Prospect PEMETREXED EVER PHARMA 25mg / ml CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
Indicat în: cancer pulmonar non-microcelular
Cale de administrare: prin perfuzie
Substanța: pemetrexedă (antimetabolit antineoplazic)
ATC: L01BA04 (Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Antimetaboliți | Analogi ai acidului folic)
Poate afecta fertilitatea.
Poate necesita ajustarea dozei în boli hepatice.
Necesită manipulare cu precauție.
Este necesară contracepție eficientă în timpul tratamentului.
Nu utilizați acest medicament în timpul alăptării.
Nu utilizați acest medicament în timpul sarcinii.
Poate afecta ficatul.
Poate avea interacțiuni importante cu alte medicamente.
Poate scădea numărul celulelor sanguine.
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare.
Poate necesita analize periodice în timpul tratamentului.
Opriți administrarea și solicitați urgent ajutor medical dacă apare erupție severă.
Pemetrexedul este un agent chimioterapic utilizat în tratamentul cancerului pulmonar și al mezoteliomului pleural malign. Acesta acționează prin inhibarea enzimelor implicate în sinteza ADN-ului și ARN-ului, împiedicând astfel creșterea celulelor tumorale.
Medicamentul este administrat intravenos, conform indicațiilor medicului, de obicei o dată la trei săptămâni. Este important ca pacienții să respecte schema de tratament și să ia suplimente de acid folic și vitamina B12 pentru a reduce riscul de efecte secundare.
Pacienții trebuie să fie atenți la eventualele efecte secundare, cum ar fi oboseala, greața sau scăderea numărului de celule sanguine. Este important să informeze medicul despre orice simptome neobișnuite.
Efectele secundare frecvente includ oboseala, greața și anemia. În cazuri rare, pot apărea reacții severe, cum ar fi toxicitatea hematologică sau reacțiile alergice. Pacienții trebuie să fie informați despre aceste riscuri înainte de utilizare.
Date generale despre PEMETREXED EVER PHARMA 25mg / ml
- Substanța: pemetrexedă
- Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2026
- Codul comercial: W67719002
- Concentrație: 25mg / ml
- Forma farmaceutică: CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
- Cantitate: 1
- Prezentare produs: cutie x1 flac din sticla incolora x20ml conc pt sol perf
- Tip produs: Medicament generic
- Preț: 836.30 RON
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Forme farmaceutice disponibile pentru pemetrexedă
Concentrațiile disponibile pentru pemetrexedă
- 1000mg
- 100mg
- 10mg/ml
- 25mg/ml
- 500mg
Prospect PEMETREXED EVER PHARMA 25mg/ml
Listele de compensare pentru PEMETREXED EVER PHARMA 25mg / ml Ever Valinject
Conținutul prospectului pentru medicamentul PEMETREXED EVER PHARMA 25mg / ml CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml de concentrat conţine pemetrexed 25 mg (sub formă de pemetrexed disodic).
Un flacon a 4 ml concentrat conţine pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed disodic).
Un flacon a 20 ml concentrat conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed disodic).
Un flacon a 40 ml concentrat conţine pemetrexed 1000 mg (sub formă de pemetrexed disodic).
Excipient cu efect cunoscut:Acest medicament conţine sodiu 2,7mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă Concentratul este o soluţie limpede, de culoare galben deschis până la galben verzui.
pH-ul concentratului se încadrează între 7,5 și 8,1.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul chimioterapeutic al pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil, la care nu li s-a administrat anterior chimioterapie.
Cancer pulmonar fără celule miciPemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului pulmonar fără celule mici, local avansat sau metastatic, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere al cancerului pulmonar local avansat sau metastatic, fără celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase, la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1).
Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu cancer pulmonar fără celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Pemetrexed trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.
Pemetrexed în asociere cu cisplatină
Doza recomandată de pemetrexed este de 500 mg/m2 suprafață corporală (SC), administrată ca perfuzie intravenoasă (i.v.) în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este de 75 mg/m2 SC, perfuzată în cursul a două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei cu pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţii trebuie să primeasca tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice de dozare).
Pemetrexed în monoterapie
La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar fără celule mici după chimioterapie anterioară, doza recomandată de pemetrexed este de 500 mg/m2 s.c., administrată ca perfuzie intravenoasă (i.v.), în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.
PremedicaţiePentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un corticosteroid cu o zi înainte de administrarea de pemetrexed, în ziua administrării şi în următoarea zi. Corticosteroidul trebuie să fie echivalent cu 4 mg dexametazonă, administrată oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Pentru a reduce toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimente de vitamine (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze intramuscular o doză de vitamina B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.
MonitorizarePacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin hemoleucogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor.
Înaintea fiecărei cure de chimioterapie, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie, pacienții trebuie să îndeplinească următoarele condiții: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3. Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/minut.
Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau
GPT) trebuie să fie ≤ 3 ori decât limita superioară a valorilor normale. Sunt acceptabile fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ 5 ori decât limita superioară a valorii normale dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.
Ajustări ale dozeiAjustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărului de celule sanguine sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei.
Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. După recuperare, reluarea tratamentului trebuie efectuată cu doze ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 și 3, care se aplică pentru pemetrexed utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.
Tabelul 1. Tabel pentru modificarea dozelor de pemetrexed (ca monoterapie sau în asociere) și de cisplatină - toxicitate hematologică
NAN minim < 500/mm3 și număr minim de trombocite 75% din doza anterioară (atât pentru ≥ 50000/mm3 pemetrexed, cât și pentru cisplatină)
Număr minim de trombocite < 50000/mm3 indiferent de 75% din doza anterioară (atât pentru valoarea minimă a NAN pemetrexed, cât și pentru cisplatină)
Număr minim de trombocite < 50000/mm3 însoțit de 50% din doza anterioară (atât pentru sângerarea, indiferent de valoarea minimă a NAN pemetrexed, cât și pentru cisplatină) a
Aceste criterii corespund definiției sângerării de grad ≥ 2 conform Criteriilor commune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (CTC v2.0; NCI 1998).
Dacă pacienții dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), administrarea de pemetrexed trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din
Tabelul 2.
Tabelul 2. Tabel pentru ajustare a dozelor de pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) și de cisplatină - toxicitate non-hematologică a, b Doza de pemetrexed Doza de cisplatină (mg/m2) (mg/m2)
Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu excepţia 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară mucozitei
Orice diaree care necesită spitalizare (indiferent 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară de grad) sau diaree de grad 3 sau 4
Mucozită de grad 3 sau 4 50% din doza anterioară 100% din doza anterioară a
Conform criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0,
NCI 1998) b
Excluzând neurotoxicitatea
În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Tabelul 3. Tabelul de ajustare a dozelor de pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi de cisplatină - neurotoxicitate
Gradul CTC a Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2) 0-1 100% din doza anterioară 100% din doza anterioară 2 100% din doza anterioară 50% din doza anterioară a Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0,
NCI 1998)
Tratamentul cu pemetrexed trebuie întrerupt dacă după 2 scăderi succesive ale dozelor, un pacient prezintă orice toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4, sau trebuie întrerupt imediat dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Grupe speciale de pacienti
VârstniciÎn studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă risc crescut de reacţii adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.
Copii şi adolescenţiPemetrexed nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi cancer pulmonar fără celule mici.
Insuficienţă renală (Formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA).
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/minut nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/minut, datele asupra utilizării pemetrexedului sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexedului nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepaticăNu au fost identificate relaţii între AST (GOT), ALT (GPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexedului. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, de exemplu, cu bilirubină > 1,5 ori limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.
Mod de administrarePentru administrarea intravenoasă după diluare.
Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind diluarea de Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Măsurile de precauție care se iau înaintea manipulării sau administrării pemetrexedului ,vezi pct 6.6
4.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pemetrexed poate să deprime funcţia măduvei osoase hematogene, cu manifestări precum neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei, mielosupresia este forma de toxicitate care impune limitarea dozei.
Pacienţii trebuie monitorizaţi privind depistarea mielosupresiei în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥ 1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozelor pentru ciclurile ulterioare de tratament se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).
Atunci când a fost administrat pre-tratament cu acid folic și vitamina B12, s-au raportat toxicitate mai redusă și reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4, cum sunt, neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie instruiţi să ia acid folic și vitamina B12 ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).
La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un corticosteroid, s-au raportat reacţii cutanate. Pre-tratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2).
A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/minut. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexedului la pacienţii cu clearance al creatininei < 45 ml/minut (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la 79 ml/minut) trebuie să evite utilizarea de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi), în intervalul de 2 zile de dinainte de administrarea de pemetrexed, în ziua administrării şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).
Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât la administrarea în monoterapie, cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente, aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale, incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet preexistente. Diabet insipid nefrogen şi necroză tubulară renală au fost de asemenea raportate, după punerea pe piață, în cazul utilizării de pemetrexed singur sau cu alți agenți chimioterapeutici. Majoritatea acestor evenimente s-au rezolvat după întreruperea pemetrexed. Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru necroză tubulară acută, funcție renală scăzută și semne și simptome ale diabetului insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie).
Efectul colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, asupra pemetrexedului, nu este complet definit. Un studiu de fază II, efectuat cu pemetrexed la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, comparative cu pacienţii care nu prezintă colecții de lichide în al treilea spațiu. Prin urmare, ar trebui luată în considerare drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea de pemetrexed, dar poate să nu fie necesară.
Din cauza toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexedului administrat în asociere cu cisplatină, a fost observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.
În cursul studiilor clinice cu pemetrexed, evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare, au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexedul a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente, au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi (vezi pct. 4.8).
Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).
Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Ca urmare a posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu pemetrexed și în următoarele 6 luni după finalizarea tratamentului. (vezi pct. 4.6).
Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au efectuat radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.
La pacienţii care au efectuat radioterapie cu săptămâni sau ani în urmă, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.
Acest medicament conţine 96,6 mg sodiu pe doză [500 mg/m² suprafaţă corporală (pe baza unei medii a suprafeţei corporale de 1,79 m²)], echivalent cu 4,8% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina întârzierea clearance-ului pemetrexedului. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, trebuie atent monitorizat clearance-ul creatininei.
Administrarea concomitentă a altor substanţe secretate tubular (de exemplu, probenecid, penicilină) poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexedului. Administrarea concomitentă cu pemetrexed trebuie făcută cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.
La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥80 ml/minut), dozele mari de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum este ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexedului şi în consecinţă, să crească frecvenţa reacţiilor adverse la pemetrexed. În consecință, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/minut), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de AINS sau de acid acetilsalicilic în asociere cu pemetrexed.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la 79 ml/minut), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau cu acid acetilsalicilic în doze mai mari, trebuie evitată în intervalul de 2 zile înainte de administrarea de pemetrexed, în ziua administrării şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).
În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS ce au timp de înjumătăţire plasmatică mai îndelungat, cum sunt piroxicam şi rofecoxib, administrarea concomitentă a acestora cu pemetrexed, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării şi timp de cel puţin 2 zile după administrarea de pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea toxicităţii, în special mielosupresie şi toxicitate gastro-intestinală.
Pemetrexed prezintă metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani arată că nu se anticipează ca pemetrexedul să determine o inhibiție semnificativă din punct de vedere clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A,
CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2.
Interacţiuni comune ale tuturor medicamentelor citotoxice
Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intraindividuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a monitorizării INR-ului (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale.
Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de boală sistemică, posibil letală.
Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de bază. Se va utiliza un vaccin inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei şi bărbaţi
Pemetrexed poate avea efecte genotoxice nocive.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pemetrexed și în următoarele 6 luni după finalizarea tratamentului. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să folosească măsuri eficiente contraceptive și să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta.
SarcinaNu există date cu privire la utilizarea de pemetrexed la gravide, dar se suspectează că, similar altor antimetaboliţi, pemetrexedul determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pemetrexedul nu trebuie utilizat în cursul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după atenta evaluare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).
AlăptareaNu se cunoaşte dacă pemetrexedul se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).
FertilitateaDin cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat că pemetrexedul poate să determine fatigabilitate. În consecinţă, pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă autovehicule şi să nu folosească utilaje dacă apare această reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresie medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitate gastro-intestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitate renală, creştere a valorilor taminotransferazelor, alopecie, fatigabilitate, deshidratare, erupţie cutanată tranzitorie, infecţie/sepsis şi neuropatie. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Tabelul 4 prezintă reacţiile adverse privind cauzalitatea asociată cu pemetrexed în cazul utilizării fie ca monoterapie fie în asociere cu cisplatina, aşa cum reies din studiile pilot înregistrate (JMCH, JMEI,
JMBD, JMEN şi PARAMOUNT) precum şi din perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului.
