PERASIN 4g / 0.50g pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

Perasin 4 g/0,5 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine piperacilină sodică echivalent cu 4 g piperacilină şi tazobactam sodic echivalent cu 0,5 g tazobactam.

Continut de sodiu/flacon: 216 mg de sodiu

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Aglomerări libere sau pulbere de culoare albă sau aproape albă.

Perasin este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 2 ani (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1):

- Pneumonie severă, incluzând pneumonie nozocomială şi pneumonie asociată ventilaţiei mecanice

- Infecţii ale tractului urinar complicate (incluzând pielonefrită)

- Infecţii intraabdominale complicate

- Infecţii cutanate şi de ţesuturi moi complicate (incluzând infecţiile piciorului diabetic)

Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie apărută în asociere sau presupusă a fi asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate mai sus.

Perasin poate fi utilizat în cadrul abordării terapeutice la pacienţii cu neutropenie, care prezintă febră presupusă a fi determinată de o infecţie bacteriană.

Notă: Utilizarea pentru bacteriemia cauzată de E. coli şi K. pneumoniae producătoare de beta-lactamaze cu spectru extins (BLSE) (rezistente la ceftriaxonă), nu este recomandată la pacienții adulți, vezi pct.

5.1.

Copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani

- Infecţii intraabdominale complicate

Perasin poate fi utilizat în cadrul abordării terapeutice la pacienţii copii cu neutropenie, care prezintă febră presupusă a fi determinată de o infecţie bacteriană.

Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

Doza şi frecvenţa administrării de Perasin depind de severitatea şi localizarea infecţiei şi de microorganismele patogene prezumptive.

Pacienţi adulţi şi adolescenţi

Doza uzuală de piperacilină /tazobactam este 4 g/0,5 g, administrată la interval de 8 ore.

Pentru pneumonia nozocomială şi infecţiile bacteriene la pacienţii cu neutropenie, doza recomandată de piperacilină /tazobactam este 4 g/0,5 g, administrată la interval de 6 ore. Această schemă terapeutică poate fi utilizată şi în tratamentul pacienţilor cu alte infecţii, când acestea sunt deosebit de severe.

Tabelul următor prezintă frecvenţa de administrare a tratamentului şi doza recomandată la pacienţii adulţi şi adolescenţi, în funcţie de indicaţie sau afecţiune:

Frecvenţa de administrare

Perasin 4 g/0,5 g a tratamentului

La interval de 6 ore Pneumonie severă

Pacienţi cu neutropenie, care prezintă febră presupusă a fi determinată de o infecţie bacteriană

La interval de 8 ore Infecţii ale tractului urinar complicate (incluzând pielonefrită)

Infecţii intra-abdominale complicate Infecţii cutanate şi de ţesuturi moi (incluzând infecţiile piciorului diabetic)

Doza administrată intravenos trebuie ajustată în funcţie de gradul insuficienţei renale actuale, după cum urmează (fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru decelarea semnelor de toxicitate a medicamentului; doza de medicament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător):

Clearance-ul creatininei (ml/min) Perasin (doza recomandată) > 40 Nu este necesară ajustarea dozei 20-40 Doza maximă recomandată: 4 g/0,5 g la interval de 8 ore < 20 Doza maximă recomandată: 4 g/0,5 g la interval de 12 ore

La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă trebuie administrată o doză suplimentară de piperacilină/tazobactam 2 g/0,25 g după fiecare şedinţă de dializă, deoarece hemodializa elimină 30%-50% din piperacilină, în decurs de 4 ore.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Doza la pacienţii vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau cu valori ale clearance-ului creatininei peste 40 ml/min.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2-12 ani)

Tabelul următor prezintă frecvenţa de administrare şi doza în funcţie de greutatea corporală la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, în funcţie de indicaţie sau afecţiune:

Doza în funcţie de greutatea corporală şi frecvenţa

Indicaţie/afecţiune de administrare

Piperacilină 80 mg/tazobactam 10 mg pe kg corp, la Pacienţi copii cu neutropenie, care interval de 6 ore prezintă febră presupusă a fi determinată de o infecţie bacteriană*

Piperacilină 100 mg/tazobactam 12,5 mg pe kg corp, la Infecţii intra-abdominale complicate* interval de 8 ore

* A nu se depăşi doza maximă de 4 g/0,5 g în decurs de 30 de minute.

