PAVTIDE DISKUS 50mcg / 250mcg pulbere inhalatorie prospect medicament

Pavtide Diskus 50 micrograme/100 micrograme pulbere de inhalat

Pavtide Diskus 50 micrograme/250 micrograme pulbere de inhalat

Pavtide Diskus 50 micrograme/500 micrograme pulbere de inhalat

Fiecare inhalare (doza care este eliberată prin piesa bucală) conţine salmeterol 47 micrograme (sub formă de xinafoat de salmeterol) şi propionat de fluticazonă 92, 231 sau 460 micrograme. Aceasta corespunde unei doze de salmeterol 50 micrograme (sub formă de xinafoat de salmeterol) şi propionat de fluticazonă 100, 250 sau 500 micrograme.

Fiecare doză eliberată conţine lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) până la 12,5 mg .

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere de inhalat.

Dispozitiv de inhalat din plastic care conţine o folie cu 28 sau 60 de blistere.

Pavtide este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic, în cazurile în care este adecvată utilizarea unei asocieri (corticosteroid şi β2-agonist cu durată lungă de acţiune, cu administrare pe cale inhalatorie):

- pacienţi care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu corticosteroizi inhalatori asociaţi la nevoie cu β2-agonişti inhalatori cu durată scurtă de acţiune sau

- pacienţi care sunt deja controlaţi adecvat prin utilizarea atât a corticosteroizilor cât şi a β2- agoniştilor cu durată lungă de acţiune.

Notă: Pavtide Diskus în concentraţia 50 micrograme/100 micrograme nu este adecvat pentru tratamentul astmului bronşic sever la adulţi, adolescenţi şi copii.

Pavtide este indicat pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor cu BPOC cu un VEMS < 60% din valoarea prezisă normală (pre-bronhodilatator) şi un istoric de exacerbări repetate, care au simptome semnificative în ciuda terapiei bronhodilatatoare constante.

Cale de administrare: inhalatorie.

Pacienţii trebuie atenţionaţi că, pentru a obţine rezultate optime, Pavtide Diskus trebuie utilizat regulat, chiar atunci când sunt asimptomatici.

Pacienţii trebuie să fie reevaluaţi în mod regulat de către medic, pentru a se asigura că doza de Pavtide pe care o primesc este cea optimă; doza va fi modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie ajustată până la cea mai mică doză la care se menţine controlul simptomatologiei. În cazul în care controlul simptomatologiei este menţinut prin două administrări zilnice de salmeterol-propionat de fluticazonă în cea mai mică concentraţie disponibilă, următoarea etapă poate include încercarea de a administra un corticosteroid inhalator în monoterapie. Ca alternativă, pacienţii care necesită un β2-agonist cu durată lungă de acţiune pot fi trecuţi la Pavtide administrat în priză unică zilnică dacă, în opinia medicului care prescrie tratamentul, ar fi adecvat pentru menţinerea controlului asupra bolii. În eventualitatea administrării unei singure prize zilnice atunci când pacientul are antecendente de simptome nocturne, doza trebuie administrată seara, iar atunci când pacientul are antecedente de simptome în principal diurne doza trebuie administrată dimineaţa.

Pacienţii trebuie trataţi cu doza de Pavtide ce conţine cantitatea de propionat de fluticazonă corespunzătoare severităţii bolii lor. Dacă un anume pacient necesită doze în afara schemei recomandate, trebuie prescrise doze adecvate de β2-agonist şi/sau corticosteroid.

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste:

O doză de 50 micrograme salmeterol şi 100 micrograme propionat de fluticazonă administrată pe cale inhalatorie de două ori pe zi.

sau

O doză de 50 micrograme salmeterol şi 250 micrograme propionat de fluticazonă administrată pe cale inhalatorie de două ori pe zi.

sau

O doză de 50 micrograme salmeterol şi 500 micrograme propionat de fluticazonă administrată pe cale inhalatorie de două ori pe zi.

Administrarea Pavtide ca tratament de întreţinere iniţial, poate fi avută în vedere pentru o perioadă scurtă de timp, la adulţi sau adolescenţi cu forme moderate de astm bronşic persistent (definite ca simptome zilnice, utilizare zilnică de medicaţie bronhodilatatoare cu acţiune rapidă şi obstrucţie bronşică moderată până la severă), la care este esenţială obţinerea unui control rapid asupra simptomatologiei. În aceste situaţii doza iniţială recomandată este de o doză de 50 micrograme salmeterol şi 100 micrograme propionat de fluticazonă pe cale inhalatorie de două ori pe zi. Când se ajunge la menţinerea controlului asupra astmului bronşic, tratamentul trebuie reevaluat înainte de a recomanda pacienţilor reducerea treptată până la utilizarea unui corticosteroid inhalator în monoterapie. Este necesară monitorizarea regulată a pacienţilor atunci când schema de tratament este redusă.

