PEMETREXED GENTHON 25mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Pemetrexed Mylan 25 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un ml de concentrat conţine pemetrexed 25 mg (sub formă de pemetrexed diarginină).

Un flacon cu 4 ml de concentrat conţine pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed diarginină).

Un flacon cu 20 ml de concentrat conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed diarginină).

Un flacon cu 40 ml de concentrat conţine pemetrexed 1000 mg (sub formă de pemetrexed diarginină).

Acest medicament conține 140 mg propilen glicol în fiecare flacon a 4 ml, care este echivalent cu 35 mg/ml.

Acest medicament conține 700 mg propilen glicol în fiecare flacon de 20 ml, care este echivalent cu 35 mg/ml.

Acest medicament conține 1400 mg propilen glicol în fiecare ml flacon 40, care este echivalent cu 35 mg/ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede, incoloră până la galben deschis sau brun, galben brun sau galben verzui.

pH-ul concentratului se încadrează între 8,3 și 9,0.

Pemetrexed Mylan în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.

Pemetrexed Mylan în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

Pemetrexed Mylan este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul cancerului pulmonar local avansat sau metastatic, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1).

Pemetrexed Mylan este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

Pemetrexed Mylan trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Pemetrexed Mylan în asociere cu cisplatină

Doza recomandată de Pemetrexed este 500 mg/m2 aria suprafeței corporale (s.c.), administrată ca perfuzie intravenoasă (i.v.) în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2 (s.c.), administrată în perfuzie cu durata de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei cu pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea, şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice de administrare).

Pemetrexed Mylan în monoterapie

La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară, doza recomandată de Pemetrexed Mylan este de 500 mg/m2 s.c., administrată ca perfuzie intravenoasă (i.v.), în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.

Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un corticosteroid cu o zi înainte de administrarea de pemetrexed, în ziua administrării şi în următoarea zi. Corticosteroidul trebuie să fie echivalent cu 4 mg dexametazonă, administrată oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Pentru a reduce toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare cu vitamine (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau un medicament cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamina B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexedul.

Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin hemoleucogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea oricărui ciclu de chimioterapie, pacienții trebuie să îndeplinească următoarele condiții: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3. Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/minut.

Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să fie ≤ 3 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ 5 ori decât limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.

Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărului de celule sanguine sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. După recuperare, reluarea tratamentului trebuie efectuată cu doze ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 și 3, care se aplică pentru pemetrexed utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.

Tabelul 1. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) și cisplatină - toxicitate hematologică

NAN minim < 500/mm3 și număr minim de trombocite 75% din doza anterioară (atât pentru ≥ 50000/mm3 pemetrexed, cât și pentru cisplatină)

Număr minim de trombocite < 50000/mm3 indiferent de 75% din doza anterioară (atât pentru valoarea minimă a NAN pemetrexed, cât și pentru cisplatină)

Număr minim de trombocite < 50000/mm3 însoțit de 50% din doza anterioară (atât pentru sângerarea, indiferent de valoarea minimă a NAN pemetrexed, cât și pentru cisplatină)aAceste criterii corespund definiției sângerării de grad ≥ 2 conform Criteriilor commune de toxicitate ale

Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (CTC v2.0; NCI 1998).

Dacă pacienții dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), administrarea Pemetrexed Mylan trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din Tabelul 2.

Tabelul 2. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) și cisplatină - toxicitate non-hematologică a, b Doza de pemetrexed Doza de cisplatină (mg/m2) (mg/m2)

Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară excepţia mucozitei

Orice diaree care necesită spitalizare 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară (indiferent de grad) sau diaree de grad 3 sau 4

Mucozită de grad 3 sau 4 50% din doza anterioară 100% din doza anterioarăa Conform criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998) b Excluzând neurotoxicitatea

În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi de cisplatină este prezentată în

Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Tabelul 3. Tabelul de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - neurotoxicitate

Gradul CTC a Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2)0-1 100% din doza anterioară 100% din doza anterioară2 100% din doza anterioară 50% din doza anterioarăa Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)

Tratamentul cu Pemetrexed Mylan trebuie întrerupt dacă după 2 scăderi succesive ale dozelor un pacient prezintă orice toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4, sau imediat dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă risc crescut de evenimente adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.

Pemetrexed Mylan nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi cancer bronhopulmonar fără celule mici.

Insuficienţă renală (Formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA): Pemetrexedul se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/minut nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/minut, datele asupra utilizării pemetrexedului sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexedului nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Nu au fost identificate relaţii între AST (GOT), ALT (GPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexedului. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum sunt bilirubină > 1,5 ori limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.

Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării Pemetrexed Mylan, vezi pct. 6.6.

Pemetrexed Mylan trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind diluarea Pemetrexed Mylan înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptare (vezi pct.4.6).

Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).

