PELMEG 6mg 10mg / ml soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Pelmeg 6 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține pegfilgrastim* 6 mg în 0,6 ml soluție injectabilă. Concentrația este de 10 mg/ml, dacă se iau în calcul numai proteinele**.

* Produs în celule de Escherichia coli prin tehnologie cu ADN recombinant urmată de conjugare cu polietilenglicol (PEG).

** Concentrația este de 20 mg/ml dacă este inclus fragmentul PEG.

Potența acestui medicament nu trebuie comparată cu cea a unei alte proteine pegilate sau non-pegilate din aceeași clasă terapeutică. Pentru mai multe informații, vezi pct. 5.1.

Fiecare seringă preumplută conține sorbitol (E 420) 30 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă.

Soluție injectabilă limpede, incoloră.

Reducerea duratei neutropeniei și a incidenței neutropeniei febrile la pacienții adulți tratați cu chimioterapie citotoxică pentru neoplasme maligne (cu excepția leucemiei mieloide cronice și a sindroamelor mielodisplazice).

Terapia cu Pelmeg trebuie inițiată și supravegheată de medici specializați în oncologie și/sau hematologie.

O doză de 6 mg (o singură seringă preumplută) de Pelmeg este recomandată pentru fiecare ciclu de chimioterapie, cu administrare la cel puțin 24 ore după chimioterapia citotoxică.

Siguranța și eficacitatea pegfilgrastimului la copii nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Document Number: VV-LAB-076013 Document Version: 1.0

Nu se recomandă modificarea dozei în cazul pacienților cu insuficiență renală, inclusiv în cazul celor cu boală renală în stadiu terminal.

Pelmeg se injectează subcutanat. Injecțiile se administrează la nivelul coapsei, abdomenului sau a părții superioare a brațului.

Pentru instrucțiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

În scopul îmbunătățirii trasabilității medicamentelor biologice, denumirea și numărul seriei de fabricație a medicamentului administrat trebuie să fie înregistrate în mod clar.

Datele clinice limitate sugerează un efect comparabil asupra timpului de recuperare al neutropeniei severe pentru pegfilgrastim în comparație cu filgrastim, la pacienții cu leucemie mieloidă acută (LMA) de novo (vezi pct. 5.1). Totuși, efectele pe termen lung ale Pelmeg nu au fost stabilite în LMA; prin urmare, trebuie folosit cu precauție la această grupă de pacienți.

Factorul de stimulare a coloniilor granulocitare poate promova creșterea celulelor mieloide in vitro, efecte similare putând fi observate in vitro și la anumite celule non-mieloide.

Siguranța și eficacitatea Pelmeg nu au fost investigate la pacienții cu sindroame mielodisplazice, leucemie mieloidă cronică și la pacienții cu LMA secundară; prin urmare, nu trebuie utilizat la acești pacienți. Trebuie acordată o atenție specială diagnosticului diferențial între transformarea blastică a leucemiei mieloide cronice și LMA.

Siguranța și eficacitatea administrării Pelmeg la pacienții cu LMA de novo cu vârsta < 55 ani cu citogeneză t(15;17) nu au fost încă stabilite.

Siguranța și eficacitatea Pelmeg nu au fost investigate la pacienții tratați cu doze mari de chimioterapie. Acest medicament nu trebuie utilizat pentru a crește doza de chimioterapie citotoxică peste regimul de dozaj convenit.

Au fost raportate reacții adverse pulmonare, mai ales pneumonie interstițială, după administrarea

G-CSF. Pacienții cu istoric recent de infiltrate pulmonare sau pneumonie prezintă un risc crescut (vezi pct. 4.8).

Semnele pulmonare nou apărute, cum sunt tusea, febra și dispneea, în asociere cu semne radiologice de infiltrate pulmonare și deteriorarea funcției respiratorii împreună cu un număr de neutrofile crescut, pot fi semne preliminare ale sindromului de detresă respiratorie acută (SDRA). În această situație, administrarea Pelmeg va fi oprită la cererea medicului și se va administra tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8).