Nu a fost stabilit un beneficiu terapeutic clar privind utilizarea Pavtide comparativ cu administrarea pe cale inhalatorie a propionatului de fluticazonă în monoterapie în tratamentul de întreţinere iniţial, dacă lipsesc unul sau două criterii de severitate. În general, corticosteroizii inhalatori reprezintă tratamentul de primă intenţie pentru majoritatea pacienţilor.

Pavtide nu este recomandat în tratamentul iniţial al astmului bronşic uşor. Pavtide în concentraţia 50 micrograme/100 micrograme nu este adecvat adulţilor şi copiilor cu astm bronşic sever; se recomandă stabilirea dozelor adecvate de corticosteroid inhalator înainte de a putea utiliza orice combinaţie fixă la pacienţii cu astm bronşic sever.

Copii cu vârsta de 4 ani şi peste:

O doză de 50 micrograme salmeterol şi 100 micrograme propionat de fluticazonă administrată pe cale inhalatorie de două ori pe zi.

Doza maximă recomandată de propionat de fluticazonă este 100 micrograme de două ori pe zi.

Nu există date privind utilizarea Pavtide Diskus la copii cu vârsta sub 4 ani.

O doză de 50 micrograme salmeterol şi 500 micrograme propionat de fluticazonă administrată pe cale inhalatorie de două ori pe zi.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la cei cu insuficienţă renală. Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea Pavtide la pacienţi cu insuficienţă hepatică.

Folosirea dispozitivului Diskus:

Dispozitivul se deschide şi se încarcă prin glisarea manetei. Piesa bucală este introdusă apoi în gură cu buzele strânse în jurul ei. Doza poate fi inhalată în acest moment şi dispozitivul poate fi închis.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pavtide Diskus nu trebuie utilizat pentru a trata simptomele acute de astm bronşic, în acest caz fiind necesară administrarea unui bronhodilatator cu acţiune rapidă şi de scurtă durată. Pacienţii trebuie sfătuiţi să păstreze tot timpul asupra lor un inhalator necesar pentru tratamentul unei crize de astm bronşic.

Tratamentul cu Pavtide Diskus nu trebuie iniţiat în timpul unei exacerbări sau dacă pacienţii prezintă o agravare semnificativă sau o deteriorare acută a astmului bronşic.

În timpul tratamentului cu Pavtide Diskus pot să apară evenimente adverse grave legate de astmul bronşic şi exacerbarea acestuia. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul, dar să ceară sfatul medicului dacă nu se mai realizează controlul astmului bronşic sau simptomele se agravează după iniţierea tratamentului cu Pavtide.

Creşterea necesităţii de utilizare a medicaţiei de calmare a crizei (bronhodilatatoarelor cu durată scurtă de acţiune) sau diminuarea răspunsului la aceasta, indică deteriorarea controlului astmului bronşic şi pacienţii trebuie reexaminaţi de către un medic.

Agravarea bruscă şi progresivă a stării pacientului cu astm bronşic poate pune în pericol viaţa acestuia şi necesită consult medical imediat. Trebuie luată în considerare creşterea dozelor de corticosteroid.

Odată ce se realizează controlul simptomelor astmului bronşic, trebuie luată în considerare reducerea gradată a dozei de Pavtide. Este importantă evaluarea periodică a pacienţilor pe măsura derulării tratamentului. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace (vezi pct. 4.2).

Pentru pacienţii cu BPOC care prezintă exacerbări, se indică de obicei tratament sistemic cu corticosteroizi, prin urmare aceşti pacienţi trebuie sfătuiţi sa ceară sfat medical dacă prezintă simptome de deteriorare a stării sub tratament cu Pavtide.

Tratamentul cu Pavtide nu trebuie întrerupt brusc la pacienţii cu astm bronşic, datorită riscului de exacerbare a afecţiunii. Dozele trebuie scăzute treptat sub supravegherea medicului. La pacienţii cu

BPOC, oprirea tratamentului se poate asocia cu decompensări simptomatice şi de aceea trebuie făcută sub supravegherea unui medic.

Similar altor corticosteroizi inhalatori, Pavtide Diskus trebuie administrat cu precauţie în cazul pacienţilor cu tuberculoză pulmonară activă sau pasivă, infecţii fungice, virale sau altfel de infecţii ale căilor respiratorii. Dacă este necesar, trebuie administrat imediat tratament corespunzător.