Doza administrată intravenos trebuie ajustată în funcţie de gradul insuficienţei renale actuale, după cum urmează (fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru decelarea semnelor de toxicitate a medicamentului; doza de medicament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător):

Clearance-ul creatininei (ml/min) Perasin (doza recomandată) > 50 nu este necesară ajustarea dozei piperacilină 70 mg/tazobactam 8,75 mg/ kg ≤50 la interval de 8 ore

La copiii care efectuează şedinţe de hemodializă trebuie administrată o doză suplimentară de piperacilină 40 mg/tazobactam 5 mg/kg corp, după fiecare şedinţă de dializă.

Administrarea la copii cu vârsta sub 2 ani

Siguranţa şi eficacitatea piperacilină/tazobactam la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 2 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice controlate.

Pentru majoritatea indicaţiilor terapeutice, durata uzuală a tratamentului este cuprinsă în intervalul 5-14 zile. Cu toate acestea, durata tratamentului trebuie stabilită în funcţie de severitatea infecţiei, de microorganismul(ele) patogen(e) şi de evoluţia clinică şi bacteriologică a pacientului.

Perasin 4 g/0, 5 g se administrează prin perfuzie intravenoasă (în decurs de 30 de minute).

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului, înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre substanțele antibacteriene din clasa penicilinelor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.

Antecedente de reacţii alergice severe acute la oricare alte substanţe active beta-lactamice (de exemplu cefalosporină, monobactam sau carbapenem).

La alegerea combinaţiei piperacilină/tazobactam pentru tratamentul unui anumit pacient trebuie să se ia în considerare oportunitatea utilizării unei peniciline semisintetice cu spectru larg, ţinând cont de factori precum severitatea infecţiei şi prevalenţa rezistenţei la alte medicamente antibacteriene adecvate.

Înaintea iniţierii tratamentului cu Perasin trebuie făcută o anamneză atentă privind reacţiile precedente de hipersensibilitate la peniciline, la alte antibiotice beta-lactamice (de exemplu cefalosporină, monobactam sau carbapenem) şi la alţi alergeni. La pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu peniciline, incluzând piperacilină/tazobactam, s-au raportat reacţii de hipersensibilitate grave şi ocazional letale (reacții anafilactice/anafilactoide [incluzând şoc]). Aceste reacţii apar cu mai mare probabilitate la persoane cu antecedente de sensibilitate la alergeni multipli. Reacţiile grave de hipersensibilitate impun întreruperea tratamentului antibiotic şi pot necesita administrarea de adrenalină sau alte măsuri de urgenţă.

Perasin poate determina apariţia de reacții cutanate grave, cum ar fi sindromul Stevens - Johnson, necroliza epidermică toxică, reacţie la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice şi pustuloză exantematoasă acută generalizată (vezi pct 4.8). Dacă pacienţii dezvoltă o erupție cutanată, se impune monitorizare strictă şi oprirea administrării medicamentului dacă leziunile progresează.

Limfohistiocitoza hemofagocitară (HLH )

Au fost raportate cazuri de HLH la pacienții tratați cu piperacilină/tazobactam, adesea după un tratament mai lung de 10 zile. HLH este un sindrom de activare imună, amenințător de viață, caracterizată prin semne și simptome clinice ale unei inflamații sistemice excesive (de exemplu, febră, hepatosplenomegalie, hipertrigliceridemie, hipofibrinogenemie, feritină serică crescută, citopenii și hemofagocitoză). Pacienții care dezvoltă manifestări precoce ale activării imune patologice trebuie evaluați imediat. Dacă se stabilește diagnosticul de HLH, tratamentul cu piperacilină/tazobactam trebuie întrerupt.

Colita pseudomembranoasă indusă de antibiotice se poate manifesta prin diaree persistentă, severă, care poate pune viaţa în pericol. Simptomele colitei pseudomembranoase pot debuta în timpul sau după tratamentul antibacterian. În aceste cazuri, tratamentul cu Perasin trebuie întrerupt.

Tratamentul cu piperacilină/tazobactam poate determina apariţia unor microorganisme rezistente, care pot cauza suprainfecţii.

La unii pacienţi cărora li s-au administrat antibiotice beta-lactamice au apărut manifestări hemoragice.