Document Number: VV-LAB-076013 Document Version: 1.0

La pacienții tratați cu filgrastim și pegfilgrastim s-au raportat cazuri de glomerulonefrită. În general, evenimentele de glomerulonefrită s-au remis după scăderea dozei de filgrastim și pegfilgrastim sau după retragerea acestora. Se recomandă monitorizarea sumarului de urină.

După administrarea de factor de stimulare a coloniilor granulocitare s-a raportat sindrom de permeabilitate capilară, care este caracterizat prin hipotensiune arterială, hipoalbuminemie, edeme și hemoconcentrație. Pacienții care dezvoltă simptome ale sindromului de permeabilitate capilară trebuie monitorizați îndeaproape și trebuie să li se administreze tratament simptomatic standard, care poate necesita utilizarea măsurilor de terapie intensivă (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate cazuri în general asimptomatice de splenomegalie și cazuri de ruptură splenică, incluzând cazuri letale, după administrarea de pegfilgrastim (vezi pct. 4.8). Prin urmare, mărimea splinei trebuie atent monitorizată (de exemplu: examen clinic, ecografie). Diagnosticul de ruptură splenică trebuie avut în vedere la pacienții care raportează durere la nivelul părții superioare stângi a abdomenului sau al extremității omoplatului.

Trombocitopenie și anemie

Tratamentul cu pegfilgrastim în monoterapie nu exclude trombocitopenia și anemia, întrucât chimioterapia mielosupresivă în doze întregi este menținută conform regimului prestabilit. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de trombocite și a hematocritului. Trebuie procedat cu precauție specială la administrarea în monoterapie sau în combinație de medicamente antineoplazice despre care se știe că produc trombocitopenie severă.

În perioada studiului observaţional de după punerea pe piaţă, pegfilgrastim administrat concomitent cu chimioterapia şi/sau radioterapia a fost asociat cu dezvoltarea sindromului mielodisplazic (SMD) şi a leucemiei mieloide acute (LMA) la pacienţi cu cancer de sân şi cancer pulmonar (vezi pct. 4.8).

Monitorizaţi pacienţii cu cancer mamar şi pulmonar pentru semne şi simptome ale SMD/LMA.

La pacienții cu siclemie în formă heterozigotă sau drepanocitoză crize de siclemie au fost asociate cu utilizarea pegfilgrastimului (vezi pct. 4.8). Prin urmare, medicii trebuie să fie precauți atunci când prescriu Pelmeg la pacienții cu siclemie în formă heterozigotă sau drepanocitoză, să monitorizeze parametrii clinici adecvați și testele de laborator și să fie atenți la posibila asociere a acestui medicament cu splenomegalia și crizele vaso-ocluzive.

Un număr de leucocite (LEU) de 100 x 109/l sau mai mare a fost observat la mai puțin de 1 % dintre pacienții tratați cu pegfilgrastim. Nu s-au raportat reacții adverse care să poată fi atribuite direct acestui grad de leucocitoză. O astfel de creștere a numărului de leucocite este tranzitorie, fiind de obicei observată la 24-48 ore după administrare, și este concordantă cu efectele farmacodinamice ale acestui medicament. În concordanță cu efectele clinice și cu potențialul de leucocitoză, numărătoarea

LEU trebuie efectuată la intervale regulate pe durata terapiei. Dacă numărul de leucocite depășește limita inferioară așteptată de 50 x 109/l, administrarea acestui medicament trebuie oprită imediat.

Document Number: VV-LAB-076013 Document Version: 1.0

La pacienții tratați cu pegfilgrastim s-a raportat hipersensibilitate, inclusiv reacții anafilactice, care au apărut în cursul tratamentului inițial sau ulterior. La pacienții cu hipersensibilitate semnificativă clinic se va înceta definitiv tratamentul cu Pelmeg. Nu se administrează Pelmeg la pacienții cu antecedente de hipersensibilitate la pegfilgrastim sau filgrastim. În eventualitatea apariției unei reacții alergice grave, trebuie administrată o terapie adecvată, cu urmărirea atentă a pacientului timp de mai multe zile.

