PAZOPANIB DR REDDY'S 200mg comprimate filmate prospect medicament

Pazopanib Dr. Reddy’s 200 mg comprimate filmate

Pazopanib Dr. Reddy’s 400 mg comprimate filmate

Pazopanib Dr. Reddy’s 200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine 200 mg pazopanib (sub formă de clorhidrat).

Pazopanib Dr. Reddy’s 400 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine 400 mg pazopanib (sub formă de clorhidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Pazopanib Dr. Reddy’s 200 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, în formă de capsule modificate, marcate cu '2” pe o față și netede pe cealaltă față. Comprimatele au aproximativ 14 x 6 mm.

Pazopanib Dr. Reddy’s 400 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, în formă de capsule modificate, marcate cu '4” pe o față și netede pe cealaltă față. Comprimatele au aproximativ 18 x 7 mm.

Carcinom cu celule renale (CCR)

Pazopanib Dr. Reddy’s este indicat la adulţi ca primă linie de tratament în carcinomul cu celule renale (CCR) în stadiu avansat şi la pacienţii la care s-a administrat anterior terapie cu citokine pentru boala în stadiu avansat.

Sarcom de ţesuturi moi (SŢM)

Pazopanib Dr. Reddy’s este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu subtipuri selectate de sarcom de ţesuturi moi (SŢM) aflat în stadiu avansat, cărora li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică sau la care boala a progresat în decurs de 12 luni după terapia (neo) adjuvantă.

Eficacitatea şi siguranţa au fost stabilite doar pentru anumite subtipuri histologice tumorale de SŢM (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu Pazopanib Dr. Reddy’s trebuie iniţiat doar de către medici cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice.

Doza recomandată de pazopanib pentru tratamentul CCR şi SŢM este de 800 mg o dată pe zi.

Modificarea dozei (scădere sau creștere) se face progresiv, cu reduceri sau creşteri de câte 200 mg în funcţie de tolerabilitatea individuală, pentru a controla reacţiile adverse. Doza de pazopanib nu trebuie să depăşească 800 mg.

Pazopanib nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 2 ani, din cauza preocupărilor referitoare la siguranţa legată de dezvoltarea şi maturizarea organelor (vezi pct. 4.4 și pct. 5.3).

Siguranţa şi eficacitatea pazopanib la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani nu au fost încă stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Există date limitate privind utilizarea pazopanib la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. În general, în studiile cu pazopanib efectuate la pacienţi cu CCR nu au fost observate diferenţe semnificative clinic privind siguranţa administrării pazopanib la pacienţii cu vârsta de cel puţin 65 de ani, comparativ cu pacienţii mai tineri. Din experienţa clinică nu s-au identificat diferenţe între răspunsurile pacienţilor vârstnici şi ale celor mai tineri, însă nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unii pacienţi mai vârstnici.

Este puţin probabil ca insuficienţa renală să aibă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii pazopanib, dată fiind excreţia renală redusă a pazopanib şi a metaboliţilor acestuia (vezi pct. 5.2). Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei peste 30 ml/min. Se recomandă precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, întrucât nu există experienţă privind utilizarea pazopanib la această grupă specială de pacienţi.

Recomandările de doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică se bazează pe studiile de farmacocinetică pentru pazopanib la pacienţii cu diferite grade de insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Înaintea şi în timpul tratamentului cu pazopanib, toţi pacienţii trebuie să efectueze teste pentru funcţia hepatică pentru a determina dacă prezintă insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4). Administrarea pazopanib la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată trebuie făcută cu precauţie şi sub monitorizarea atentă a tolerabilităţii. 800 mg pazopanib administrat o dată pe zi este doza recomandată la pacienţii cu modificări uşoare ale testelor serice hepatice (definite fie ca valori normale ale bilirubinei şi orice creştere a valorilor alaninaminotransferazei (ALT), fie ca o creştere a valorilor bilirubinei (>35% pentru bilirubina directă) de până la 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSN), indiferent de valorile ALT). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (definită ca o creştere a bilirubinei >1,5 până la 3 x LSN, indiferent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Pazopanib nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (definită ca valoarea bilirubinei totale >3 x LSN, indiferent de valoarea ALT).

Vezi pct. 4.4 pentru monitorizarea hepatică şi modificarea dozelor la pacienţii cu hepatotoxicitate indusă de medicament.

Pazopanib este pentru administrare orală. Acesta trebuie administrat fără alimente, cu cel puţin o oră înainte de masă sau la cel puţin două ore după masă (vezi pct. 5.2). Comprimatele filmate trebuie înghiţite întregi, cu apă şi nu trebuie sfărâmate sau mestecate (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

În cursul administrării pazopanib au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică (incluzând decese).

Administrarea pazopanib la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată se va face cu precauţie şi sub monitorizare atentă. 800 mg pazopanib administrat o dată pe zi este doza recomandată la pacienţii cu modificări uşoare ale testelor serice hepatice (fie valori normale ale bilirubinei şi orice creştere a valorilor ALT, fie o creştere a valorilor bilirubinei de până la 1,5 x LSN, indiferent de valorile ALT). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (creştere a valorilor bilirubinei >1,5 până la 3 x LSN, indiferent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o dată pe zi (vezi pct.

4.2 și pct. 5.2). Pazopanib nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (valoarea bilirubinei totale >3 x LSN, indiferent de valoarea ALT) (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Deşi foarte variabilă, expunerea la o doză de 200 mg este redusă semnificativ la aceşti pacienţi cu valori considerate insuficiente pentru a obţine un efect relevant din punct de vedere clinic.

În studiile clinice cu pazopanib, au fost observate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor (ALT, aspartataminotransferaza [AST]) şi ale bilirubinemiei (vezi pct. 4.8). În majoritatea cazurilor, au fost raportate creşteri izolate ale valorilor serice ale ALT şi AST, care nu au fost însoţite de creşteri concomitente ale concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline sau bilirubinei. Pacienţii cu vârsta peste 60 de ani pot prezenta un risc mai mare de creştere a valorilor ALT, moderată (>3 x LSN) până la severă (>8 x LSN). Pacienţii care sunt purtători de alele HLA-B*57:01 prezintă, de asemenea, un risc crescut de creştere a valorilor ALT în asociere cu administrarea pazopanib. Trebuie monitorizată funcţia hepatică la toţi pacienţii cărora li s-a administrat pazopanib, indiferent de genotip sau vârstă (vezi pct. 5.1).

Trebuie efectuate teste serice hepatice înaintea iniţierii tratamentului cu pazopanib şi în săptămânile 3, 5, 7 si 9, ulterior, în luna a 3-a și luna a 4-a, cu analize suplimentare conform indicaţiilor clinice.

Testarea periodică trebuie continuată şi după luna a 4-a.

Vezi tabelul 1 pentru recomandări cu privire la modificarea dozelor la pacienţii cu valori iniţiale ale bilirubinei totale ≤1,5 x LSN şi cu AST şi ALT ≤2 x LSN.

Tabelul 1 Modificarea dozei în cazul hepatotoxicităţii induse de medicament

Valori ale testelor hepatice Modificarea dozei

Creşterea valorilor serice ale Se continuă tratamentul cu pazopanib, cu condiţia monitorizării transaminazelor între 3 şi 8 x LSN săptămânale a funcţiei hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale.

Creşterea valorilor serice ale Se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când transaminazelor >8 x LSN transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile iniţiale.

Dacă se consideră că beneficiul potenţial al reiniţierii tratamentului cu pazopanib depăşeşte riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea pazopanib în doză mai mică de 400 mg zilnic și se vor efectua teste hepatice plasmatice săptămânal, timp de 8 săptămâni. După reluarea administrării pazopanib, dacă reapar creşteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor >3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie oprit definitiv.

Creşterea valorilor serice ale Se oprește definitiv tratamentul cu pazopanib.

transaminazelor >3 x LSN Pacienţii trebuie monitorizaţi până când revin la valori de concomitent cu creşterea gradul I sau la valorile iniţiale. Pazopanib este un inhibitor al bilirubinemiei >2 x LSN UGT1A1. La pacienţi cu sindrom Gilbert poate să apară hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) uşoară. În cazul pacienţilor care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă uşoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, şi creştere a ALT >3 x LSN, trebuie urmate recomandările prezentate în cazul creşterilor izolate ale ALT.

Utilizarea concomitentă a pazopanib cu simvastatină măreşte riscul de creştere a valorilor serice ale ALT (vezi pct. 4.5) şi trebuie efectuată cu precauţie şi monitorizată strict.

În studiile clinice cu pazopanib, au apărut cazuri de hipertensiune arterială, incluzând episoade hipertensive simptomatice recent diagnosticate (crize hipertensive). Tensiunea arterială trebuie să fie bine controlată înainte de iniţierea tratamentului cu pazopanib. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru hipertensiune arterială în scurt timp după începerea tratamentului (nu mai mult de o saptămână după începerea tratamentului cu pazopanib) şi frecvent ulterior, pentru a se asigura controlul tensiunii arteriale.

Valori crescute ale tensiunii arteriale (tensiune sistolică ≥150 mm Hg sau tensiune diastolică ≥100 mm

Hg) au apărut precoce în cursul tratamentului (aproximativ 40% dintre cazuri au apărut până la ziua 9 şi aproximativ 90% dintre cazuri au apărut în primele 18 săptămâni). Tensiunea arterială trebuie monitorizată şi controlată cu promptitudine, utilizând o combinaţie care constă din administrarea unei terapii antihipertensive şi o modificare a dozei de pazopanib (întrerupere şi reiniţiere la o doză mai mică, pe baza evaluării clinice) (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt dacă există semne care indică o criză hipertensivă arterială sau dacă hipertensiunea arterială este severă şi persistă, în pofida terapiei antihipertensive şi a scăderii dozei de pazopanib.

Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR)/Sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR)

SEPR/SLPR a fost raportat în asociere cu administrarea de pazopanib. SEPR/SLPR se poate manifesta prin cefalee, hipertensiune arterială, convulsii, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări de vedere şi neurologice şi poate fi letal. Pacienţii care dezvoltă SEPR/SLPR trebuie să oprească definitiv tratamentul cu pazopanib.

Boală pulmonară interstiţială (BPI)/Pneumonită

BPI, care poate fi letală, a fost raportată în asociere cu pazopanib (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome pulmonare care indică BPI/pneumonită şi în cazul dezvoltării BPI sau a pneumonitei, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt.

Disfuncţie cardiacă/Insuficienţă cardiacă

Înaintea începerii tratamentului cu pazopanib la pacienţii cu disfuncţie cardiacă pre-existentă, trebuie luate în considerare riscurile şi beneficiile utilizării pazopanib. Nu au fost studiate siguranţa şi farmacocinetica pazopanib la pacienţii cu insuficienţă cardiacă moderată până la severă sau la cei cu o valoare a fracţiei de ejecţie a ventricului stâng (FEVS) mai mică decât valoarea normală.

În studiile clinice efectuate cu pazopanib, au apărut evenimente de disfuncţie cardiacă, cum sunt insuficienţa cardiacă congestivă şi scăderea fracţiei de ejecţie a ventricului stâng (FEVS) (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu clinic randomizat care a comparat pazopanib şi sunitinib în indicația CCR (VEG108844), subiecţilor li s-a determinat FEVS la intrarea în studiu şi ulterior acestuia.