Aceste reacţii au fost asociate uneori cu modificări ale testelor de coagulare, precum timpul de coagulare, agregarea plachetară şi timpul de protrombină şi apar cu mai mare probabilitate la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă apar manifestări hemoragice, tratamentul antibiotic trebuie întrerupt şi se iniţiază terapia adecvată.

Pot să apară leucopenie şi neutropenie, în special în timpul tratamentului de lungă durată; prin urmare, trebuie efectuată evaluarea periodică a funcţiei hematopoietice.

Similar tratamentului cu alte peniciline, când se administrează doze mari pot să apară complicaţii neurologice sub forma convulsiilor, în special la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct.4.8).

Hipopotasemia poate să apară la pacienţii cu rezerve scăzute de potasiu sau la cei cărora li se administrează concomitent medicamente care pot să scadă concentraţiile plasmatice de potasiu; la aceşti pacienţi poate fi necesară determinarea periodică a concentraţiilor serice de electroliţi.

Din cauza potențialului nefrotoxic (vezi pct 4.8), piperacilină/tazobactam trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficiență renală sau la pacienţii care efectuează ședințe de hemodializă. Dozele administrate intravenos și intervalele dintre administrările dozelor trebuie ajustate în funcţie de gradul disfuncției renale (vezi pct 4.2).

Într-o analiză secundară, pe baza datelor dintr-un studiu clinic extins, multicentric, controlat-randomizat, atunci când s-a evaluat rata de filtrare glomerulară (RFG) după administrarea de antibiotice utilizate frecvent la pacienţii în stare critică, utilizarea de piperacilină/tazobactam a fost asociată cu o rată mai mică a îmbunătăţirii RFG reversibilă, în comparație cu alte antibiotice. Această analiză secundară a dus la stabilirea concluziei că piperacilină/tazobactam a cauzat recuperare renală tardivă la aceşti pacienți.

Utilizarea concomitentă a piperacilină/tazobactam şi vancomicină poate fi asociată cu o incidență crescută a leziunilor renale acute (vezi pct 4.5).

Perasin 4 g/0,5 g conţine aproximativ 216 mg sodiu pe flacon echivalent cu 10,8% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Acest aspect trebuie luat în considerare la pacienţii care urmează un regim hiposodat.

Relaxante musculare nedepolarizante

Piperacilina administrată concomitent cu vecuroniu a fost implicată în prelungirea efectului de blocare neuromusculară al vecuroniului. Având în vedere mecanismele de acţiune similare, se anticipează ca efectul de blocare neuromusculară produs de oricare dintre relaxantele musculare nedepolarizante să fie prelungit în prezenţa piperacilinei.

În timpul administrării concomitente cu heparină, anticoagulante orale sau alte medicamente care pot influenţa sistemul de coagulare a sângelui, incluzând funcţia plachetară, testele de coagulare corespunzătoare trebuie efectuate mai frecvent şi este necesară monitorizare periodică.

Piperacilina poate reduce eliminarea metotrexatului; prin urmare, concentraţiile plasmatice de metotrexat trebuie monitorizate la pacienţii trataţi concomitent cu metrotrexat, pentru a se evita toxicitatea medicamentoasă.

Similar altor peniciline, administrarea concomitentă de probenecid cu piperacilină/tazobactam determină un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit şi un clearance renal mai scăzut atât pentru piperacilină, cât şi pentru tazobactam; cu toate acestea, concentraţiile plasmatice maxime pentru ambele medicamente rămân nemodificate.

Piperacilina, administrată fie în monoterapie, fie în asociere cu tazobactam, nu a modificat semnificativ farmacocinetica tobramicinei la subiecţii cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. De asemenea, farmacocinetica piperacilinei, tazobactamului şi a metabolitului M1 nu a fost modificată semnificativ în cazul administrării concomitente cu tobramicină.

Inactivarea tobramicinei şi gentamicinei de către piperacilină a fost demonstrată la pacienţi cu insuficienţă renală severă.

Pentru informaţii privind administrarea de piperacilină/tazobactam în asociere cu aminoglicozide, vezi pct 6.2 şi 6.6.