Sindromul Stevens-Johnson (SJS), care poate pune viaţa în pericol sau poate fi letal, a fost raportat rar în asociere cu tratamentul cu pegfilgrastim. În cazul în care un pacient a dezvoltat SJS în urma utilizării pegfilgrastim, pacientul respectiv nu trebuie să reînceapă tratamentul cu pegfilgrastim în niciun moment.

Similar tuturor proteinelor folosite în scop terapeutic, există un potențial imunogenic. Rata de generare a anticorpilor anti-pegfilgrastim este în general scăzută. Așa cum se așteaptă pentru toate medicamentele biologice, se formează anticorpi de legare; cu toate acestea, până în prezent aceștia nu s-au asociat cu activitate neutralizantă.

Aortita a fost raportată la subiecți sănătoși și la pacienți neoplazici după administrarea G-CSF. Printre simptomele prezentate se numără febră, durere abdominală, maleză, dorsalgie și creștere a valorilor markerilor inflamatori (de exemplu proteina C reactivă și numărul de leucocite). În majoritatea cazurilor, aortita a fost diagnosticată prin scanare CT și în general s-a remis după retragerea G-CSF (vezi pct. 4.8).

Siguranța și eficacitatea Pelmeg în mobilizarea celulelor progenitoare din sânge la pacienți sau donori sănătoși nu au fost evaluate în mod adecvat.

Activitatea hematopoietică mărită a măduvei osoase, ca răspuns la terapia cu factor de creștere, a fost asociată cu rezultate pozitive tranzitorii ale examenelor de scintigrafie osoasă. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se interpretează rezultatele examenelor de scintigrafie osoasă.

Acest medicament conține 30 mg sorbitol în fiecare seringă preumplută, care este echivalent cu 50 mg/ml. Efectul aditiv al administrării concomitente a medicamentelor conținând fructoză (sau sorbitol) trebuie luat în considerare.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doza de 6 mg, adică practic 'nu conține sodiu”.

Din cauza sensibilității potențiale a celulelor mieloide cu diviziune rapidă la chimioterapia citotoxică,

Pelmeg trebuie administrat cu cel puțin 24 ore după administrarea chimioterapiei citotoxice. În studiile clinice, pegfilgrastimul a fost administrat în condiții de siguranță cu 14 zile înaintea chimioterapiei.

Utilizarea concomitentă a Pelmeg cu orice medicament chimioterapic nu a fost evaluată la pacienți.

Modelele animale au evidențiat că administrarea concomitentă de Pelmeg și de 5-fluorouracil (5-FU) sau de alți antimetaboliți a potențat mielosupresia.

Document Number: VV-LAB-076013 Document Version: 1.0

Interacțiunile posibile cu alți factori de creștere hematopoietici și cu citokine nu au fost investigate în mod specific în studiile clinice.

Potențialul interacțiunii cu litiul, care promovează, de asemenea, eliberarea neutrofilelor, nu a fost studiat în mod specific. Nu există dovezi că o asemenea interacțiune ar fi dăunătoare.

Siguranța și eficacitatea Pelmeg nu au fost evaluate la pacienții cărora li se administrează chimioterapie în asociere cu mielosupresie întârziată, de exemplu nitrozuree.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile specifice sau privind metabolizarea; totuși, studiile clinice nu au indicat o interacțiune a Pelmeg cu niciun alt medicament.

Datele provenite din utilizarea pegfilgrastimului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Pelmeg nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Există informații insuficiente cu privire la excreția pegfilgrastimului/metaboliților acestuia în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a se abține de la tratamentul cu Pelmeg având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Pegfilgrastimul nu a afectat performanțele de reproducere sau fertilitatea la masculii sau femelele de șobolan, la doze cumulative săptămânale de aproximativ 6 până la 9 ori mai mari decât doza recomandată la om (bazat pe suprafață corporală) (vezi pct. 5.3).