Reacţiile adverse sunt listate conform sistemului MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Au fost utilizate următoarele convenţii pentru clasificarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Table 4. Frecvenţele reacţiilor adverse de toate gradele, indiferent de cauzalitate, din studiile pilot înregistrate: JMEI (ALMITA versus DOCETAXEL), JMDB(ALMITA şi Cisplatină versus
GEMZAR şi CISPLATINA, JMCH (ALMITA plus Cisplatină versus Cisplatină) JMEN şi
PARAMOUNT [Pemetrexed plus Cea mai bună îngrijire de susținere (Best Supportive Care) versus
Placebo plus Cea mai bună îngrijire de susținere (Best Supportive care)] şi din ultima perioadă de după punerea pe piaţă a medicamentului.
Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu
MedDRA pe frecvente frecvente rare frecvenţă aparate, necunoscsisteme și ută organe
Infecţii şi Infecţiia Septicemieb Dermo- infestări faringita hipodermita
Tulburări Neutropenie Neutropenie Pancitopenie Anemie hematologice Leucopenie febrilă hemoliticşi limfatice Hemoglobină Număr scăzut a scăzută de trombocite autoimună
Tulburări Hipersensibili Soc ale tate anafilactisistemului c imunitar
Tulburări Deshidratare metabolice şi de nutriţie
Tulburări Tulburări ale Accident ale gustului, cerebral sistemului Neuropatie ischemic, nervos periferica Hemoragie motorie, intracraniană
Neuropatie periferică senzitivă
Ameţeli
Tulburări Conjunctivită oculare Ochi uscati
Cresterea lăcrimarii,
Keratoconjunctivită sicca
Edem palpebral
Afectarea suprafeţei oculare
Tulburări Insuficienţă Angină cardiace cardiacă Infarct
Aritmie miocardic
Afectarea arterelor coronare
Aritmie supraventriculară
Tulburări Ischemie vasculare perifericăc
Tulburări Embolism respiratorii, pulmonar toracice şi Pneumonie mediastinale interstiţială
Tulburări Stomatită Dispepsie Hemoragii gastro- Anorexie Constipație rectale intestinale Vărsături Dureri Hemoragii
Diaree abdominale gastrointestinal
Greață e
Perforații intestinale
Esofagită
Colită e
Tulburari Creştere a Hepatită hepatobiliare alanine aminotransferazei
Aspartat aminotransferaza crescută
Afecţiuni Erupţie Hiperpigment Eritem Sindrom cutanate şi cutanată are Stevens- ale ţesutului tranzitorie Prurit Johnsonb subcutanat Descuamare Eritem Necroliză multiform epidermica
Alopecie toxică
Urticarie Dermatită buloasă
Pemfigus
Dermatită buloasă
Epidermoliză buloasă dobândită
Edem eritematos f
Pseudocelulită
Dermatită
Eczemă
Prurigo
Tulburări Clearance Insuficienţă Diabet renale şi ale creatininic renală insipid căilor redus Viteză de nefrogen urinare Creatininemie filtrare crescutăe glomerulară Necroză scăzută tubulara renală
Tulburări Fatigabilitate Pyrexia generale şi la Durere nivelul Edeme locului de Durere toracică administrare
Inflamaţia mucoaselor
Investigaţii Gama- glutamiltransferaza crescută
Leziuni Esofagită de Fenomen
Intoxicatii şi iradiere e de complicaţii Pneumonită de rechemarprocedurale iradiere e a cu sau fără neutropenie b în unele cazuri letală c uneori ducând la necroza extremităţilor d cu insuficienţă respiratorie eremarcată numai în asociere cu cisplatina f în special la membrele inferioare
Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptomele raportate ale supradozajului includ: neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită, polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţii cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este necesar. În abordarea terapeutică a supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu/acidului folinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici,analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04
Pemetrexed este un medicament antineoplazic, antifolat, multi-ţintă, care acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.
Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), a dihidrofolat reductazei (DHFR) şi a glicinamid-ribonucleotid-formiltransferazei (GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază. Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori, chiar mai potenţi, ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezultat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne.
Eficacitate clinicăMezoteliom
EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu-orb, de fază 3, cu pemetrexed plus cisplatină versus cisplatină, la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora li s-a administrat numai cisplatină.