Pemetrexedul poate să deprime funcţia măduvei osoase hematogene, cu manifestări precum neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei, mielosupresia este forma de toxicitate care impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥ 1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3.

Scăderile dozelor pentru ciclurile ulterioare de tratament se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).

Atunci când a fost administrat pretratament cu acid folic și vitamina B12 s-au raportat toxicitate mai redusă și reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie instruiţi să ia acid folic și vitamina B12 ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).

La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un corticosteroid, s-au raportat reacţii cutanate.

Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2).

A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/minut. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexedului la pacienţii cu clearance al creatininei < 45 ml/minut (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la 79 ml/minut) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) în intervalul de 2 zile dinainte de administrarea de pemetrexed, în ziua administrării şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât la administrarea în monoterapie, cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet preexistente. Diabetul insipid nefrogen și necroza tubulară renală au fost raportate, de asemenea, în timpul perioadei după punerea pe piață, în cazul utilizării de pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapeutice.

Majoritatea acestor evenimente s-au remis după oprirea utilizării pemetrexed. Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru depistarea necrozei tubulare acute, disfuncției renale și semnelor și simptomelor sugestive pentru diabetul insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie).

Efectul pemetrexedului asupra colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, nu este complet definit. Un studiu de fază II, efectuat cu pemetrexed la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii lichidiene. Astfel, trebuie luată în considerare drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexedului, dar poate să nu fie necesară.

Din cauza toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexedului administrat în asociere cu cisplatină a fost observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed, evenimentele cardio-vasculare grave incluzând infarctul miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexedul a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi (vezi pct. 4.8).

Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Pemetrexedul poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Ca urmare a posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu pemetrexed (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au efectuat radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.

La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.

Pemetrexedul se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina întârzierea clearance-ului pemetrexedului. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.

Administrarea concomitentă a altor substanţe excretate tubular (de exemplu probenecid, penicilină) poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexedului. Administrarea concomitentă cu pemetrexed trebuie făcută cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.

La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/minut), dozele mari de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum este ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexedului şi, în consecinţă, să crească frecvenţa evenimentelor adverse ale pemetrexedului. În consecință, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/minut), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic în doze mai mari, în asociere cu pemetrexed.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la 79 ml/minut), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată în intervalul de 2 zile dinainte de administrarea de pemetrexed, în ziua administrării şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).

În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai îndelungat, precum piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării şi timp de cel puţin 2 zile după administrarea de pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastro-intestinală.

Pemetrexedul prezintă metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani arată că nu se anticipează ca pemetrexedul să determine o inhibiție semnificativă din punct de vedere clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2.

Interacţiuni comune ale tuturor medicamentelor citotoxice

Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intraindividuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale.

Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3).

Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de bază. Se va utiliza un vaccin inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).

Contracepţia la femei şi bărbaţi

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pemetrexed. Pemetrexedul poate determina efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate măsurile contraceptive sau abstinenţa.

Nu există date cu privire la utilizarea de pemetrexed la gravide, dar se suspectează că, similar altor antimetaboliţi, pemetrexedul determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Pemetrexedul nu trebuie utilizat în cursul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după atenta evaluare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).

Nu se cunoaşte dacă pemetrexedul se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).

Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Totuşi, s-a raportat că pemetrexedul poate să determine fatigabilitate. În consecinţă, pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă autovehicule şi să nu folosească utilaje dacă apare această reacţie.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt supresie medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitate gastro-intestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecie, fatigabilitate, deshidratare, erupţie cutanată, infecţie/sepsis şi neuropatie. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.

Prezentarea tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse raportate la > 5 % din 168 pacienţi cu mezoteliom care au fost randomizaţi pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed precum şi la 163 pacienţi cu mezoteliom randomizaţi pentru a li se administra cisplatină în monoterapie. În ambele braţe de tratament, pacienţilor cărora nu li s-a administrat chimioterapie anterioară, li s-a administrat suplimentare completă cu acid folic şi vitamina B12.

Reacţii adverse

Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile din rapoarte spontane).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare pe Frecvență Reacția adversă* Pemetrexed/ Cisplatină aparate, Cisplatină (N = 163) sisteme şi (N = 168) organe

Toxicitate Toxicitate Toxicitat Toxicitate toate grad e toate grad gradele 3 - 4 gradele 3 - 4 (%) (%) (%) (%)

Tulburări Foarte Număr scăzut de 56,0 23,2 13,5 3,1 hematologice frecvente neutrofile/granulocite şi limfatice

Număr scăzut de 53,0 14,9 16,6 0,6 leucocite Hemoglobină scăzută 26,2 4,2 10,4 0,0