Disfuncţia cardiacă a apărut la 13% (47/362) din subiecţii din braţul cu pazopanib, comparativ cu 11% (42/369) din subiecţii din braţul cu sunitinib. Insuficienţa cardiacă congestivă a fost observată la 0,5% dintre subiecţii din fiecare braţ de tratament. Insuficienţa cardiacă congestivă a fost raportată la 3 pacienţi din 240 (1%) în studiul pentru indicația SŢM de fază III VEG110727. La pacienţii la care s-au făcut determinări ale FEVS la momentul iniţial şi ulterior monitorizare, au fost observate scăderi ale FEVS la 11% (15/140) în grupul cu administrare de pazopanib, comparativ cu 3% (1/39) în grupul cu administrare de placebo.

Treisprezece din cei 15 pacienţi din grupul cu pazopanib, incluşi în studiul pentru indicația SŢM de fază

III, au avut hipertensiune arterială simultană, care ar fi putut agrava disfuncţia cardiacă la pacienţii care prezentau risc prin creşterea postsarcinii cardiace. La 99% dintre pacienţii înrolaţi în studiul pentru indicația SŢM de fază III (243/246), incluzând cei 15 subiecţi, s-a administrat antraciclină. Administrarea anterioară de antraciclină poate fi un factor de risc pentru disfuncţia cardiacă.

Rezultat

Patru din cei 15 pacienţi au prezentat recuperare totală (în limita a 5% din valoarea iniţială) şi 5 pacienţi au prezentat recuperare parţială (în limitele normale, dar >5% sub valoarea iniţială). Un pacient nu a recuperat, iar pentru ceilalţi 5 pacienţi nu au fost disponibile datele ulterioare.

La pacienţii cu scădere semnificativă a FEVS, oprirea administrării de pazopanib şi/sau scăderea dozei trebuie realizate în asociere cu administrea tratamentului pentru hipertensiune arterială (dacă este prezentă, a se consulta secţiunea de mai sus referitoare la atenționarea legată de hipertensiune arterială), conform indicaţiilor clinice.

Pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi pentru semnele clinice sau simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. La pacienţii cu risc de disfuncţie cardiacă se recomandă evaluarea iniţială şi periodică a FEVS.

Prelungire a intervalului QT şi torsada vârfurilor

În studiile clinice cu pazopanib, au apărut cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsadă a vârfurilor (vezi pct. 4.8). Pazopanib trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu interval QT prelungit preexistent, la pacienţii care utilizează antiaritmice sau alte medicamente care pot prelungi intervalul QT, precum şi la pacienţii cu boală cardiacă relevantă, preexistentă. La iniţierea tratamentului cu pazopanib şi periodic după aceea se recomandă monitorizarea electrocardiogramelor şi menţinerea concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor (de exemplu calciu, magneziu, potasiu) în limitele valorilor normale.

Evenimente trombotice arteriale

În studiile clinice cu pazopanib, au fost observate cazuri de infarct miocardic, ischemie miocardică, accident vascular cerebral ischemic şi accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu (vezi pct. 4.8). Au fost observate evenimente letale.

Pazopanib trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor care au risc crescut pentru evenimente trombotice sau care au avut antecedente de evenimente trombotice. Pazopanib nu a fost studiat la pacienţi care au avut un eveniment în ultimele 6 luni. Decizia terapeutică trebuie stabilită în funcţie de evaluarea raportului beneficiu/risc al fiecărui pacient.

În studiile clinice efectuate cu pazopanib, au apărut evenimente tromboembolice venoase, incluzând tromboză venoasă şi embolie pulmonară letală. Deşi au fost observate în ambele studii la pacienţi cu CCR şi SŢM, incidenţa acestora a fost mai mare în populaţia de pacienţi cu SŢM (5%), decât în populaţia de pacienţi cu CCR (2%).

Microangiopatia trombotică (MAT) a fost raportată în studiile clinice efectuate cu pazopanib administrat în monoterapie, în asociere cu bevacizumab şi în asociere cu topotecan (vezi pct. 4.8). Pacienţii care dezvoltă MAT trebuie să oprească definitiv tratamentul cu pazopanib. S-a observat anularea efectelor

MAT după oprirea tratamentului. Pazopanib nu este indicat pentru utilizare în asociere cu alte medicamente.

Evenimente hemoragice

În studiile clinice cu pazopanib au fost raportate evenimente hemoragice (vezi pct. 4.8). Au apărut evenimente hemoragice letale. Pazopanib nu a fost studiat la pacienţii care au antecedente de hemoptizie, hemoragie cerebrală sau hemoragie gastrointestinală semnificativă din punct de vedere clinic, în ultimele 6 luni. Pazopanib trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu risc de hemoragie semnificativ crescut.

Utilizarea inhibitorilor căii VEGF la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării pazopanib, acest risc trebuie luat în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

Perforaţii şi fistule gastrointestinale (GI)

În studiile clinice cu pazopanib, au existat cazuri de perforaţii sau fistule GI (vezi pct. 4.8). Au apărut evenimente de perforaţii letale. Pazopanib trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu risc de perforaţii sau fistule GI.

Vindecare a leziunilor

Nu s-au realizat studii formale privind efectul pazopanib asupra vindecării leziunilor. Întrucât inhibitorii factorului de creştere a endoteliului vascular (VEGF) pot afecta procesul de vindecare a leziunilor, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea unei intervenţii chirurgicale planificate. Decizia de reluare a tratamentului cu pazopanib după intervenţia chirurgicală se va baza pe evaluarea clinică a vindecării corespunzătoare a leziunilor. Pazopanib trebuie întrerupt la pacienţii cu plăgi dehiscente.

În studiile clinice cu pazopanib, au existat cazuri de hipotiroidism (vezi pct. 4.8). Se recomandă efectuarea unor teste de laborator ale funcţiei tiroidiene înainte de iniţierea tratamentului, iar pacienţii cu hipotiroidism trebuie trataţi conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu pazopanib. În cursul tratamentului cu pazopanib, toţi pacienţii trebuie supravegheaţi atent, în vederea depistării semnelor şi simptomelor de disfuncţie tiroidiană.

Se recomandă monitorizarea paraclinică periodică a funcţiei tiroidiene şi abordarea unor măsuri terapeutice, în conformitate cu practicile medicale standard.

În studiile clinice cu pazopanib, au fost raportate cazuri de proteinurie. Se recomandă efectuarea sumarului de urină, la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a depista agravarea proteinuriei.

Pazopanib trebuie întrerupt dacă pacientul dezvoltă sindrom nefrotic.

Sindromul lizei tumorale (SLT)

Apariția SLT, inclusiv SLT letal, a fost asociată cu utilizarea pazopanib (vezi pct. 4.8). Pacienții care prezintă risc crescut de apariție a SLT sunt cei cu tumori cu creștere rapidă, încărcătură tumorală mare, disfuncție renală sau deshidratare. Înainte de inițierea tratamentului cu pazopanib, trebuie avute în vedere măsuri preventive, cum sunt tratarea hiperuricemiei și hidratarea intravenoasă. Pacienții care prezintă risc trebuie atent monitorizați și tratați conform indicațiilor clinice.

Pneumotorax

În studiile clinice efectuate cu pazopanib în sarcomul de ţesuturi moi în stadiu avansat, au apărut evenimente de pneumotorax (vezi pct. 4.8). Pacienţii aflaţi în tratament cu pazopanib trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne şi simptome de pneumotorax.

Din cauza faptului că mecanismul de acţiune al pazopanib poate afecta sever dezvoltarea şi maturizarea organelor în timpul dezvoltării imediat postnatale la rozătoare (vezi pct. 5.3), pazopanib nu trebuie administrat la pacienţii cu vârsta mai mică de 2 ani.

Au fost raportate cazuri de infecţii grave (însoţite sau nu de neutropenie), în unele cazuri cu efect letal.

Asociere cu alte terapii anti-neoplazice sistemice

Studiile clinice în care s-a utilizat pazopanib în asociere cu un număr de alte terapii antineoplazice (inclusiv, de exemplu, pemetrexed, lapatinib sau pembrolizumab) au fost finalizate precoce, din cauza îngrijorărilor legate de toxicitate crescută şi/sau mortalitate şi nu a fost stabilită o asociere de doze sigură şi eficace în cadrul acestor scheme terapeutice.

Studiile pre-clinice efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă pazopanib este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce i se administreză tratament cu pazopanib, trebuie explicat pacientei riscul potenţial asupra fătului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive sigure în timpul tratamentului cu pazopanib (vezi pct. 4.6).

Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, ai glicoproteinei P (P-gp) sau ai proteinei de rezistenţă la cancerul de sân (BCRP) trebuie evitat, din cauza riscului de expunere crescută la pazopanib (vezi pct. 4.5). În cazul administrării concomitente, se va lua în considerare alegerea unor medicamente alternative, fără sau cu potenţial minim de inhibare a CYP3A4, P-gp sau BCRP.

Tratamentul concomitent cu inductori ai CYP3A4 trebuie evitat, din cauza riscului de expunere scăzută la pazopanib (vezi pct. 4.5).

Au fost observate cazuri de hiperglicemie în timpul tratamentului concomitent cu ketoconazol.

Administrarea concomitentă de pazopanib şi substrate pentru uridin difosfat glucuronil-transferaza 1A1 (UGT1A1) (de exemplu irinotecan) se va realiza cu prudenţă, întrucât pazopanib este un inhibitor al

UGT1A1 (vezi pct. 4.5).

Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu pazopanib (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Efectele altor medicamente asupra pazopanib

Studiile in vitro au sugerat că metabolizarea pe calea oxidativă a pazopanib la nivelul microzomilor hepatici umani este mediată în principal de CYP3A4, contribuţiile CYP1A2 şi CYP2C8 fiind minore.

Drept urmare, inhibitorii şi inductorii CYP3A4 pot influenţa metabolizarea pazopanib.

Inhibitorii CYP3A4, P-gp, BCRP

Pazopanib este un substrat pentru CYP3A4, P-gp şi BCRP.

Administrarea concomitentă a pazopanib (400 mg administrat în doză unică zilnică) cu un inhibitor puternic al CYP3A4 şi P-gp, şi anume ketoconazol (400 mg administrat în doză unică zilnică) timp de 5 zile consecutive, a determinat creşterea cu 66% şi, respectiv, 45% a a valorilor ASC(0-24) medii şi Cmax pentru pazopanib, comparativ cu administrarea în monoterapie a pazopanib (400 mg în doză unică zilnică, administrat timp de 7 zile). Comparaţia parametrilor farmacocinetici dintre valorile Cmax pentru pazopanib (valori medii cuprinse între 27,5 şi 58,1 µg/ml) şi valorile ASC(0-24) (valori medii cuprinse între 48,7 şi 1040 µg x oră/ml) după administrarea în monoterapie a 800 mg pazopanib şi după administrarea a 400 mg pazopanib concomitent cu 400 mg ketoconazol (Cmax medie 59,2 µg/ml, ASC(0-24) medie 1300 µg x oră/ml) a arătat că, în prezenţa unui inhibitor puternic al CYP3A4 şi P-gp, o reducere a dozei la 400 mg pazopanib în doză unică zilnică va duce, la majoritatea pacienţilor, la o expunere sistemică similară celei observate după administrarea în monoterapie a 800 mg pazopanib în doză unică zilnică. Cu toate acestea, unii dintre pacienţi pot prezenta expunere sistemică mai mare la pazopanib decât cea care a fost observată după administrarea în monoterapie a 800 mg pazopanib.

