PERGOVERIS (300UI+150 UI)/0.48ml soluție injectabilă în pen preumplut prospect medicament

Pergoveris (300 UI + 150 UI)/0,48 ml soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut multidoză conține 300 UI (echivalent cu 22 micrograme) de folitropină alfa* (r-hFSH) și 150 UI (echivalent cu 6 micrograme) de lutropină alfa* (r-hLH) în 0,48 ml de soluție.

*folitropina alfa umană recombinantă și lutropina alfa umană recombinantă sunt produse în celule ovariene de hamster chinezesc (COH) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă.

Soluție limpede, incoloră până la gălbuie.

pH-ul soluției este de 6,5-7,5, osmolalitatea acesteia fiind de 250-400 mOsm/kg.

Pergoveris este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femeile adulte cu deficit sever de LH și FSH.

Tratamentul cu Pergoveris trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de fertilitate.

La femeile cu deficit de LH și FSH, obiectivul terapiei cu Pergoveris este promovarea dezvoltării foliculare urmată de maturizare finală după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG).

Pergoveris trebuie administrat sub forma unor injecții zilnice. Dacă pacienta este amenoreică și are o secreție scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând.

Schema de tratament începe cu doza zilnică recomandată de Pergoveris, care conține 150 UI de r-hFSH/75 UI de r-hLH. Dacă se utilizează mai puțin decât doza zilnică recomandată de Pergoveris, răspunsul folicular poate fi nesatisfăcător deoarece cantitatea de lutropină alfa poate fi insuficientă (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie și a secreției de estrogen.

Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută preferabil la intervale de 7-14 zile și se va mări cu 37,5-75 UI utilizând un preparat autorizat pe bază de folitropină alfa. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Când este obținut un răspuns optim, trebuie administrată o injecție unică cu 250 micrograme de r-hCG sau 5 000 UI până la 10 000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecții cu Pergoveris. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG.

Alternativ, se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului în raport cu cazul clinic respectiv.

Se poate avea în vedere susținerea fazei luteale deoarece deficitul substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate determina insuficiența prematură a corpului galben.

Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG se întrerupe. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în ciclul anterior (vezi pct. 4.4).

Nu există indicații speciale cu privire la utilizarea Pergoveris la vârstnici. Siguranța și eficacitatea acestui medicament la pacienții vârstnici nu au fost stabilite.

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica acestui medicament la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite.

Acest medicament nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Pergoveris este destinat administrării subcutanate. Prima injecție trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Autoadministrarea trebuie efectuată doar de pacientele bine motivate, instruite adecvat și care au acces la sfaturi de specialitate.

Pentru instrucțiuni privind utilizarea acestui medicament, vezi pct. 6.6.

Pergoveris este contraindicat la pacientele cu:

* hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

* tumori ale hipotalamusului și ale glandei hipofize

* creșterea dimensiunilor ovarului sau chist ovarian neasociat bolii ovarului polichistic și de etiologie necunoscută

* hemoragii genitale de etiologie necunoscută

* carcinom ovarian, uterin sau mamar

Pergoveris nu trebuie utilizat atunci când nu se obține un răspuns efectiv, cum ar fi:

* insuficiență ovariană primară

* malformații ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina

* tumori fibroase ale uterului incompatibile cu sarcina

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pergoveris conține substanțe gonadotropice puternice capabile să determine reacții adverse ușoare până la severe și trebuie utilizat doar de medicii care sunt complet familiarizați cu problemele de infertilitate și abordarea clinică a acestora.

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluată corespunzător infertilitatea cuplului precum și prezumtiva contraindicație a unei sarcini. Pacientele trebuie evaluate în special pentru: hipotiroidie, insuficiență corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie și trebuie administrat un tratament specific adecvat.

Terapia cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor și existența unui suport din partea profesioniștilor din domeniul sănătății, precum și existența unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură și eficace a Pergoveris necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în asociere cu măsurarea periodică a concentrațiilor plasmatice de estradiol. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH/LH, cu un răspuns slab la FSH/LH la unele paciente. În cazul femeilor, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului.

