PERINDOPRIL/AMLODIPINA ZENTIVA 8mg / 10mg comprimate prospect medicament

Perindopril/Amlodipină Zentiva 4 mg/5 mg comprimate

Perindopril/Amlodipină Zentiva 4 mg/10 mg comprimate

Perindopril/Amlodipină Zentiva 8 mg/5 mg comprimate

Perindopril/Amlodipină Zentiva 8 mg/10 mg comprimate

Perindopril/Amlodipină Zentiva 4 mg/5 mg comprimate:

Fiecare comprimat conţine perindopril terț-butilamină 4 mg, echivalent cu perindopril 3,338 mg și amlodipină 5 mg, sub formă de besilat de amlodipină.

Perindopril/Amlodipină Zentiva 4 mg/10 mg comprimate:

Fiecare comprimat conţine perindopril terț-butilamină 4 mg, echivalent cu perindopril 3,338 mg și amlodipină 10 mg, sub formă de besilat de amlodipină.

Perindopril/Amlodipină Zentiva 8 mg/5 mg comprimate:

Fiecare comprimat conţine perindopril terț-butilamină 8 mg, echivalent cu perindopril 6,676 mg și amlodipină 5 mg, sub formă de besilat de amlodipină.

Perindopril/Amlodipină Zentiva 8 mg/10 mg comprimate:

Fiecare comprimat conţine perindopril terț-butilamină 8 mg, echivalent cu perindopril 6,676 mg și amlodipină 10 mg, sub formă de besilat de amlodipină.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Perindopril/Amlodipină Zentiva 4 mg/5 mg comprimate:

Comprimat rotund, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 7 mm și marcat în relief cu 4/5 pe una dintre feţe.

Perindopril/Amlodipină Zentiva 4 mg/10 mg comprimate:

Comprimat rotund, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 9,4 mm și marcat în relief cu 4/10 pe una dintre feţe.

Perindopril/Amlodipină Zentiva 8 mg/5 mg comprimate:

Comprimat rotund, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 9,4 mm și marcat în relief cu 8/5 pe una dintre feţe.

Perindopril/Amlodipină Zentiva 8 mg/10 mg comprimate:

Comprimat rotund, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 9,4 mm și marcat în relief cu 8/10 pe una din feţe.

Perindopril/Amlodipină Zentiva este indicat ca terapie de substituţie în hipertensiunea arterială esenţială şi/sau boala coronariană stabilă, la pacienţi a căror afecţiune este deja controlată cu perindopril şi amlodipină, administrate separat, în doze similare.

Un comprimat pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa şi înainte de masă.

Combinaţia fixă nu este indicată ca terapie de iniţiere.

Dacă este necesară o schimbare a dozelor, doza de Perindopril/Amlodipină Zentiva poate fi modificată sau trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase.

Insuficienţă renală şi vârstnici (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2)

Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală. De aceea, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale creatininei şi potasiului.

Perindopril/Amlodipină Zentiva poate fi administrat la pacienţi cu clearance al creatininei Clcr ≥ 60 ml/min şi nu se recomandă pacienţilor cu Clcr < 60 ml/min. La aceşti pacienţi, se recomandă stabilirea treptată a dozei individuale pentru fiecare componentă în parte. Amlodipina utilizată în doze similare la pacienţi vârstnici sau mai tineri este la fel de bine tolerată. La vârstnici sunt recomandate dozele normale, dar orice creştere a dozei trebuie realizată cu atenţie. Modificările concentraţiei plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul afectării renale.

Amlodipina nu este dializabilă.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2)

Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată; prin urmare, stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la partea inferioară a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Pentru a stabili doza optimă de iniţiere şi de întreţinere pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică, trebuie efectuată o stabilire treptată pentru fiecare dintre componentelor combinaţiei - amlodipină şi perindopril. Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în insuficienţa hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent.

Perindopril/Amlodipină Zentiva nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului şi amlodipinei, în monoterapie sau combinaţie, nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi.

- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA.

- Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA.

- Angioedem ereditar sau idiopatic.

- Utilizarea concomitentă în tratamentul cu sacubitril/valsartan. Tratamentul cu

Perindopril/Amlodipină Zentiva nu trebuie început mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi şi pct. 4.4 și pct. 4.5).

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

- Administrarea concomitentă a Perindopril/Amlodipină Zentiva cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

- Hipotensiune arterială severă.

