PEMETREXED SANDOZ 25mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Pemetrexed Sandoz 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine 25 mg pemetrexed (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat).

Fiecare flacon de 4 ml conține 100 mg pemetrexed (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat).

Fiecare flacon de 20 ml conține 500 mg pemetrexed (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat).

Fiecare flacon de 40 ml conține 1000 mg pemetrexed (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat).

Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine 2,78 mg (0,12 mmol) sodiu.

Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine 50 mg propilenglicol.

Fiecare flacon de 4 ml conține 11,12 mg (0,5 mmol) sodiu, echivalentul a 0,6% din doza maximă zilnică de 2 g de sodiu recomandată de OMS pentru un adult.

Fiecare flacon de 4 ml conține 200 mg propilenglicol.

Fiecare flacon de 20 ml conține 55,6 mg (2,4 mmol) sodiu, echivalentul a 3% din doza maximă zilnică de 2 g de sodiu recomandată de OMS pentru un adult.

Fiecare flacon de 20 ml conține 1000 mg propilenglicol.

Fiecare flacon de 40 ml conține 111,2 mg (4,8 mmol) sodiu, echivalentul a 6% din doza maximă zilnică de 2 g de sodiu recomandată de OMS pentru un adult.

Fiecare flacon de 40 ml conține 2000 mg propilenglicol.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluție limpede, incoloră până la galben sau galben-verzuie.

Soluție practic lipsită de particule.

pH-ul concentratului este 8,0 - 9,0

Pemetrexed Sandoz în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.

Pemetrexed Sandoz în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

Pemetrexed Sandoz este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul cancerului pulmonar local avansat sau metastatic, fără celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimiotereapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1).

Pemetrexed Sandoz este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu cancer pulmonar fără celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

Acest medicament este indicat pentru administrarea numai la adulți.

Pemetrexed Sandoz trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Pemetrexed Sandoz în asociere cu cisplatină

Doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m2 (suprafață corporală), administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2 (suprafață corporală) perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei cu pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice de dozare).

Pemetrexed Sandoz în monoterapie

La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar fără celule mici după chimioterapie anterioară, doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m2 (suprafață corporală), administrată ca perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.

Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un corticosteroid cu o zi înainte de administrarea de pemetrexed, , în ziua administrării şi în următoarea zi. Corticosteroidul trebuie să fie echivalent cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Pentru a reduce toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimente de vitamine (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau multivitamine care să conţină acid folic (350 - 00 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamina B12 (00 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.

Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin hemoleucogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea fiecărei cure de chimioterapie, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea oricărui ciclu de chimioterapie, pacienții trebuie să îndeplinească următoarele condiții: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1 500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100 000 celule/mm3.

Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.

Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să fie ≤ 3 ori decât limita superioară a valorilor normale. Sunt acceptabile fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ 5 ori decât limita superioară a valorii normale dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.

Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărului de celule sanguine sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. După recuperare, reluarea tratamentului trebuie efectuată cu doze ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 și 3, care se aplică pentru

Pemetrexed Sandoz utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.

Tabelul 1. Tabel pentru ajustarea dozelor de Pemetrexed Sandoz (în monoterapie sau în asociere) și de cisplatină - toxicitate hematologică

NAN minim < 500/mm3 și număr minim de trombocite 75% din doza anterioară (atât pentru ≥ 50 000/mm3 pemetrexed cât și pentru cisplatină)

Număr minim de trombocite < 50 000/mm3 indiferent de 75% din doza anterioară (atât pentru valoarea minimă a NAN pemetrexed cât și pentru cisplatină)

Număr minim de trombocite < 50 000/mm3 însoțit de 50% din doza anterioară (atât pentru sângerarea, indiferent de valoarea minimă a NAN pemetrexed cât și pentru cisplatină) a Aceste criterii corespund definiției de sângerare de grad ≥ 2 conform Criteriilor comune de toxicitate ale

Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (CTC v2.0; NCI 1998).

