PEMETREXED KRKA 100mg 25mg / ml pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Fiecare flacon conţine pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat).

După reconstituire (vezi pct. 6.6.), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml.

Fiecare flacon conţine sodiu, aproximativ 11 mg (0,48 mmol).

Fiecare flacon conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat).

După reconstituire (vezi pct. 6.6.), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml.

Fiecare flacon conţine sodiu, aproximativ 54 mg (2,35 mmol).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat pentru soluţie perfuzabilă).

Pulbere liofilizată de culoare albă spre galben deschis sau verde-gălbui.

Pemetrexed Krka în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.

Pemetrexed Krka în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastazat având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

Pemetrexed Krka este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul cancerului pulmonar local avansat sau metastazat, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimiotereapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1).

Pemetrexed Krka este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

Pemetrexed Krka trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei anticanceroase.

Pemetrexed în asociere cu cisplatină

Doza recomandată de Pemetrexed Krka este 500 mg/m2 (aria suprafeţei corporale - ASC), administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2 ASC, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice de dozaj).

Pemetrexed în monoterapie

La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară, doza de Pemetrexed Krka recomandată este 500 mg/m2 ASC, administrată ca perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.

Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un corticosteroid cu o zi înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Corticosteroidul trebuie să fie administrat oral, de două ori pe zi, în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă (vezi pct. 4.4).

Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze suplimentar vitamine (vezi pct. 4.4). Pacienților trebuie li se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 00 micrograme). În cele şapte zile anterioare utilizării primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. De asemenea pacienților trebuie să li se administreze intramuscular o doză de vitamină B12(00 micrograme) în săptămâna anterioară utilizării primei doze de pemetrexed şi ulterior o dată la interval de trei cicluri. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.

Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin hemoleucogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie  1 500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie  100 000 celule/mm3.

Clearance-ul creatininei trebuie să fie  45 ml/min.

Bilirubina totală trebuie să fie  1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (AST sau TGO) şi alanin amino-transferaza (ALT sau TGP) trebuie să fie  3 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină, AST şi ALT  5 ori limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.

Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărătorilor hematologice sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcţie de recuperare, dozele trebuie ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru Pemetrexed Krka utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.

Tabelul 1 - Tabel de modificare a dozelor pentru Pemetrexed Krka (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - toxicitate hematologică

NAN minim < 500/mm3 şi număr minim de 75 % din doza anterioară (atât pentru Pemetrexed trombocite  50 000/mm3 Krka cât şi pentru cisplatină).

Număr minim de trombocite <50 000/mm3 75 % din doza anterioară (atât pentru Pemetrexed indiferent de NAN minim Krka cât şi pentru cisplatină).

Număr minim de trombocite <50 000/mm3 50 % din doza anterioară (atât pentru Pemetrexed însoţit de sângerarea, indiferent de NAN minim Krka cât şi pentru cisplatină).aAcest criteriu semnifică o sângerare de grad ≥ 2 conform definiţiei standard din Criteriile de

Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (v2.0,

NCI 1998).

Dacă pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad  3 (excluzând neurotoxicitatea), administrarea Pemetrexed Krka trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandarile din Tabelul 2.

Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru Pemetrexed Krka (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - toxicitate non-hematologică a,b

Doza de Pemetrexed Krka Doza de cisplatină (mg/m2)(mg/m2)

Orice toxicitate de grad 3 sau 4, 75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioarăcu excepţia mucozitei

Orice diaree care necesită 75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioarăspitalizare (indiferent de grad) sau diaree de grad 3 sau 4

Mucozită de grad 3 sau 4 50 % din doza anterioară 100 % din doza anterioarăa Conform criteriilor de Toxicitate Tomună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)b Excluzând neurotoxicitatea

În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de Pemetrexed Krka şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Tabelul 3 - Modificarea dozei pentru Pemetrexed Krka (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - neurotoxicitate

Gradul CTCa Doza de Pemetrexed Krka (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2)0 - 00 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară2 100 % din doza anterioară 50 % din doza anterioarăa Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)

Tratamentul cu Pemetrexed Krka trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, pentru orice tip de toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4, sau imediat, dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste prezintă risc crescut de reacții adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.