Administrarea pazobanib concomitent cu alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, claritromicină, atazanavir, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină, voriconazol) poate creşte concentraţiile plasmatice ale pazopanib. Sucul de grapefruit conţine un inhibitor al CYP3A4 şi, de asemenea, poate creşte concentraţiile plasmatice ale pazopanib.

Administrarea concomitentă a 1500 mg lapatinib (substrat pentru şi inhibitor slab al CYP3A4 şi P-gp şi inhibitor puternic al BCRP) cu 800 mg pazopanib a determinat o creştere cu aproximativ 50 până la 60% a valorilor ASC(0-24) medii şi Cmax pentru pazopanib, comparativ cu administrarea în monoterapie a 800 mg pazopanib.

Inhibarea P-gp şi/sau a BCRP indusă de către lapatinib a contribuit, probabil, la expunerea crescută la pazopanib.

Administrarea concomitentă de pazopanib cu un inhibitor al CYP3A4, P-gp şi BCRP, cum este lapatinib, va determina o creştere a concentraţiilor plasmatice de pazopanib. Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai P-gp sau BCRP poate, de asemenea, influenţa expunerea la pazopanib şi distribuţia acestuia, incluzând distribuţia la nivelul sistemului nervos central (SNC).

Trebuie evitată administrarea concomitentă de pazopanib cu un inhibitor puternic al CYP3A4 (vezi pct.

4.4). În cazul în care nu este disponibilă nicio alternativă la un inhibitor puternic al CYP3A4, acceptabilă din punct de vedere medical, în timpul administrarii concomitente doza de pazopanib trebuie redusă la 400 mg zilnic. În astfel de cazuri, trebuie acordată atenţie deosebită reacţiilor adverse la medicament şi poate fi luată în considerare reducerea ulterioară a dozei, dacă sunt observate reacţii adverse posibil asociate medicamentului.

Asocierea cu inhibitori puternici ai P-gp sau BCRP trebuie evitată, sau în cazul administrării concomitente, se recomandă alegerea unui medicament alternativ, fără sau cu potenţial minim de inhibare a P-gp sau BCRP.

Inductorii CYP3A4, P-gp, BCRP

Inductorii CYP3A4, cum este rifampicina, pot scădea concentraţiile plasmatice de pazopanib.

Administrarea concomitentă a pazopanib cu inductori puternici ai P-gp sau BCRP poate influenţa expunerea la pazopanib şi distribuţia acestuia, incluzând distribuţia la nivelul SNC. În cazul administrării concomitente, se recomandă alegerea unui medicament alternativ, fără sau cu potenţial minim de inducţie enzimatică sau a transportorilor.

Efectele pazopanib asupra altor medicamente

Studiile in vitro efectuate pe microzomi hepatici umani au demonstrat că pazopanib inhibă enzimele CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 şi 2E1. La om, inducţia potenţială a CYP3A4 uman a fost demonstrată printr-o metodă PXR in vitro. Studiile de farmacologie clinică, în cadrul cărora s-a administrat o doză de pazopanib de 800 mg o dată pe zi, au demonstrat că pazopanib nu are un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii cafeinei (substrat standard pentru CYP1A2), warfarinei (substrat standard pentru CYP2C9) sau omeprazolului (substrat standard pentru CYP2C19) la pacienţii cu neoplasm. Pazopanib a determinat o creştere de aproximativ 30% ale ASC medii şi Cmax ale midazolamului (substrat standard pentru CYP3A4) şi creşteri de 33% până la 64% ale raportului dintre concentraţiile dextrometrofan şi dextrofan din urină, după administrarea orală a dextrometorfanului (substrat standard pentru CYP2D6). Administrarea de pazopanib în doză de 800 mg o dată pe zi concomitent cu paclitaxel în doză de 80 mg/m2 (substrat pentru CYP3A4 şi CYP2C8) o dată pe săptămână a determinat o creştere medie de 26% a ASC, respectiv o creştere medie de 31% a Cmax ale paclitaxelului.

Pe baza CI50 in vitro şi a valorilor plasmatice in vivo ale Cmax, metaboliţii pazopanib GSK1268992 şi

GSK1268997 pot contribui la efectul inhibitor net al pazopanibului asupra BCRP. Mai mult, nu poate fi exclusă inhibarea BCRP şi P-gp de către pazopanib la nivelul tractului gastrointestinal. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a pazopanib cu alte substrate ale BCRP şi P-gp administrate oral.

In vitro, pazopanib a inihibat polipeptidul uman transportor al anionilor organici (organic anion transporting polypeptide, OATP1B1). Nu poate fi exclusă posibilitatea ca pazopanib să influenţeze farmacocinetica substratelor OATP1B1 (de exemplu statine, vezi mai jos 'Efectele utilizării concomitente a pazopanib cu simvastatină”).

In vitro, pazopanib este un inhibitor al enzimei uridin difosfat glucuronil-transferaza 1A1 (UGT1A1).

Metabolitul activ al irinotecan, SN-38, este un substrat pentru OATP1B1 şi UGT1A1.

Administrarea concomitentă de pazopanib în doză unică zilnică de 400 mg cu cetuximab 250 mg/m2 şi irinotecan 150 mg/m2 a determinat o creştere de aproximativ 20% a expunerii sistemice la SN-38. Este posibil ca pazopanib să aibă un efect mai puternic asupra expunerii la SN-38 la pacienţii cu polimorfism

UGT1A1*28, comparativ cu pacienţii cu alelele de tip sălbatic. Cu toate acestea, genotipul UGT1A1 nu a indicat întotdeauna efectul pazopanib asupra expunerii la SN-38. Trebuie manifestată precauţie la administrarea concomitentă a pazopanib cu substrate ale UGT1A1.

Efectele utilizării concomitente a pazopanib cu simvastatină

Utilizarea concomitentă a pazopanib cu simvastatină măreşte incidenţa de creştere a valorilor serice ale

ALT. Rezultatele obţinute dintr-o meta-analiză care a utilizat date cumulate din studiile clinice cu pazopanib au arătat că o valoare serică a ALT >3 x LSN a fost raportată la 126/895 (14%) dintre pacienţii care nu au utilizat statine, comparativ cu 11/41 (27%) dintre pacienţii care au utilizat concomitent simvastatină (p=0,038). Dacă un pacient căruia i se administrează concomitent simvastatină prezintă creşteri ale valorilor serice ale ALT, trebuie urmate recomandările referitoare la dozele de pazopanib şi trebuie întreruptă administrarea simvastatinei (vezi pct. 4.4). În plus, utilizarea concomitentă a pazopanib cu alte statine trebuie realizată cu precauţie, pentru că datele disponibile sunt insuficiente pentru a evalua impactul acestora asupra valorilor serice ale ALT. Nu poate fi exclus faptul ca pazopanib să influenţeze farmacocinetica altor statine (de exemplu atorvastatină, fluvastatină, pravastatină, rosuvastatină).

Efecte ale alimentelor asupra pazopanib

Administrarea pazopanib cu alimente bogate sau sărace în grăsimi determină creşterea de aproximativ 2 ori a ASC şi Cmax. Drept urmare, pazopanib trebuie administrat cu cel puţin 1 oră înainte de sau la 2 ore după masă.

Administrarea concomitentă de pazopanib cu esomeprazol scade biodisponibilitatea pazopanibului cu aproximativ 40% (ASC şi Cmax) prin urmare, administrarea concomitentă a pazopanib cu medicamente care cresc pH-ul gastric trebuie evitată. Dacă din punct de vedere medical este necesară administrarea concomitentă a unui inhibitor de pompă de protoni (IPP) se recomadă ca doza de pazopanib să fie luată o dată pe zi, seara, pe stomacul gol, concomitent cu un IPP. Dacă din punct de vedere medical este necesară administrarea concomitentă a unui antagonist al receptorilor H2, pazopanib trebuie administrat pe stomacul gol, cu cel puţin 2 ore înainte şi cel puţin 10 ore după administrarea dozei de antagonist al receptorilor H2. Pazopanib trebuie luat cu cel puţin o oră înainte şi cel puţin 2 ore după administrarea antiacidelor cu durată scurtă de acţiune. Recomandările privind modul în care IPP-urile şi antagoniştii receptorilor H2 pot fi administraţi concomitent cu alte medicamente se bazează pe consideraţii fiziologice.

Sarcina/Contracepția la bărbați și femei

Nu există date adecvate privind utilizarea pazopanib la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

Pazopanib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu pazopanib. Dacă pazopanib este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce se află sub tratament cu pazopanib, trebuie explicat pacientei riscul potenţial pentru făt.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de minim 2 săptămâni după ultima doză de pazopanib şi să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu pazopanib.

Pacienții de sex masculin (inclusiv cei care au efectuat vasectomie) trebuie să utilizeze prezervativul când întrețin relații sexuale în timpul tratamentului cu pazopanib și timp de minimum 2 săptămâni de la ultima doză de pazopanib, pentru a evita posibila expunere la medicament a partenerelor lor gravide și a partenerelor lor de sex feminin aflate la vârstă fertilă.

Siguranţa utilizării pazopanib în timpul alăptării nu este cunoscută. Nu se cunoaşte dacă pazopanib sau metaboliții săi se elimină în laptele uman. Nu există date cu privire la eliminarea pazopanib în lapte la animale. Un risc pentru sugarul alăptat nu poate fi exclus. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu pazopanib.

Studiile la animale indică faptul că fertilitatea masculină şi feminină pot fi influenţate de tratamentul cu pazopanib (vezi pct. 5.3).

Pazopanib nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pe baza proprietăţilor farmacologice ale pazopanib, nu se poate anticipa un efect negativ asupra acestor tipuri de activităţi. Starea clinică a pacientului şi profilul reacţiilor adverse la pazopanib trebuie luate în considerare atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a desfăşura activităţi care necesită judecată, abilităţii motorii sau cognitive. Pacienţii trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, dacă se simt ameţiţi, obosiţi sau slăbiţi.

Datele cumulate din studiul clinic pivot efectuat la pacienţi cu CCR (VEG105192, n=290), studiul de extensie (VEG107769, n=71) şi studiul clinic suport de fază II (VEG102616, n=225) şi studiul deschis, de fază III, de non-inferioritate, randomizat, efectuat la grupuri paralele (VEG108844, n=557) au fost analizate în cadrul evaluării globale a siguranţei şi tolerabilităţii pazopanib (n total=1149) la subiecţi cu

CCR (vezi pct. 5.1).

Datele cumulate din studiul clinic pivot efectuat la pacienţi cu SŢM (VEG110727, n=369) şi din studiul clinic suport de fază II (VEG20002, n=142) au fost analizate în scopul evaluării globale a siguranţei şi tolerabilităţii pazopanib (populaţia totală pentru evaluarea siguranţei n=382) la pacienţii cu SŢM (vezi pct.

5.1).

Cele mai importante reacţii adverse grave identificate în studiile clinice efectuate la pacienţi cu CCR sau

SŢM au fost accidentul vascular cerebral ischemic tranzitoriu, accidentul vascular cerebral ischemic, ischemia miocardică, disfuncţia cardiacă, perforaţiile şi fistulele gastrointestinale, prelungirea intervalului

QT, torsada vârfurilor şi hemoragiile pulmonare, gastrointestinale şi cerebrale, toate reacţiile adverse fiind raportate de <1% dintre pacienţii trataţi. Alte reacţii adverse grave importante identificate în studiile clinice efectuate la pacienţi cu SŢM au inclus evenimente tromboembolice venoase, disfuncţie a ventricului stâng şi pneumotorax.