Număr scăzut de 23,2 5,4 8,6 0,0 trombocite

Tulburări Frecvente Deshidratare 6,5 4,2 0,6 0,6 metabolice şi de nutriţie

Tulburări ale Foarte Neuropatie 10,,0 9,8 0,6 sistemului frecvente senzitivănervos

Frecvente Disgeuzie 7,7 0,0*** 6,,0***

Tulburări Frecvente Conjunctivită 5,4 0,0 0,6 0,0 oculare

Tulburări Foarte Diaree 16,7 3,6 8,0 0,0gastro- frecvente intestinale Vărsături 56,5 10,7 49,7 4,3

Stomatită/ 23,2 3,0 6,,0

Faringită

Greaţă 82,1,9 76,7 5,5

Anorexie 20,2 1,2 14,,6

Constipație 11,9 0,6 7,4 0,6

Frecvente Dispepsie 5,4 0,6 0,6 0,0

Afecţiuni Foarte Erupţie cutanată 16,,6 4,9 0,0cutanate şi ale frecvente ţesutului Alopecie 11,3 0,0*** 5,5 0,0*** subcutanat

Tulburări Foarte Creştere a valorilor 10,7 0,6 9,8 1,2 renale şi ale frecvente creatinineicăilor urinare

Clearance al creatininei 16,,6 17,8 1,8 scăzut**

Tulburări Foarte Fatigabilitate 47,6 10,1 42,3 9,2 generale şi la frecvente nivelul locului de administrare

* A se vedea CTC versiunea 2 ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI) pentru fiecare grad de toxicitate cu excepţia termenului 'clearance al creatininei scăzut”

** Care este derivat din termenul 'alte tulburări renale/genito-urinare”

***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.

Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor despre care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.

Toxicitatea relevantă clinic conform CTC şi care a fost raportată în intervalul ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: insuficienţă renală, infecţie, febră, neutropenie febrilă, valori crescute ale AST, ALT şi GGT, urticarie şi dureri toracice.

Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include aritmie şi neuropatie motorie.

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse care au fost raportate la > 5 % din 265 pacienţi randomizaţi să li se administreze pemetrexed în monoterapie cu suplimentare de acid folic şi vitamină B12 şi din 276 pacienţi randomizaţi să li se administreze docetaxel în monoterapie. Toți pacienții au fost diagnosticați cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat şi li s-a administrat anterior chimioterapie.

Clasificare pe Frecvență Reacția adversă* Pemetrexed Docetaxel aparate, sisteme (N = 265) (N = 276)şi organe

Toxicitate Toxicitate Toxicitate Toxicitate toate grad toate grad gradele 3 - 4 gradele 3 - 4 (%) (%) (%) (%)

Tulburări Foarte Număr scăzut de 10,9 5,3 45,3 40,2 hematologice şi frecvente granulocite/neutrofilelimfatice

Număr scăzut de 12,1 4,2 34,7,2 leucocite

Hemoglobină scăzută 19,2 4,2 22,1 4,3

Frecvente Număr scăzut de 8,3 1,9 1,,4 trombocite

Tulburări Foarte Diaree 12,8 0,4 24,3 2,5gastro-intestinale frecvente

Vărsături 16,2 1,5 12,0 1,1

Stomatită/Faringită 14,7 1,7,4 1,1

Greață 30,9 2,6 16,7 1,8

Anorexie 21,9 1,9 23,9 2,5

Frecvente Constipație 5,7 0,0 4,0 0,0

Tulburări Frecvente Creştere a valorilor 7,9 1,9 1,4 0,0 hepatobiliare ALT (GPT)

Creştere a valorilor 6,8 1,,7 0,0

AST (GOT)

Afecţiuni Foarte Erupţie cutanată/ 14,0 0,0 6,2 0,0 cutanate şi ale frecvente descuamareţesutului subcutanat Frecvente Prurit 6,8 0,4 1,8 0,0

Alopecie 6,4 0,4** 37,7 2,2**

Tulburări Foarte Fatigabilitate 34,0 5,3 35,9 5,4 generale şi la frecvente nivelul locului de administrare Frecvente Febră 8,3 0,0 7,6 0,0

* A se vedea CTC versiunea 2 a Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.

**Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), alopecia trebuie raportată ca fiind doar de gradul 1 sau 2.

Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed.

Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată în intervalul ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: infecţie fără neutropenie, neutropenie febrilă, reacţie alergică/hipersensibilitate, creştere a creatininei, neuropatie motorie, neuropatie senzorială, eritem polimorf şi durere abdominală.

Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include aritmii supraventriculare.

Toxicitatea relevantă clinic de grad 3 şi grad 4 exprimată prin modificări ale probelor de laborator a fost similară la rezultatele integrate din trei studii de faza 2 cu pemetrexed în monoterapie (n = 164) şi din studiul de faza 3, descris mai sus, cu pemetrexed în monoterapie, cu excepţia neutropeniei (12,8 % faţă de, respectiv, 5,3 %) şi creşterea alanin-aminotransferazei (ALT) (15,2 % faţă de, respectiv, 1,9 %).