Pelmeg nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost ostealgia (foarte frecventă [≥ 1/10]) și durerea musculo-scheletică (frecventă). Ostealgia a fost, în general, de severitate ușoară până la moderată, tranzitorie și, la majoritatea pacienților, a putut fi controlată cu analgezice standard.

Reacțiile de hipersensibilitate, incluzând erupții cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem, dispnee, eritem, hiperemie facială și hipotensiune arterială au apărut în timpul tratamentului inițial sau ulterior cu pegfilgrastim (mai puțin frecvente [(≥ 1/1000 și < 1/100]). La pacienții la care se administrează pegfilgrastim pot apărea reacții alergice grave, inclusiv anafilaxie (mai puțin frecvente) (vezi pct. 4.4).

S-a raportat mai puțin frecvent (≥ 1/1000 și < 1/100) sindromul de permeabilitate capilară, care poate pune viața în pericol dacă tratamentul este administrat cu întârziere, la pacienții neoplazici aflați sub tratament chimioterapic după administrarea de factor stimulator al coloniilor granulocitare; vezi pct. 4.4 și punctul 'Descrierea anumitor reacții adverse” de mai jos.

Document Number: VV-LAB-076013 Document Version: 1.0

Splenomegalia, în general asimptomatică, este mai puțin frecventă.

Ruptura splenică, inclusiv unele cazuri letale, este raportată mai puțin frecvent după administrarea de pegfilgrastim (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate mai puțin frecvent reacții adverse pulmonare, inclusiv pneumonie interstițială, edem pulmonar, infiltrate pulmonare și fibroză pulmonară. Mai puțin frecvent, cazurile s-au soldat cu insuficiență respiratorie sau sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA), care pot fi letale (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri izolate de crize de siclemie la pacienții cu siclemie în formă heterozigotă sau cu drepanocitoză (mai puțin frecvente la pacienții cu drepanocitoză) (vezi pct. 4.4).

Datele din tabelul de mai jos descriu reacțiile adverse raportate în studiile clinice și provenite din raportările spontane. În fiecare grupă de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Baza de date Reacții adverse

MedDRA pe aparate, sisteme și Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare organe frecvente frecvente (≥ 1/10) (≥ 1/100 și (≥ 1/1000 și (≥ 1/10 000 și (< 1/10 000) < 1/10) < 1/100) < 1/1000)

Tumori benigne, Sindrom maligne şi mielodisplazic1 nespecificate Leucemie mieloidă (incluzând acută1 chisturi şi polipi)

Tulburări Trombocitopenie1 Siclemie cu criză hematologice și Leucocitoză1 siclemică2; limfatice Splenomegalie2;

Ruptură splenică2

Tulburări ale Reacții de sistemului hipersensibilitate; imunitar Anafilaxie

Tulburări Creșteri ale valorilor metabolice și de acidului uric nutriție

Tulburări ale Cefalee1 sistemului nervos

Tulburări Sindrom de Aortită vasculare permeabilitate capilară1

Tulburări Sindrom de detresă Hemoragie respiratorii, respiratorie acută2; pulmonară toracice și Reacții adverse mediastinale pulmonare (pneumonie interstițială, edem pulmonar, infiltrate pulmonare și fibroză pulmonară);

Hemoptizie

Tulburări gastro- Greață1 intestinale

Document Number: VV-LAB-076013 Document Version: 1.0

Baza de date Reacții adverse

MedDRA pe aparate, sisteme și Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare organe frecvente frecvente (≥ 1/10) (≥ 1/100 și (≥ 1/1000 și (≥ 1/10 000 și (< 1/10 000) < 1/10) < 1/100) < 1/1000)