Dacă pacienții dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), administrarea Pemetrexed Sandoz trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din Tabelul 2.

Tabelul 2. Tabel pentru ajustarea dozelor de Pemetrexed Sandoz (în monoterapie sau în asociere) și de cisplatină - toxicitate non-hematologică a, b Doza de pemetrexed Doza de cisplatină (mg/m2) (mg/m2)

Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară excepţia mucozitei

Orice diaree care necesită spitalizare 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară (indiferent de grad) sau diaree de grad 3 sau 4

Mucozită de grad 3 sau 4 50% din doza anterioară 100% din doza anterioară a Conform criteriilor de toxicitate comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998) b Excluzând neurotoxicitatea

În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de Pemetrexed Sandoz şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Tabelul 3. Tabelul de ajustare a dozelor de Pemetrexed Sandoz (în monoterapie sau în asociere) şi de cisplatină - neurotoxicitate

CTC a Grade Doza de Pemetrexed (mg/m2) Doza de Cisplatină (mg/m2) 0-1 100% din doza anterioară 100% din doza anterioară 2 100% din doza anterioară 50% din doza anterioară a Conform criteriilor de toxicitate comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)

Tratamentul cu Pemetrexed Sandoz trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor un pacient prezintă orice toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4, sau trebuie întrerupt imediat dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă risc crescut de reacții adverse comparativ cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.

Pemetrexed nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi cancer pulmonar fără celule mici.

Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m DPTA)

Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexedului nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Nu au fost identificate relaţii între AST (GOT), ALT (GPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexedului. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum ar fi bilirubină > 1,5 ori limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.

Pemetrexed Sandoz este pentru administrare intravenoasă după diluare.

Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării Pemetrexed Sandoz, vezi pct. 6.6.

Pemetrexed Sandoz trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptare (vezi pct. 4.6).

Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).

Pemetrexedul poate să deprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca: neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi privind depistarea mielosupresiei în cursul terapiei, iar pemetrexedul nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥ 1 500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100 000 celule/mm3. Scăderile dozelor pentru ciclurile ulterioare de tratament se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).

Atunci când a fost administrat pretratament cu acid folic și vitamina B12 s-au raportat toxicitate mai redusă și reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie instruiţi să ia acid folic și vitamina B12 ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).

La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un corticosteroid, s-au raportat reacţii cutanate. Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct.

4.2).

A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexedului la pacienţii cu clearance al creatininei < 45 ml/min (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la 79 ml/min) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum ar fi ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) în intervalul de 2 zile înainte de administrarea de pemetrexed, în ziua administrării şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât în administrarea în monoterapie cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet preexistente. Diabetul insipid nefrogen și necroza tubulară renală au fost raportate, de asemenea, în timpul perioadei de după punerea pe piață, în cazul utilizării de pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapeutice.

Majoritatea acestor evenimente s-au remis după oprirea utilizării pemetrexed. Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru depistarea necrozei tubulare acute, disfuncției renale și semnelor și simptomelor diabetului insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie).

Efectul colecţiilor lichidiene, cum ar fi revărsatele pleurale sau ascita, asupra pemetrexedului nu este complet definit. Un studiu de fază II, efectuat cu pemetrexed la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii lichidiene. Astfel, trebuie luată în considerare drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexedului, dar poate să nu fie necesară.

Din cauza toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexedului administrat în asociere cu cisplatină a fost observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexedul a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi (vezi pct. 4.8).

Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Pemetrexedul poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Datorită posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu pemetrexed și timp de 6 luni după terminarea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au efectuat radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.

La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani în urmă, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.

Pemetrexed Sandoz 100 mg (flacon cu 4 ml)

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe flacon, adică se poate spune că 'practic nu conține sodiu”. Acest medicament conține 200 mg propilenglicol în fiecare flacon.