Pavtide poate determina, rareori, aritmii cardiace, de exemplu tahicardie supraventriculară, extrasistole şi fibrilaţie atrială şi o uşoară scădere, trecătoare, a concentraţiei plasmatice de potasiu la administrarea de doze terapeutice mari. Pavtide Diskus trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu tulburări cardiovasculare severe sau aritmii cardiace şi la pacienţi cu diabet zaharat, tireotoxicoză, hipokaliemie netratată sau la pacienţi predispuşi a avea concentraţii scăzute de potasiu în sânge.

Au fost raportate foarte rar cazuri de creştere a glicemiei (vezi pct. 4.8) şi acest lucru trebuie avut în vedere în cazul prescrierii medicamentului la pacienţii cu diagnostic de diabet zaharat.

Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.

Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată rapidă de acţiune şi trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea Pavtide Diskus trebuie imediat întreruptă, pacientul trebuie reevaluat şi dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.

Au fost raportate reacţii adverse ale β2-agonistilor precum tremor, palpitaţii şi cefalee, dar acestea tind să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării regulate.

Pavtide conţine lactoză monohidrat până la 12,5 miligrame/doză. Această cantitate nu determină, de obicei, probleme la persoanele cu intoleranţă la lactoză. Excipientul lactoză conține cantități mici de proteine din lapte, care pot provoca reacții alergice.

Efectele sistemice pot să apară în cazul oricărui corticosteroid inhalator, în special la doze mari prescrise pentru perioade lungi de timp. Aceste efecte apar mai puţin decât în cazul utilizării corticosteroizilor administraţi oral. Reacţiile adverse sistemice care pot să apară includ sindromul

Cushing, caracteristici cushingoide, supresia glandei suprarenale, scăderea densităţii osoase, cataractă, glaucom şi mai rar, un palier de efecte psihologice şi de comportament, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii şi adolescenţi) (a se vedea sub-titlul Copii şi adolescenţi de mai jos pentru informaţii legate de efectele sistemice ale corticosteroizilor administraţi inhalator la copii şi adolescenţi). De aceea, este important ca pacientul să fie reevaluat în mod periodic şi să se folosească doza minimă de corticosteroid inhalator la care este menţinut controlul eficient al astmului bronşic.

Administrarea îndelungată de doze mari de corticosteroizi inhalatori poate determina supresia funcţiei corticosuprarenalei şi insuficienţă corticosuprarenală acută. De asemenea, au fost descrise cazuri foarte rare de apariţie a supresiei funcţiei corticosuprarenalei şi insuficienţă corticosuprarenală acută în timpul tratamentului cu propionat de fluticazonă în doze cuprinse între 500 şi 1000 micrograme.

Insuficienţa corticosuprarenală acută poate fi declanşată de anumite situaţii, incluzând: traumatisme, intervenţii chirurgicale, infecţii sau orice scădere rapidă a dozei. Tabloul clinic este în general atipic şi poate să includă: anorexie, dureri abdominale, scădere în greutate, fatigabilitate, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, reducerea stării de conştienţă, hipoglicemie şi convulsii. În perioadele de stres sau în timpul intervenţiilor chirurgicale trebuie avut în vedere tratament suplimentar cu corticosteroizi administraţi sistemic.

Beneficiile terapiei inhalatorii cu propionat de fluticazonă ar trebui să reducă necesitatea administrării steroizilor orali, însă pacienţii care sunt trecuţi de la tratament cu steroizi orali pot rămâne cu riscul insuficienţei corticosuprarenaliene pentru o periodă considerabilă de timp. Prin urmare, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie, iar funcţia corticosuprarenalei trebuie să le fie monitorizată regulat.

Pacienţii care au necesitat în trecut terapie de urgenţă cu corticosteroizi în doze mari pot, de asemenea, prezenta un risc crescut. Posibilitatea unui răspuns corticosuprarenalian insuficient trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţiile de urgenţă şi în situaţii care pot declanşa o stare de stres, fiind necesară luarea în considerare a instituirii unui tratament adecvat cu corticosterozi. Gradul afectării corticosuprarenaliene poate face necesară recomandarea medicului specialist înaintea intervenţiilor programate.

Ritonavirul poate creşte mult concentraţiile plasmatice ale propionatului de fluticazonă. Ca urmare, administrarea concomitentă de propionat de fluticazonă şi ritonavir trebuie evitată, cu excepţia cazului când beneficiul potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene. Există, de asemenea, un risc crescut de reacţii adverse sistemice la administrarea concomitentă de propionat de fluticazonă cu alţi inhibitori puternici ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.5).