- Hipersensibilitate la amlodipină sau la orice alte dihidropiridine.

- Şoc, inclusiv şoc cardiogen.

- Obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare).

- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut.

Legate de Perindopril/Amlodipină Zentiva:

Toate contraindicaţiile legate de fiecare componentă în parte, aşa cum au fost prezentate mai sus, trebuie luate în considerare și pentru combinaţia fixă Perindopril/Amlodipină Zentiva.

- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii listaţi la pct. 6.1.

Toate atenţionările legate de fiecare componentă în parte, prezentate mai jos, trebuie luate în considerare și pentru combinaţia fixă Perindopril/Amlodipină Zentiva.

Angioedemul localizat la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat, rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Perindopril/Amlodipină Zentiva trebuie întrerupt imediat şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a simptomelor. În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor.

Angioedemul care implică edem laringian poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor respiratorii, trebuie administrată imediat terapia de urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilității căilor respiratorii. Pacientul trebuie atent monitorizat, până la apariţia remisiunii complete şi susţinute a simptomelor.

Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al

ECA, pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării de inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat, rar, la pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA.

Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem facial anterior şi valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus CT abdominal sau ecografia abdominală sau abordarea chirurgicală şi simptomele au dispărut odată cu întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA cu dureri abdominale (vezi pct. 4.8).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie început mai devreme de 36 de ore după administrarea ultimei doze de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie iniţiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct 4.3 și pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a altor inhibitori ai NEP (de exemplu, racecadotril) şi inhibitori ai ECA poate, de asemenea, să crească riscul de angioedem. Prin urmare, este necesară o evaluare atentă a raportului risc-beneficiu înainte de începerea tratamentului cu inhibitori ai NEP la pacienţii în tratament cu perindopril.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, cu inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) şi vildagliptina poate duce la risc crescut pentru angioedem (de exemplu, edem al căilor respiratorii sau al limbii, cu sau fără afectare a respiraţiei) (vezi pct. 4.5). Se recomandă precauţie la iniţierea tratamentului cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everlimus, temsirolimus) şi vildaglipin la un pacient care este deja în tratament cu inhibitori ai ECA.

Rar, pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mica (LDL), au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.

Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze.

Pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de himenopteră) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar întrerupt, dar acestea au reapărut după o readministrare inadecvată.

Neutropenia/agranulacitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii tratați cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de colagen care urmează tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o combinaţie a acestor factori de risc, în special dacă în prealabil a fost diagnosticată disfuncţia renală.

Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (cum ar fi dureri în gât, febră).

Blocare dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și a tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepția cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai

ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie volemică, de exemplu, în urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială renin-dependentă severă (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie atent monitorizate în timpul tratamentului cu Perindopril/Amlodipină Zentiva.

Aceleaşi atenționări sunt valabile la pacienţii cu ischemie coronariană sau boală cerebrovasculară, la care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate induce infarct miocardic sau accident cerebrovascular.

Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie să i se administreze perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate, de obicei, fără dificultate de îndată ce valorile tensiunii arteriale au crescut după expansiunea volemică.

Similar altor inhibitori ai ECA, perindopril trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng, de exemplu stenoză aortică sau cardiomiopatie hipertrofică.

În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), se recomandă stabilirea treptată a dozei individuale a fiecărei componente (vezi pct. 4.2).

Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei reprezintă o parte a practicii medicale normale pentru pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.8).

La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special, probabilă la pacienţi cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. Unii pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară preexistentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special când perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă.

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor

ECA şi să fie monitorizați corespunzător (vezi pct. 4.8).

Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la cei din celelalte rase.

Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienții din rasa neagră, comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la pacienții hipertensivi de rasă neagră.

Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.

La pacienţii care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale importante sau în timpul anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, combinaţia perindopril/amlodipină poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este determinată de acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.

Inhibitorii ECA pot determina hiperkalemie deoarece inhibă eliberarea de aldosteron. Efectul este de obicei nesemnificativ la pacienţii cu funcţie renală normală. Pacienţii cu risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ pacienţii cu insuficienţă renală, disfuncţie renală, vârstnici (> 70 ani), pacienți cu diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pe cei care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu; sau acei pacienţi care utilizează concomitent alte medicamente asociate cu creşteri ale potasemiei (de exemplu, heparină, trimetoprim, co-trimoxazol cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol) şi mai ales antagonişti ai aldosteronului sau blocanţi ai receptorilor de angiotensină. Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiul şi blocanţii receptorilor de angiotensină trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii care primesc inhibitori ai ECA şi trebuie monitorizate concentraţiile serice ale potasiului şi funcţia renală. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia monitorizată frecvent (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).

Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie să fie trataţi cu precauţie.

În cadrul unui studiu pe termen lung, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele III şi IV NYHA), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină, decât în grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul de evenimente cardiovasculare viitoare şi mortalitatea.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Ca urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea atentă.

La vârstnici se recomandă creşterea dozelor cu prudenţă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi utilizată în dozele uzuale. Modificările concentraţiei plasmatice a amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă.

Legate de Perindopril/Amlodipină Zentiva

Toate atenţionările legate de fiecare componentă în parte, aşa cum au fost prezentate mai sus, trebuie luate în considerare şi în cazul combinaţiei fixe Perindopril/Amlodipină Zentiva.

Nu este recomandată utilizarea concomitentă de Perindopril/Amlodipină Zentiva cu litiu, diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu sau dantrolen (vezi pct. 4.5).

Atenţionare cu privire la excipienţi

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, prin urmare practic 'nu conţine sodiu”.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA împreună cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece aceasta crește riscul de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie început mai devreme de 36 de ore după administrarea ultimei doze de perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt, tratamentul cu perindopril nu trebuie iniţiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct 4.3 și pct. 4.4).

Administrări concomitente care nu sunt recomandate

Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu

Deşi concentraţia plasmatică a potasiului se menţine, de obicei, în limita valorilor normale, hiperkaliemia poate apărea la unii pacienţi trataţi cu perindopril. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare cu conţinut de potasiu pot duce la creşteri semnificative ale concentraţiei plasmatice a potasiului. Prin urmare, administrarea perindoprilului în asociere cu medicamentele mai sus-menţionate nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea în asociere este recomandată pe baza hipokaliemiei demonstrate, acestea trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului.

Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate (neurotoxicitate severă) au fost raportate în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de perindopril şi litiu nu este recomandată. Dacă această administrare concomitentă se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).

Risc de creştere a incidenței reacţiilor adverse, cum este angioedemul.

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi:

Când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective), poate apărea o scădere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală deja diminuată. Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător, iar funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei concomitente şi, în continuare, în mod periodic.

Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante)

Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei poate duce la creşterea efectului hipoglicemiant la pacienţii cu diabet zaharat tratați cu insulină sau sulfonamide hipoglicemiante.

Apariţia episoadelor hipoglicemice este foarte rară (se produce probabil o îmbunătăţire a toleranţei la glucoză, cu o reducere consecutivă a necesarului de insulină).

Racecadotril, inhibitori ai mTor (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus), vildagliptin

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril şi inhibitori ai mTor (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate să ducă la creşterea riscului de angioedem (vezi pct. 4.4).

Hiperkalemia poate să apară în timpul administrării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină.

Se recomandă monitorizarea concentraţiilor potasiului seric.

Hiperkalemia poate să apară în timpul administrării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor potasiului seric.

Trimetoprim, co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)

Se recomandă precauţie atunci când perindopril este administrat concomitent cu alte medicamente care cresc concentraţiile serice ale potasiului cum sunt trimetoprim şi co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) deoarece se cunoaşte că trimetoprimul acţionează ca un diuretic care economiseşte potasiul cum este amiloridul (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea concomitentă este indicată, administrarea trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia monitorizată frecvent.

Pacienţii care utilizează diuretice şi, în special cei cu depleţie volemică şi/sau salină, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale la iniţierea terapiei cu inhibitori ai ECA. Posibilitatea apariţiei efectului hipotensor poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului, creşterea aportului de lichide sau sare, înaintea iniţierii terapiei cu doze mici şi crescute progresiv de perindopril.

Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

Reacţii nitritoide (simptomele includ hiperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate, rar, la pacienţii tratați cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Administrări concomitente care nu sunt recomandate

La animale, fibrilaţia ventriculară letală şi colapsul cardiovascular s-au observat în asociere cu hiperkaliemia indusă de administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, precum amlodipina, la pacienţi susceptibili la hipertermie malignă, precum şi în cadrul abordării terapeutice a hipertermiei maligne.