Pemetrexed Sandoz 500 mg (flacon cu 20 ml)

Acest medicament conține 55,6 mg sodiu în fiecare flacon, echivalentul a 3% din doza maximă zilnică de 2 g de sodiu recomandată de OMS pentru un adult. Acest medicament conține 1000 mg propilenglicol în fiecare flacon.

Pemetrexed Sandoz 1000 mg (flacon cu 40 ml)

Acest medicament conține 111,2 mg sodiu în fiecare flacon, echivalentul a 6% din doza maximă zilnică de 2 g de sodiu recomandată de OMS pentru un adult. Acest medicament conține 2000 mg propilenglicol în fiecare flacon.

Pemetrexedul se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina întârzierea clearance-ului pemetrexedului. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.

Administrarea concomitentă a altor substanţe secretate tubular (de exemplu, probenecid, penicilină) poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexedului. Administrarea concomitentă cu pemetrexed trebuie făcută cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.

La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/minut), dozele mari de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum ar fi ibuprofenul > 1 600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexedului şi în consecinţă, să crească frecvenţa reacțiilor adverse la pemetrexed. În consecință, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/minut), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de

AINS sau de acid acetilsalicilic, în asociere cu pemetrexed.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la 79 ml/minut), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în doze mai mari, trebuie evitată în intervalul de 2 zile de dinainte de administrarea de pemetrexed, în ziua administrării şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).

În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS ce au timp de înjumătăţire plasmatică mai îndelungat, precum piroxicam şi rofecoxib, administrarea concomitentă a acestora cu pemetrexed, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării şi timp de cel puţin 2 zile după administrarea de pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea toxicității, în special mielosupresie şi toxicitate gastro-intestinală.

Pemetrexedul prezintă metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani arată că nu se anticipează ca pemetrexedul să determine o inhibiție semnificativă din punct de vedere clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2.

Interacțiuni comune ale tuturor medicamentelor citotoxice

Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intraindividuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a monitorizării INR-ului (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale.

Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene: risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3).

Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă): risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de bază. Se va utiliza un vaccin inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei şi bărbaţi

Pemetrexed poate determina modificări genetice. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pemetrexed şi timp de până la 6 luni după acesta.

Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să folosească metode contraceptive eficace și să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta.

Nu există date cu privire la utilizarea de pemetrexed la gravide, dar se suspectează că, similar altor antimetaboliţi, pemetrexedul determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Pemetrexedul nu trebuie utilizat în cursul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după atenta evaluare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).

Nu se cunoaşte dacă pemetrexedul se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed, alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).

Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Totuşi, s-a raportat că pemetrexedul poate să determine fatigabilitate. În consecinţă, pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă autovehicule și să nu folosească utilaje dacă apare această reacţie.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastro-intestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitate renală, creştere a valorilor transaminazelor, alopecie, fatigabilitate, deshidratare, erupție cutanată, infecţie/sepsis şi neuropatii. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.

Prezentarea tabelară a reacțiilor adverse

Tabelul 4 prezintă reacții adverse medicamentoase indiferent de cauzalitate asociate cu administrarea de pemetrexed fie în monoterapie fie în asociere cu cisplatină provenite din rezultatele studiilor pivot (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN și PARAMOUNT) și din perioada post-punere pe piaţă.

Reacțiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Pentru clasificarea frecvenţei a fost utilizată următoarea convenţie: foarte frecvente: ≥ 1/10; frecvente: ≥ 1/100 și < 1/10; mai puțin frecvente: ≥ 1/00 și < 1/100; rare: ≥1/10 000 și <1/00; foarte rare: < 1/10 000 și cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 4. Frecvențele tuturor reacțiilor adverese indiferent de cauzalitate provenite din rezultatele studiilor pivot: JMEI (Pemetrexed vs Docetaxel), JMDB (Pemetrexed și Cisplatină versus

Gemcitabină și Cisplatină), JMCH (Pemetrexed plus Cisplatină versus Cisplatină), JMEN și

PARAMOUNT (Pemetrexed plus cel mai bun tratament de susținere [Best Supportive Care] versus placebo plus cel mai bun tratament de susținere [Best Supportive Care]) și din perioada post-punere pe piaţă.