S-a observat o creștere a incidenței pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită spitalizare, la pacienții cu BPOC care urmează tratament cu corticosteroizi administrați prin inhalare. Există unele dovezi de creștere a riscului de pneumonie odată cu creșterea dozei de steroizi, dar această ipoteză nu a fost demonstrată în mod clar în studiile efectuate.

Nu există dovezi clinice concludente de diferențe intra-categorie în ceea ce privește anvergura riscului de pneumonie în rândul produselor administrate prin inhalare care conțin corticosteroizi.

Medicii trebuie să își păstreze vigilența pentru depistarea posibilei apariții a pneumoniei la pacienții cu

BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infecții și simptomele de exacerbare a BPOC se suprapun.

Factorii de risc pentru pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumatul în prezent, vârsta înaintată, indice de masă corporală (IMC) scăzut și BPOC severă.

Utilizarea concomitentă de ketoconazol sistemic a crescut semnificativ expunerea sistemică la salmeterol. Acest lucru poate duce la creşterea incidenţei reacţiilor adverse sistemice (de exemplu, prelungirea intervalului QTc şi palpitaţii). Tratamentul concomitent cu ketoconazol sau alţi inhibitori puternici ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450 trebuie evitat, cu excepţia cazurilor în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (vezi pct. 4.5).

Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice şi topice de corticosteroizi. Dacă pacientul se prezintă cu simptome cum sunt vedere înceţoşată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), care au fost raportate după utilizarea sistemică şi topică de corticosteroizi.

Copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 16 ani trataţi cu doze mari de propionat de fluticazonă (de regulă ≥ 1000 micrograme pe zi) pot prezenta risc crescut de efecte sistemice. Efectele sistemice pot apărea în special la doze mari în tratament prelungit. Efectele sistemice posibile includ sindromul Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresie corticosuprarenală, insuficienţă corticosuprarenală acută şi întârzierea creşterii la copii şi adolescenţi şi mai rar un palier de efecte psihologice şi de comportament, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate. Se recomandă consult la un medic pediatru specialist în boli respiratorii în cazul copiilor sau adolescenţilor.

Se recomandă monitorizarea periodică a creşterii în înăţime a copiilor cărora li se administrează tratament îndelungat cu corticosteroizi inhalatori. Doza de corticosteroid inhalată trebuie redusă la cea mai mică doză cu care se menţine un control eficient asupra astmului.

β-blocantele adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul salmeterolului.Atât blocantele β-adrenergice neselective, cât şi cele selective trebuie evitate, cu excepţia cazurilor în care utilizarea lor este absolut necesară. Terapia cu β2 agonişti are un potenţial efect de apariţie a unei hipokaliemii grave. Deoarece acest efect poate fi potenţat de tratamentul concomitent cu derivaţi xantinici, steroizi şi diuretice, este necesară precauţie în tratamentul astmului sever acut.

Utilizarea concomitentă a altor medicamente β-adrenergice poate avea un efect aditiv potenţial.

În condiţii normale, după administrarea inhalatorie sunt atinse concentraţii plasmatice mici de propionat de fluticazonă, datorită metabolizării marcate la primul pasaj hepatic şi clearance-ului sistemic mare, mediat prin intermediul a citocromului CYP3A4, la nivel intestinal şi hepatic. Ca urmare, sunt improbabile interacţiuni medicamentoase semnificative clinic datorate propionatului de fluticazonă.

Un studiu privind interacţiunile medicamentelor efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea de propionat de fluticazonă intranazal şi ritonavir (un inhibitor foarte puternic al a citocromului CYP3A4) în doze de 100 mg de două ori pe zi, a crescut concentraţia plasmatică a propionatului de fluticazonă de câteva sute de ori, determinând scăderea marcantă a cortizolemiei. Pentru propionatul de fluticazonă administrat inhalator, datele privind aceste interacţiuni sunt insuficiente, dar este de aşteptat creşterea concentraţiei plasmatice a acestuia. Au fost raportate cazuri de sindrom Cushing şi supresie corticosuprarenaliană. Această asociere trebuie evitată cu excepţia cazurilor în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene.