Inductorii CYP3A4

După administrarea concomitentă de inductori cunoscuţi ai CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale amlodipinei pot varia. De aceea, tensiunea arterială trebuie monitorizată și trebuie luată în considerare ajustarea atentă a dozelor atât în timpul, cât și după medicaţia concomitentă, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, sunătoare).

Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitorii puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azolic, macrolide precum eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate duce la o creştere importantă a expunerii la amlodipină. Manifestarea clinică a acestor variaţii farmacocinetice poate fi mai pronunţată la vârstnici. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacienţilor și poate fi necesară ajutarea dozelor.

Există risc crescut de concentraţii plasmatice crescute ale tacrolimusului atunci când este administrat concomitent cu amlodipina, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacţiuni nu este pe deplin înţeles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea concomitentă a amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale tacrolimusului și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul.

Nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă cu ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau alte grupe de pacienţi, cu excepţia pacienţilor cu transplant renal, unde au fost observate creșteri variabile ale concentraţiei plasmatice minime (în medie 0%-40%) ale ciclosporinei. Trebuie acordată atenţie pentru monitorizarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei la pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină și dozele de ciclosporină trebuie scăzute, după cum este necesar.

Administrarea concomitentă de doze repetate de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a dus la o creștere cu 77% a expunerii la simvastatină, în comparaţie cu administrarea simvastatinei în monoterapie. La pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină, doza de simvastatină trebuie limitată la 20 mg.

Efectele amlodipinei de scădere a tensiunii arteriale sunt aditive efectelor de reducere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.

În studiile clinice privind interacţiunile, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece biodisponibilitatea poate creşte la unii pacienţi, având ca rezultat creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.

Legate de Perindopril/Amlodipină Zentiva

Potenţarea efectului antihipertensiv. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi funcţiei renale şi, dacă este necesar, stabilirea treptată a dozei medicamentului antihipertensiv.

Medicamente antihipertensive (cum sunt beta-blocantele) şi vasodilatatoare

Asocierea acestor medicamente poate mări efectul hipotensiv al perindoprilului şi amlodipinei.

Asocierea cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte medicamente vasodilatatoare poate scădea şi mai mult tensiunea arterială şi, de aceea, trebuie abordată cu prudenţă.

Corticosteroizi, tetracosactidă

Scădere a efectului antihipertensiv (retenţie de sare şi apă indusă de corticosteroizi).

Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin)

Creştere a efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică.

Poate mări efectul antihipertensiv al amlodipinei.

Efect antihipertensiv crescut şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică.

Din cauza efectelor componentelor individuale ale acestei combinaţii medicamentoase asupra sarcinii şi alăptării, Perindopril/Amlodipină Zentiva nu este recomandat în primul trimestru de sarcină.

Perindopril/Amlodipină Zentiva este contraindicat în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină.

Perindopril/Amlodipină Zentiva nu este recomandat pe perioada alăptării. În consecinţă, trebuie luată decizia întreruperii alăptării sau a întreruperii tratamentului cu Perindopril/Amlodipină Zentiva, luându-se în considerare cât de importantă este această terapie pentru mamă.

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).

Utilizarea inhibitorilor ECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepția cazului în care continuarea tratamentului este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu inhibitor al ECA în trimestrul al doilea și al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) și induce toxicitate (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la inhibitor al ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Siguranţa amlodipinei în cursul sarcinii la om nu a fost stabilită. În studiile la animale, toxicitatea asupra funcției de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată numai atunci când nu există o alternativă mai sigură şi atunci când boala însăşi prezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt.

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă perindoprilul şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

Amlodipina se excretă în laptele uman. Proporția dozei materne primite de către sugari a fost estimată cu un interval interquartilic de 3 - 7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei la sugari nu este cunoscut. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu amlodipină trebuie luată având în vedere importanţa alăptării pentru copil şi importanţa tratamentului cu amlodipină pentru mamă.

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii nu sunt suficiente. Într-un studiu efectuat la şobolan s-au observat reacții adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele combinaţiei perindopril/amlodipină asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Amlodipina poate avea efecte mici sau moderate asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilzaje. Dacă pacienţii prezintă ameţeală, cefalee, oboseală, epuizare sau greaţă, capacitatea de a reacţiona poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.

Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu perindopril sau amlodipină, administrate separat şi sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea MedDRA Reacţii adverse Frecvenţă pe aparate, sisteme și Amlodipină Perindopril organe

Tulburări hematologice Leucopenie/neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare şi limfatice Agranulocitoză sau pancitopenie (vezi pct. - Foarte rare 4.4)

Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Anemie hemolitică la pacienţi cu deficit - Foarte rare congenital de G-6-PDH (vezi pct. 4.4)

Scădere a hemoglobinei şi a hematocritului - Foarte rare

Tulburări ale sistemului Reacţii alergice Foarte rare Mai puţin imunitar frecvente

Tulburări endocrine Sindromul secreției inadecvate de hormon - Rare antidiuretic (SIADH)

Tulburări metabolice şi Hiperglicemie Foarte rare - de nutriţie Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5) - Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări psihice Insomnie Mai puţin - frecvente

Tulburări de dispoziţie (inclusiv anxietate) Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Depresie Mai puţin - frecvente

Tulburări de somn - Mai puţin frecvente

Confuzie Rare Foarte rare

Tulburări ale sistemului Somnolenţă (mai ales la începutul Frecvente - nervos tratamentului)

Ameţeli (mai ales la începutul Frecvente Frecvente tratamentului)

Cefalee (mai ales la începutul Frecvente Frecvente tratamentului)

Disgeuzie Mai puţin Frecvente frecvente

Tremor Mai puţin - frecvente

Hipoestezie Mai puţin - frecvente

Parestezie Mai puţin Frecvente frecvente

Sincopă Mai puţin - frecvente

Hipertonie Foarte rare -

Neuropatie periferică Foarte rare -

Vertij - Frecvente

Tulburări extrapiramidale Cu frecvenţă - necunoscută

Tulburări oculare Tulburări de vedere (inclusiv diplopie) Mai puţin Frecvente frecvente

Tulburări acustice şi Tinitus Mai puţin Frecvente vestibulare frecvente

Tulburări cardiace Palpitaţii Frecvente -

Angină pectorală - Foarte rare

Infarct miocardic, posibil secundar Foarte rare Foarte rare hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie Foarte rare Foarte rare ventriculară şi fibrilaţie atrială)

Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu Frecvente Rare

Hipotensiune arterială (şi efecte aflate în Mai puţin Frecvente raport cu hipotensiunea arterială) frecvente

Accident vascular cerebral, posibil - Foarte rare secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Vasculită Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută

Fenomen Raynaud - Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări respiratorii, Dispnee Mai puţin Frecvente toracice şi mediastinale frecvente

Rinită Mai puţin Foarte rare frecvente

Tuse Foarte rare Frecvente

Bronhospasm - Foarte rare

Pneumonie eozinofilică - Foarte rare

Tulburări gastro- Hiperplazie gingivală Foarte rare - intestinale Dureri abdominale, greaţă Frecvente Frecvente

Vărsături Mai puţin Frecvente frecvente

Dispepsie Mai puţin Frecvente frecvente

Tulburări de tranzit intestinal Mai puţin - frecvente

Xerostomie Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Diaree, constipaţie Mai puţin Frecvente frecvente

Pancreatită Foarte rare Foarte rare

Gastrită Foarte rare -

Tulburări hepatobiliare Hepatită, icter Foarte rare -

Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. - Foarte rare 4.4)

Creştere a concentraţiei plasmatice a Foarte rare - enzimelor hepatice (cel mai adesea reprezentată de colestază)

Afecţiuni cutanate şi ale Edem Quincke Foarte rare - ţesutului subcutanat Angioedem localizat la nivelul feţei, Foarte rare Mai puţin extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, frecvente glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4)

Eritem polimorf Foarte rare Foarte rare

Alopecie Mai puţin - frecvente

Purpură Mai puţin - frecvente

Modificări de culoare ale pielii Mai puţin - frecvente

Hiperhidroză Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Prurit Mai puţin Frecvente frecvente

Erupţie cutanată tranzitorie, exantem Mai puţin Frecvente frecvente

Urticarie Foarte rare Mai puţin frecvente

Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare -

Dermatită exfoliativă Foarte rare -

Fotosensibilitate Foarte rare -

Agravare a psoriazisului - Rare

Necroliză toxică epidermică Cu frecvență necunoscută

Tulburări musculo- Edem la nivelul gleznelor Frecvente - scheletice şi ale Artralgie, mialgie Mai puţin - ţesutului conjunctiv frecvente