Vancomicină

Studiile au evidențiat o incidență crescută de leziuni renale acute la pacienții cărora li s-a administrat concomitent piperacilină/tazobactam şi vancomicină, comparativ cu administrarea de vancomicină în monoterapie (vezi pct 4.4). Unele dintre aceste studii au raportat că interacțiunea este dependentă de doza de vancomicină.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între piperacilină/tazobactam şi vancomicină.

Efecte asupra analizelor de laborator

Similar altor peniciline, metodele non-enzimatice de măsurare a concentraţiilor urinare de glucoză pot furniza rezultate fals-pozitive. Prin urmare, în timpul tratamentului cu piperacilină/tazobactam este necesară măsurarea glicozuriei prin metode enzimatice.

Unele metode chimice de măsurare a proteinelor urinare pot furniza rezultate fals-pozitive. Măsurarea proteinelor cu bandeletele urinare nu este afectată.

Testul Coombs direct poate fi pozitiv.

Testele Platelia Aspergillus EIA de la Bio-Rad Laboratories pot furniza rezultate fals pozitive la pacienţii la care se administrează piperacilină/tazobactam. În cazul utilizării testului Platelia Aspergillus

EIA de la Bio-Rad Laboratories, s-au raportat reacţii încrucişate cu polizaharide şi polifuranoze non-

Aspergillus.

La pacienţii cărora li se administrează piperacilină/tazobactam, rezultatele pozitive ale testelor menţionate mai sus trebuie confirmate prin alte metode diagnostice.

Nu există date provenite din utilizarea de piperacilină şi tazobactam la femeile gravide sau aceste date sunt limitate.

Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării, dar nu au existat dovezi de teratogenitate la doze toxice materne (vezi pct 5.3).

Piperacilina şi tazobactamul traversează placenta. Perasin trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă există indicaţii clare, adică numai dacă beneficiul terapeutic anticipat depăşeşte riscurile posibile pentru gravidă şi făt.

Piperacilina se excretă în concentraţii scăzute în laptele uman; nu s-au studiat concentraţiile de tazobactam în laptele uman. Femeile care alăptează trebuie tratate numai dacă beneficiile terapeutice anticipate depăşesc riscurile posibile pentru femeie şi sugar.

Un studiu, privind fertilitatea, efectuat la şobolani nu a pus în evidenţă niciun efect asupra fertilităţii şi capacităţii de împerechere, după administrarea intraperitoneală a tazobactamului sau a combinaţiei piperacilină/tazobactam (vezi pct 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Reacţia adversă cel mai frecvent raportată (care a apărut la 1 din 10 pacienți) este diareea.

Printre cele mai grave reacții adverse, colita pseudomembranoasă şi necroliza epidermică toxică apar la 1 până la 10 pacienți din 10000. Frecvenţele pentru pancitopenie, şoc anafilactic şi sindrom Stevens-

Johnson nu pot fi estimate din datele disponibile în prezent.

În următorul tabel, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi utilizând termenul MedDRA preferat. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Frecvenţă

Mai puţin

Clasificarea pe Frecvente Rare necunoscută

Foarte frecvente frecvente aparate, sisteme (≥ 1/100 şi (≥ 1/10000 şi (care nu poate fi (≥ 1/10) (≥ 1/1000 şi şi organe < 1/10) < 1/1000) estimată din < 1/100) datele disponibile

Infecţii şi suprainfecţii cu colită infestări Candida* pseudomem branoasă

Tulburări trombocitopenie, leucopenie agranulocitoză pancitopenie*, hematologice şi anemie* neutropenie, limfatice anemie hemolitică*, trombocitoză*, eozinofilie*

Tulburări ale șoc anafilactoid*, sistemului şoc anafilactic*, imunitar reacție anafilactoidă*, reacţie anafilactică*, hipersensibilitate*

Tulburări hipokaliemie metabolice şi de nutriţie

Tulburări insomnie delirium* psihice

Tulburări ale cefalee convulsii* sistemului nervos

Tulburări hipotensiune vasculare arterială, flebită, tromboflebită, hiperemie tranzitorie în special la nivelul feței,dar care poate apărea și în alte zone

Tulburări epistaxis pneumonie respiratorii, euzinofilică toracice și mediastinale

Tulburări diaree durere stomatită gastro- abdominală, intestinale vărsături, constipaţie, greaţă, dispepsie