Pemetrexed Krka nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi cancerul pulmonar altul decât cel cu celule mici.

Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA)

Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei  45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct.4.4).

Nu au fost identificate relaţii între AST (TGO), ALT (TGP) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu disfuncție hepatică, cum ar fi valori ale bilirubinei > 1,5 ori limita superioară a valorii normale şi/sau valori ale transaminazelor > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.

Pemetrexed Krka este pentru administrare intravenoasă. Pemetrexed Krka trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de peste 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile.

Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării Pemetrexed Krka și pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea Pemetrexed Krka înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptare (vezi pct.4.6).

Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).

Pemetrexed poate să deprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca: neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la 1 500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la  100 000 celule/mm3. Scăderile dozei pentru curele ulterioare se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).

Atunci când anterior terapiei au fost administrate acid folic şi vitamină B12 s-au raportat toxicitate mai scăzută şi reducerea toxicităților hematologice şi non-hematologice de grad 3/4, cum sunt neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie instruiţi să utilizeze acid folic şi vitamina B12, ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).

La pacienţii care nu au utilizat anterior terapiei un corticosteroid, s-au raportat reacţii cutanate. Anterior terapiei, administrarea de dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2).

A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei < 45 ml/min (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la 79 ml/min) trebuie să evite utilizarea de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum suntibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică prelungit trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

Evenimente renale grave, inclusiv insuficiență renală acută au fost raportate la pemetrexed atât în monoterapie cât și în asociere cu alți agenți chimioterapeutici. Mulți dintre pacienții la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc preexistenți pentru dezvoltarea evenimentelor renale, incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet. Diabetul insipid nefrogen și necroza tubulară renală au fost raportate, de asemenea, în timpul perioadei după punerea pe piață, în cazul utilizării de pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapeutice. Majoritatea acestor evenimente s-au remis după oprirea utilizării pemetrexed. Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru depistarea necrozei tubulare acute, disfuncției renale și semnelor și simptomelor sugestive pentru diabetul insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie).

Efectul pemetrexed asupra colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, nu este complet definit. Un studiu de fază II, efectuat la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii lichidiene. Astfel, drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexed trebuie luată în considerare, dar poate să nu fie necesară.

Din cauza toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină a fost observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardio-vascular preexistenţi (vezi pct. 4.8).

Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu cancer. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu pemetrexed și timp de 6 luni după terminarea acestuia (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie la utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.

La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică, practic 'nu conține sodiu'.

Acest medicament conține aproximativ 54 mg sodiu per flacon, echivalent cu 2,7% din doza zilnică maximă recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor substanțe nefrotoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.

Administrarea concomitentă a altor substanţe secretate tubular (de exemplu, probenecid, penicilină) poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Asocierea acestor substanțe cu pemetrexed trebuie făcută cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.

La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum ar fi ibuprofenul > 1 600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să crească frecvenţa reacțiilor adverse la pemetrexed. Ca atare, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic în doze mai mari, concomitent cu pemetrexed.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la 79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).

În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai îndelungat, cum sunt piroxicam şi rofecoxib, la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată, administrarea concomitentă a acestora cu pemetrexed trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastrointestinală.

Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani arată că nu se prevede ca pemetrexed să determine o inhibare semnificativă clinic a clearance-ului metabolic al substanțelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2.

Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu cancer, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia anticanceroasă necesită o intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale.

Vaccin împotriva febrei galbene - risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3).

Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene, caz în care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie indusă de boala lor preexistentă. Se va utiliza un vaccin inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei şi bărbaţi

Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pemetrexed și timp de până la 6 luni după încheierea acestuia.

Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să folosească metode contraceptive eficace și să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta.

Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide, dar se suspectează că, la fel ca alţi antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după luarea atentă în considerare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).

Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman iar reacţiile adverse asupra copilului alăptat nu pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).

Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat că pemetrexed poate să determine oboseală. În consecinţă, pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecia, fatigabilitatea, deshidratarea, eruptia cutanată, infecţia/sepsis-ul şi neuropatia. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.