Aceste diferenţe s-au datorat, probabil, deosebirilor dintre populaţiile de pacienţi, deoarece studiile de faza 2 au inclus atât pacienţi fără chimioterapie anterioară precum şi paciente cu cancer mamar, cu tratament anterior intensiv, cu metastaze hepatice preexistente şi/sau cu teste ale funcţiei hepatice anormale la momentul iniţial.

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă legătură cu medicaţia din studiu şi care au fost raportate la > 5% din 839 pacienţi cu NSCLC randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed şi din 830 pacienţi cu NSCLC randomizaţi să li se administreze cisplatină şi gemcitabină. Tuturor pacienţilor li s-a administrat medicaţia de studiu ca tratament iniţial al NSCLC local avansat sau metastazat şi la ambele grupuri de tratament s-a administrat suplimentar acid folic şi vitamina B12.

Clasificare pe Frecvența Reacţia Pemetrexed/ Cisplatină Gemcitabină/ Cisplatinăaparate, sisteme adversă** (N = 839) (N = 830)şi organe

Toxicitate Toxicitate Toxicitate Toxicitatetoate grad toate grad gradele 3 - 4 gradele 3 - 4 (%) (%) (%) (%)

Tulburări Foarte Hemoglobină scăzută 33,0* 5,6* 45,7* 9,9*hematologice frecvente şi limfatice Număr scăzut de 29,0* 15,1* 38,4* 26,7* neutrofile/granulocite

Număr scăzut de 17,8 4,8* 20,6 7,6* leucocite

Clasificare pe Frecvența Reacţia Pemetrexed/ Cisplatină Gemcitabină/ Cisplatinăaparate, sisteme adversă** (N = 839) (N = 830)şi organe

Toxicitate Toxicitate Toxicitate Toxicitatetoate grad toate grad gradele 3 - 4 gradele 3 - 4 (%) (%) (%) (%)

Număr scăzut de 10,1* 4,1* 26,6* 12,7* trombocite

Tulburări ale Frecvente Neuropatie senzitivă 8,5* 0,0* 12,4* 0,6*sistemului nervos

Disgeuzie 8,,0*** 8,9 0,0***

Tulburări gastro- Foarte Greață 56,1 7,2* 53,4 3,9*intestinale frecvente

Vărsături 39,7 6,1 35,5 6,1

Anorexie 26,6 2,4* 24,2 0,7*

Constipație 21,0 0,8 19,5 0,4

Stomatită/ Faringită 13,5 0,8 12,4 0,1

Diaree fără colostomie 12,4 1,3 12,8 1,6

Frecvente Dispepsie/pirozis 5,2 0,1 5,9 0,0

Afecţiuni cutanate Foarte Alopecie 11,9* 0*** 21,4* 0,5*** şi ale ţesutului frecvente subcutanat

Frecvente Erupţie cutanată/ 6,6 0,1 8,0 0,5 descuamare

Tulburări renale şi Foarte Creşterea 10,1* 0,8 6,9* 0,5 ale căilor urinare frecvente creatininemiei

Tulburări generale Foarte Fatigabilitate 42,7 6,7 44,9 4,9 şi la nivelul frecvente locului de administrare

* Valorile p < 0,05 comparând pemetrexed/cisplatină cu gemcitabină/cisplatină, prin folosirea testului

Fisher Exact.

** A se vedea CTC (v2.0, NCI 1998) ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate.

***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia trebuie raportate ca fiind doar de gradul 1 sau 2.

Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed şi cisplatină.

Toxicitatea relevantă clinic, care a fost raportată în intevalul ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed, include: creşteri ale AST, creşteri ale ALT, infecţie, neutropenie febrilă, insuficienţă renală, pirexie, deshidratare, conjunctivită şi scăderi ale clearance-ului creatininei. Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale GGT, dureri toracice, aritmii şi neuropatie motorie.

Toxicitatea relevantă clinic în funcţie de sex a fost similară cu cea din populaţia generală la pacienţii la care s-a administrat pemetrexed şi cisplatină.

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate a fi posibil legate de medicamentele în studiu şi care au fost raportate la > 5% din cei 800 de pacienţi care au fost repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed în monoterapie şi 402 pacienţi repartizaţi aleatoriu să li se administreze placebo în monoterapie în perioada de întreţinere cu pemetrexed (JMEN: N = 663) sau să continue tratamentului de întreţinere cu pemetrexed (PARAMOUNT: N = 539). Toţi pacienţii au fost diagnosticaţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV şi li s-a administrat anterior chimioterapie pe bază de platină.

Pacienţilor din ambele braţe de studiu li s-a administrat suplimente cu acid folic şi vitamina B12.