Afecțiuni cutanate Sindrom Sweet Sindromul și ale țesutului (dermatoză Stevens-subcutanat neutrofilică febrilă Johnson acută)1,2;

Vasculită cutanată1,2

Tulburări Ostealgie Durere musculo- musculo-scheletice scheletică și ale țesutului (mialgie, artralgie, conjunctiv dureri ale extremităților, dorsalgie, durere musculo-scheletică, durere cervicală)

Tulburări renale și Glomerulonefrită2 ale căilor urinare

Tulburări generale Durere la locul Reacții la locul și la nivelul locului injectării; injectării2 de administrare Durere toracică alta decât durerea cardiacă1

Investigații Creșteri ale valorilor diagnostice lactat dehidrogenazei și fosfatazei alcaline1;

Creșteri tranzitorii ale valorilor testelor funcționale hepatice pentru ALT sau AST1 1 A se vedea punctul 'Descrierea anumitor reacții adverse” de mai jos. Această reacție adversă a fost identificată prin supravegherea după punerea pe piață, dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate, la adulți folosite în susținerea autorizației de punere pe piață. Categoria de frecvență a fost estimată printr-un calcul statistic pe baza a 1576 pacienți cărora li s-a administrat pegfilgrastim în nouă studii clinice randomizate.

Au fost raportate cazuri mai puțin frecvente de sindrom Sweet, deși în unele cazuri este posibil ca afecțiunea malignă hematologică de fond să fi avut rol în etiologie.

La pacienți tratați cu pegfilgrastim au fost raportate evenimente de vasculită cutanată mai puțin frecvente. Mecanismul vasculitei la pacienții cărora li se administrează pegfilgrastim nu este cunoscut.

Au apărut reacții la locul injectării, inclusiv eritem la locul injectării (mai puțin frecvent) și durere la locul injectării (frecventă) în timpul tratamentului inițial sau ulterior cu pegfilgrastim.

Au fost raportate cazuri frecvente de leucocitoză (număr de leucocite (LEU) > 100 x 109/l) (vezi pct. 4.4).

Creșterile reversibile ușoare până la moderate ale valorilor acidului uric și fosfatazei alcaline, fără efecte clinice asociate, au fost mai puțin frecvente; creșterile reversibile, ușoare până la moderate ale lactat dehidrogenazei, fără efecte clinice asociate, au fost mai puțin frecvente la pacienții cărora li s-a administrat pegfilgrastim după chimioterapie citotoxică.

La pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie au fost observate foarte frecvent greață și cefalee.

Document Number: VV-LAB-076013 Document Version: 1.0

Au fost observate cazuri mai puțin frecvente de creșteri ale valorilor testelor funcționale hepatice (TFH) pentru ALT (alanin aminotransferază) sau AST (aspartat aminotransferază), la pacienți cărora li s-a administrat pegfilgrastim după chimioterapie citotoxică. Aceste creșteri sunt tranzitorii și se revine la valorile inițiale.

A fost observat un risc crescut de SMD/LMA după tratamentul cu pegfilgrastim administrat concomitent cu chimioterapie şi/sau radioterapie într-un studiu epidemiologic asupra pacienţilor cu cancer de sân şi cancer pulmonar (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri frecvente de trombocitopenie.

După punerea pe piață, în condiții de utilizare a factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare s-au raportat cazuri de sindrom de permeabilitate capilară. Acestea au apărut în general la pacienți cu neoplasme maligne avansate, sepsis, care utilizau medicamente chimioterapice multiple sau se aflau sub tratament prin afereză (vezi pct. 4.4).