Tabelul numărul 4 prezintă reacțiile adverse indiferent de relația de cauzalitate asociată cu administrarea pemetrexed fie în monoterapie sau în asociere cu cisplatină în studiile pivot (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN și PARAMOUNT) și din raportările de după punerea pe piață.

Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Categoria de frecvență corespunzătoare pentru fiecare RAM se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100); rare (≥ 1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1 /10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 4. Frecvența reacțiilor adverse de orice grad indiferent de relația de cauzalitate cu administrarea pemetrexed din studiile pivot: JMEI (Pemetrexed comparativ cu docetaxel), JMDB (Pemetrexed și cisplatină comparativ cu GEMZAR și cisplatină, JMCH (Pemetrexed plus cisplatină comparativ cu cisplatină), JMEN și PARAMOUNT (Pemetrexed plus terapie suportivă optimă comparativ cu Placebo plus terapie suportivă optimă și din perioada de după punerea pe piață).

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu sisteme şi frecvente frecvente rare frecvență organe necunoscută(MedDRA)

Infecții și Infecțiea Sepsisb Dermo-infestări Faringită hipodermită

Tulburări Neutropeni Neutropenie Pancitopeni Anemie hematologice e febrilă e hemoliticşi limfatice Leucopenie Scăderea ă

Scădere a numărului de autoimunvalorii trombocite ăhemoglobi-nemiei

Tulburări ale Reacţie Șoc sistemului alergică/hipe anafilacticimun rsensibilitate

Tulburări Deshidrataremetabolice şide nutriţie

Tulburări ale Tulburări ale Accident sistemului gustului vascular nervos Neuropatie cerebralperiferică Accident motorie vascular

Neuropatie ischemic periferică tranzitorsenzitivă Hemoragii

Amețeală intracraniene

Tulburări Conjunctivităoculare Xeroftalmie

Secreție lacrimală crescută

Keratoconjunctivită sicca

Edem palpebral

Afectare a suprafeţei oculare

Tulburări Insuficiență Angină cardiace cardiacă pectorală

Aritmie Infarct miocardic

Aritmie supraventriculară

Tulburări Ischemie vasculare perifericăc

Tulburări Embolie respiratorii, pulmonară toracice și Pneumonie mediastinale interstițialăbd

Tulburări Stomatită Dispepsie Hemoragie gastro- Anorexie Constipație rectalăintestinale Vărsături Durere Hemoragie

Diareea abdominală gastrointest

Greață inală

Perforație intestinală

Esofagită

Colită e

Tulburări Creştere a Hepatităhepatobiliare valorilor

ALT (TGP)

Creştere a valorilor

AST (TGO)

Afecţiuni Erupţie Hiperpigmen Eritem Sindrom cutanate şi ale cutanată tare Stevens-ţesutului tranzitorie Prurit Johnsonbsubcutanat Descuamar Eriterm Necroliză e polimorf epidermică

Alopecie toxicăb

Urticarie Pemfigus

Dermatită buloasă

Epidermoliză buloasă dobândită

Edem eritematosf

Pseudocelulită

Dermatită

Eczemă

Tulburări Clearance Insuficiență Diabet renale şi ale al renală insipid căilor urinare creatininei Scăderea nefrogen scăzut ratei de Necroză

Creştere a filtrare tubulară creatininem glomerulară renalăieie

Tulburări Fatigabilita Febrăgenerale şi la te Durerenivelul locului Edemde Dureri administrare toracice

Inflamație amucoaselor

Investigații Creștere a diagnostice gama-glutamiltransferazei

Leziuni, Esofagită Fenomen intoxicații și de iradiere ,,recall”complicații Pneumonită legate de de iradiereprocedurile utilizatea cu sau fără neutropenieb letală, în unele cazuric conducând uneori la necrozarea extremitățilord cu insuficiență respiratoriee observată doar în cazul asocierii cu cisplatinăf în principal la nivelul membrelor superioare

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Simptomele de supradozaj raportate includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită, polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată tranzitorie. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este necesar. În abordarea terapeutică a supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu/acidului folinic.

Grupa farmacoterapeutică: substanțe antineoplazice, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04.

Pemetrexed Krka (pemetrexed) este un medicament anticanceros, anti-folat multi-ţintă, care acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.

Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază. Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi, într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezulat acţiunea prelungită a substanței în celulele maligne.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pemetrexed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.2).

EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de faza 3, cu pemetrexed plus cisplatină versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora li s-a administrat cisplatină în monoterapie.

În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi vitamină B12 pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat substanța de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de mai jos:

Tabelul 5. Eficacitatea pemetrexed plus cisplatină comparativ cu cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne

Pacienţi randomizaţi şi Pacienţi cu suplimentare trataţi completă

Parametrul de eficacitate Pemetrexed/ Cisplatină Pemetrexed/ Cisplatină

Cisplatină (N= 222) Cisplatină (N= 163)(N= 226) (N= 168)

Supravieţuirea generală mediană (luni) 12,1 9,3 13,3 10,0(IÎ 95%) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9)

Valoarea p Log Ranka 0,020 0,051

Timpul median până la progresia tumorii (luni) 5,7 3,9 6,1 3,9(IÎ 95%) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)

Valoarea p Log Ranka 0,00,008

Timpul până la eşecul tratamentului (luni) 4,5 2,7 4,7 2,7(IÎ 95%) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1)

Valoarea p Log Ranka 0,00,001

Rata generală de răspunsb 41,3% 16,7% 45,5 % 19,6 %(IÎ 95%) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6)

Valoarea p, testul exact Fishera < 0,001 < 0,001

Abreviere: IÎ= interval de încredere.a valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.b În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N = 167)

Utilizarea scalei de Simptome pentru Cancerul Pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) versus braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între parametrii funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în brațul de tratament cu pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control.

Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie. A fost studiată administrarea de pemetrexed în monoterapie în doza de 500 mg/m2 la 64 pacienţi cu mezoteliom pleural malign, care nu au utilizat anterior chimioterapie. Rata generală de răspuns a fost de 14,1 %.

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3, efectuat pentru pemetrexed comparativ cudocetaxel la pacienţii cu NSCLC (cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat, după chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia în intenție de tratament, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia în intenție de tratament, n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexed faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n=399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95%=0,61-1,00, p=0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n=172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95%=1,08-2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice.

Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n=41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n=540).

Tabelul 6. Eficacitatea pemetrexed comparativ cu docetaxel la populaţia ITT de tratat cu NSCLC

Pemetrexed Docetaxel

Timpul de supravieţuire (luni) (n= 283) (n= 288) Mediana (luni) 8,3 7,9 IÎ 95% al medianei (7,0 - 9,4) (6,3 - 9,2) RR 0,99 IÎ 95% al RR (0,82 - 1,20) Valoarea p de non-inferioritate (RR) 0,226

Supravieţuirea fără progresie (luni) (n= 283) (n= 288) Mediana 2,9 2,9 RR (IÎ 95%) 0,97 (0,82 - 1,16)

Timpul până la eşecul tratamentului (TET - luni) (n= 283) (n= 288) Mediana 2,3 2,1 RR (IÎ 95%) 0,84 (0,71 - 0,997)

Răspunsul (nr. calificaţi pt. evaluarea răspunsului) (n= 264) (n= 274) Rata de răspuns (%) (IÎ 95%) 9,1 (5,9 - 13,2) 8,8 (5,7 - 12,8) Boală stabilă (%) 45,8 46,4

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = intenţie de tratament (intention to treat); n = număr total al populaţiei.

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină faţă de gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastazat (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat că pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament[ITT] n=862) a atins criteriul principal final de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n=863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.

Analiza criteriilor principale de evaluare a eficacităţii s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii AC faţă de GC.

Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament:

SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94-1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95% 27,3-33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0-31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele cu privire la SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare).

Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos.