Clasificare pe Frecvență* Reacţia Pemetrexed*** Placebo*** aparate, sisteme adversă** (N = 800) (N = 402)şi organe

Toxicitate Toxicitate Toxicitate Toxicitate toate grad 3 - 4 toate grad 3 - 4 gradele (%) gradele (%) (%) (%)

Tulburări Foarte Hemoglobină 18,0 4,5 5,2 0,5 hematologice şi frecvente scăzutălimfatice

Frecvente Număr scăzut 5,8 1,9 0,7 0,2 de leucocite

Număr scăzut 8,4 4,4 0,2 0,0 de neutrofile

Tulburări ale Frecvente Neuropatie 7,4 0,6 5,0 0,2 sistemului nervos senzitivă

Tulburări Foarte Greață 17,3 0,8 4,0 0,2gastro-intestinale frecvente

Anorexie 12,8 1,1 3,2 0,0

Frecvente Vărsături 8,4 0,3 1,5 0,0

Mucozită/ 6,8 0,8 1,7 0,0

Stomatită

Tulburări Frecvente Creştere a 6,5 0,,2 0,0 hepatobiliare valorilor ALT (GPT)

Creştere a 5,9 0,0 1,7 0,0 valorilor AST (GOT)

Clasificare pe Frecvență* Reacţia Pemetrexed*** Placebo*** aparate, sisteme adversă** (N = 800) (N = 402)şi organe

Toxicitate Toxicitate Toxicitate Toxicitate toate grad 3 - 4 toate grad 3 - 4 gradele (%) gradele (%) (%) (%)

Afecţiuni cutanate Frecvente Erupţie 8,,1 3,7 0,0 şi ale ţesutului cutanată/ subcutanat descuamare

Tulburări generale Foarte Fatigabilitate 24,1 5,3 10,9 0,7 şi la nivelul locului frecvente de administrare Frecvente Durere 7,6 0,9 4,5 0,0 Edeme 5,6 0,0 1,5 0,0

Tulburări Frecvente Tulburări 7,6 0,9 1,7 0,0 renale renale****

Abrevieri: ALT = alanin aminotransferază; AST = aspartat aminotransferază; CTCAE = Common

Terminology Criteria for Adverse Event (criteriile de terminologie comună pentru reacţii adverse); NCI =

National Cancer Institute (Institutul Naţional al Cancerului); GOT = transaminază glutamic- oxalacetică serică; SGPT = transaminază glutamat-piruvat serică.

*Definirea frecvenţei: Foarte frecvente - ≥ 10%; Frecvente - > 5% şi < 10%. Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed.

**A se vedea criteriile CTCAE (versiunea 3.0, NCI 2003) pentru fiecare grad de toxicitate. Ratele de raportare sunt în concordanţă cu versiunea 3.0 a CTCAE.

***Tabelul cu reacţiile adverse integrate combină rezultatele studiului JMEN, pemetrexed în menţinere (N=663) şi studiului PARAMOUNT, continuarea pemetrexedului în menţinere (N=539).

****Termenul combinat include creşterea creatinemiei, scăderea ratei de filtrare glomerulară, insuficienţă renală şi renal/genitourinar-altele.

Toxicitatea CTC clinic relevantă, de orice grad, care a fost raportată în intervalul ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed, include: neutropenie febrilă, infecţie, scăderea numărului de trombocite, diaree, constipaţie, alopecie, prurit, febră (în absenţa neutropeniei), afectare a suprafeţei oculare (inclusiv conjunctivită), secreție lacrimală în exces, ameţeli şi neuropatie motorie.

Toxicitatea CTC relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: reacţii alergice/de hipersensibilitate, eritem polimorf, aritmie supraventriculară şi embolie pulmonară.

A fost evaluată siguranţa pentru pacienţii repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed (N = 800).

Incidenţa reacţiilor adverse a fost evaluată la pacienţi cărora li s-au administrat ≤ 6 cicluri de pemetrexed menţinere (N = 519) şi a fost comparată cu a pacienţilor cărora li s-a administrat > 6 cicluri de pemetrexed (N = 281). Creşterile incidenţei reacţiilor adverse (de toate gradele) au fost observate cu cât expunerea a fost mai îndelungată. O creştere semnificativă a incidenţei unei posibile neutropenii de grad 3/4 cu o cauzalitate studiu-medicament a fost observată după o expunere prelungită la pemetrexed (≤ 6 cicluri: 3,3%, > 6 cicluri: 6,4%: p=0,046). Nu au fost observate în cazul expunerii prelungite diferenţe semnificative statistic între reacţiile adverse de grad 3/4/5.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele grave cardiovasculare şi cerebrovasculare, incluzând infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral şi atac ischemic tranzitor au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardio-vascular preexistenţi.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate cazuri rare de hepatită, potenţial grave.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed pancitopenia a fost raportată mai puţin frecvent.