Tulburări hepatită*, icter hepatobiliare

Afecţiuni erupţie cutanată eritem necroliză sindrom Stevens-cutanate şi ale tranzitorie, multimorf*, epidermică Johnson*, ţesutului prurit urticarie, toxică* dermatită subcutanat erupţie exfoliativă, reacţie maculopapula medicamentoasă ră* cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)*, pustuloză exantematoasă acută generalizată (AGEP)*, dermatită buloasă, purpură

Tulburări artralgie, musculo- mialgie scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale insuficienţă renală, şi ale căilor nefrită urinare tubulointerstiţială*

Tulburări febră, frisoane generale şi la reacţie la locul nivelul locului de injectării administrare

Investigații alanina scăderea timpul de aminotransferaza glicemiei, sângerare crescută, creșterea creșterea prelungit, creșterea aspartat bilirubinei gamaglutamiltransaminotransferaze, serice, ferazei scăderea totală a prelungirea proteinelor, timpului de scăderea protrombină volumului de albumină din sânge, test

Coombs direct pozitiv, creșterea creatininei serice, creșterea fosfatazei alcaline, creșterea ureei serice, prelungirea timpului de tromboplastină parțial activat

* Reacţii adverse identificate după punerea pe piaţă a medicamentului

Tratamentul cu piperacilină a fost asociat cu o incidenţă crescută a febrei şi erupţiilor cutanate tranzitorii la pacienţii cu fibroză chistică.

Efecte ale antibioticelor din clasa beta-lactamice

Antibioticele beta-lactamice, inclusiv piperacilină/tazobactam, pot duce la manifestări de encefalopatie și convulsii (vezi pct 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Au existat raportări după punerea pe piaţă privind supradozajul cu piperacilină/tazobactam. Majoritatea acestor evenimente, incluzând greaţă, vărsături şi diaree, au fost raportate și în cazul utilizării de doze uzuale recomandate. Pacienţii pot prezenta excitabilitate neuromusculară sau convulsii dacă se administrează intravenos doze mai mari decât cele recomandate (în special în prezenţa insuficienţei renale).

În caz de supradozaj, tratamentul cu piperacilină/tazobactam trebuie întrerupt. Nu se cunoaşte un antidot specific.

Tratamentul trebuie să fie suportiv şi simptomatic, în funcţie de starea clinică a pacientului.

Concentraţiile plasmatice în exces de piperacilină sau tazobactam pot fi reduse prin hemodializă (vezi pct 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, peniciline în combinaţii, incluzând inhibitori de beta-lactamază, codul ATC: J01CR05

Piperacilina, o penicilină semisintetică cu spectru larg, îşi exercită acţiunea bactericidă prin inhibarea sintezei septului şi a peretelui celular.

Tazobactamul, un antibiotic beta-lactamic înrudit structural cu penicilinele, este un inhibitor al multor beta-lactamaze care determină frecvent rezistenţă la peniciline şi cefalosporine, dar nu inhibă enzimele

AmpC sau metalo-beta-lactamazele. Tazobactamul măreşte spectrul antibacterian al piperacilinei, pentru a include numeroase bacterii producătoare de beta-lactamaze care au dobândit rezistenţă la piperacilina administrată în monoterapie.

Efecte farmacocinetice/farmacodinamice

Timpul în care concentraţia plasmatică a medicamentului depăşeşte concentraţia minimă inhibitorie (T>CMI) este considerat a fi determinantul farmacodinamic major al eficacităţii piperacilinei.

Cele două mecanisme principale de rezistenţă la piperacilină/tazobactam sunt:

- Inactivarea piperacilinei de către acele beta-lactamaze care nu sunt inhibate de către tazobactam: beta-lactamazele din clasa moleculară B, C şi D.

- Modificări ale proteinelor de care se leagă penicilinele (PBP), fapt ce determină scăderea afinităţii piperacilinei pentru ţinta moleculară bacteriană.

În plus, modificările permeabilităţii membranei bacteriene, ca şi expresia pompelor de eflux pentru mai multe medicamente pot determina sau contribui la apariţia rezistenţei bacteriene la piperacilină/tazobactam, în special în cazul bacteriilor Gram-negativ.