Tabelul 7. Eficacitatea pemetrexed + cisplatină versus gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici - Populaţia ITT şi subgrupurile histologice

Populaţia ITT Supravieţuirea generală mediană în luni (IÎ Risc relativ Superioritatea şi 95%) ajustat valorii psubgrupurile Pemetrexed + Gemcitabină + (RR) (IÎ histologice Cisplatină Cisplatină 95%)

Populaţia ITT 10,3 N=862 10,3 N=863 0,94a 0,259(N = 1725) (9,8 - 11,2) (9,6 - 10,9) (0,84 -1,05)

Adenocarcinom 12,6 N=436 10,9 N=41,84 0,033(N=847) (10,7 - (10,2 - 11,9) (0,71-0,99)13,6)

Celule mari 10,4 N=76 6,7 N=77 0,67 0,027(N=153) (8,6 - 14,1) (5,5 - 9,0) (0,48-0,96)

Altele 8,6 N=106 9,2 N=146 1,08 0,586(N=252) (6,8 - 10,2) (8,1 - 10,6) (0,81-1,45)

Celule 9,4 N=244 10,8 N=229 1,23 0,050scuamoase (8,4 - 10,2) (9,5 - 12,1) (1,00-1,51)(N=473)

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi.

a

Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <.001).

Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic

AcI Inr2rdIInIn 1.0 1.0 Carcinom Cu celule man e 0) 0.9 0.8 t . 0.8 > >

Ea 0.7 0, a 0.7

OM 0, 0.6 0) 0) 'o 0.5 t 0.5 0) 0)

* OA 0,4 3 02 .t0o 02 0, .o0.0 0:2 0 0.2 0-0.l 0.l 0.0 0.0 0 6 12 18 24 X) 0 6 12 IS 24 30 limp de supravietuire (luni) limp de supravietuire (luni)

Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al pemetrexed plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.

Pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%, p<0.001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p<.001) şi transfuzii de masă trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoetină/darbopoetină (10,4% faţă de 18,1%, p<.001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p=0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p=0,021).

Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC), tratament de întreţinere:

Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de faza 3 (JMEN), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a administrării placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul

IV) a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienţii au utilizat tratamentul de întreţinere până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienţii au utilizat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. La un număr total de 213 pacienţi (48,3%) s-au administrat ≥ 6 cicluri de tratament şi la 103 pacienţi (23,4%) s-au administrat ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.

Studiul şi-a atins criteriul principal de evaluare şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu pemetrexed faţă de cel cu administrare de placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49-0,73, p < 0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a supraviețuirii generale (SG) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p=0,01192).

În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă a eficacității, în funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60, p=0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 13,6 luni pentru brațul cu placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002).

Rezultatele pe SFP şi SG la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă a sugerat că pemetrexed nu are nici un avantaj faţă de placebo.

Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadul subtipurilor histologice.

JMEN: Curba Kaplan Meier a SFP şi SG pentru pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă:

Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală

Studiul multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3(PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi

Probabilate SFP 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 (00

Probablirate Ce uprav*tuire 0 0 C; 0 0 0 0 0 0 0 -. 0-. I' 0 I' 0) i (0(00 0, siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuarea administrării de pemetrexed plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=359) cu utilizarea de placebo plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=180) la pacienţi cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastazat (Stadiu IV), de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea: pemetrexed cu cisplatină. Din 939 de pacienţi trataţi în faza de inducție cu pemetrexed în asociere cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet /parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul de inducțiecu pemetrexed şi cisplatină. A fost necesar ca pacienții repartizaţi randomizat la tratamentul de întreţinere să fi avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.Timpul median de la iniţierea tratamentului de inducție cu pemetrexed în asociere cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni, atât în braţul de tratament cu pemetrexed cât şi în braţul cu administrare de placebo. Pacienţii repartizaţi randomizat au utilizat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţii cărora li s-au administrat, în medie, 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo.Un total de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed, reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de pemetrexed.

Studiul a îndeplinit criteriul principal şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP în braţul de tratament cu pemetrexed, faţă de braţul cu administrare de placebo (n= 472, populaţie revizuită independent; respectiv mediana la 3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc= 0,64, 95% CI=0,51-0,81, p=0,0002).

Analiza independentă a tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP făcută de investigatori. La pacienţii repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de prima linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul de tratament cu pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu administrare de placebo (rata de risc= 0,59% 95% CI=0,47-0,74).