Clasificare Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu pe aparate, frecvente frecvente frecvență sisteme și necunoscorgane ută (MedDRA)

Infecții și Infecțiea Sepsisb Dermohipod infestări Faringită ermită

Tulburări Neutropeni Neutropeni Pancitopenie Anemie hematologi e e febrilă hemolitice și Leucopenie Valori că limfatice Valori scăzute ale autoimuscăzute ale placheletor nă hemoglobinei

Tulburări Hipersensi Șoc ale bilitate anafilactisistemului c imunitar

Tulburări Deshidratare metabolice și de nutriție

Tulburări Tulburări Accident ale ale gustului vascular sistemului Neuropatie cerebral nervos motorie Accident periferică vascular

Neuropatie cerebral senzorială ischemic periferică Hemoragie

Vertij intracraniană

Tulburări Conjunctivit oculare ă

Ochi uscați

Hipersecreție lacrimală

Cheratoconjunctivită

Edem al pleoapelor

Tulburări la nivel ocular

Tulburări Insuficiență Angină cardiace cardiacă Infarct

Aritmie miocardic

Boală arterială coronariană

Aritmie supraventriculară

Tulburări Ischemi vasculare e perifericăc

Tulburări Embolism respiratorii, pulmonar toracice și Pneumonită mediastinal interstițialăbd e

Tulburări Stomatită Dispepsie Hemoragie gastro- Anorexie Constipație rectală intestinale Vărsături Durere Hemoragie

Diaree abdominală gastro-

Greață intestinală

Perforație intestinală

Esofagită

Colităe

Tulburări Creștere a Hepatită hepatobiliare valorilor alanin aminotransferazei

Creștere a valorilor aspartat aminotransferazei

Afecțiuni Eupție cutanată H iperpigmenta Eritem Sindrom cutanate și ale Exfolierea re Stevens- bțesutului pielii Prurit Johnson subcutanat Eritem Necroliză polimorf epidermică

Alopecie toxicăb

Urticarie Pemfigoid

Dermatită buloasă

Epidermoliză buloasă dobândită

Edem eritematosf

Pseudocelulită

Dermatită

Eczemă

Tulburări Scăderea Insuficiență Diabet renale și ale clearance-ului renală nefrogen aparatului creatininei Scăderea ratei insipid urinar Creșterea de filtrare Necroliză nivelului de glomerulară tulubară creatinină din renală sângee

Tulburări Oboseală Febră generale și la Durere nivelul locului Edem de Durere în piept administrare Inflamație la nivelul mucoaselor

Investigații Creștere a diagnostice Gamma-glutamil transferazei

Leziuni, Esofagită de Fenomen intoxicaţie şi iradiere 'recall” complicaţii Pneumonită de legate de iradiere procedură a cu sau fără neutropenie b în unele cazuri letal c uneori determinând necroză periferică d cu insuficiență respiratorie e observat doar în asociere cu cisplatină f în special la nivelul membrelor inferioare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Simptomele raportate ale supradozajului includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită, polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu/acidului folinic.

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04

Pemetrexed este un medicament antineoplazic, antifolat multi-ţintă, care acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.

Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice. Pemetrexedul este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexedul este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază. Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi, într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezultat acțiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pemetrexed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.2).

EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de fază 3, cu pemetrexed plus cisplatină versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat numai cisplatină.