În cursul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu pemetrexed, s-au raportat mai puţin frecvent cazuri de colită (incluzând sângerare intestinală sau rectală, uneori letală, perforaţie intestinală, necroză intestinală şi tiflită).

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de pneumonită interstiţială cu insuficienţă respiratorie, uneori letală.

La pacienții tratați cu pemetrexed au fost raportate mai puțin frecvent cazuri de edeme.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed a fost raportată mai puţin frecvent esofagita/esofagita de iradiere.

Sepsis-ul, uneori letal, a fost raportat frecvent în timpul studiilor clinice cu pemetrexed.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi trataţi cu pemetrexed, în timpul supravegherii după punerea pe piață:

Hiperpigmentarea a fost raportată frecvent .

Cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală au fost raportate la pemetrexed, în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.4). Diabetul insipid nefrogen și necroza tubulară renală au fost raportate în timpul perioadei după punerea pe piață, cu frecvență necunoscută.

Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed (vezi pct. 4.4).

La pacienţii care au efectuat anterior radioterapie, au fost raportate cazuri rare de reapariţie a leziunilor post-iradiere (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de ischemie periferică ce au condus uneori la necroză periferică.

Au fost raportate cazuri rare de maladii buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, care au fost în câteva cazuri letale.

S-au raportat rareori cazuri de anemie hemolitică autoimună la pacienţii aflaţi în tratament cu pemetrexed.

Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic.

Edem eritematos, în special de membre inferioare, a fost raportat cu o frecvență necunoscută.

Afecțiuni infecțioase sau ne -infecțioase ale dermului, hipodermului și/sau țesutului subcutanat au f ost raportate cu f recvență necunoscută (ex.: dermită-hipodermită acută bacteriană, pseudocelulită, derm at it ă) .

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro.

Simptomele raportate ale supradozajului includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită, polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată tranzitorie. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu/acidului folinic.

Grupa farmacoterapeutică: analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04

Pemetrexed este un medicament antineoplazic, antifolat multiţintă, care acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.

Studiile in vitro au arătat că pemetrexedul se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice. Pemetrexedul este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexedul este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază. Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi, într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezultat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pemetrexed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.2)

EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de faza 3, cu pemetrexed plus cisplatină versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat numai cisplatină.

În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi vitamină B12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de mai jos:

Eficacitatea pemetrexedului plus cisplatină comparativ cu cisplatina în mezotelioamele pleurale maligne Pacienţi randomizaţi şi trataţi Pacienţi cu suplimentare completă

Parametrul de eficacitate Pemetrexed/ Cisplatină Pemetrexed/ Cisplatină

Cisplatină (N = 222) Cisplatină (N = 163) (N = 226) (N = 168)

Supravieţuirea generală 12,1 9,3 13,3 10,0 mediană (luni) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9) (IÎ 95%)

Valoarea p a testului Log 0,020 0,051

Rank*

Timpul median până la 5,7 3,9 6,1 3,9 progresia tumorii (luni) (IÎ 95%) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)

Valoarea p a testului Log 0,00,008

Rank*

Timpul până la eşecul 4,5 2,7 4,7 2,7 tratamentului (luni) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1) (IÎ 95%)

Valoarea p a testului Log 0,00,001

Rank*

Rata generală de răspuns** 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (IÎ 95%) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37.8 - 53.4) (13.8 - 26.6)

Valoarea p a testului exact < 0,001 < 0,001

Fisher*

Prescurtare: IÎ= interval de încredere

* valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.

** În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N = 167).

O ameliorare semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) față de braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi) a fost demonstrată utilizând scala de Simptome pentru Cancerul Pulmonar. Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în brațul tratat cu pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control.

Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie.

Pemetrexedul în doza de 500 mg/m2 a fost studiat în monoterapie la 64 pacienţi cu mezoteliom pleural malign, fără chimioterapie anterioară. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %.

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3, cu pemetrexed comparativ cu docetaxel la pacienţii cu NSCLC (cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat, după chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia în intenție de tratament, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia în intenție de tratament, n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexedului faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n = 399, 9,3 faţă de 8,0 luni,

RR ajustat = 0,78; IÎ 95% = 0,61-1,00, p = 0,047) şi a fost în favoarea docetaxelului pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n = 172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95% = 1,08 - 2,26, p = 0,018).

Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexedului în cadrul subgrupurilor histologice.

Date clinice limitate dintr-un alt studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n = 41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n = 540).