În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor, a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi vitamină B12, pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a administrat suplimente de acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de mai jos:
Eficacitatea pemetrexedului plus cisplatină comparativ cu cisplatina, în mezotelioamele pleurale maligne Pacienţi randomizaţi şi trataţi Pacienţi cu suplimentare completă
Parametrul de eficacitate Pemetrexed/ Cisplatină Pemetrexed/ Cisplatină
Cisplatină Cisplatină (N = 226) (N = 222) (N = 168) (N = 163)
Supravieţuirea 12,1 9,3 13,3 10,0 generală mediană (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9) (luni) (IÎ 95%)
Valoarea p a testului Log 0,020 0,051
Rank*
Timpul median până la 5,7 3,9 6,1 3,9 progresia tumorii (luni) (IÎ 95%) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)
Valoarea p a testului Log 0,001 0,008
Rank*
Timpul până la eşecul 4,5 2,7 4,7 2,7 tratamentului (luni) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1) (IÎ 95%)
Valoarea p a testului Log 0,001 0,001
Rank*
Rata generală de răspuns** 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (IÎ 95%) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37.8 - 53.4) (13.8 - 26.6)
Valoarea p a testului exact < 0,001 < 0,001
Fisher*
Prescurtare: IÎ= interval de încredere
* valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament.
** În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N = 167).
O ameliorare semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign, în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) față de braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi), a fost demonstrată utilizând scala de Simptome pentru Cancerul Pulmonar. Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în brațul tratat cu pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control.
Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie.
Pemetrexedul în doza de 500 mg/m2 a fost studiat în monoterapie la 64 pacienţi cu mezoteliom pleural malign, fără chimioterapie anterioară. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %.
NSCLC, linia a doua de tratamentUn studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3, cu pemetrexed comparativ cu docetaxel la pacienţii cu NSCLC local avansat sau metastazat, după chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia în intenție de tratament, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia în intenție de tratament, n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei
NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexedului faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n = 399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95% = 0,61-1,00, p = 0,047) şi a fost în favoarea docetaxelului pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n = 172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95% = 1,08 - 2,26, p = 0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexedului în cadrul subgrupurilor histologice.
Date clinice limitate dintr-un alt studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n = 41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n = 540).
Eficacitatea pemetrexedului comparat cu docetaxel la populaţia ITT cu NSCLC Pemetrexed Docetaxel
Timpul de supravieţuire (luni) (N = 283) (N = 288)
* Mediana (m) 8,3 7,9
* IÎ 95% al medianei (7,0-9,4) (6,3-9,2)
* RR 0,99
* IÎ 95% al RR (0,82-1,20)
* Valoarea p de non-inferioritate (RR) 0,226
Supravieţuirea fără progresie (luni) (N = 283) (N = 288)
* Mediana 2,9 2,9
* RR (IÎ 95%) 0,97 (0,82-1,16)
Timpul până la eşecul tratamentului (TET - luni) (N = 283) (N = 288)
* Mediana 2,3 2,1
* RR (IÎ 95%) 0,84 (0,71-0,997)
Răspunsul (număr de pacienți calificaţi pentru (N = 264) (N = 274) evaluarea răspunsului) 9,1 (5,9-13,2) 8,8 (5,7-12,8)
* Rata de răspuns (%) (IÎ 95%) 45,8 46,4
* Boală stabilă (%)
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = inteție de tratament;
N = mărimea totală a populației.
NSCLC, prima linie de tratamentUn studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină comparativ cu gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu cancer pulmonar altul fără celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat că pemetrexedul plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament [ITT] n = 862) a atins criteriul final de evaluare principal şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n = 863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.
Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale sensibilităţii criteriilor finale de evaluare principale, referitoare la eficaciate, pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii PC faţă de GC.
Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94 - 1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95% 27,3 - 33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0 - 31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare).
Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de histologie, vezi tabelul de mai jos.