Evenimentele letale care au fost considerate a fi probabil corelate cu pazopanib au inclus hemoragii gastrointestinale, hemoragii pulmonare/hemoptizie, funcţie hepatică anormală, perforaţie intestinală şi accident vascular cerebral ischemic.

Cele mai frecvente reacţii adverse (care au apărut la cel puţin 10% dintre pacienţi), de orice grad, în studiile clinice efectuate la pacienţi cu CCR şi SŢM, au inclus: diaree, modificare a culorii părului, hipopigmentare cutanată, erupţie exfoliativă, hipertensiune arterială, greaţă, cefalee, fatigabilitate, anorexie, vărsături, disgeuzie, stomatită, scădere ponderală, durere, creştere a valorii serice a alaninaminotransferazei şi creştere a valorii serice a aspartat aminotransferazei.

Reacţiile adverse induse de tratament, de toate gradele, care au fost raportate la subiecţii cu CCR şi SŢM sau în timpul supravegherii după punerea pe piaţă sunt prezentate mai jos conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţă şi grad de severitate. Următoarea convenţie a fost utilizată pentru clasificarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000); și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Categoriile au fost delimitate pe baza frecvenţelor absolute din datele provenind din studii clinice. După punerea pe piaţă au fost evaluate, de asemenea, datele referitoare la siguranţă şi tolerabilitate provenite din toate studiile clinice în care s-a utilizat pazopanib precum şi din raportările spontane. În cadrul fiecărei clase a clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse cu aceeaşi frecvenţă sunt prezentate în ordine descrescătoare din punct de vedere al severităţii.

Tabelul 2: Reacţiile adverse induse de tratament raportate în studiile pentru indicația CCR (n=1149) sau în timpul supravegherii după punerea pe piaţă

Clasificarea pe Frecvenţă Reacţii adverse Toate Gradul 3 Gradul 4 aparate, sisteme (toate gradele n (%) n (%) şi organe gradele) n (%) Frecvente Infecţii (însoţite sau nu cu frecvență cu cu de neutropenie)† necunoscută frecvență frecvență

Infecţii şi necunosc necunosc infestări ută ută

Mai puţin Infecţii gingivale 1 (<1%) 0 0 frecvente Peritonită 1 (<1%) 0 0

Neoplasme Mai puţin Durere asociată 1 (<1%) 1 (<1%) 0 benigne, maligne frecvente formaţiunii si nespecifice tumorale (inclusiv chisturi şi polipi) Frecvente Trombocitopenie 80 (7%) 10 (<1%) 5 (<1%) Neutropenie 79 (7%) 20 (2%) 4 (<1%)

Leucopenie 63 (5%) 5 (<1%) 0 Mai puțin Policitemie 6 (0,03%)

Tulburări frecvente hematologice şi Rare Microangiopatie cu frecvență cu cu limfatice trombotică necunoscută frecvență frecvență (incluzând purpură necunosc necunosc trombotică ută ută trombocitopenică şi sindrom hemolitic uremic)†

Tulburări Frecvente Hipotiroidism 83 (7%) 1 (<1%) 0 endocrine Foarte Scădere a apetitului 317 (28%) 14 (1%) 0 frecvente alimentare Frecvente Hipofosfatemie 21 (2%) 7 (<1%) 0 Deshidratare 16 (1%) 5 (<1%) 0

Tulburări metabolice şi Mai puţin

Hipomagneziemie 10 (<1%) 0 0 de nutriţie frecvente cu cu

Cu frecvență cu frecvență frecvență frecvență

Sidromul lizei tumorale* necunoscută necunoscută necunosc necunosc ută ută

Frecvente Insomnie 30 (3%) 0 0

Foarte Disgeuziec 254 (22%) 1 (<1%) 0 frecvente Cefalee 122 (11%) 11 (<1%) 0 Frecvente Ameţeli 55 (5%) 3 (<1%) 1 (< 1%)

Letargie 30 (3%) 3 (<1%) 0 Parestezii 20 (2%) 2 (<1%) 0 Neuropatie senzitivă 17 (1%) 0 0 periferică

Tulburări ale sistemului Mai puţin Hipoestezie 8 (<1%) 0 0 nervos frecvente Accident vascular 7 (<1%) 4 (<1%) 0 cerebral ischemic tranzitoriu

Somnolenţă 3 (<1%) 1 (<1%) 0

Accident vascular 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) cerebral

Accident vascular 2 (<1%) 0 1 (<1%) cerebral ischemic

Rare Sindromul cu frecvență cu cu encefalopatiei necunoscută frecvență frecvență posterioare reversibile necunosc necunosc/sindromul ută ută leucoencefalopatiei posterioare reversibile†

Frecvente Vedere înceţoşată 19 (2%) 1 (<1%) 0

Tulburări Mai puţin Dezlipire de retinㆠ1 (<1%) 1 (<1%) 0 oculare frecvente Ruptură retinianㆠ1 (<1%) 1 (<1%) 0

Modificare a culorii 4 (<1%) 0 0 genelor Mai puţin Bradicardie 6 (<1%) 0 0

Tulburări frecvente Infarct miocardic 5 (<1%) 1 (<1%) 4 (<1%) cardiace Disfuncţie cardiacăf 4 (<1%) 1 (<1%) 0

Ischemie miocardică 3 (<1%) 1 (<1%) 0 Foarte Hipertensiune arterială 473 (41%) 115 1 (<1%) frecvente (10%) Frecvente Bufeuri 16 (1%) 0 0 Evenimente 13 (1%) 6 (<1%) 7 (<1%) tromboembolice venoase Eritem facial 12 (1%) 0 0

Tulburări vasculare Mai puţin Puseu de hipertensiune 6 (<1%) 0 2 (<1%) frecvente arterială

Hemoragii 1 (<1%) 0 0

Rare Anevrisme și disecții cu frecvență cu cu arteriale† necunoscută frecvență frecvență necunosc necunosc ută ută Frecvente Epistaxis 50 (4%) 1 (<1%) 0 Disfonie 48 (4%) 0 0

Dispnee 42 (4%) 8 (<1%) 1 (<1%) Hemoptizie 15 (1%) 1 (<1%) 0

Tulburări

Mai puţin Rinoree 8 (<1%) 0 0 respiratorii, frecvente Hemoragie pulmonară 2 (<1%) 0 0 toracice şi mediastinale Pneumotorax 1 (<1%) 0 0

Rare Boală pulmonară cu frecvenţă cu cu interstiţială/ necunoscută frecvenţă frecvenţă pneumonitㆠnecunosc necunosc ută ută

Tulburări Foarte Diaree 614 (53%) 65 (6%) 2 (<1%) gastro- frecvente Greaţă 386 (34%) 14 (1%) 0 intestinale Vărsături 225 (20%) 18 (2%) 1 (<1%) Durere abdominalăa 139 (12%) 15 (1%) 0

Frecvente Stomatită 96 (8%) 4 (<1%) 0

Dispepsie 83 (7%) 2 (<1%) 0

Flatulenţă 43 (4%) 0 0

Distensie abdominală 36 (3%) 2 (<1%) 0

Ulceraţii la 28 ( 2%) 3 (<1%) 0 nivelul cavităţii bucale

Xerostomie 27 ( 2%) 0 0

Mai puţin Pancreatită 8 (<1%) 4 (<1%) 0 frecvente Hemoragie rectală 8 (<1%) 2 (<1%) 0

Hematochezie 6 (<1%) 0 0

Hemoragie 4 (<1%) 2 (<1%) 0 gastro- intestinală

Melenă 4 (<1%) 1 (<1%) 0

Accelerare a tranzitului 3 (<1%) 0 0 intestinal

Hemoragie 2 (<1%) 0 0 retroperitoneală

Perforaţie a colonului 2 (<1%) 1 (<1%) 0

Hemoragie a 2 (<1%) 0 0 cavităţii bucale

Hemoragie digestivă 2 (<1%) 1 (<1%) 0 superioară

Fistule enterocutanate 1 (<1%) 0 0

Hematemeză 1 (<1%) 0 0

Sângerare hemoroidală 1 (<1%) 0 0

Perforaţie a ileonului 1 (<1%) 0 1 (<1%)

Hemoragie esofagiană 1 (<1%) 0 1 (<1%)

Hemoragie 1 (<1%) 0 0 retroperitoneală Frecvente Hiperbilirubinemie 38 (3%) 2 (<1%) 1 (<1%)

Funcţie hepatică 29 (3%) 13 (1%) 2 (<1%) anormală

Tulburări Hepatotoxicitate 18 (2%) 11 (<1%) 2 (<1%) hepatobiliare Mai puţin Icter 3 (<1%) 1 (<1%) 0 frecvente Afectare hepatică indusă 2 (<1%) 2 (<1%) 0 de medicament

Insuficienţă hepaticㆠ1 (<1%) 0 1 (<1%) Foarte Modificare a 404 (35%) 1 (<1%) 0 frecvente culorii părului Sindrom de 206 (18%) 39 (3%) 0 eritrodisestezie palmo- plantară Alopecie 130 (11%) 0 0

Afecţiuni Erupţie cutanată 129 (11%) 7 (<1%) 0 cutanate şi ale tranzitorie ţesutului Frecvente Hipopigmentare cutanată 52 (5%) 0 0 subcutanat Xerodermie 50 (4%) 0 0

Prurit 29 (3%) 0 0

Eritem 25 (2%) 0 0

Depigmentare cutanată 20 (2%) 0 0

Hiperhidroză 17 (1%) 0 0

Mai puţin Afecţiuni ale unghiilor 11 (<1%) 0 0 frecvente Exfoliere cutanată 10 (<1%) 0 0

Reacţie de 7 (<1%) 0 0 fotosensibilitate

Erupţie eritematoasă 6 (<1%) 0 0

Afecţiuni ale pielii 5(<1%) 0 0

Erupţie maculară 4 (<1%) 0 0

Erupţie pruriginoasă 3 (<1%) 0 0

Erupţie veziculară 3 (<1%) 0 0

Prurit generalizat 2 (<1%) 1 (<1%) 0

Erupţie generalizată 2 (<1%) 0 0

Erupţie papuloasă 2 (<1%) 0 0

Eritem plantar 1 (<1%) 0 0

Ulcerație cutanatㆠcu frecvență cu cu necunoscută frecvență frecvență necunosc necunosc ută ută

Tulburări Frecvente Artalgie 48 (4%) 8 (<1%) 0 musculo- Mialgie 35 (3%) 2 (<1%) 0 scheletice şi ale Crampe musculare 25 (2%) 0 0 ţesutului Mai puţin Dureri musculo- 9 (<1%) 1 (<1%) 0 conjunctiv frecvente scheletice

Foarte Proteinurie 135 (12%) 32 (3%) 0

Tulburări frecvente renale şi ale

Mai puţin Sângerare la nivelul 1 (<1%) 0 0 căilor urinare frecvente căilor urinare

Tulburări ale Mai puţin Menoragie 3 (<1%) 0 0 aparatului frecvente Sângerări vaginale 3 (<1%) 0 0 genital şi