Eficacitatea pemetrexed comparat cu docetaxel la populaţia ITT cu NSCLC Pemetrexed Docetaxel

Timpul de supravieţuire (luni) (N = 283) (N = 288)

* Mediana (m) 8,3 7,9

* IÎ 95% al medianei (7,0-9,4) (6,3-9,2)

* RR

* IÎ 95% al RR

* Valoarea p de non-inferioritate (RR) 0,99 (0,82-1,20) 0,226

Supravieţuirea fără progresie (luni) (N = 283) (N = 288)

* Mediana 2,9 2,9

* RR (IÎ 95%) 0,97 (0,82-1,16)

Timpul până la eşecul tratamentului (TET - (N = 283) (N = 288) luni) 2,3 2,1

* Mediana

* RR (IÎ 95%) 0,84 (0,71-0,997)

Răspunsul (număr de pacienți calificaţi pentru (N = 264) (N = 274) evaluarea răspunsului) 9,1 (5,9-13,2) 8,8 (5,7-12,8)

* Rata de răspuns (%) (IÎ 95%) 45,8 46,4

* Boală stabilă (%)

Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = inteție de tratament; N = mărimea totală a populației.

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină comparativ cu gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat că pemetrexedul plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament [ITT] n = 862) a atins obiectivul principal de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n = 863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.

Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii PC faţă de GC.

Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament:

SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94 - 1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95% 27,3 - 33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0 - 31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare).

Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de histologie, vezi tabelul de mai jos.

Eficacitatea pemetrexed + cisplatină comparativ cu gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar fără celule mici - Populaţia ITT şi subgrupurile histologice

Populaţia ITT şi Supravieţuirea generală mediană în luni Risc relativ Superioritatea subgrupurile (IÎ 95%) ajustat (RR) valorii p histologice Pemetrexed + Cisplatină Gemcitabină + (IÎ 95%)

Cisplatină

Populaţia ITT 10,3 N = 862 10,3 N = 863 0,94a 0,259 (N = 1725) (9,8 - 11,2) (9,6 - 10,9) (0,84 - 1,05)

Adenocarcinom 12,6 N = 436 10,9 N = 411 0,84 0,033 (N = 847) (10,7 - 13,6) (10,2 - 11,9) (0,71 - 0,99)

Celule mari 10,4 N = 76 6,7 N = 77 0,67 0,027 (N = 153) (8,6 - 14,1) (5,5 - 9,0) (0,48 - 0,96)

Altele 8,6 N = 106 9,2 N = 146 1,08 0,586 (N = 252) (6,8 - 10,2) (8,1 - 10,6) (0,81 - 1,45)

Celule 9,4 N = 244 10,8 N = 229 1,23 0,050 scuamoase (8,4 - 10,2) (9,5 - 12,1) (1,00 - 1,51) (N = 473)

Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi. a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <0,001).

Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic

PC PC

Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al pemetrexedului plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.

Pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%, p < 0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p < 0,001) şi transfuzii de masă trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p = 0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoetină/darbopoetină (10,4% faţă de 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p = 0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p = 0,021).

NSCLC, tratament de întreținere

Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de faza 3 (JMEN), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV) a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1 Pacienților li s-a administrat tratamentul de întreţinere până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienților li s-a administrat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au fost trataţi cu ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) au fost trataţi cu ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.

Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu pemetrexed faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49 - 0,73, p < 0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a OS (overall survival, supravieţuire generală) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,6 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p = 0,01192).

În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60, p = 0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70 (IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe pemetrexed şi de 13,6 luni pentru placebo, risc relativ = 0,71 (IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002).

Rezultatele pe SFP şi OS la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă au sugerat că pemetrexedul nu are niciun avantaj faţă de placebo.

Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexedului în cadul subtipurilor histologice.

JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale cu pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă:

Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală

PARAMOUNT

Studiul multicentric, randomizat, placebo controlat, dublu-orb, de fază 3 (PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cea mai bună asistenţă suportivă (BSC) (n = 359) cu placebo plus BSC (n = 180) la pacienţi cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastatic (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea pemetrexed cu cisplatină. Din 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet/parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed şi cisplatină. Pacienţii repartizaţi randomizat la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul tratat cu pemetrexed cât şi pe braţul cu placebo. Pacienţilor repartizaţi randomizat li s-a administrat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţii cărora li s-au administrat un număr median de 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo.Un total de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed reprezentând în total cel puţin 10 cicluri de pemetrexed.

Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP în braţul tratat cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n = 472, populaţie revizuită independent; respectiv mediana de 3,9 şi, respectiv, 2,6 luni) (riscul relativ = 0,64, 95% IÎ = 0,51-0,81, p = 0,0002). Analiza independentă a tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluării SFP făcută de investigatori. La pacienţii repartizaţi randomizat, SFP mediană evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de prima linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (risc relativ = 0,59%, IÎ 95% = 0,47-0,74).