Valori prag pentru testarea sensibilității

Criteriile de interpretare CMI (concentrație minimă inhibitorie) pentru testarea sensibilității au fost stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilității Antimicrobiene (EUCAST) pentru

Piperacilină/Tazobactam și sunt enumerate aici:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de aria geografică şi în timp pentru speciile selectate, fiind necesare informaţii despre rezistenţa locală, în special pentru tratamentul infecţiilor severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui specialist, când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea antibioticului este discutabilă, cel puţin în anumite tipuri de infecţii.

Clasificarea speciilor relevante, în funcţie de sensibilitatea la piperacilină /tazobactam

SPECII FRECVENT SENSIBILE

Enterococcus faecalis (doar izolate sensibile la ampicilină sau penicilină)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (doar izolate meticilino-sensibile)

Staphylococcus spp., coagulazo-negativ (doar izolate meticilino-sensibile)

Streptococcus agalactiae (streptococci grupa B)†

Streptococcus pyogenes (streptococci grupa A)†

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Clostridium spp.

Eubacterium spp.

Cocci anaerobi gram-pozitiv††

Grupul Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

SPECII PENTRU CARE REZISTENŢA DOBÂNDITĂ POATE CONSTITUI O

PROBLEMĂ

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae†

Grupul Streptococcus viridans†

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia spp.

MICROORGANISME CU REZISTENŢĂ ÎNNĂSCUTĂ

Corynebacterium jeikeium

Burkholderia cepacia

Legionella spp.

Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Chlamydophilia pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae † Streptococii nu sunt bacterii producătoare de β-lactamaze; rezistența la aceste organisme se datorează modificărilor proteinelor de legare ale penicilinei (PBP) și, prin urmare, izolatele sensibile sunt sensibile doar la piperacilină. Rezistența la penicilină nu a fost raportată la S.

pyogenes. †† Inclusiv speciile Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus și Peptostreptococcus.

Studiul Merino (infecţii ale sângelui cauzate de producători de BLSE)

Într-un studiu clinic randomizat prospectiv, pe grupuri paralele de non-inferioritate, publicat, tratamentul definitiv (adică bazat pe sensibilitatea confirmată in vitro) cu piperacilină/tazobactam, comparativ cu meropenem, nu a dus la o mortalitate non-inferioară la 30 de zile la pacienții adulți cu infecții ale sângelui cu E. coli sau K. pneumoniae rezistente la ceftriaxonă.

Un total de 23 din 187 de pacienți (12,3%) randomizați la piperacilină/tazobactam au îndeplinit rezultatul primar al mortalității la 30 de zile, comparativ cu 7 din 191 (3,7%) randomizati la meropenem (diferență de risc, 8,6% [IÎ unilateral 97,5%] − ∞ la 14,5%]; P = 0,90 pentru non-inferioritate). Diferența nu a îndeplinit marja de non-inferioritate de 5%.

Efectele au fost consistente într-o analiză a populației per-protocol, cu 18 din 170 de pacienți (10,6%) care au îndeplinit rezultatul primar într-un grup cu piperacilină/tazobactam, comparativ cu 7 din 186 (3,8%) în grupul cu meropenem (diferență de risc, 6,8). % [IÎ 97,5% unilateral, -∞ până la 12,8%]; P = 0,76 pentru non-inferioritate).

Rezoluția clinică și microbiologică (rezultatele secundare) până în ziua 4 a avut loc la 121 din 177 de pacienți (68,4%) din grupul piperacilină/tazobactam, comparativ cu 138 din 185 (74,6%), randomizați la meropenem (diferență de risc, 6,2% [IÎ 95%] − 15,5 până la 3,1%]; P = 0,19). Pentru rezultatele secundare, testele statistice au fost cu două părți, cu un P <0,05 considerat semnificativ.

În acest studiu, a fost găsit un dezechilibru al mortalității între grupurile de studiu. S-a presupus că decesele survenite în grupul piperacilină/tazobactam au fost legate mai degrabă de bolile subiacente decât de infecția concomitentă.

După administrarea prin perfuzie intravenoasă a unei doze piperacilină/tazobactam de 4 g/0,5 g, în decurs de 30 de minute, concentraţiile plasmatice maxime ale piperacilinei şi tazobactamului sunt de 298 μg/ml, respectiv 34 μg/ml.