Experiența la copii și adolescenți este limitată. A fost observată o frecvență mai mare a reacțiilor adverse grave la copiii mai mici cu vârsta cuprinsă între 0-5 ani (92 %) în comparație cu copiii mai mari cu vârsta cuprinsă între 6-11 ani, respectiv adolescenții cu vârsta cuprinsă între 12-21 ani (80 % și 67 %) și adulți. Cea mai frecventă reacție adversă raportată a fost ostealgia (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Doze unice de 300 mcg/kg s-au administrat subcutanat la un număr limitat de voluntari sănătoși și pacienți cu neoplasm pulmonar non-microcelular, fără apariția de reacții adverse grave. Evenimentele adverse au fost similare cu cele apărute la pacienții cărora li s-au administrat doze mai mici de pegfilgrastim.

Grupa farmacoterapeutică: imunostimulatoare, factor de stimulare a coloniilor; codul ATC: L03AA13.

Pelmeg este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției

Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) uman este o glicoproteină care reglează producția și eliberarea de neutrofile din măduva osoasă. Pegfilgrastimul este un conjugat covalent al

G-CSF uman recombinant (r-metHuG-CSF) cu o singură moleculă de 20 kd polietilenglicol (PEG).

Pegfilgrastimul este o formă cu durată de acțiune prelungită a filgrastimului, datorită clearance-ului renal redus. S-a evidențiat că pegfilgrastimul și filgrastimul au moduri de acțiune identice, determinând creșterea pronunțată a numărului de neutrofile în circulația periferică în decurs de 24 ore, cu creșteri minore ale numărului de monocite și/sau a limfocite. Similar filgrastimului, neutrofilele produse ca răspuns la pegfilgrastim evidențiază o funcție normală sau crescută, așa cum s-a demonstrat în testele funcției chemotactice și fagocitare. Ca alți factori de creștere hematopoietici, G-CSF a evidențiat in vitro proprietăți de stimulare a celulelor endoteliale umane. In vitro, G-CSF poate

Document Number: VV-LAB-076013 Document Version: 1.0promova creșterea celulelor mieloide, inclusiv a celulelor maligne, iar in vitro pot apărea efecte similare și la anumite celule non-mieloide.

În două studii pivot randomizate, în regim dublu-orb la pacienți cu cancer de sân de stadiul II-IV cu risc crescut, aflați sub terapie mielosupresivă constând în doxorubicină și docetaxel, utilizarea pegfilgrastimului în doză unică per ciclu, a redus durata neutropeniei și incidența neutropeniei febrile în mod similar cu efectele observate la administrarea zilnică de filgrastim (un număr median de 11 administrări zilnice). În absența tratamentului de susținere cu factor de creștere, s-a raportat că acest regim a determinat o durată medie de 5-7 zile a neutropeniei de grad 4 și o incidență de 30-40 % a neutropeniei febrile. Într-un studiu (n = 157) în care s-a utilizat o doză fixă de pegfilgrastim 6 mg, durata medie a neutropeniei de grad 4 în grupul tratat cu pegfilgrastim a fost de 1,8 zile în comparație cu 1,6 zile în grupul tratat cu filgrastim (diferență 0,23 zile, IÎ 95% -0,15, 0,63). În întreg studiul, incidența neutropeniei febrile a fost de 13 % la pacienții tratați cu pegfilgrastim în comparație cu 20 % la pacienții tratați cu filgrastim (diferență 7 %, IÎ 95 % -19 %, 5 %). Într-un al doilea studiu (n = 310), în care s-a utilizat o doză ajustată în funcție de greutate (100 mcg/kg), durata medie a neutropeniei de grad 4 în grupul tratat cu pegfilgrastim a fost de 1,7 zile în comparație cu 1,8 zile în grupul tratat cu filgrastim (diferență 0,03 zile, IÎ 95 % -0,36, 0,30). În general, rata neutropeniei febrile a fost de 9 % la pacienții tratați cu pegfilgrastim și 18 % la pacienții tratați cu filgrastim (diferență 9 %,

IÎ 95 % -16,8 %, -1,1 %).