Porfirie

Pacientele cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizate cu atenție în timpul tratamentului cu Pergoveris. La aceste paciente, administrarea Pergoveris poate crește riscul unui episod acut. Deteriorarea sau apariția primului simptom al acestei afecțiuni poate necesita oprirea tratamentului.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

Un anumit grad de mărire de volum a ovarelor constituie un efect așteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic și, de obicei, regresează fără tratament.

Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecțiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creștere ovariană marcată, concentrație plasmatică mare de steroizi sexuali, permeabilitate vasculară mărită, care poate duce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală și, rareori, pericardică.

În cazuri de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărire semnificativă de volum a ovarelor, creștere în greutate, dispnee, oligurie și simptome gastro-intestinale cum sunt greață, vărsături și diaree.

Examinarea clinică poate evidenția hipovolemie, hemoconcentrație, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută și evenimente tromboembolice.

Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct miocardic.

Factorii independenți de risc pentru apariția SHSO includ vârsta tânără, greutatea corporală scăzută, sindromul ovarului polichistic, dozele ridicate de gonadotropine exogene, o concentrație plasmatică absolută crescută a estradiolului sau una caracterizată printr-o creștere rapidă (> 900 pg/ml sau > 3 300 pmol/l în cazurile anovulatorii), antecedente de SHSO și un număr mare de foliculi ovarieni în curs de dezvoltare (3 foliculi cu diametru de ≥ 14 mm în cazurile anovulatorii).

Respectarea dozei recomandate de Pergoveris și FSH și a modului de administrare pot scădea riscul hiperstimulării ovariene. Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie și prin determinări ale concentrațiilor plasmatice ale estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.

Există probe care sugerează că hCG deține un rol în declanșarea SHSO și că sindromul poate fi mult mai sever și mai prelungit în cazul apariției unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de SHSO cum sunt concentrații plasmatice ale estradiolului > 5 500 pg/ml sau > 20 200 pmol/l și/sau ≥ 40 de foliculi în total, se recomandă oprirea administrării hCG, iar pacienta trebuie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să folosească metode contraceptive de tip barieră timp de cel puțin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile, devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal și atinge intensitatea maximă în aproximativ șapte până la zece zile după tratament. De obicei, SHSO se remite spontan la instalarea menstruației. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puțin două săptămâni după administrarea hCG.

Dacă apare SHSO sever, tratamentul cu gonadotropină trebuie oprit, dacă este în desfășurare. Pacienta trebuie spitalizată și se va începe tratamentul specific pentru SHSO. Acest sindrom apare, cu o incidență mai mare, la paciente cu sindromul ovarului polichistic.

Dacă există un risc de SHSO, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Au fost raportate cazuri de torsiune ovariană după tratamentul cu gonadotropine. Această afecțiune poate fi asociată și cu alți factori de risc cum sunt SHSO, sarcina, intervențiile chirurgicale abdominale în antecedente, antecedente de torsiune ovariană, chisturi ovariene în prezent sau în antecedente și sindromul ovarului polichistic. Afectarea ovarului ca urmare a aportului insuficient de sânge poate fi limitată prin diagnosticarea precoce și detorsionarea imediată.

La pacientele supuse inducerii ovulației, incidența sarcinilor multiple și a nașterilor este crescută comparativ cu concepția naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidența riscurilor mamei dar și a evenimentelor perinatale. Se recomandă monitorizarea cu atenție a răspunsului ovarian pentru a reduce la minim riscul sarcinilor multiple.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului asupra riscului potențial al sarcinilor multiple.

Dacă există un risc de sarcini multiple, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Incidența sarcinilor pierdute prin avort spontan sau provocat este mai mare la pacientele supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației decât la populația normală.

La femeile cu afecțiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepție spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidență crescută a sarcinii ectopice după utilizarea tehnicilor de reproducere asistată (TRA) comparativ cu populația generală.

Neoplasmele aparatului genital

La femeile care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate, au fost raportate tumori ovariene sau alte tumori ale aparatului de reproducere, benigne și maligne. Nu a fost încă stabilit dacă tratamentul cu gonadotropine a crescut riscul apariției acestor tumori la femeile infertile.

Incidența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor crescută față de incidența după concepția spontană. Aceasta se datorează diferențelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) și sarcinilor multiple.