Eficacitatea pemetrexed + cisplatină comparativ cu gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar fără celule mici - Populaţia ITT şi subgrupurile histologice
Populaţia ITT şi Supravieţuirea generală mediană în luni Risc relativ Superioritatea subgrupurile (IÎ 95%) ajustat (RR) valorii p histologice (IÎ 95%)
Pemetrexed + Cisplatină Gemcitabină +
Cisplatină
Populaţia ITT 10,3 N = 862 10,3 N = 863 0,94a 0,259 (N = 1725) (9,8 - 11,2) (9,6 - 10,9) (0,84 - 1,05)
Adenocarcinom 12,6 N = 436 10,9 N = 411 0,84 0,033 (N = 847) (10,7 - 13,6) (10,2 - 11,9) (0,71 - 0,99)
Celule mari 10,4 N = 76 6,7 N = 77 0,67 0,027 (N = 153) (8,6 - 14,1) (5,5 - 9,0) (0,48 - 0,96)
Altele 8,6 N = 106 9,2 N = 146 1,08 0,586 (N = 252) (6,8 - 10,2) (8,1 - 10,6) (0,81 - 1,45)
Celule scuamoase 9,4 N = 244 10,8 N = 229 1,23 0,050 (N = 473) (8,4 - 10,2) (9,5 - 12,1) (1,00 - 1,51)
Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi. a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru
RR mult sub marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <0,001).
Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic
PC PC
Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al pemetrexedului plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.
Pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%, p < 0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p < 0,001) şi transfuzii de masă trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p = 0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoetină/darbopoetină (10,4% faţă de 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p = 0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, tratament de întreținere
JMENUn studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de faza 3 (JMEN), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222), la pacienţi cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV), a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienților li s-a administrat tratamentul de întreţinere până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie) de la momentul randomizării. Pacienților li s-a administrat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au fost trataţi cu ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) au fost trataţi cu ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.
Studiul şi-a atins criteriul final de evaluare primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a
SFP în grupul tratat cu pemetrexed faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49
- 0,73, p < 0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a SG (overall survival, supravieţuire generală) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,6 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%:
0,65-0,95, p = 0,01192).
În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47,
IÎ 95%: 0,37-0,60, p = 0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG) la pacienţii cu
NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70 (IÎ 95%:
0,56-0,88, p = 0,002). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă, a fost de 18,6 luni pentru braţul pe pemetrexed şi de 13,6 luni pentru placebo, risc relativ = 0,71 (IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002).
Rezultatele pe SFP şi SG la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă au sugerat că pemetrexedul nu are niciun avantaj faţă de placebo.
Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexedului în cadul subtipurilor histologice.
JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale cu pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă:
Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală
PARAMOUNT
Studiul multicentric, randomizat, placebo controlat, dublu-orb, de fază 3 (PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cea mai bună asistenţă suportivă (BSC) (n = 359) cu placebo plus BSC (n = 180) la pacienţi cu
NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastatic (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea pemetrexed cu cisplatină. Din 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau cu placebo. Dintre pacienţii repartizaţi aleatoriu, 44,9 % au avut un răspuns complet/parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed şi cisplatină. În cazul pacienţilor repartizaţi aleatoriu la tratamentul de întreţinere, a fost necesar să fi avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Timpul median de la iniţierea tratamentului de inducţie cu pemetrexed în asociere cu cisplatină, până la începerea tratamentului de întreţinere, a fost de 2,96 luni atât pe braţul tratat cu pemetrexed cât şi pe braţul cu placebo.
Pacienţilor repartizaţi aleatoriu, li s-a administrat tratament de întreţinere până la progresia bolii.
Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării randomizate după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţilor li s-au administrat, în medie, un număr de 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo.Un total de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed reprezentând în total cel puţin 10 cicluri de pemetrexed.
Studiul a îndeplinit criteriul final de evaluare primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP în braţul tratat cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n = 472, populaţie revizuită independent; respectiv mediana de 3,9 şi, respectiv, 2,6 luni) (riscul relativ = 0,64, 95% IÎ = 0,51-0,81, p = 0,0002). Analiza independentă a tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluării
SFP făcută de investigatori. La pacienţii repartizaţi randomizat, SFP mediană evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de prima linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (risc relativ = 0,59%, IÎ 95% = 0,47-0,74).
Ulterior inducției cu pemetrexed plus cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost superior din punct de vedere statistic față de placebo pentru SG (o mediană de 13,9 luni versus 11,0 luni, risc relativ = 0,78, 95% IÎ = 0,64-0,96, p = 0,0195). La momentul acestei analize finale a supravieţuirii, 28,7% dintre pacienți erau în viață sau au fost pierduţi din urmărire în brațul tratat cu pemetrexed comparativ cu 21,7% în brațul cu placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusiv stadiul bolii, reacţia la inducţie,
ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate ale SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58%, respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 % pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu pemetrexed plus cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ = 0,78, IÎ 95% = 0,64 - 0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.
PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii
Generale (SG) la continuarea tratamentului de întreţinere cu pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare) Supravieţuire fără progresie Supravieţuire Generală
Pr Prob obab abilit ilitate atea a
SF S
P G
Perioada SFP (luni) Perioada SG (luni)
Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi
PARAMOUNT au fost similare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexedului după administrarea în monoterapie au fost evaluate la ,426 pacienţi cu neoplazii cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m2 perfuzate în decurs de 10 minute. Pemetrexedul a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2.
Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade.
Pemetrexedul suferă o metabolizare hepatică limitată. Pemetrexedul se elimină în principal prin urină, 70 % - 90 % din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 (organic anion transporter 3 - transportorul organic anionic 3).
Clearance-ul sistemic total al pemetrexedului este de 91,8 ml/minut iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 3,5 ore la pacienții cu funcție renală normală (clearance-ul creatininei 90 ml/minut). Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată, de 19,3 %.
Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza. Farmacocinetica pemetrexedului este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple.
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexedului nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de cisplatină. Suplimetele de acid folic administrate pe cale orală și de vitamina B12 administrată intramuscular, nu afectează farmacocinetica pemetrexedului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea pemetrexedului la femele gestante de şoarece a determinat: viabilitate fetală scăzută, greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri ale scheletului şi palatoschizis.
Administrarea pemetrexedului la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu cu administrare timp de 9 luni în bolus intravenos, efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexedul poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.
Pemetrexedul nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a demonstrat că pemetrexedul este clastogen.
Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexedului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Trometamol Monotioglicerol Acid citric anhidru Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH) Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia injectabilă
Ringer lactat şi soluţia injectabilă Ringer. În absenţa altor studii privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine trometamol ca excipient. Trometamol este incompatibil cu cisplatina determinând degradarea cisplatinei. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
Trebuie efectuat lavajul liniei venoase după administrarea de Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis 2 ani.
Soluţia diluatăStabilitatea chimiă şi fizică în uz pentru soluţia perfuzabilă de pemetrexed a fost demonstrată pentru 28 zile la temperatura de frigider ( 2 °C la 8 °C) şi pentru 7 zile la 20 °C la 30 °C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de stocare în uz înainte de utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depasească 24 ore la 2 °C la 8 °C, exceptând situaţia în care diluţia a fost facută în condiţii de asepsie controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă incoloră (tip I) cu un dop de cauciuc bromobutilic acoperit cu fluoropolimer si capsă detașabilă de Aluminiu.
Flacoanele pot să fie sau să nu fie învelite în manşon protector.
Mărimea ambalajului 1 flacon a 4 ml (100 mg/4 ml) 1 flacon a 20 ml (500 mg/20 ml) 1 flacon a 40 ml (1000 mg/40 ml)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Personalul medical aflat în stare de graviditate nu trebuie să manevreze acest medicament în cursul sarcinii.
1. Se utilizează o tehnică aseptică în timpul diluării pemetrexedului pentru administrarea în perfuzie intravenoasă.
2. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
3. Volumul corespunzător de Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. trebuie diluat în continuare până la 100 ml, cu soluţie injectabilă de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) și administrat sub formă de perfuzie intravenoasă pe durata a 10 minute.
4. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite cu poliolefine.
5. Înainte de administrare, medicamentele administrate parenteral trebuie inspectate vizual, pentru a se vedea dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se administrează.
6. Soluţiile de pemetrexed sunt destinate numai unei singure utilizări. Orice cantitate de medicament neutilizată sau material rezidual trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
Precauţii pentru preparare şi administrareCa şi în cazul altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, trebuie luate măsuri de precauţie la manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed. Se recomandă utilizarea mănuşilor.
Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat pielea cu săpun şi apă din abundenţă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla cu apă din abundenţă. Pemetrexedul nu este un medicament care produce vezicule. Nu există un antidot specific al extravazărilor pemetrexed. Au existat câteva cazuri raportate de extravazare a pemetrexedului, pe care investigatorul nu le-a evaluat ca fiind grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor medicamente care nu produc vezicule.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2023