În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi vitamină B12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a administrat suplimente de acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de mai jos:

Tabel 5. Eficacitatea pemetrexedului plus cisplatină comparativ cu cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne Pacienţi randomizaţi şi trataţi Pacienţi cu suplimentare completă

Parametrul de eficacitate Pemetrexed/ Cisplatină Pemetrexed/ Cisplatină

Cisplatină (N = 222) Cisplatină (N = 163) (N = 226) (N = 168)

Supravieţuirea generală 12,1 9,3 13,3 10,0 mediană (luni) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9) (IÎ 95%)

Valoarea p a testului Log 0,020 0,051

Ranka

Timpul median până la 5,7 3,9 6,1 3,9 progresia tumorii (luni) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5) (IÎ 95%)

Valoarea p a testului Log 0,00,008

Ranka

Timpul până la eşecul 4,5 2,7 4,7 2,7 tratamentului (luni) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1) (IÎ 95%)

Valoarea p a testului Log 0,00,001

Ranka

Rata generală de răspunsb 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (IÎ 95%) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37.8 - 53.4) (13.8 - 26.6)

Valoarea p a testului exact < 0,001 < 0,001

Fishera

Prescurtare: IÎ= interval de încredere a valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament. b În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N = 167).

O ameliorare semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) față de braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi) a fost demonstrată utilizând scala de Simptome pentru Cancerul Pulmonar. Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în brațul tratat cu pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control.

Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie.

Pemetrexedul în doza de 500 mg/m2 a fost studiat în monoterapie la 64 pacienţi cu mezoteliom pleural malign, fără chimioterapie anterioară. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %.

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3, cu pemetrexed comparativ cu docetaxel la pacienţii cu NSCLC local avansat sau metastazat, după chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia în intenție de tratament, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia în intenție de tratament, n = 288).

Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexedului faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n = 399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95% = 0,61-1,00, p = 0,047) şi a fost în favoarea docetaxelului pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n = 172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95% = 1,08 - 2,26, p = 0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexedului în cadrul subgrupurilor histologice.

Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n = 41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n = 540).

Tabel 6. Eficacitatea pemetrexedului comparat cu docetaxel la populaţia ITT cu NSCLC Pemetrexed Docetaxel

Timpul de supravieţuire (luni) (N = 283) (N = 288)

* Mediana (m) 8,3 7,9

* IÎ 95% al medianei (7,0-9,4) (6,3-9,2)

* RR 0,99

* IÎ 95% al RR (0,82-1,20)

* Valoarea p de non-inferioritate (RR) 0,226

Supravieţuirea fără progresie (luni) (N = 283) (N = 288)

* Mediana 2,9 2,9

* RR (IÎ 95%) 0,97 (0,82-1,16)

Timpul până la eşecul tratamentului (TET - (N = 283) (N = 288) luni) 2,3 2,1

* Mediana 0,84 (0,71-0,997)

* RR (IÎ 95%)

Răspunsul (număr de pacienți calificaţi pentru (N = 264) (N = 274) evaluarea răspunsului) 9,1 (5,9-13,2) 8,8 (5,7-12,8)

* Rata de răspuns (%) (IÎ 95%) 45,8 46,4

* Boală stabilă (%)

Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = intenție de tratament; N = mărimea totală a populației.

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină comparativ cu gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu cancer pulmonar altul fără celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat că pemetrexedul plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament [ITT] n = 862) a atins criteriul final de evaluare principal şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n = 863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.

Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale sensibilităţii criteriilor finale de evaluare principale, referitoare la eficacitate, pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii PC faţă de GC.

Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament:

SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94 - 1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95% 27,3 - 33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0 - 31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare).

Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de histologie, vezi tabelul de mai jos.

Tabel 7. Eficacitatea pemetrexed + cisplatină comparativ cu gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar fără celule mici - Populaţia ITT şi subgrupurile histologice

Populaţia ITT şi Supravieţuirea generală mediană în luni Risc relativ Superioritatea subgrupurile (IÎ 95%) ajustat (RR) valorii p histologice Pemetrexed + Cisplatină Gemcitabină + (IÎ 95%)

Cisplatină

Populaţia ITT 10,3 N = 862 10,3 N = 863 0,94a 0,259 (N = 1725) (9,8 - 11,2) (9,6 - 10,9) (0,84 - 1,05)