La femeile cu boală tromboembolică recentă sau prezentă sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, trombofilia sau obezitatea severă (indice de masă corporală > 30 kg/m2), tratamentul cu gonadotropine poate crește și mai mult riscul agravării sau apariției acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanță cu riscurile. Cu toate acestea, trebuie menționat că și sarcina însăși, precum și SHSO, cresc riscul de evenimente tromboembolice.

Pergoveris conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Pergoveris soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut nu trebuie administrat în amestec cu alte medicamente, în aceeași injecție.

Pergoveris soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut poate fi administrat concomitent cu un preparat autorizat pe bază de folitropină alfa, ca injecții separate.

Nu există indicații privind administrarea Pergoveris în timpul sarcinii. Datele obținute prin urmărirea unui număr limitat de sarcini expuse nu indică niciun fel de reacții adverse ale folitropinei alfa și lutropinei alfa asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, nașterii sau a dezvoltării postnatale după stimularea ovariană controlată. Nu s-a constatat niciun efect teratogen al acestor gonadotropine în cadrul studiilor efectuate la animale. În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există date clinice suficiente pentru a exclude efectul teratogen al Pergoveris.

Pergoveris nu este indicat în timpul alăptării.

Pergoveris este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilității (vezi pct. 4.1).

Pergoveris nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene și reacțiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem și/sau iritație la locul injectării). S-a raportat frecvent SHSO ușor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puțin frecvent (vezi pct. 4.4).

Foarte rar poate apărea tromboembolie, asociată de obicei cu SHSO sever (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos, în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, organe și sisteme și în funcţie de frecvență. Categoriile de frecvență folosite sunt: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Foarte rare: Reacții ușoare până la severe de hipersensibilitate, incluzând reacții anafilactice și șoc anafilactic

Foarte frecvente: Cefalee

Foarte rare: Trombembolism, de regulă asociat cu SHSO sever

Foarte rare: Exacerbare sau agravarea astmului bronșic

Frecvente: Dureri abdominale, distensie abdominală, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree.

Foarte frecvente: Chisturi ovariene

Frecvente: Mastodinie, dureri pelviene, SHSO ușor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată)

Mai puțin frecvente: SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4)

Rare: Complicații ale SHSO sever

Foarte frecvente: Reacții la locul injectării ușoare până la severe (de exemplu durere, eritem, hematom, echimoze, edem și/sau iritație la locul injectării)

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Efectele unei supradoze de Pergoveris nu sunt cunoscute. Cu toate acestea, există posibilitatea apariției

SHSO, care este descris mai amplu la pct. 4.4.

Tratamentul este simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali și modulatori ai sistemului genital, gonadotropine, codul

ATC: G03GA30.

Pergoveris este un preparat care conține hormon de stimulare foliculară uman recombinant (folitropină alfa, r-hFSH) și hormon luteinizant uman recombinant (lutropină alfa, r-hLH) produs în celule ovariene de hamster chinezesc (COH) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Hormonul luteinizant (LH) și hormonul de stimulare foliculară (FSH) sunt secretați de glanda hipofiză anterioară ca răspuns la hormonul de eliberare a gonadotropinei (GnRH) și joacă un rol complementar în dezvoltarea foliculilor și în ovulație. În celulele tecale, LH stimulează secreția de hormoni androgeni care sunt transferați în celule granuloase care urmează să fie convertite în estradiol (E2) prin aromatază. La nivelul celulelor granuloase, FSH stimulează dezvoltarea foliculilor ovarieni, în timp ce acțiunea LH este implicată în dezvoltarea foliculilor, steroidogeneză și maturizare.

Concentrațiile de inhibină și estradiol sunt crescute după administrarea r-hFSH, cu inducerea ulterioară a dezvoltării foliculare. Creșterea concentrației serice de inhibină este rapidă și poate fi observată încă din a treia zi de administrare a r-hFSH, în timp ce creșterea concentrației de estradiol este mai lentă și se observă abia din a patra zi de tratament. Volumul folicular total începe să crească după aproximativ 4-5 zile de administrare zilnică a r-hFSH și, în funcție de răspunsul pacientei, efectul maxim este atins după aproximativ 10 zile de la inițierea administrării de gonadotropină. Efectul principal rezultat din administrarea r-hLH este o creștere a secreției de E2 asociată dozei, ceea ce îmbunătățește efectul r-hFSH asupra creșterii foliculare.