Metroragie 1 (<1%) 0 0 sânului Foarte Fatigabilitate 415 (36%) 65 (6%) 1 (<1%) frecvente

Tulburări Frecvente Inflamaţie a mucoaselor 86 (7%) 5 (<1%) 1 (<1%) generale şi la Astenie 82 (7%) 20 (2%) 0 nivelul locului Edemeb 72 (6%) 1 (< 1%) 0 de administrare Durere toracică 18(2%) 2 (<1%) 0

Mai puţin Frisoane 4 (<1%) 0 0 frecvente Tulburări ale mucoaselor 1 (<1%) 0 0 Foarte Creştere a valorii serice a 246 (21%) 84 (7%) 14 (1%) frecvente alanin aminotransferazei Creştere a valorii serice 211 (18%) 51 (4%) 10(<1%) a aspartat aminotransferazei Frecvente Scădere ponderală 96 (8%) 7 (<1%) 0 Creştere a bilirubinemiei 61 (5%) 6 (<1%) 1 (<1%)

Creştere a creatininemiei 55 (5%) 3 (<1%) 0

Creştere a lipazemiei 51 (4%) 21 (2%) 7 (<1%)

Investigaţii

Scădere a numărului de 51 (4%) 3 (<1%) 0 diagnostice leucocited

Creştere a concentraţiilor 36 (3%) 0 0 plasmatice ale TSH (hormon stimulant tiroidian)

Creştere a concentraţiilor 35 (3%) 7 (<1%) 0 plasmatice ale amilazei

Creştere a concentraţiilor 31 (3%) 9 (<1%) 4 (<1%) plasmatice ale gama- glutamil transferazei Creştere a 15 (1%) 2 (<1%) 0 tensiunii arteriale

Creştere a uremiei 12 (<1%) 1 (<1%) 0

Valori anormale ale 12 (1%) 6 (<1%) 1 (<1%) testelor funcţionale hepatice

Mai puţin Creştere a valorilor serice 11 (<1%) 4 (<1%) 3 (<1%) frecvente ale enzimelor hepatice

Scădere a valorilor 7 (<1%) 0 1 (<1%) glicemiei

Prelungire a intervalului 7(<1%) 2 (<1%) 0

QT pe electrocardiogramă

Creştere a valorilor serice 7 (<1%) 1 (<1%) 0 ale transaminazelor

Valori anormale ale 3 (<1%) 0 0 testelor funcţionale tiroidiene

Creştere a tensiunii 2 (<1%) 0 0 arteriale diastolice

Creştere a tensiunii 1 (<1%) 0 0 arteriale sistolice †Reacţii adverse induse de tratament raportate după punerea pe piaţă (raportări spontane şi reacţii adverse grave din toate studiile clinice în care s-a utilizat pazopanib).

*Reacție adversă asociată cu tratamentul, raportată numai în perioada de după punerea pe piață. Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile.

Următorii termeni au fost reuniţi: a Durere abdominală, durere la nivelul abdomenului superior şi durere la nivelul abdomenului inferior b Edeme, edeme periferice, edeme palpebrale, edeme localizate şi edem facial c Disgeuzie, ageuzie şi hipogeuzie d Scădere a numărului de globule albe, scădere a numărului de neutrofile şi scădere a numărului de leucocite e Scădere a apetitului alimentar şi anorexie f Evenimente de disfuncţie cardiacă, disfuncţie ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie restrictivă. g Evenimente tromboembolice venoase, tromboză venoasă profundă, embolism pulmonar şi tromboză

Neutropenia, trombocitopenia şi sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară au fost observate mai frecvent la pacienţii de origine est asiatică.

Tabelul 3: Reacţiile adverse induse de tratament raportate în studiile pentru indicația SŢM (n=382) sau pe durata perioadei de după punere pe piață

Clasificarea pe Frecvenţă Reacţii adverse Toate Gradul 3 Gradul 4 aparate, sisteme (toate gradele n (%) n (%) şi organe gradele) n (%)

Infecţii şi Frecvente Infecţie gingivală 4 (1%) 0 0 infestări

Tumori benigne, Foarte Dureri determinate de 121 (32%) 32 (8%) 0 maligne şi frecvente tumoră nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Tulburări Foarte Leucopenie 106 (44%) 3 (1%) 0 hematologice şi frecvente Trombocitopenie 86 (36%) 7 (3%) 2 (<1%) limfaticef Neutropenie 79 (33%) 10 (4%) 0 Mai puţin Microangiopatie 1 (<1%) 1 (<1%) 0 frecvente trombotică (inluzând purpura trombotică trombocitopenică şi sindromul hemolitic uremic)

Tulburări Frecvente Hipotiroidism 18 (5%) 0 0 endocrine Foarte Scădere a apetitului 108 (28%) 12 (3%) 0 frecvente alimentar Scăderea valorilor 81 (34%) 2 (<1%) 0 albuminei sericef

Frecvente Deshidratare 4 (1%) 2 (1%) 0

Tulburări metabolice şi

Mai puţin Hipomagneziemie 1 (<1%) 0 0 de nutriţie frecvente cu cu

Cu frecvență cu frecvență frecvență frecvență

Sidromul lizei tumorale necunoscută necunoscută necunosc necunoscu ută tă

Tulburări psihice Frecvente Insomnie 5 (1%) 1 (<1%) 0 Foarte Disgeuzie 79 (21%) 0 0 frecvente Cefalee 54 (14%) 2 (<1%) 0 Frecvente Neuropatie senzitivă 30 (8%) 1 (<1%) 0

Tulburări ale periferică sistemului Ameţeli 15 (4%) 0 0 nervos Mai puţin Somnolenţă 3 (<1%) 0 0 frecvente Parestezii 1 (<1%) 0 0

Infarct cerebral 1 (<1%) 0 1 (<1%)

Tulburări Frecvente Vedere înceţoşată 15 (4%) 0 0 oculare Frecvente Disfuncţie cardiacă g 21 (5%) 3 (<1%) 1 (<1%) Disfuncţie a ventriculului 13 (3%) 3 (<1%) 0

Tulburări stâng cardiace Bradicardie 4 (1%) 0 0

Mai puţin Infarct miocardic 1 (<1%) 0 0 frecvente Foarte Hipertensiune arterială 152 26 (7%) 0 frecvente (40%) Frecvente Evenimente 13 (3%) 4 (1%) 5 (1%) tromboembolice venoased Bufeuri 12 (3%) 0 0

Tulburări Eritem facial 4 (1%) 0 0 vasculare Mai puţin Hemoragii 2 (<1%) 1 (<1%) 0 frecvente

Rare Anevrisme și disecții cu frecvență cu cu arteriale necunoscută frecvență frecvență necunosc necunoscu ută tă

Frecvente Epistaxis 22 (6%) 0 0

Tulburări

Disfonie 20 (5%) 0 0 respiratorii,

Dispnee 14 (4%) 3 (<1%) 0 toracice şi

Tuse 12 (3%) 0 0 mediastinale

Pneumotorax 7 (2%) 2 (<1%) 1 (<1%) Sughiţ 4 (1%) 0 0

Hemoragie pulmonară 4 (1%) 1 (<1%) 0

Mai puţin Dureri orofaringiene 3 (<1%) 0 0 frecvente Hemoragie bronşică 2 (<1%) 0 0

Rinoree 1 (<1%) 0 0

Hemoptizie 1 (<1%) 0 0

Rare Boală pulmonară cu frecvenţă cu cu interstiţială/ pneumonitㆠnecunoscută frecvenţă frecvenţă necunosc necunoscu ută tă Foarte Diaree 174 (46%) 17 (4%) 0 frecvente Greaţă 167 (44%) 8 (2%) 0 Vărsături 96 (25%) 7 (2%) 0 Durere abdominalăa 55 (14%) 4 (1%) 0 Stomatită 41 (11%) 1 (<1%) 0 Frecvente Distensie abdominală 16 (4%) 2 (1%) 0 Xerostomie 14 (4%) 0 0 Dispepsie 12 (3%) 0 0 Hemoragie la nivelul 5 (1%) 0 0 cavităţii bucale Flatulenţă 5 (1%) 0 0

Hemoragie anală 4 (1%) 0 0

Mai puţin Hemoragie gastro- 2 (<1%) 0 0

Tulburări frecvente intestinală gastro-

Hemoragie rectală 2 (<1%) 0 0 intestinale

Fistule enterocutanate 1 (<1%) 1 (<1%) 0

Hemoragie gastrică 1 (<1%) 0 0

Melenă 2 (<1%) 0 0

Hemoragie esofagiană 1 (<1%) 0 1 (<1%)

Peritonită 1 (<1%) 0 0

Hemoragie 1 (<1%) 0 0 retroperitoneală

Hemoragie digestivă 1 (<1%) 1 (<1%) 0 superioară

Perforaţie a ileonului 1 (<1%) 0 1 (<1%) Mai puţin Funcţie hepatică anormală 2 (<1%) 0 1 (<1%) frecvente

Tulburări Cu frecvență Insuficiență hepatică* cu frecvență cu cu hepatobiliare necunoscută necunoscută frecvență frecvență necunosc necunoscu ută tă Foarte Modificare a culorii 93 (24%) 0 0 frecvente părului Hipopigmentare cutanată 80 (21%) 0 0

Afecţiuni Erupţie exfoliativă 52 (14%) 2 (<1%) 0 cutanate şi ale ţesutului Frecvente Alopecie 30 (8%) 0 0 subcutanat

Afecţiuni ale pieliic 26 (7%) 4 (1%) 0

Xerodermie 21 (5%) 0 0 Hiperhidroză 18 (5%) 0 0

Modificări unghiale 13 (3%) 0 0

Prurit 11 (3%) 0 0

Eritem 4 (1%) 0 0

Mai puţin Ulcere cutanate 3 (<1%) 1 (<1%) 0 frecvente Erupţie cutanată 1 (<1%) 0 0 tranzitorie

Erupţie papuloasă 1 (<1%) 0 0

Reacţie de 1 (<1%) 0 0 fotosensibilitate

Sindrom de eritrodisestezie 2 (<1%) 0 0 palmo- plantară

Tulburări Frecvente Dureri musculo-scheletice 35 (9%) 2 (<1%) 0 musculo- Mialgie 28 (7%) 2 (<1%) 0 scheletice şi ale Crampe musculare 8 (2%) 0 0 ţesutului Mai puţin Artralgie 2 (<1%) 0 0 conjunctiv frecvente

Tulburări Mai puţin Proteinurie 2 (<1%) 0 0 renale şi ale frecvente căilor urinare

Tulburări ale Mai puţin Hemoragii vaginale 3 (<1%) 0 0 aparatului frecvente genital şi Menoragie 1 (<1%) 0 0 sânului Foarte Fatigabilitate 178 (47%) 34 (9%) 1

Tulburări frecvente (<1%) bgenerale şi la Frecvente Edeme 18 (5%) 1 (<1%) 0 nivelul locului Durere toracică 12 (3%) 4 (1%) 0 de administrare Frisoane 10 (3%) 0 0

Mai puţin Inflamaţie a mucoaselore 1 (<1%) 0 0 frecvente Astenie 1 (<1%) 0 0 Foarte Scădere ponderală 86 (23%) 5 (1%) 0 frecvente Frecvente Modificări la examinarea 29 (8%) 4 (1%) 0 urechii, nasului şi gâtuluie Creştere a concentraţiei 8 (2%) 4 (1%) 2 plasmatice a alanin (<1%) aminotransferazei Valori anormale ale 6 (2%) 0 0 colesterolului sanguin

Creştere a concentraţiilor 5 (1%) 2 (<1%) 2 plasmatice a aspartat (<1%)

Investigaţii aminotransferazei diagnosticeh

Creştere a concentraţiilor 4 (1%) 0 3 plasmatice ale gama- (<1%) glutamil transferazei

Mai puţin Creştere a bilirubinemiei 2 (<1%) 0 0 frecvente

Creștere a valorii serice a 2 (<1%) 0 2 aspartat aminotransferazei (<1 %)

Creștere a valorii serice a 1 (<1%) 0 1 alanin aminotransferazei (<1%)

Scădere a numărului de 1 (<1%) 0 1 trombocite (<1%) Prelungire a intervalului 2 (<1%) 1 (< 1%) 0

QT pe electrocardiogramă †Reacţii adverse induse de tratament raportate după punerea pe piaţă (raportări spontane şi reacţii adverse grave din toate studiile clinice în care s-a utilizat pazopanib).