Crampe musculare Mai puţin Frecvente frecvente

Dorsalgii Mai puţin - frecvente

Tulburări renale şi ale Tulburări de micţiune, nicturie, creştere a Mai puţin - căilor urinare frecvenţei urinare frecvente

Insuficienţă renală - Mai puţin frecvente

Anurie/oligurie - Rare

Insuficienţă renală acută - Foarte rare

Tulburări ale aparatului Impotenţă Mai puţin Mai puţin genital şi sânului frecvente frecvente

Ginecomastie Mai puţin - frecvente

Edem Frecvente -

Fatigabilitate Frecvente -

Tulburări generale şi la Durere toracică Mai puţin - nivelul locului de frecvente administrare Astenie Mai puţin Frecvente frecvente

Durere Mai puţin - frecvente

Stare generală de rău Mai puţin - frecvente

Investigaţii diagnostice Creştere în greutate, scădere în greutate Mai puţin - frecvente

Creștere a concentraţiei serice a bilirubinei - Rare și enzimelor hepatice

Creștere a concentraţiilor serice ale ureei și - Cu frecvenţă creatininei, hiperkaliemie (vezi pct. 4.4) necunoscută

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România:

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

Website: www.anm.ro

Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu combinaţia perindopril/amlodipină la om.

În cazul amlodipinei, experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată.

Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil prelungită, cu evoluţie până la şoc şi deces.

Management

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină necesită măsuri de susţinere activă cardiovasculară, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii, poziţionarea pacientului în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate şi monitorizarea volumului circulator şi a diurezei.

Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu.

Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntari sănătoşi, utilizarea cărbunelui până la 2 ore după administrarea de amlodipină 10 mg a arătat reducerea ratei de absorbţie a amlodipinei.

Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, dializa nu este probabil utilă.

În cazul perindoprilului, datele disponibile legate de supradozaj la om sunt limitate.

Simptomele de supradozaj cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.

Management

Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea intravenoasă de soluţie de clorură de sodiu. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal, cu membrele inferioare ridicate. Atunci când este posibil, poate fi luată în considerare și administrarea unei perfuzii cu angiotensină II şi/sau administrarea intravenoasă de catecolamine. Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, valorile serice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate continuu.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocanţi ai canalelor de calciu, codul ATC: C09BB04.

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei care transformă angiotensina I în angiotensină II (Enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, determinând şi degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a cantităţii de angiotensină II din plasmă, care duce la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron.

Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea activităţii sistemului kalicreină-kinină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi să fie responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse ale acestora (de exemplu, tuse).

Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu prezintă inhibarea activităţii ECA.

Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată, severă; se observă o scădere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.

Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără efect asupra frecvenţei cardiace.

De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) este de obicei neschimbată. Efectul antihipertensiv este maxim după 4-6 ore de la o doză unică şi este susţinut pe o perioadă de cel puţin 24 ore: efectul antihipertensiv înainte de doza următoare este de 87-100% din efectul maxim. Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără apariţia tahifilaxiei.

Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.

Perindopril reduce hipertrofia ventriculară stângă.

La om, s-a demonstrat că perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie: lumen la nivelul arterelor mici.

Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, desfășurat pe o durată de 4 ani.

Doisprezece mii douăsute optsprezece (12218) pacienţi cu vârsta peste 18 ani, au fost randomizaţi în grupul de tratament cu perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) (n=6110) sau în grupul cu administrare de placebo (n=6108).

Populaţia inclusă în studiu a prezentat dovezi de boală coronariană, fără niciun semn clinic de insuficienţă cardiacă. În general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. La majoritatea pacienţilor s-a administrat medicaţia de studiu concomitent cu terapia convenţională, incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.

Principalul criteriu de evaluare a eficacităţii a fost un criteriu compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-letal şi/sau stopul cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) o dată pe zi a determinat o reducere absolută semnificativă în ceea ce privește criteriul principal de evaluare cu 1,9% (reducere riscului relativ cu 20%, IÎ 95% [9,4; 28,6] - p<0,001).

La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare, în ceea ce privește criteriul principal de evaluare, s-a observat o reducere absolută de 2,2%, corespunzător la RRR de 22,4% (IÎ 95% [12,0; 31,6]-p<0,001) , comparativ cu placebo.

Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuat de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ.

VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant al canalelor lente sau antagonist al ionului de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul muşchiului neted cardiac şi vascular.

Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra muşchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina pectorală nu a fost complet determinat, dar amlodipina reduce riscul total de ischemie prin următoarele două acţiuni:  Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcina) pe care trebuie să o învingă miocardul în cursul contracției. Deoarece frecvenţa cardiacă rămâne stabilă, această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen.

 Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor coronare, atât în zonele normale cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angină

Prinzmetal sau angină pectorală vasospastică).

La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism, pe o perioadă de 24 de ore. Datorită instalării treptate a acţiunii, hipotensiunea arterială acută nu reprezintă o caracteristică a administrării amlodipinei.

La pacienţi cu angină pectorală, administrarea zilnică a unei doze unice de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul până la instalarea anginei pectorale şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST, determinând reducerea atât a frecvenţei episoadelor de angină pectorală, cât şi a utilizării de nitroglicerină.

Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări ale profilului lipidelor plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.

Pacienţi cu boală coronariană (BC)

Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţi cu boală coronariană (BC) a fost evaluată într-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 1997 pacienţi, numit 'Compararea Amlodipinei cu Enalaprilul în Limitarea Apariţiei

Trombozelor” (Comparisson of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis -

CAMELOT). Dintre aceşti pacienţi, 663 au fost trataţi cu amlodipină în doze de 5 mg - 10 mg, 673 au fost trataţi cu enalapril în doze de 10 mg - 20 mg, iar 655 pacienţi au utilizat placebo, administrarea acestora fiind adăugată la tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, timp de 2 ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele indică faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un număr mai mic de spitalizări pentru angină pectorală şi proceduri de revascularizare la pacienţii cu BC.

Tabelul 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT

Amlodipină comparativ cu

Incidenţa evenimentelor cardiovasculare, număr (%) placebo

Risc relativ Valoarea

Rezultate Amlodipină Placebo Enalapril (IÎ 95%) p

Criteriul final principal de evaluare

Evenimente adverse cardiovasculare 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,003

Componente individualizate

Revascularizare coronariană 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,03

Spitalizare pentru angina pectorală 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,002

IM nonletal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,37

Accident vascular cerebral sau AIT 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,15

Deces de cauză cardiovasculară 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,27

Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,46

Stop cardiac resuscitat 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04

Boală vasculară periferică nou diagnosticată 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,24

Abrevieri: ICC - insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct miocardic;

AIT - atac ischemic tranzitor.

Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele II-IV NYHA, au arătat că amlodipina nu a determinat deteriorarea stării clinice evaluată prin toleranţa la proba efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi simptomatologia clinică.

Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă clasele III-IV NYHA şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul că amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

Într-un studiu de urmărire a rezultatelor pe termen lung, controlat cu placebo (PRAISE-2), efectuat cu amlodipină la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele III şi IV NYHA, fără simptome clinice sau semne obiective sugestive sau boală ischemică subiacentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai

ECA, medicamente digitalice şi diuretice, s-a demonstrat că amlodipina nu influenţează mortalitatea totală de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, amlodipina a fost asociată cu creşterea raportărilor de edem pulmonar.

Studiu privind tratamentul profilactic al infarctului miocardic (ALLHAT)

Un studiu de evaluare a parametrilor morbiditate-mortalitate, randomizat, dublu-orb, numit “Tratamentul antihipertensiv şi hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic” (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat cu scopul de a compara terapii cu medicamente noi: amlodipină 2,5 mg -10 mg pe zi (blocant al canalului de calciu) sau lisinopril 10 mg -40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca terapii de primă linie cu terapia cu un diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5 mg -25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.

Un total de 33357 de pacienţi hipertensivi, cu vârsta de peste 55 de ani au fost randomizaţi şi urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au avut cel puţin un factor de risc suplimentar pentru boala coronariană, incluzând: antecedente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral cu > 6 luni înaintea înrolării sau antecedente de altă boală cardiovasculară aterosclerotică, documentate (51,5%), diabet zaharat tip II (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie de ventricul stâng diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), fumat (21,9%).