Atât piperacilina, cât şi tazobactamul sunt legate în proporţie de aproximativ 30% de proteinele plasmatice. Atât în cazul piperacilinei, cât şi al tazobactamului, legarea de proteinele plasmatice nu este influenţată de prezenţa celeilalte substanțe active. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului tazobactamului este neglijabilă.

Combinația piperacilină/tazobactam se distribuie în proporţie mare în ţesuturile şi lichidele din organism, incluzând mucoasa intestinală, vezica biliară, plămânii, secreția biliară şi oasele.

Concentraţiile tisulare medii sunt cuprinse, în general, între 50 şi 100% din cele plasmatice. Similar altor peniciline, distribuţia în lichidul cefalorahidian este redusă la subiecţii cu meninge neinflamat.

Piperacilina este metabolizată la metabolitul secundar dezetil, puțin activ din punct de vedere microbiologic. Tazobactamul este metabolizat la un singur metabolit, inactiv din punct de vedere microbiologic.

Piperacilina şi tazobactamul sunt eliminate pe cale renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară.

Piperacilina este excretată rapid sub formă nemodificată, 68% din doza administrată apărând în urină.

Tazobactamul şi metabolitul acestuia sunt eliminaţi în principal prin excreţie renală, 80% din doza administrată sub formă nemodificată şi restul sub formă de metabolit unic.

Piperacilina, tazobactamul şi dezetil piperacilina sunt, de asemenea, secretate în bilă.

După administrarea de doze unice sau repetate de piperacilină/tazobactam la subiecţi sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică a piperacilinei şi tazobactamului a fost cuprins între 0,7 şi 1,2 ore şi nu a fost influenţat de doză sau durata perfuziei. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru piperacilină şi tazobactam cresc pe măsura scăderii clearance-ului renal.

Tazobactamul nu modifică semnificativ farmacocinetica piperacilinei. Piperacilina pare să reducă uşor clearance-ul tazobactamului.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al piperacilinei şi tazobactamului creşte cu aproximativ 25% şi respectiv 18% la pacienţi cu ciroză hepatică, comparativ cu subiecţii sănătoşi.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al piperacilinei şi tazobactamului creşte odată cu scăderea clearance-ului creatininei. Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică este de două şi respectiv de patru ori mai mare pentru piperacilină şi tazobactam, la un clearance al creatininei sub 20 ml/min.

Prin hemodializă se elimină 30% până la 50% din doza de piperacilină/tazobactam și în plus, 5% din doza de tazobactam este eliminată sub formă de metabolit al tazobactamului. Prin dializă peritoneală se elimină aproximativ 6% din doza de piperacilină şi 21% din doza de tazobactam, cel mult 18% din doza de tazobactam fiind eliminată sub formă de metabolit al tazobactamului.

Într-o analiză farmacocinetică populaţională, clearance-ul estimat pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 12 ani a fost comparabil cu cel observat la adulţi, cu valori medii (ES) populaţionale de 5,64 (0,34) ml/min şi kg. Clearance-ul estimat al piperacilinei este de 80% din această valoare pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 9 luni. Valoarea medie populaţională (ES) pentru volumul de distribuţie al piperacilinei este de 0,243 (0,011) l/kg şi este independentă de vârstă.

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru piperacilină şi tazobactam a fost cu 32% şi respectiv 55% mai mare la vârstnici, comparativ cu subiecţii mai tineri. Această diferenţă poate fi determinată de modificările clearance-ului creatininei legate de vârstă.

Nu s-au observat diferenţe privind farmacocinetica piperacilinei sau tazobactamului între voluntarii sănătoşi asiatici (n=9) şi caucazieni (n=9), cărora li s-au administrat doze unice de piperacilină/tazobactam 4 g/0,5 g.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea în cazul administrării piperacilină/tazobactam.

La şobolani, un studiu privind efectele administrării intraperitoneale a tazobactamului sau a combinației piperacilină/tazobactam asupra fertilităţii şi a funcţiei generale de reproducere a raportat scăderea dimensiunilor puilor născuţi şi creşterea numărului de fetuşi cu întârzieri de osificare şi modificări ale coastelor şi toxicitate maternă concomitentă. Fertilitatea generaţiei F1 şi dezvoltarea embrionară a generaţiei F2 nu au fost afectate.