Într-un studiu placebo-controlat, în regim dublu-orb, la pacienți cu cancer de sân, efectul pegfilgrastimului asupra incidenței neutropeniei febrile a fost evaluat în urma administrării unui regim chimioterapic asociat unei incidențe a neutropeniei febrile de 10-20 % (docetaxel 100 mg/m2 la intervale de 3 săptămâni pentru 4 cicluri). Nouă sute douăzeci și opt de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie o doză unică de pegfilgrastim, fie placebo la aproximativ 24 ore (ziua 2) după chimioterapie, în fiecare ciclu. Incidența neutropeniei febrile a fost mai mică la pacienții randomizați pentru a li se administra pegfilgrastim în comparație cu cei cărora li s-a administrat placebo (1 % comparativ cu 17 %, p < 0,001). Incidența spitalizărilor și a utilizării terapiei antiinfecțioase i.v. asociate cu un diagnostic clinic de neutropenie febrilă a fost mai mică în grupul tratat cu pegfilgrastim în comparație cu placebo (1 % comparativ cu 14 %, p < 0,001 și 2 % comparativ cu 10 %, p < 0,001).

Un studiu restrâns (n = 83), de fază II, randomizat, în regim dublu-orb, la pacienți cărora li s-a administrat chimioterapie pentru leucemie mieloidă acută de novo, a comparat pegfilgrastimul (doză unică de 6 mg) cu filgrastimul, administrat în timpul chimioterapiei de inducere. Timpul median până la recuperarea în urma neutropeniei severe a fost estimat la 22 zile în ambele grupuri de tratament.

Rezultatul pe termen lung nu a fost studiat (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu (n = 37) de fază II, multicentric, randomizat, deschis, la pacienții copii și adolescenți cu sarcom cărora li s-a administrat pegfilgrastim 100 mcg/kg după ciclul 1 de chimioterapie cu vincristină, doxorubicină și ciclofosfamidă (VAdriaC/IE), a fost observată o durată mai mare a neutropeniei severe (neutrofile < 0,5 x 109/L) la copiii mai mici cu vârsta cuprinsă între 0-5 ani (8,9 zile), comparativ cu copiii mai mari cu vârsta cuprinsă între 6-11 ani și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 12-21 ani (6 zile, respectiv 3,7 zile) și adulți. În plus, o incidență mai mare a neutropeniei febrile a fost observată la copiii mai mici cu vârsta cuprinsă între 0-5 ani (75 %), comparativ cu copiii mai mari cu vârsta cuprinsă între 6-11 ani și între 12-21 ani (70 %, respectiv 33 %) și adulți (vezi pct. 4.8 și 5.2).

După o singură doză subcutanată de pegfilgrastim, concentrația serică maximă de pegfilgrastim apare la 16-120 ore după administrare și concentrațiile serice de pegfilgrastim sunt menținute în timpul perioadei de neutropenie de după chimioterapia mielosupresivă. Eliminarea pegfilgrastimului este neliniară față de doză; clearance-ul seric al pegfilgrastimului scade odată cu creșterea dozei.

Pegfilgrastimul pare a fi eliminat în mod principal prin clearance mediat de neutrofile, care se saturează la doze mai mari. Conform unui mecanism autoreglat de clearance, concentrația serică de pegfilgrastim scade rapid la debutul revenirii neutrofilelor la valorile normale (vezi figura 1).

Document Number: VV-LAB-076013 Document Version: 1.0

Figura 1: Profilul valorilor mediane ale concentrației serice a pegfilgrastimului și numărului absolut de neutrofile (NAN) la pacienți tratați prin chimioterapie, după o injecție unică de 6 mg

Datorită mecanismului de clearance mediat de neutrofile, nu se așteaptă ca farmacocinetica pegfilgrastimului să fie afectată de insuficiența renală sau hepatică. Într-un studiu deschis, cu doză unică (n = 31) s-a constatat că insuficiența renală în diferite stadii, inclusiv boala renală în stadiu terminal, nu au avut impact asupra farmacocineticii pegfilgrastimului.

Date limitate arată că farmacocinetica pegfilgrastimului la subiecții vârstnici (> 65 ani) este similară cu cea de la adulți.