Criteriul de evaluare principal a fost compus din boală coronariană letală sau infarct miocardic non-letal. Nu au fost diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriul de evaluare principal între tratamentul pe bază de amlodipină şi tratamentul pe bază de clortalidonă: RR 0,98 (IÎ 95% (0,90 - 1,07) p=0,65). Dintre criteriile de evaluare secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare la grupul de tratament cu amlodipină, comparativ cu grupul de tratament cu clortalidonă (10,2 %, comparativ cu 7,7 %, RR 1,38, (IÎ 95% [1,25 - 1,52] p<0,001). Totuşi, nu a existat o diferenţă semnificativă a mortalităţii de orice cauză între terapia pe bază de amlodipină şi cea pe bază de clortalidonă, RR 0,96 (IÎ 95% [0,89 - 1,02] p = 0,20).

Viteza și mărimea absorbţiei perindoprilului şi amlodipinei din compoziția Perindopril/Amlodipină

Zentiva nu sunt semnificativ diferite de viteza și mărimea absorbţiei perindoprilului, respectiv, amlodipinei din forma farmaceutică de comprimate administrate separat.

După administrare orală, absorbţia perindoprilului este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru perindopril este egal cu 1 oră.

Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în circuitul sanguin ca metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.

Ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare reduce biodisponibilitatea, de aceea, perindopril arginină trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.

S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţia plasmatică. Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, starea de echilibru fiind atinsă după 4 zile.

Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). De aceea, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a creatininei şi potasiului.

Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.

Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al moleculei parentale este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, de aceea, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, concentraţiile plasmatice maxime fiind obținute între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de ingestia de alimente.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde recomandării administrării zilnice a unei doze unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi, 10% din molecula părinte şi 60% dintre metaboliţi fiind excretaţi în urină.

Utilizarea la vârstnici: timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi la tineri. La pacienţii vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să fie scăzut, având ca rezultat creşteri ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. Creşterile

ASC şi ale timpului de înjumătăţire prin eliminare au fost cele anticipate pentru grupa de vârstă studiată.

Utilizarea la pacienţii cu disfuncţie hepatică: sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Pacienţii cu insuficienţă hepatică au clearence-ul amlodipinei scăzut, ceea ce rezultă într-un timp de înjumătăţire mai lung şi într-o creştere a ASC cu aproximativ 40-60%.

În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (efectuate la şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă.

În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Totuşi, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepuri: au fost observate leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale.

Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci.

Studiile privind reproducerea efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârziere a parturiției, prelungire a travaliului şi supravieţuire redusă a puilor, la doze de aproximativ 50 ori mai mari decît doza maximă recomandată la om, calculate în funcţie de raportul mg/kg.

Afectare a fertilităţii

Nu s-a observat niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii timp de 64 zile şi femelele timp de 14 zile înaintea împerecherii) în doze până la 10 mg/kg și zi (de 8 ori* doza maximă de 10 mg recomandată la om, pe baza raportului mg/m2 ). În alt studiu efectuat la șobolani, în care masculii au fost tratați cu amlodipină besilat timp de 30 zile, în doză comparabilă cu doza la om bazată pe raportul mg/kg, s-a observat o scădere a concentrațiilor plasmatice ale hormonului foliculo-stimulant și testosteronului, precum și scăderi ale densității spermei și ale numărului de spermatide mature și celule Sertoli.

Șobolanii și șoarecii tratați zilnic cu amlodipină timp de doi ani, la concentrații calculate să asigure valori ale dozei de 0,5, 1,25 și 2,5 mg/kg și zi, nu au prezentat dovezi de carcinogenitate. Doza cea mai mare (pentru șoareci, similară, și pentru șobolani de două ori* doza clinică de 10 mg recomandată pe baza raportului mg/m2 ) a fost apropiată de doza maximă tolerată pentru șoareci, dar nu pentru șobolani.

Studiile de mutagenitate nu au arătat niciun efect al medicamentului la nivelul genelor sau cromozomilor.

*Pentru o greutate a pacientului de 50 kg

Celuloză microcristalină, PH 112

Hidrogenofosfat de calciu dihidrat

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

Cutii cu blistere din Al/Al (OPA-Al-PVC/Al) care conțin 30 sau 90 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale pentru eliminare.

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10,

Republica Cehă

14274/2022/01-02 14275/2022/01-02 14276/2022/01-02 14277/2022/01-02

Data primei autorizări - Octombrie 2017

Data ultimei reautorizări: Februarie 2022

Aprilie 2022