* Reacție adversă asociată cu tratamentul, raportată numai în perioada de după punerea pe piață. Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile.

Următorii termeni au fost reuniţi: a Durere abdominală, durere în etajul abdominal superior şi durere gastrointestinală b Edeme, edeme periferice, edeme palpebrale c Majoritatea acestor cazuri au fost sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară d Evenimente tromboembolice venoase - includ tromboză venoasă profundă, embolism pulmonar şi tromboză e Majoritatea acestor cazuri descriu mucozita f Frecvenţa se bazează pe rezultatele de laborator din studiul VEG110727 (N=240). Acestea au fost raportate de către investigatori ca evenimente adverse mai puţin frecvente decât cele determinate ca rezultate de laborator. g Evenimente de disfuncţie cardiacă - includ disfuncţie ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie restrictivă. h Frecvenţa se bazează pe evenimente adverse raportate de către investigatori. Valorile anormale de laborator au fost raportate ca evenimente adverse mai puţin frecvente decât cele determinate ca rezultate de laborator.

Neutropenia, trombocitopenia şi sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară au fost observate mai frecvent la pacienţii de origine est asiatică.

Profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți a fost similar celui raportat la administrarea pazopanib la adulți în indicațiile aprobate, pe baza datelor provenite de la 44 pacienți copii și adolescenți din studiul de fază 1 ADVL0815 și de la 57 pacienți copii și adolescenți din studiul de fază 2

PZP034X2203 (vezi pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro.

Dozele de pazopanib de până la 2000 mg au fost evaluate în studii clinice. Au fost observate oboseală de

Grad 3 (toxicitate care limitează doza) şi hipertensiune arterială de Grad 3 la 1 din 3 pacienţi la care s-au administrat zilnic 2000 mg şi, respectiv, 1000 mg.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu pazopanib, iar tratamentul supradozajului constă în măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, inhibitori de protein-kinază, alți inhibitori de protein-kinază, codul ATC: L01EX03

În cazul administrării orale, pazopanib este un inhibitor puternic al mai multor receptori de tip tirozin- kinază (TK), al factorului de creştere endotelial vascular VEGFR-1, -2 şi -3, al factorului de creştere derivat din trombocite (platelet-derived growth factor, PDGFR)-α şi -β şi al receptorului factorului celulelor stem (c-KIT), cu valori ale CI50 de 10, 30, 47, 71, 84 şi respectiv 74 nM. În studiile preclinice, pazopanib a determinat, dependent de doză, auto-fosforilarea indusă de ligand a receptorilor pentru

VEGFR-2, c-Kit şi PDGFR- β intracelular. In vivo, pazopanib a determinat inhibarea fosforilării VEGFR-2 induse de VEGF în plămânii de şoarece, angiogeneza la diferite modele animale şi creşterea a multiple xenogrefe umane la şoareci.

Farmacogenomică

Într-o analiză de farmacogenetică a datelor provenite din 31 studii clinice cu pazopanib administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu alte medicamente, au apărut creşteri ale ALT de peste 5 x LSN (NCI CTC

Grad 3) la 19% dintre purtătorii de alele HLA-B*57:01 şi la 10% dintre nepurtători. În acest set de date, 133/2235 (6%) dintre pacienţi au fost purtători ai alelei HLA-B*57:01 (vezi pct. 4.4).

Carcinom cu celule renale (CCR)

Siguranţa şi eficacitatea clinică a pazopanib în CCR au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu- orb, placebo-controlat, multicentric. Pacienţii (n=435) cu CCR avansat localizat şi/sau metastazat au fost randomizaţi pentru a li se administra pazopanib 800 mg o dată pe zi sau placebo. Criteriul principal al studiului a fost acela de a evalua şi compara cele două braţe de tratament, din punct de vedere al supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP), iar cel mai important criteriu final secundar de evaluare a fost supravieţuirea generală (SG). Celelalte criterii au fost evaluarea ratei totale de răspuns şi a duratei răspunsului.

Din cei 435 de pacienţi înrolaţi în acest studiu, 233 nu mai utilizaseră anterior tratament (pacienţi naivi), iar 202 au fost pacienţi la care s-a administrat anterior o terapie pe bază de IL-2 sau INFα. Scorul de performanţă (ECOG) a fost similar între grupurile la care s-a administrat pazopanib şi placebo (ECOG 0:

42% comparativ cu 41%, ECOG 1: 58% comparativ cu 59%). Majoritatea pacienţilor au avut factori de prognostic MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzer favorabili (39%) sau intermediari (54%). Din punct de vedere histologic, toţi pacienţii au prezentat celule clare sau predominant celule clare.

Aproximativ jumătate din pacienţi au avut 3 sau mai multe organe afectate de boală şi majoritatea pacienţilor au avut plămânul (74%) şi/sau ganglionii limfatici (54%) ca localizare a metastazelor la includerea în studiu.

Un procent similar de pacienţi din fiecare braţ au fost naivi terapeutic şi trataţi anterior cu citokine (53% şi 47% în braţul de tratament cu pazopanib, 54% şi 46% în braţul la care s-a administrat placebo). În subgrupul tratat anterior cu citokine, majoritatea pacienţilor (75%) utilizaseră tratament pe bază de interferon.

Procente similare de pacienţi din fiecare braţ au fost nefrectomizaţi anterior (89% în grupul de tratament cu pazopanib, respectiv 88% în grupul la care s-a administrat placebo) şi/sau au efectuat anterior radioterapie (22% în grupul de tratament cu pazopanib, respectiv 15% în grupul la care s-a administrat placebo).

Analiza principală a criteriului final principal de evaluare, SFP, se bazează pe aprecierea stadiului bolii prin evaluarea radiologică independentă a întregii populaţii incluse în studiu (pacienţi naivi la tratament şi pacienţi trataţi anterior cu citokine).

Tabel 4: Rezultatele totale de eficacitate în indicația CCR obţinute în urma evaluării independente (VEG105192)

Valoarea p

Criterii finale de evaluare/ (unidirecţion

Populaţia inclusă în studii Pazopanib Placebo RR (IÎ 95%) ală)

SFP

ITT total* n=290 n=145

Mediana (luni) 9,2 4,2 0,46 (0,34, 0,62) <0,0000001

Rata de răspuns n=290 n=145 % (IÎ 95%) 30 (25,1, 35,6) 3 (0,5, 6,4) - <0,001

RR=risc relativ; ITT=populaţie în intenţie de tratament; SFP=supravieţuirea fără progresie a bolii * - populaţia de pacienţi fără tratament anterior şi pacienţi trataţi anterior cu citokine.

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără progresie a bolii obţinute în urma evaluării independente a întregii populaţii incluse în studiu (pacienţi fără tratament anterior şi pacienţi trataţi anterior cu citokine) (VEG105192)

Axa x: Luni; Axa y: Procentul pentru Supravieţuirea fără progresie a bolii, Pazopanib —―— (N=290)

Interval Median 9,2 luni; Placebo (N=145) Interval Median 4,2 luni; Risc Relativ=0,46, IÎ 95% (0,34, 0,62), p<0,0000001

Figura 2: Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără progresie a bolii obţinute în urma evaluării independente pentru populaţia de pacienţi fără tratament anterior (VEG105192)

Axa x: Luni; Axa y: Procentul pentru Supravieţuirea fără progresie a bolii, Pazopanib —―— (N=155)

Interval Median 11,1 luni; Placebo (N=78) Interval Median 2,8 luni; Risc Relativ=0,40, IÎ 95% (0,27, 0,60), p<0,0000001

Figura 3: Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără progresie a bolii obţinute în urma evaluării independente a populaţiei de pacienţi trataţi anterior cu citokine (VEG105192)

Axa x: Luni; Axa y: Procentul pentru Supravieţuirea fără progresie a bolii, Pazopanib —―— (N=135)

Interval Median 7,4 luni; Placebo (N=67) Interval Median 4,2 luni; Risc Relativ=0,54, IÎ 95% (0,35, 0,84), p<0,001

Pentru pacienţii care au răspuns la tratament, timpul median până la răspuns a fost de 11,9 săptămâni şi durata mediană a răspunsului a fost de 58,7 săptămâni, conform evaluării independente (VEG105192).

Datele de supravieţuire totală mediană (ST) din analiza finală a supravieţuirii specificată în protocol au fost de 22,9 luni şi de 20,5 luni [RR=0,91 (IÎ 95%: 0,71, 1,16; p=0,224)] pentru pacienţii randomizaţi în grupurile de tratament cu pazopanib şi, respectiv, cu administrare de placebo. Rezultatele ST sunt subiectul unei potenţiale erori, din cauza faptului că la 54% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo li s-a administrat, de asemenenea, pazopanib în extensia acestui studiu, ca urmare a progresiei bolii. La şaizeci şi şase la sută dintre pacienţii din grupul placebo li s-a administrat tratament post-studiu, comparativ cu procentul de 30% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat pazopanib.

Nu au fost observate diferenţe statistice între grupurile de tratament, în ceea ce priveşte calitatea generală a vieţii (Global Quality of Life), evaluată cu ajutorul EORTC QLQ-C30 şi EuroQoL EQ-5D.

Într-un studiu de fază II, în care au fost înrolaţi 225 de pacienţi cu carcinom renal cu recidivă locală sau metastaze, rata de răspuns obiectiv a fost de 35% şi durata mediană a răspunsului a fost de 68 de săptămâni, conform evaluării independente. SFP mediană a fost de 11,9 luni.

Siguranţa, eficacitatea şi calitatea vieţii pacientilor tratați cu pazopanib, comparativ cu cei tratati cu sunitinib au fost evaluate într-un studiu de non-inferioritate de fază III, efectuat la grupuri paralele, deschis, randomizat (VEG108844).

În studiul VEG108844, pacienţii (N=1110) cu CCR localizat, în stadiu avansat şi/sau metastazat cărora nu li s-a administrat anterior tratament sistemic, au fost randomizaţi pentru a li se administra fie pazopanib 800 mg administrat continuu în doză zilnică unică, fie sunitinib 50 mg în doză zilnică unică în cicluri terapeutice de câte 6 săptămâni, cu 4 săptămâni de tratament, urmate de 2 săptămâni fără tratament.