Farmacocinetica pegfilgrastimului a fost studiată la 37 pacienți copii și adolescenți cu sarcom, cărora li s-a administrat pegfilgrastim 100 mcg/kg după efectuarea chimioterapiei cu VAdriaC/IE. Cea mai tânără grupă de vârstă (0-5 ani) a avut o expunere medie mai mare la pegfilgrastim (ASC) (± abaterea standard) (47,9 ± 22,5 μg oră/ml) decât copiii mai mari cu vârsta cuprinsă între 6-11 ani și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 12-21 ani (22,0 ± 13,1 mcg oră/ml, respectiv, 29,3 ± 23,2 mcg oră/ml) (vezi pct. 5.1). Cu excepția celei mai tinere grupe de vârstă (0-5 ani), media ASC la pacienții copii și adolescenți a părut similară cu cea a pacienților adulți cu cancer de sân de stadiul II-IV cu risc crescut, cărora li s-a administrat pegfilgrastim 100 mcg/kg după efectuarea tratamentului cu doxorubicină/docetaxel (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Datele preclinice din studiile convenționale privind toxicitatea după doze repetate au evidențiat efectele farmacologice așteptate, care includ creșterea numărului de leucocite, hiperplazie mieloidă în măduva osoasă, hematopoieză extramedulară și splenomegalie.

Nu au fost observate reacții adverse la puii femelelor de șobolan cărora li s-a administrat pegfilgrastim subcutanat, dar la iepuri, pegfilgrastimul a determinat toxicitate embriofetală (avort embrionar) la doze cumulative de aproximativ 4 ori mai mari decât doza recomandată la om, care nu s-au observat atunci când iepuroaicele gestante au fost expuse la doza recomandată la om. În studiile la șobolani, s-a evidențiat că pegfilgrastimul poate traversa bariera placentară. Studiile la șobolani au indicat că

Document Number: VV-LAB-076013 Document Version: 1.0performanța de reproducere, fertilitatea, ciclul estral, numărul de zile dintre împerechere și coitus și supraviețuirea intrauterină nu au fost afectate de pegfilgrastimul administrat subcutanat. Relevanța acestor date la om nu este cunoscută.

Acetat de sodiu*

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric (pentru corectarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru corectarea pH-ului)

* Acetatul de sodiu este preparat prin mixarea acetatului de sodiu trihidrat cu acid acetic.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, în mod special cu soluții de clorură de sodiu.

2 ani.

A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC).

Pelmeg poate fi expus la temperatura camerei (nu peste 30°C) pentru o perioadă unică maximă de până la 96 ore. Pelmeg lăsat la temperatura camerei timp de peste 96 ore trebuie aruncat.

A nu se congela. Expunerea accidentală la temperaturi de îngheț pentru două perioade de sub 72 ore fiecare nu afectează în mod negativ stabilitatea Pelmeg.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Seringă preumplută (sticlă de tip I) cu dop din cauciuc brombutilic și un ac din oțel inoxidabil cu protecție automată a acului.

Fiecare seringă preumplută conține 0,6 ml de soluție injectabilă. Mărime de ambalaj de o seringă preumplută într-un ambalaj de tip blister.

Înainte de administrare, soluția de Pelmeg trebuie inspectată vizual pentru evidențierea de particule.

Numai o soluție care este limpede și incoloră trebuie injectată.

Agitarea excesivă poate agrega pegfilgrastimul, făcându-l biologic inactiv.

Lăsați seringa preumplută să ajungă la temperatura camerei timp de 30 de minute înainte de a utiliza seringa.

Document Number: VV-LAB-076013 Document Version: 1.0

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Mundipharma Corporation (Ireland) Limited,

United Drug House Magna Drive, Magna Business Park,

Citywest Road, Dublin 24,

Irlanda

EU/1/18/1328/001

Data primei autorizări: 20 noiembrie 2018

Data înnoirii autorizației:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.