Ulterior inducției cu pemetrexed plus cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost superior din punct de vedere statistic față de placebo pentru SG (o mediană de 13,9 luni versus 11,0 luni, risc relativ = 0,78, 95% IÎ = 0,64-0,96, p = 0,0195). La momentul acestei analize finale a supravieţuirii, 28,7% dintre pacienți erau în viață sau au fost pierduţi din urmărire în brațul tratat cu pemetrexed comparativ cu 21,7% în brațul cu placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusiv stadiul bolii, reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate ale SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58%, respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 % pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu pemetrexed plus cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ = 0,78, IÎ 95% = 0,64 - 0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.

PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii

Generale (SG) la continuarea pemetrexed în menţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare) Supravieţuire fără progresie Supravieţuire Generală

Perioada SFP (luni) Perioada SG (luni)

Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi

PARAMOUNT au fost similare.

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexedului după administrarea în monote,rapie au fost evaluate la 426 pacienţi cu neoplazii cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m2 perfuzate în decurs de 10 minute. Pemetrexedul a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexedul suferă o metabolizare hepatică limitată. Pemetrexedul se elimină în principal prin urină, 70 % - 90 % din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este excretat activ pe calea OAT3 (organic anion transporter 3 - transportorul organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este de 91,8 ml/minut iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 3,5 ore la pacienții cu funcție renală normală (clearance-ul creatininei 90 ml/minut).

Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată, 19,3 %. Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple.

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexedului nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de cisplatină. Suplimetele de acidul folic administrate pe cale orală și vitamina B12 administrată intramuscular nu afectează farmacocinetica pemetrexedului.

Administrarea pemetrexedului la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută, greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri ale scheletului şi palatoschizis.

Administrarea pemetrexedului la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de 9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexedul poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.

Probabilitatea SFP

Probabilitatea SG

Pemetrexedul nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a demonstrat că pemetrexedul este clastogen.

Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexedului.

L-Arginină

L-Cisteină

Acid citric

Apă pentru preparate injectabile

Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi soluţia Ringer. În absenţa altor studii privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Pemetrexed Mylan conţine L-arginină ca excipient. L-Arginina este incompatibilă cu cisplatina având ca rezultat degradarea cisplatinei. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Trebuie efectuat lavajul liniei venoase după administrarea de Pemetrexed Mylan.

Flaconul nedeschis 30 de luni (100 mg/4 ml) 36 de luni (500 mg/20 ml) 36 de luni (1000 mg/40 ml)

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei perfuzabile de pemetrexed în curs de utilizare au fost demonstrate pentru 24 ore, la temperatura corespunzătoare păstrării la frigider (2°C - 8°C). Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi de 2°C - 8°C.

A se păstra protejat de lumină.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

A nu se congela.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

Pemetrexed Mylan este furnizat în flacoane din sticla Tip I care conţin 4 ml, 20 ml sau 40 ml de concentrat. Aceste flacoane sunt închise cu dop de cauciuc (bromobutilic), capac şi capsă detaşabilă.

Un flacon cu 4 ml concentrat (capsă detaşabilă de culoare ivorie) conţine pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed diarginină).

Un flacon cu 20 ml concentrat (capsă detaşabilă de culoare albastră) conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed diarginină).

Un flacon cu 40 ml concentrat (capsă detaşabilă de culoare verde) conţine pemetrexed 1000 mg (sub formă de pemetrexed diarginină).

Cutie cu 1 flacon.

1. Se utilizează o tehnică aseptică în timpul diluării pemetrexedului pentru administrarea perfuziei intravenoase.

2. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Pemetrexed. Fiecare flacon conţine o cantitate în exces de pemetrexed pentru a facilita furnizarea cantităţii înscrise pe etichetă. Fiecare flacon conţine o soluţie care conţine pemetrexed 25 mg/ml.

3. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed trebuie diluat în continuare până la 100 ml, cu soluţie injectabilă de dextroză 5%, fără conservanţi și administrat sub formă de perfuzie intravenoasă pe durata a 10 minute.

4. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite cu poliolefine.

5. Înainte de administrare, medicamentele administrate parenteral trebuie inspectate vizual, pentru a se vedea dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se administrează.

6. Soluţiile de pemetrexed sunt destinate numai unei singure utilizări. Orice cantitate de medicament neutilizată sau material rezidual trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.

Precauţii pentru preparare şi administrare: Ca şi în cazul altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, trebuie luate măsuri de precauţie la manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed.

Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat pielea cu săpun şi apă din abundenţă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla cu apă din abundenţă. Pemetrexedul nu este un medicament care produce vezicule.

Nu există un antidot specific al extravazărilor pemetrexed. Au existat câteva cazuri raportate de extravazare a pemetrexedului, pe care investigatorul nu le-a evaluat ca fiind grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor medicamente care nu produc vezicule.

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Irlanda

10691/2018/01-03

Data primei autorizări: Aprilie 2018

Aprilie 2022