Studiile privind evaluarea teratogenităţii efectuate la şoareci şi şobolani după administrarea intravenoasă de tazobactam sau a combinației piperacilină/tazobactam au demonstrat scăderi uşoare ale greutăţii fetuşilor la şobolani la doze toxice materne dar nu au evidenţiat efecte teratogene.

După administrarea intraperitoneală a tazobactamului sau a combinației piperacilină/tazobactam la şobolan, dezvoltarea peri/postnatală a fost afectată (scădere a greutăţii puilor, creştere a numărului de pui născuţi morţi, creştere a mortalităţii puilor) dependent de toxicitatea maternă.

Fără excipienţi.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Ori de câte ori Perasin este utilizat concomitent cu un alt antibiotic (de exemplu un aminoglicozid), medicamentele trebuie administrate separat. Amestecarea in vitro a antibioticelor beta-lactamice cu aminoglicozide poate determina inactivarea substanţială a aminoglicozidului.

Perasin nu trebuie amestecat cu alte medicamente în seringă sau în flaconul de perfuzie, deoarece nu s-a stabilit compatibilitatea.

Perasin se va administra printr-un set de perfuzie separat de orice alt medicament, cu excepţia cazului în care compatibilitatea a fost demonstrată.

Din cauza instabilităţii chimice, Perasin nu trebuie diluat în soluţii care conţin numai bicarbonat de sodiu.

Perasin nu este compatibil cu Soluţia Ringer lactat (soluţia Hartman) și pentru coadministrare prin intermediul unui port de injectare în Y.

Perasin nu trebuie amestecat cu produse din sânge sau hidrolizate de albumină.

Flacon sigilat: 3 ani.

După reconstituire: stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 ore la 25°C

şi pentru 48 ore la 2-8°C, după reconstituirea cu unul din solvenţii compatibili.

După diluare: stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 ore la 25°C şi pentru 48 ore la 2-8°C, după diluarea cu unul din solvenţii compatibili.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal, nu ar trebui să fie mai mari de 24 ore la 2-8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea şi diluarea au avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Perasin 4 g/0,5 g: flacon din sticlă tip I cu dop din cauciuc bromobutilic și capsă de etanșare detașabilă.

Mărimi de ambalaj: cutii cu 1 flacon sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Reconstituirea şi diluarea trebuie efectuate în condiții aseptice. Înainte de administrare, soluţia trebuie inspectată vizual pentru identificarea particulelor şi a modificărilor de culoare. Soluţia trebuie utilizată numai dacă este limpede şi fără particule vizibile.

Fiecare flacon trebuie reconstituit cu volumul de solvent prezentat în tabelul de mai jos, utilizând unul dintre solvenţii compatibili pentru reconstituire. Se roteşte flaconul până când pulberea este dizolvată.

Când rotirea este constantă, reconstituirea se produce, de regulă, în decurs de 5-10 minute (pentru detalii privind manipularea, vezi mai jos).

Volumul de solvent* care Volum Concentraţia

Conţinutul flaconului trebuie adăugat în dezlocuit aproximativă/ml flacon 4 g/0,50 g (4 g piperacilină Piperacilină: 173,9 mg/ml 20 ml 3 ml şi 0,5 g tazobactam) Tazobactam: 21,7 mg/ml

* Solvenţi compatibili pentru reconstituire:

- soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml)

- apă pentru preparate injectabile sterilă (1)

- glucoză 5% (1)Volumul maxim recomandat de apă pentru preparate injectabile sterilă per doză este de 50 ml.

Soluţiile reconstituite trebuie extrase din flacon cu ajutorul unei seringi. Când este reconstituit conform instrucţiunilor, conţinutul flaconului extras cu ajutorul seringii va furniza cantitatea de piperacilină şi tazobactam specificată pe etichetă.

Soluţiile reconstituite pot fi diluate suplimentar până la volumul dorit (de exemplu 50 ml până la 150 ml) cu unul din următorii solvenţi compatibili:

- soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml)

- glucoză 5%

- dextran 6% în clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml)

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilor locale.

Medicamentul este indicat numai pentru o singură administrare. Orice soluţie neutilizată trebuie aruncată.

Antibiotice S.A.

Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iaşi, România

14648/2022/01-02

Data primei autorizări - Ianuarie 2018

August 2024