Ulterior fazei de inducţie cu asocierea pemetrexed cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost statistic superior faţă de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc=0,78 ,

IÎ 95% =0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize preliminare a supravieţuirii, 28,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu pemetrexed erau în viață sau erau pierduți din urmărire, faţă de 21,7% dingrupul la care s-a administrat placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în cadrul subgrupurilor (incluzând stadiul bolii, reacţia la terapia de inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate pentru SG şi SFP. Ratele de supravieţuire la 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58%, respectiv de 32 %, comparativ cu 45% şi 21 % pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu pemetrexed şi cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost de 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi de 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc=0,78 , IÎ 95% =0,64-0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi de 71,7% pentru placebo.

PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a SFP şi a SG la continuarea tratamentului de întreținere cu pemetrexed, faţă de placebo, la pacienţi cu NSCLC altul decât cu histologie predominant scuamoasă (evaluare la randomizare).

Supravieţuire fără progresie Supravieţuire Generală1.00.9 Pemetrexed0.8 Placebo0.71.0 0.60.9 0.50.8 Pemetrexed 0.4_ _ _0.7 Placebo 0.30.6 0.20.5 0.10.4 0.00 3 6 9 12 15 18 24 27 30 33 360.3

PFS Probability0.2 Timpul Supraviețuire Generală (luni) 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15

Time (Months)

Timpul SFP (luni)

Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi

PARAMOUNT au fost similare.

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea în monoterapie au fost evaluate la 426pacienţi cu cancer cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m2, perfuzate în decurs de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70 % - 90 % din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 ('organic anion transporter 3” - transportorul organic anionic 3).

Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este de 91,8 ml/min, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei 90 ml/min).

Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată, de 19,3 %. Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul ciclurilor terapeutice repetate.

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de cisplatină. Administrarea orală suplimentară de acid folic şi administrarea intramusculară suplimentară devitamina B12 nu afectează farmacocinetica pemetrexed.

Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută, greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi palatoschizis.

Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere,caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu cu administrare timp de 9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.

Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în

Probabilitate SFP

Probabilitate Supraviețuire Generală celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a demonstrat că pemetrexed este clastogen .

Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed.

Manitol

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) (E524)

Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi soluţia Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Flacon nedeschis3 ani

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a soluțiilor reconstituite perfuzabile de pemetrexed au fost demonstrate timp de 24 de ore la temperaturi de 2°C până la 8°C (și 25°C). Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească 24 de ore în cazul păstrării la temperaturi de 2°C până la 8°C.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon de 10 ml (sticlă transparentă de tip I) cu dop din cauciuc bromobutil și capac din aluminiu, cu o parte detașabilă din polipropilenă (marcată cu semnul 'FLIP OFF'), conţinând pemetrexed 100 mg.

Cutie cu 1 flacon.

Flacon de 50 ml (sticlă transparentă de tip I) cu dop din cauciuc bromobutil și capac din aluminiu, cu o parte detașabilă din polipropilenă (marcată cu semnul 'FLIP OFF'), conţinând pemetrexed 500 mg.

Cutie cu 1 flacon.

1. În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice pentru reconstituirea şi diluarea ulterioară a pemetrexed.

2. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Pemetrexed Krka. Fiecare flacon de 100 mg conţine o cantitate suplimentară de pemetrexed pentru a facilita extragerea cantităţii înscrise pe etichetă.

3. Pemetrexed Krka 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Pentru un flacon de 100 mg, reconstituirea se face cu 4,2 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml.

Pemetrexed Krka 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Pentru un flacon de 500 mg, reconstituirea se face cu 20 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml.

Se roteşte uşor fiecare flacon, până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede şi este incoloră până la galben sau verde-gălbui, fără ca acest lucru să afecteze calitatea medicamentului. pH-ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8. Este necesară diluarea în continuare.

4. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în continuare la 100 ml cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără conservant şi se administrează în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.

5. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite cu poliolefine.

6. Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie examinate vizual, pentru a determinadacă sunt prezente particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se administrează.

7. Soluţiile de pemetrexed sunt pentru o singură utilizare. Orice cantitate de medicament neutilizată sau deşeu trebuie aruncate în conformitate cu reglementările locale.

Similar altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla abundent cu apă. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al extravazărilor pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor substanţe nevezicante.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

EU/1/18/1283/001

EU/1/18/1283/002

Data primei autorizări: 22 mai 2018

Data ultimei reînoiri:

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu/.