Obiectivul principal al studiului a fost acela de a evalua şi compara SFP la pacienţii trataţi cu pazopanib versus cei trataţi cu sunitinib. Caracteristicile demografice au fost similare în cele două grupe de tratament. Caracteristicile bolii la diagnosticarea iniţială şi la screening au fost echilibrate între cele două grupe de tratament, majoritatea pacienţilor au prezentat un diagnostic clar din punct de vedere histopatologic şi stadiul IV de boală.

Studiul VEG108844 şi-a atins obiectivul final al SFP şi a demonstrat non-inferioritatea pazopanib faţă de sunitinib, limita superioară a IÎ 95% pentru risc relativ a fost inferioară limitei de 1,25 specificate în protocol pentru non-inferioritate. Rezultatele globale privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabel 5: Rezultatele globale privind eficacitatea (VEG108844)

Pazopanib Sunitinib

Obiectivul final de evaluare N=557 N=553 RR (IÎ 95%)

SFP

Total

Mediana (luni) 8,4 9,5 1,047 (IÎ 95%) (8,3; 10,9) (8,3; 11,0) (0,898; 1,220)

Rata totală de supravieţuire

Mediana (luni) 28,3 29,,915a (IÎ 95%) (26,0; 35,5) (25,4; 33,1) (0,786; 1,065)

RR=risc relativ; SFP=supravieţuirea fără progresie a bolii a valoarea P=0,245 (2 părţi).

Figura 4: Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără progresie a bolii obţinute în urma evaluării independente a întregii populaţii incluse în studiu (VEG108844)

A fost efectuată o analiză SFP de subgrup pentru 20 de factori demografici şi de prognostic. Intervalele de încredere de 95% pentru toate subgrupurile includ o rată de risc relativ de 1. În cele mai mici trei subgrupuri din cele 20, valoarea estimată a riscului relativ a depăsit 1,25; de exemplu, la pacienţii fără nefrectomie anterioară (n=186; RR=1,403; IÎ 95% (0,955; 2,061)), LDH iniţial >1,5 x ULN (n=68; RR=1,72; IÎ 95% (0,943; 3,139) şi MSKCC: risc scăzut (n=119; RR=1,472; IÎ 95% (0,937; 2,313)).

Sarcom de ţesuturi moi (SŢM)

Siguranţa şi eficacitatea pazopanib în SŢM au fost evaluate într-un studiu clinic pivot de fază III randomizat, dublu-orb, placebo controlat, multicentric (VEG110727). Un total de 369 pacienţi cu SŢM în stadiu avansat au fost randomizaţi pentru a li se administra pazopanib 800 mg în doză unică zilnică sau placebo. De luat în considerare, doar pacienţilor cu subtipuri histologice selective de SŢM li s-a permis participarea în studiu şi, prin urmare, eficacitatea şi siguranţa pazopanib pot fi considerate ca fiind stabilite doar pentru acele subgrupuri de SŢM, iar tratamentul cu pazopanib trebuie restrâns la aceste subtipuri de

SŢM.

Următoarele tipuri de tumori au fost eligibile:

Fibroblastice (fibrosarcom adult, mixofibrosarcom, fibrosarcom epitelioid sclerozant, tumori fibroase solitare maligne), aşa-numite fibrohistiocitare (fibrohistiocitom malign pleomorf [MFH - malignant fibrous histiocytoma], MFH cu celule gigante, MFH inflamator), leiomiosarcom, tumori glomice maligne, ale muşchilor scheletici (rabdomiosarcom alveolar şi pleomorf), vasculare (hemangioendoteliom epitelioid, angiosarcom), slab diferenţiate (sinovial, epitelioid, de ţesut moale alveolar, cu celule clare, desmoblastic cu celule rotunde mici, rabdoid extra-renal, mezenchimal malign, tumori epitelioide perivasculare [PEComa - perivascular epithelioid cell tumour], sarcom intimal), tumori maligne ale tecii nervilor periferici, sarcoame nediferenţiate de ţesuturi moi neclasificate (NOS - not otherwise specified) şi alte tipuri de sarcoame (nelistate ca ineligibile).

Următoarele tipuri de tumori nu au fost eligibile:

Liposarcom (toate subtipurile), toate rabdomiosarcoamele care nu au fost alveolare sau pleomorfe, condrosarcom, osteosarcom, tumori Ewing/tumori periferice neuroectodermale primitive (PNET -

Primitive neuroectodermal tumours), tumoră stromală gastro-intestinală (GIST - gastrointestinal stromal tumour), protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (dermatofibrosarcoma protuberans), sarcom miofibrobastic inflamator, mezoteliom malign şi tumori mixte mezodermale ale uterului.

De notat că pacienţii cu liposarcom au fost excluşi din studiul clinic pivot de fază III, pentru că într-un studiu preliminar de fază II (VEG20002), activitatea (SFP la săptămâna 12) observată cu pazopanib în acest tip de sarcom nu a îndeplinit condiţia esenţială pentru a permite testarea clinică ulterioară.

Alte criterii cheie de eligibilitate ale studiului VEG110727 au fost: dovezi histologice de SŢM maligne de grad intermediar sau avansat şi progresie a bolii pe parcursul a 6 luni de terapie pentru afecţiunea metastatică, sau recidiva în decurs de 12 luni de terapie (neo) adjuvantă.

La nouăzeci şi opt la sută (98%) dintre pacienţi s-a administrat anterior doxorubicină, la 70% s-a administrat anterior ifosfamidă şi la 65% dintre pacienţi s-au administrat cel puţin trei sau mai multe medicamente chimioterapeutice înainte de înrolarea în studiu.

Pacienţii au fost distribuiţi în funcţie de statusul de performanţă OMS (WHO PS - WHO performance status) (0 sau 1) la momentul iniţial şi în funcţie de numărul de linii anterioare de tratament sistemic pentru boala în stadiu avansat (0 sau 1 vs. 2+). În fiecare grup de tratament, a existat un procent uşor mai mare de pacienţi cu mai mult de 2 cure anterioare de tratament sistemic pentru boala în stadiu avansat (58% pentru grupul la care s-a administrat placebo şi 55% pentru grupul la care s-a administrat pazopanib) comparativ cu 0 sau 1 cură de tratament sistemic administrat anterior (42% pentru grupul la care s-a administrat placebo şi 45% pentru grupul la care s-a administrat pazopanib). Durata medie de urmărire a pacienţilor (definită ca începând cu data randomizării până la data ultimului contact sau decesul) a fost similară în ambele grupe de tratament (9,36 luni pentru placebo [interval cuprins între 0,69 şi 23,0 luni) şi 10,04 luni pentru pazopanib (interval cuprins între 0,2 şi 24,3 luni).

Obiectivul principal al studiului a fost supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP stabilită prin evaluare radiologică independentă); obiectivele secundare au inclus supravieţuirea generală (SG), rata totală de răspuns şi durata răspunsului.

Tabel 6: Rezultatele totale de eficacitate în SŢM obţinute în urma evaluării independente (VEG110727)

Criterii finale de evaluare/Pazopanib Placebo RR (IÎ 95%) Valoarea

Populaţia inclusă în studii p (bidirecţională)

SFP

ITT total N=246 N=123

Mediana (săptămâni) 20,0 7,0 0,35 (0,26, 0,48) < 0,001

Leiomiosarcom N=109 N=49

Mediana (săptămâni) 20,1 8,,37 (0,23, 0,60) < 0,001

Subgrupuri de sarcom sinovial N=25 N=13

Mediana (săptămâni) 17,9 4,,43 (0,19, 0,98) 0,005 ‘Alte subgrupuri de SŢM’ N=112 N=61

Mediana (săptămâni) 20,1 4,3 0,39 (0,25, 0,60) < 0,001

SG

ITT total N=246 N=123

Mediana (luni) 12,6 10,7 0,87 (0,67, 1,12) 0,256

Leiomiosarcom* N=109 N=49

Mediana (luni) 16,7 14,,84 (0,56, 1,26) 0,363

Subgrupuri de sarcom N=25 N=13 sinovial*

Mediana (luni) 8,7 21,6 1,62 (0,79, 3,33) 0,115 ‘Alte subgrupuri de SŢM’* N=112 N=61

Mediana (luni) 10,3 9,5 0,84 (0,59, 1,21) 0,325

Rata de răspuns (RC+RP) % (IÎ 95%) 4 (2,3, 7,9) 0 (0,0, 3,0)

Durata răspunsului

Mediana (săptămâni) 38,9 (16,7, 40,0) (IÎ 95%)

RR=risc relativ; ITT=populaţie în intenţie de tratament; SFP=supravieţuirea fără progresie a bolii; RC=Răspuns

Complet; RP = Răspuns parţial; SG=Supravieţuirea generală

* Supravieţuirea generală pentru subgrupurile histologice de SŢM (leiomiosarcom, sarcom sinovial şi 'Alte”

SŢM) trebuie să fie interpretate cu precauţie, din cauza numărului mic de pacienţi şi a intervalelor de confindenţă largi

Pe baza evaluărilor investigatorilor a fost observată o îmbunătăţire similară a SFP în cadrul grupului la care s-a administrat pazopanib comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (RR în populaţia ITT generală: 0,39; IÎ 95%, 0,30 până la 0,52, p <0,001).

Figura 5: Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără progresie a bolii în SŢM obţinute în urma evaluării independente a întregii populaţii incluse în studiu (VEG110727)

La analiza finală a SG nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între cele 2 grupuri de tratament, această analiză fiind realizată după ce s-au produs 76% (280/369) dintre evenimente (RR 0,87, IÎ 95% 0,67, 1,12 p=0,256).

Un studiu de fază I (ADVL0815) privind pazopanib a fost efectuat la 44 pacienți copii și adolescenți, cu diverse tumori solide recurente sau refractare. Obiectivul principal a fost investigarea dozei maxime tolerate (DMT), profilului de siguranță și proprietăților farmacocinetice ale pazopanib la copii și adolescenți. Durata mediană a expunerii în acest studiu a fost de 3 luni (1-23 luni).

Un studiu de fază II (PZP034X2203) privind pazopanib a fost efectuat la 57 pacienți copii și adolescenți cu tumori solide refractare, incluzând rabdomiosarcom (N=12), sarcom de țesuturi moi de tip non-rabdomiosarcom (N=11), sarcom Ewing/pPNET (N=10), osteosarcom (N=10), neuroblastom (N=8) și hepatoblastom (N=6). Studiul a fost un studiu deschis, necontrolat, cu agent unic, pentru stabilirea activității terapeutice a pazopanib la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și <18 ani. Pazopanib a fost administrat zilnic sub formă de comprimate, la o doză de 450 mg/m2/doză, sau sub formă de suspensie orală, la o doză de 225 mg/m2/doză. Doza maximă zilnică permisă a fost de 800 mg pentru comprimate și de 400 mg pentru suspensie orală. Durata mediană a expunerii a fost de 1,8 luni (1 zi-29 luni).

Rezultatele acestui studiu nu au indicat activitate antitumorală semnificativă în rândul populației pediatrice respective. Prin urmare, pazopanib nu este recomandat pentru tratamentul acestor tumori la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea pediatrică).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pazopanib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul carcinomului de pelvis renal şi de rinichi (excluzând nefroblastomul, nefroblastomatoza, sarcomul cu celule clare, nefromul mezoblastic, carcinomul renal medular şi tumora renală rabdoidă) (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea orală a unei doze unice de pazopanib 800 mg la pacienţi cu tumori solide, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) de aproximativ 19 ± 13 µg/ml a fost obţinută după un interval median de 3,5 ore (limite 1,0-11,9 ore), iar ASC0-∞ obţinută a fost de aproximativ 650 ± 500 µg x oră/ml. Administrarea zilnică are drept rezultat o creştere de 1,23 - 4 ori a ASC0-T.