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH și LH au fost definite ca având o concentrație plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. În aceste studii, rata ovulației pe ciclu a fost de 70-75%. Totuși, trebuie avut în vedere că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare.

Într-un studiu clinic efectuat la femeile cu hipogonadism hipogonadotrop și o concentrație plasmatică de LH endogen sub 1,2 UI/l, a fost investigată doza potrivită de r-hLH. La o doză zilnică de 75 UI r-hLH ( în asociere cu 150 UI r-hFSH) a rezultat o dezvoltare foliculară corespunzătoare și sinteză de estrogen. La o doză zilnică de 25 UI r-hLH ( în asociere cu 150 UI r-hFSH) a rezultat o dezvoltare foliculară insuficientă.

De aceea, administrarea zilnică de Pergoveris care conține mai puțin de 75 UI de r-hLH poate determina o activitatea luteotropă prea mică pentru a asigura dezvoltarea foliculară corespunzătoare.

Studiile clinice efectuate cu Pergoveris au fost realizate cu utilizarea unei formule liofilizate. Un studiu clinic comparativ între formula liofilizată și formula lichidă a demonstrat bioechivalența între cele două formule.

Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic între folitropină alfa și lutropină alfa, dacă sunt administrate concomitent.

Folitropina alfa

După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spațiul extracelular cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ 2 ore și eliminată din organism cu un timp de înjumătățire plasmatică de 14-17 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru se situează în intervalul 9-11 l.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de 66%, iar timpul aparent terminal de înjumătățire plasmatică se situează în intervalul 24-59 ore. Proporționalitatea cu doza după administrarea subcutanată a fost demonstrată până la 900 UI. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile.

Clearance-ul total este de 0.6 l/h și aproximativ 12% din doza de folitropină alfa este excretată în urină.

Lutropina alfa

După administrare intravenoasă, lutropina alfa este distribuită rapid cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ o oră și eliminată din organism cu un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 9-11 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru se situează în intervalul 5-14 l. Lutropina alfa are un profil farmacocinetic liniar, conform evaluării ASC, care este direct proporțională cu doza administrată.

După administrare subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de 56%, iar timpul aparent de înjumătățire plasmatică prin eliminare se situează în intervalul 8-21 ore. Proporționalitatea cu doza după administrarea subcutanată a fost demonstrată până la 450 UI. Parametrii farmacocinetici ai lutropinei alfa sunt comparabili după administrări unice sau repetate de lutropină alfa, iar rata de acumulare a lutropinei alfa este minimă.

Clearance-ul total se situează în intervalul 1,7-1,8 l/h și mai puțin de 5% din doză este excretată în urină.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea.

Monoclorhidrat de arginină

Poloxamer 188

Metionină

Fenol

Fosfat disodic dihidrat

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid fosforic, concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Nu este cazul.

3 ani.

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru o perioadă de 28 zile la 25°C.

După deschidere, produsul poate fi păstrat timp de cel mult 28 zile la 25°C. Alte perioade și condiții de păstrare în uz constituie responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare în timpul utilizării, vezi pct. 6.3

Cartuș din sticlă incoloră de 3 ml (sticlă din borosilicat, de tip I, cu dop din cauciuc bromobutilic, de culoare gri, al pistonului și capac sertizat fără filet, cu sept al dopului din cauciuc gri și aluminiu) preasamblat într-un stilou injector (pen) preumplut.

Fiecare stilou injector (pen) preumplut de Pergoveris (300 UI + 150 UI)/0,48 ml conține 0,48 ml de soluție injectabilă și poate elibera două doze de Pergoveris 150 UI/75 UI.

Cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut de Pergoveris (300 UI + 150 UI)/0,48 ml și 5 ace pentru injecție.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Trebuie utilizată numai soluția limpede, fără particule. Orice cantitate neutilizată de soluție trebuie aruncată nu mai târziu de 28 zile după prima deschidere.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pentru instrucțiuni privind utilizarea acestui medicament, vezi prospectul și 'Instrucțiuni de utilizare”.

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam

Olanda

EU/1/07/396/004

Data primei autorizări: 25 iunie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 8 mai 2017

{LL/AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.