Adenocarcinom 12,6 N = 436 10,9 N = 41,84 0,033 (N = 847) (10,7 - 13,6) (10,2 - 11,9) (0,71 - 0,99)

Celule mari 10,4 N = 76 6,7 N = 77 0,67 0,027 (N = 153) (8,6 - 14,1) (5,5 - 9,0) (0,48 - 0,96)

Altele 8,6 N = 106 9,2 N = 146 1,08 0,586 (N = 252) (6,8 - 10,2) (8,1 - 10,6) (0,81 - 1,45)

Celule scuamoase 9,4 N = 244 10,8 N = 229 1,23 0,050 (N = 473) (8,4 - 10,2) (9,5 - 12,1) (1,00 - 1,51)

Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi. a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <0.001).

Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic

AC = Pemetrexed + Cisplatină

Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al pemetrexedului plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.

Pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%, p < 0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p < 0,001) şi transfuzii de masă trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p = 0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoetină/darbopoietină (10,4% faţă de 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p = 0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p = 0,021).

NSCLC, tratament de întreținere

Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de faza 3 (JMEN), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV) a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienților li s-a administrat tratamentul de întreţinere până când s-a reinstalat progresia bolii.

Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienților li s-a administrat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au fost tratați cu ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) au fost tratați cu ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.

Studiul şi-a atins criteriul final de evaluare primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu pemetrexed faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49 - 0,73, p < 0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a SG (overall survival, supravieţuire generală) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,6 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p = 0,01192).

În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60, p = 0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (GS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe pemetrexed şi de 13,6 luni pentru placebo, risc relativ = 0,71 (IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002).

Rezultatele pe SFP şi SG la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă au sugerat că pemetrexedul nu are nici un avantaj faţă de placebo.

Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexedului în cadul subtipurilor histologice.

JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale cu pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă:

Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală

PARAMOUNT

Studiul multicentric, randomizat, placebo controlat, dublu orb, de fază 3 (PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susținere (best supportive care BSC) (n = 359) cu placebo plus BSC (n = 180) la pacienţi cu

NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastatic (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de primă linie reprezentat de asocierea pemetrexed cu cisplatină. Din 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi aleatoriu, 44,9 % au avut un răspuns complet/parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed şi cisplatină. În cazul pacienţilor repartizaţi aleatoriu la tratamentul de întreţinere, a fost necesar să fi avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Timpul median de la iniţierea tratamentului de inducție cu pemetrexed în asociere cu cisplatină, până la începerea tratamentului de întreţinere, a fost de 2,96 luni atât pe braţul tratat cu pemetrexed cât şi pe braţul cu placebo. Pacienţilor repartizaţi aleatoriu, li s-a administrat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării randomizate după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţilor li s-au administrat, în medie, un număr de 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo. Un total de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed reprezentând în total cel puţin 10 cicluri de pemetrexed.

Studiul a îndeplinit criteriul final de evaluare primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a

SFP în braţul tratat cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n = 472, populaţie revizuită independent; respectiv mediana de 3,9 şi, respectiv 2,6 luni) (riscul relativ = 0,64, 95% IÎ = 0,51-0,81, p = 0,0002).

Analiza independentă a tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluării SFP făcută de investigatori. La pacienţii repartizaţi randomizat, SFP mediană evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de primă linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (risc relativ = 0,59% 95% IÎ = 0,47-0,74).

Ulterior inducției cu pemetrexed plus cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost superior din punct de vedere statistic față de placebo pentru SG (o mediană de 13,9 luni versus 11,0 luni, risc relativ = 0,78, 95% IÎ = 0,64-0,96, p = 0,0195). La momentul acestei analize finale a supravieţuirii, 28,7% dintre pacienți erau în viață sau au fost pierduți din urmărire în brațul tratat cu pemetrexed comparativ cu 21,7% în brațul cu placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusiv stadiul bolii, reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58%, respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 % pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu pemetrexed plus cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ = 0,78 , 95% IÎ = 0,64 - 0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.

PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii

Generale (SG) la continuarea tratamentului de întreținere cu pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare) Supravieţuire fără progresie Supravieţuire Generală

Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi

PARAMOUNT au fost similare.

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea în monoterapie au fost evaluate la 426 pacienţi cu neoplazii cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m2, perfuzate în decurs de 10 minute. Pemetrexedul a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexedul suferă o metabolizare hepatică limitată. Pemetrexedul se elimină în principal prin urină, 70 % - 90 % din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 (organic anion transporter 3 - transportorul organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexedului este de 91,8 ml/min iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 3,5 ore la pacienții cu funcție renală normală (clearance-ul creatininei 90 ml/min).

Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată, 19,3 %. Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza. Farmacocinetica pemetrexedului este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple.

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexedului nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de cisplatină. Suplimetele de acid folic administrate pe cale orală și vitamina B12 administrată intramuscular, nu afectează farmacocinetica pemetrexedului.

Administrarea pemetrexedului la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută, greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur.

Administrarea pemetrexedului la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de 9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.

Pemetrexedul nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a demonstrat că pemetrexed este clastogen.

Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed.

Tiosulfat de sodiu pentahidrat (E 539)

Propilenglicol (E 1520)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (E524) (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia injectabilă Ringer lactat şi soluţia injectabilă Ringer.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacon de 100 mg 18 luni

Flacon de 500 mg și de 1000 mg 2 ani

A se utiliza imediat. Orice porțiune neutilizată trebuie aruncată.

Flacon de 100 mg

Stabilitatea chimică şi fizică a soluției perfuzabile a fost demonstrată pentru 3 zile la frigider la 2 - 8°C, ferit de lumină.

Flacon de 500 mg și flacon de 1000 mg

Stabilitatea chimică şi fizică a soluției perfuzabile a fost demonstrată pentru 7 zile la temperatura camerei, ferit de lumină și pentru 14 zile la frigider la 2 - 8°C, ferit de lumină.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii de păstrare şi condiţiile de depozitare înainte de utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2 - 8ºC, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

A se pastra la temperaturi sub 25°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere și diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon de sticlă de tip 1, incoloră, transparentă, cu dop din cauciuc de bromobutil și capac sertizat din aluminiu cu capse flip off din plastic de culoare albastru deschis.

Fiecare flacon conține 4 ml, 20 ml sau 40 ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Fiecare cutie conține un flacon (cu sau fără manșon de protecție).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Soluțiile de pemetrexed sunt destinate numai unei singure utilizări. Orice cantitate de medicament neutilizată sau material rezidual trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale pentru medicamente citotostatice.

1. Se utilizează o tehnică aseptică în timpul diluării pemetrexedului pentru administrarea în perfuzie intravenoasă.

2. Se calculează doza și numărul necesar de flacoane de Pemetrexed Sandoz. Fiecare flacon conţine o cantitate în exces de pemetrexed pentru a facilita furnizarea cantităţii înscrise pe etichetă.

3. Volumul corespunzător de concentrat de pemetrexed trebuie să fie diluat în continuare la 100 ml cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) (fără conservanți), sau soluție injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) (fără conservanți) şi se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute.

4. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt compatibile cu seturile de administrare și pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptușite cu poliolefine.

5. Înainte de administrare, medicamentele administrate parenteral trebuie inspectate vizual pentru a vedea dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluția nu se administrează.

Similar altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, trebuie luate măsuri de precauție la manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat pielea cu apă şi săpun din abundență. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla cu apă din abundență. Pemetrexed nu este un medicament care produce vezicule. Nu există un antidot specific al extravazărilor pemetrexedului. Au existat câteva cazuri raportate de extravazare a pemetrexedului, pe care investigatorul nu le-a evaluat ca fiind grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor medicamente care nu produc vezicule.

Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.

Calea Floreasca nr. 169A

Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459

București, România

13452/2020/01-02-03

Data primei autorizări: Septembrie 2020

Iunie 2024