vederii Frecvente necunoscută

Cu frecvență

Efuziune coroidiană (vezi pct. 4.4) - necunoscută

Cu frecvență

Tulburări oculare Miopie acută (see section 4.4) - necunoscută

Glaucom secundar acut cu unghi Cu frecvență

- închis (see section 4.4) necunoscută

Cu frecvență

Vedere încețoșată - necunoscută

Tulburări acustice Vertij Frecvente Rare şi vestibulare Tinitus Frecvente -

Palpitații Mai puțin frecvente* -

Tahicardie Mai puțin frecvente* -

Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare -

Aritmii (inclusiv bradicardie,

Tulburări tahicardie ventriculară şi fibrilaţie Foarte rare Foarte rare cardiace atrială)

Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la Foarte rare - pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Torsada vârfurilor (potenţial letală) Cu frecvență

- (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5) necunoscută

Hipotensiune arterială (şi efecte aflate în raport cu hipotensiunea arterială) Frecvente Foarte rare (vezi pct. 4.4)

Tulburări Vasculită Mai puțin frecvente* - vasculare

Înroșire trecătoare a feței și gâtului Rare -

Cu frecvență

Fenomen Raynaud necunoscută

Tuse (vezi pct. 4.4) Frecvente -

Tulburări

Dispnee Frecvente - respiratorii,

Bronhospasm Mai puțin frecvente - toracice

Pneumonie eozinofilică Foarte rare -

Dureri abdominale Frecvente -

Constipaţie Frecvente Rare

Diaree Frecvente -

Tulburări gastro-

Dispepsie Frecvente - intestinale

Greață Frecvente Rare

Mai puțin

Vomă Frecvente frecvente

Xerostomie Mai puțin frecvente Rare

Pancreatită Foarte rare Foarte rare

Angioedem intestinal Foarte rare

Cu frecvență

Tulburări Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare necunoscută hepatobiliare

Tulburări ale funcției hepatice - Foarte rare

Prurit Frecvente -

Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente -

Erupţii maculopapulare - Frecvente

Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente Foarte rare

Angioedem (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente Foarte rare

Mai puțin

Purpură -

Afecțiuni cutanate frecvente și ale țesutului Hiperhidroză Mai puțin frecvente - subcutanat Cu frecvență

Reacţii de fotosensibilitate Mai puțin frecvente* necunoscută

Pemfigoid Mai puțin frecvente* -

Agravare a psoriazisului Rare* -

Eritem polimorf Foarte rare -

Necroliză epidermică toxică - Foarte rare

Sindrom Stevens-Johnson - Foarte rare

Spasme musculare Frecvente -

Posibilitatea agravării lupusului Cu frecvență

-

Tulburări musculo- eritematos sistemic pre-existent necunoscută țesutului Artralgii Mai puțin frecvente* - conjunctiv

Mialgii Mai puțin frecvente* -

- Cu frecvență

Rabdomioliză necunoscută

Insuficienţă renală Mai puțin frecvente -

Tulburări renale şi

Anurie/oligurie Rare - ale căilor urinare

Insuficienţă renală acută Rare Foarte rare

Tulburări ale aparatului genital Disfuncţii erectile Mai puțin frecvente - sânului

Astenie Frecvente -

Tulburări Dureri toracice Mai puțin frecvente* - generale și Stare generală de rău Mai puțin frecvente* - la nivelul locului Edem periferic Mai puțin frecvente* - de administrare Pirexie Mai puțin frecvente* -

Fatigabilitate - Rare

Creştere a uremiei Mai puțin frecvente* -

Creştere a creatininemiei Mai puțin frecvente* -

Creştere a valorilor serice ale

Rare -

Investigații bilirubinei diagnostice Creştere a valorilor serice ale Cu frecvență

Rare enzimelor hepatice necunoscută

Scăderi ale valorilor hemoglobinei și

Foarte rare - hematocritului (vezi pct. 4.4)

Cu frecvență

Creştere a glicemiei - necunoscută

Creştere a valorilor serice ale acidului Cu frecvență

- uric necunoscută

Interval QT prelungit pe

Cu frecvență electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 și - necunoscută 4.5)

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate

Căderi Mai puțin frecvente* - de procedurile utilizate

* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate evolua spre anurie (din cauza hipovolemiei). Pot să apară tulburări de retenţie hidrosalină (hiponatremie, hipokaliemie).

Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului ingerat prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, apoi restabilirea balanţei hidroelectrolitice într-o unitate medicală specializată, până la normalizare.

În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în clinostatism, având capul poziţionat sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă în perfuzie i.v. sau oricare alte soluţii de expansiune volemică.

Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi eliminat prin dializă (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg este o combinaţie în doză fixă de perindopril tosilat, un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic.

Proprietăţile sale farmacologice derivă din cele ale fiecărei componente luate separat, alături de cele determinate de acţiunea sinergică aditivă a celor două substanţe active.

Cu privire la Perindopril Tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg

Perindopril Tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg exercită efectele antihipertensive sinergice, aditive, ale celor două componente.

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi metabolizarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.

Consecinţele sunt

- reducere a secreţiei de aldosteron

- creştere a activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ

- scădere a rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra vascularizaţiei de la nivel muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă în cazul tratamentului cronic.

Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului este evidentă şi la pacienţii cu valori mici sau normale ale reninemiei.

Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.

Perindoprilul scade travaliul cardiac:

- prin efect venodilatator, determinat probabil de modificări ale metabolismului prostaglandinelor:

scădere a presarcinii

- prin scăderea rezistenţei periferice totale: scădere a postsarcinii.

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:

- o scădere a presiunilor de umplere ale ventriculului stâng şi drept

- o scădere a rezistenţei periferice totale

- o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac

- o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.

Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crește astfel excreţia urinară şi are un efect antihipertensiv.

Cu privire la Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg:

La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg exercită un efect antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. Acest efect antihipertensiv durează 24 ore. Scăderea tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de o lună, fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu are efect de rebound. În studiile clinice, administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a determinat un efect antihipertensiv de natură sinergică, comparativ cu administrarea fiecarei substanţe active în monoterapie.

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb, a evaluat din punct de vedere ecocardiografic efectele combinaţiei în doză fixă perindopril/indapamidă asupra HVS comparativ cu administrarea de enalapril în monoterapie.

În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indexul de masă al ventriculului stâng (IMVS) >120g/m2 la bărbaţi şi >100g/m2 la femei) au fost incluşi prin randomizare fie în grupul de tratament cu perindopril terţbutilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină sau perindopril tosilat)/indapamidă 0,625 mg fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, fiind urmăriţi pe parcursul unui an de terapie. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic al tensiunii arteriale, până la 8mg perindopril terţbutilamină (echivalent cu 10 mg perindopril arginină sau perindopril tosilat) şi până la 2,5 mg indapamidă, respectiv până la 40 mg enalapril o dată pe zi. Doar 34% dintre subiecţi au rămas trataţi cu 2 mg perindopril terţbutilamină (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină sau perindopril tosilat)/0,625mg indapamidă (comparativ cu 20% trataţi cu 10 mg enalapril).

La finalul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult în grupul tratat cu perindopril/indapamidă (-10,1 g/m2) decât în grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m2), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri în ceea ce priveşte modificarea IMVS a fost de -8,3 (IÎ 95% (-11,5, -5.0), p<0,0001).

Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins cu doze de perindopril/indapamidă mai mari decât cele autorizate pentru Perindopril tosilat/Indapamidă Teva.

În ceea ce priveşte tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile randomizate a fost de

- 5,8 mmHg (IÎ 95% (-7.9, -3.7), p<0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de -2.3mmHg (IÎ 95% (-3,6, -0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului tratat cu perindopril/indapamidă.

Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată sau severă.

Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism cât şi în ortostatism.

Efectul antihipertensiv după administrarea unei singure doze este maxim între 4 şi 6 ore şi se menţine peste 24 ore.

Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie la 24 ore, de aproximativ 80%.

La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este menţinută fără risc de tahifilaxie.

Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.

Perindoprilul are efect vasodilatator şi restabileşte elasticitatea arterelor principale, corectează modificările histomorfometrice în arterele de rezistenţă şi produce o scădere a hipertrofiei ventriculare stângi.

Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.

Asocierea dintre un inhibitor al ECA şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie determinat de administrarea diureticului în monoterapie.

Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Indapamida, utilizată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.

Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

În cazul supradozajului cu diuretice tiazidice sau cu diuretice înrudite cu tiazidele, efectul antihipertensiv atinge un platou, în timp ce incidenţa reacţiilor adverse continuă să crească. Dacă tratamentul devine ineficace, dozele nu trebuie crescute.

Mai mult, s-a demonstrat că pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida:

- nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol şi HDL colesterol

- nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea Perindopril tosilat/Indapamidă la copii.

Cu privire la perindopril/indapamidă

Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor farmacocinetice, comparativ cu administrarea lor în monoterapie.

Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătaţire plasmatică prin eliminare este egal cu 1 oră.

Deoarece ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, doza de perindopril tosilat trebuie administrată oral, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţia plasmatică.

Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai produce cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 - 4 ore.

Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.

Eliminarea perindoprilatului este redusă la pacienţii vârstnici şi la cei cu insuficienţă cardiacă sau renală.

S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.

Eliminarea perindoprilatului este redusă la pacienţii vârstnici şi la cei cu insuficienţă cardiacă sau renală.

Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul disfuncţiei renale (clearance-ul creatininei).

În caz de dializă

Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.

Ciroză

Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Absorbția

Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.

La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după o oră de la administrarea orală.

Distribuția

Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.

Metabolizarea și eliminarea

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14 - 24 ore (în medie 18 ore).

Administrarea repetată nu determină acumulare. Eliminarea se face în principal pe cale urinară (70% din doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.

Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 5 mg/1,25 mg prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare substanţă activă în parte. Manifestările renale nu par să fie potenţate la şobolan. Cu toate acestea, combinaţia în doză fixă determină toxicitate gastro-intestinală la câine, iar efectul toxic matern pare să fie crescut la şobolan (comparativ cu perindoprilul).

Cu toate acestea aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice.

Studiile preclinice efectuate separat cu perindopril şi indapamidă, nu au arătat poteţial genotoxic sau carcinogen.

Studiile toxicologice de reproducere nu au arătat nici embriotoxicitate sau teratogenicitate, iar fertilitatea nu a fost afectată.

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Hidrogenocarbonat de sodiu

Amidon pregelatinizat de porumb

Povidonă K30

Stearat de magneziu (E572)

Alcool polivinilic parțial hidrolizat (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol/PEG 3350 (E1521)

Talc (E553b)

Nu este cazul.

28 luni

După prima deschidere a flaconului, a se utiliza în termen de 100 de zile.

Flaconul se păstrează bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.

Flacoane din polipropilenă, opace, de culoare albă, cu desicant, prevăzut cu un reductor tamper-evident (TE) din polietilenă şi cu capac din polietilenă, opac, de culoare albă şi care conţine 30, 60, 90, 90 (3x30) sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Bulevardul Ion Mihalache nr. 11-13, Corp C1, parter,

Biroul P30, Sector 1, București

România

10631/2018/01 ambalaj cu 30 comprimate filmate 10631/2018/02 ambalaj cu 60 comprimate filmate 10631/2018/03 ambalaj cu 90 comprimate filmate 10631/2018/04 ambalaj cu 90 (3x30) comprimate filmate 10631/2018/05 ambalaj cu 100 comprimate filmate

Data primei autorizări: Ianuarie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2018

Septembrie 2024