Nu a existat o creştere constantă a ASC sau a Cmax în cazul administrării unor doze de pazopanib mai mari de 800 mg.

Expunerea sistemică la pazopanib este crescută în cazul administrării împreună cu alimente.

Administrarea pazopanib cu alimente bogate sau sărace în grăsimi are drept rezultat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi Cmax. De aceea, pazopanib trebuie administrat cu cel puţin două ore după mese sau cu cel puţin o oră înainte de mese (vezi pct. 4.2).

Administrarea unui comprimat sfărâmat de pazopanib 400 mg a determinat o creştere a ASC(0-72) cu 46% şi a Cmax de aproximativ 2 ori şi o scădere a tmax cu aproximativ 2 ore, comparativ cu administrarea comprimatului întreg. Aceste rezultate indică faptul că biodisponibilitatea şi rata de absorbţie a pazopanib administrat oral cresc după administrarea comprimatului sfărâmat, comparativ cu administrarea unui comprimat întreg (vezi pct. 4.2).

Legarea pazopanib de proteinele plasmatice in vivo la om a depăşit 99%, fără a fi dependentă de concentraţie în intervalul 10-100 μg/ml. Studiile in vitro sugerează că pazopanib este un substrat pentru P-gp şi BCRP.

Rezultatele studiilor in vitro au demonstrat că metabolizarea pazopanib este mediată în principal de

CYP3A4, contribuţia CYP1A2 şi a CYP2C8 fiind minoră. Cei patru metaboliţi principali ai pazopanib sunt responsabili doar de un procent de 6% din expunerea plasmatică. Unul dintre aceşti metaboliţi inhibă proliferarea celulelor endoteliale umane din vena ombilicală stimulate de VEGF, cu o potenţă similară celei a pazopanibului, ceilalţi având o potenţă de circa 10 - 20 de ori mai mică. De aceea, activitatea pazopanib este dependentă în principal de expunerea la substanţa parentală, pazopanib.

Pazopanib este eliminat lent, cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică de 30,9 ore după administrarea dozei recomandate de 800 mg. Eliminarea se realizează în principal prin materiile fecale, pe cale renală eliminându-se <4% din doza administrată.

Rezultatele indică faptul că în urină este excretat un procent mai mic de 4% dintr-o doză de pazopanib administrată oral, sub formă de pazopanib şi metaboliţi ai acestuia. Rezultatele unui model farmacocinetic populaţional (date de la subiecţi cu valori iniţiale ale clearance-ului creatininei situate între 30,8 ml/min şi 150 ml/min) indică faptul că este puţin probabil ca insuficienţa renală să aibă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii pazopanib. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu clearance-ul creatininei peste 30 ml/min. Se recomandă precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, întrucât nu există experienţă privind utilizarea pazopanib la această grupă specială de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Uşoară

Valorile mediane la starea de echilibru ale Cmax şi ASC(0-24) ale pazopanib la pacienţii cu modificări uşoare ale parametrilor hepatici (definite fie ca valori normale ale bilirubinei şi orice creştere a valorilor alaninaminotransferazei (ALT), fie ca o creştere a valorilor bilirubinei de până la 1,5 x LSN, indiferent de valorile ALT) după administrarea de pazopanib 800 mg o dată pe zi sunt similare valorilor mediane la pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi tabelul 7). 800 mg o dată pe zi este doza recomandată ca pacienţii cu modificări uşoare ale testelor serice hepatice (vezi pct. 4.2).

Moderată

Doza maximă tolerată (DMT) de pazopanib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (definită ca o creştere a valorilor bilirubinei >1,5 x până la 3 x LSN, indiferent de valorile ALT) a fost de 200 mg o dată pe zi. Valorile mediane la starea de echilibru ale Cmax şi ASC(0-24) după administrarea a 200 mg pazopanib o dată pe zi la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată au fost de aproximativ 44% şi, respectiv, 39% din valorile mediane corespunzătoare obţinute după administrarea a 800 mg o dată pe zi la pacienţi cu funcţie hepatică normală (vezi tabelul 7).

Pe baza datelor de siguranţă şi tolerabilitate, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată doza de pazopanib trebuie redusă la 200 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

Severă

Valorile mediane la starea de echilibru a Cmax şi ASC(0-24) după administrarea a 200 mg pazopanib o dată pe zi la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă au fost de aproximativ 18% şi, respectiv, 15% din valorile mediane corespunzătoare obţinute după administrarea a 800 mg o dată pe zi la pacienţi cu funcţie hepatică normală. Pe baza expunerii diminuate şi a rezervei hepatice limitate, pazopanib nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (definită ca valoarea bilirubinei totale >3 x LSN, indiferent de valoarea ALT) (vezi pct. 4.2).

Tabelul 7: Valori mediane ale parametrilor farmacocinetici ai pazopanib, la starea de echilibru, măsurate la subiecţi cu insuficienţă hepatică

Grup Doză Cmax (µg/ml) ASC (0-24) Doză recomandată investigată (µg x oră/ml)

Funcţie hepatică 800 mg OZ 52,0 888,2 800 mg OZ normală (17,1-85,7) (345,5-1482)

Insuficienţă 800 mg OZ 33,5 774,2 800 mg OZ hepatică uşoară (11,3-104,2) (214,7-2034,4)

Insuficienţă 200 mg OZ 22,2 256,8 200 mg OZ hepatică (4,2-32,9) (65,7-487,7) moderată

Insuficienţă 200 mg OZ 9,4 130,6 nerecomandat hepatică severă (2,4-24,3) (46,9-473,2)

OZ - O dată pe zi

La administrarea pazopanib 225 mg/m2 (sub formă de suspensie orală) la pacienți copii și adolescenți, parametrii farmacocinetici (Cmax, Tmax și ASC) au fost similari celor raportați anterior la pacienți adulți, tratați cu pazopanib 800 mg. Rezultatele nu au indicat o diferență marcată în ceea ce privește clearance-ul pazopanib, normalizat în funcție de suprafața corporală, între copii și adulți.

Profilul preclinic de siguranţă al pazopanib a fost evaluat la şoareci, şobolani, iepuri şi maimuţe. În studiile cu administrare de doze repetate la rozătoare, efectele la nivelul diferitelor ţesuturi (os, dinţi, pat unghial, organe de reproducere, ţesuturi hematologice, rinichi şi pancreas) par a fi corelate cu farmacologia inhibiţiei VEGFR şi/sau întreruperea căilor de semnalizare ale VEGF, majoritatea efectelor survenind la valori ale expunerii plasmatice sub cele observate în practica clinică. Alte efecte observate includ scădere în greutate, diaree şi/sau morbiditate, care au fost fie secundare efectelor gastrointestinale locale cauzate de expunerea locală crescută a mucoaselor la medicament (la maimuţe), fie efectelor farmacologice (la rozătoare). La femelele de şoarece, la expuneri de 2,5 mai mari decât expunerea la om evaluată pe baza ASC, au fost observate leziuni hepatice proliferative (focare eozinofilice şi adenoame).

În studiile de toxicitate juvenilă, efectuate la şobolani înainte de înţărcare, cu administrare de pazopanib începând din ziua 9 post-partum până în ziua 14 post-partum, s-a observat că acesta a cauzat deces şi dezvoltare/maturare anormală a organelor la nivelul rinichiului, plămânului, ficatului şi inimii, la o doză de aproximativ 0,1 ori mai mare decât expunerea clinică, pe baza ASC determinate la adulţii umani. În urma administrării de pazopanib la şobolani după înţărcare începând din ziua 21 post- partum până în ziua 62 post-partum, rezultatele toxicologice au fost similare cu cele observate la şobolanii adulţi la expuneri comparabile. Copiii şi adolescenţii prezintă risc crescut de efecte asupra oaselor şi dinţilor, comparativ cu adulţii, din cauza faptului că aceste modificări, incluzând inhibarea creşterii (membre scurte), fragilitatea oaselor şi remodelarea dinţilor, au fost prezente la şobolanii tineri la ≥10 mg/kg şi zi (egal cu aproximativ 0,1-0,2 ori mai mari decât expunerea clinică, pe baza ASC determinate la adulţii umani) (vezi pct. 4.4).

Efecte asupra funcției de reproducere, fertilităţii şi teratogenitate

S-a demonstrat că pazopanib este embriotoxic şi teratogen atunci când este administrat la şobolani şi şoareci, la expuneri de peste 300 de ori mai mici decât expunerea la om (evaluată pe baza ASC).

Efectele au inclus scădere a fertilităţii la femele, creştere a pierderilor pre- şi postimplantare, resorbţie precoce, letalitate embrionară, greutate mică a fetuşilor şi malformaţii cardivasculare. La rozătoare s-a observat corp galben redus, creştere a incidenței chisturilor şi atrofie ovariană. Într-un studiu asupra fertilităţii, la şoarecii masculi nu au existat efecte asupra împerecherii sau fertilităţii, dar s-a observat greutate testiculară şi epididimală scăzută, cu reducere a ratei de producere a spermei, a motilităţii spermei şi a concentraţiilor de spermă în epididim şi testicule, la expuneri de 0,3 ori din expunerea la om, evaluată pe baza ASC.

Pazopanib nu a indus leziuni genetice atunci când a fost testat în analize de genotoxicitate (testul Ames, testul aberaţiilor cromozomiale în limfocitele din sângele periferic la om şi testul in vivo al micronucleilor la şobolan). Un intermediar sintetic utilizat în fabricarea pazopanib, care este prezent în cantităţi mici şi în medicamentul final, nu a avut efecte mutagene în cazul analizei Ames, dar a fost genotoxic în testul limfomului la şoarece (MLA mouse lymphoma assay) şi la testul in vivo al micronucleilor la şoarece.

În studiile privind carcinogeneza, cu durata de doi ani, efectuate cu pazopanib, a existat un număr crescut de adenoame hepatice observate la șoarece și adenocarcinoame duodenale observate la șobolan. Pe baza patogenezei specifice rozătoarelor și a mecanismului pentru aceste date, nu se consideră că acestea reprezintă un risc carcinogen crescut la pacienții care utilizează pazopanib.

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Povidonă (K30)

Amidonoglicolat de sodiu (tip A)

Celuloză microcristalină silicifiată

Copolimer grefat macrogol - alcool polivinilic

Polisorbat 80

Nu este cazul.

30 luni

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pazopanib Dr. Reddy’s 200 mg comprimate filmate

Blistere PVC-Al-OPA/Al.

Mărimi de ambalaj: 30,60 sau 90 comprimate sau blistere cu doze unitare cu 30 x 1 comprimate filmate.

Pazopanib Dr. Reddy’s 400 mg comprimate filmate

Blistere PVC-Al-OPA/Al.

Mărimi de ambalaj: 30,60 sau 90 comprimate sau blistere cu doze unitare cu 60 x 1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Dr. Reddy’s Laboratories Romania SRL

Str. Daniel Danielopolu, nr. 30-32, etaj 5, spațiul 1, sector 1 București,

România

15981/2025/01-04 15982/2025/01-04

Data primei autorizări: aprilie 2025

Aprilie 2025