Într-un studiu restrâns efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul, un inhibitor mai puţin potent al

CYP 3A4 a crescut cu 150% expunerea la propionat de fluticazonă după o singură administrare inhalatorie. Aceasta a determinat o scădere marcantă a cortizolemiei comparativ cu administrarea propionatului de fluticazonă în monoterapie. Tratamentul concomitent cu alţi inhibitori potenţi ai CYP 3A4, cum este itraconazolul şi produse care conţin cobicistat şi cu inhibitori moderaţi ai CYP3A, cum este eritromicina, este de asemenea de aşteptat să crească expunerea sistemică la propionat de fluticazonă şi riscul reacţiilor adverse sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată cu excepţia cazurilor în care beneficiul depăşeşte riscul crescut de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene, caz în care pacienţii trebuie monitorizaţi pentru urmărirea reacţiilor adverse sistemice corticosteroidiene.

Inhibitori puternici ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450

Administrarea concomitentă de ketoconazol 400 mg (administrat oral, o dată pe zi) şi salmeterol (50 micrograme administrat inhalator, de două ori pe zi) la 15 voluntari sănătoşi, timp de 7 zile, a condus la o creştere semnificativă a expunerii plasmatice la salmeterol (de 1,4 ori a Cmax şi de 15 ori a ASC).

Acest lucru a condus la creşterea incidenţei celorlalte reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (de exemplu, prelungirea intervalului QTc şi palpitaţii), comparativ cu tratamentul numai cu salmeterol sau ketoconazol (vezi pct. 4.4).

Nu au fost observate efecte semnificative clinic asupra tensiunii arteriale, ritmului cardiac, concentraţiei de glucoză din sânge şi concentraţiei de potasiu din sânge. Administrarea concomitentă de ketoconazol nu a crescut timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al salmeterolului sau acumularea de salmeterol după doze repetate.

Administrarea concomitentă de ketoconazol trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol. Este posibil să existe un risc similar de interacţiune cu alţi inhibitori potenţi ai CYP 3A4 (cum sunt itraconazolul, telitromicina, ritonavirul).

Inhibitori moderaţi ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450

Administrarea concomitentă de eritromicină (500 mg administrată oral, de trei ori pe zi) şi salmeterol (50 micrograme administrat inhalator, de două ori pe zi) la 15 voluntari sănătoşi, timp de 6 zile, a condus la o creştere mică, dar nu semnificativă statistic, a expunerii la salmeterol (de 1,4 ori a Cmax şi de 1,2 ori a ASC). Administrarea concomitentă de eritromicină nu a fost asociată cu reacţii adverse grave.

Nu există date pentru oameni. Oricum, studiile la animale nu au arătat niciun efect al salmeterolului sau al propionatului de fluticazonă asupra fertilităţii.

Conform unui număr mare de date (mai mult de 1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind femeile gravide nu s-au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale legate de Seretide.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere după administrarea de agonişti β2-adrenergici şi de glucocorticosteroizi (vezi pct. 5.3).

Administrarea Pavtide în timpul sarcinii trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul terapeutic matern depăşeşte orice risc potenţial la făt.

La gravide trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de propionat de fluticazonă pentru a obţine controlul adecvat al astmului bronşic.

Nu se cunoaşte dacă salmeterolul şi propionatul de fluticazonă/ metaboliţii acestora se excretă în laptele uman.

Studiile au arătat că salmeterolul şi propionatul de fluticazonă şi metaboliţii lor se excretă în laptele şobolanilor.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari alăptaţi. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Pavtide, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Pavtide Diskus nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Deoarece Pavtide Diskus conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă, sunt de aşteptat să apară aceleaşi reacţii adverse ca tip şi severitate ca pentru fiecare substanţă în parte. Nu au apărut reacţii adverse suplimentare după administrarea simultană a celor două substanţe active.

Evenimentele adverse asociate cu administrarea salmeterol/propionat de fluticazonă sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme, organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite în felul următor: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Frecvenţele au fost obţinute din datele studiilor clinice. Incidenţa în grupul placebo nu a fost luată în considerare.

Aparate, sisteme şi Evenimente adverse Frecvenţă organe

Infecţii şi infestări Candidoză orală şi faringiană Frecvente

Pneumonie (la pacienţii cu BPOC) Frecvente1,3,5

Bronşite Frecvente1,3

Candidoză esofagiană Rare

Tulburări ale Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate cu sistemului imunitar următoarele manifestări:

Reacţii de hipersensibilitate cutanată Mai puțin frecvente

Angioedem (în principal edem facial şi Rare orofaringian)

Simptome respiratorii (dispnee) Mai puţin frecvente

Simptome respiratorii (bronhospasm) Rare

Reacţii anafilactice, incluzând şocul Rare

Aparate, sisteme şi Evenimente adverse Frecvenţă organe anafilactic

Tulburări endocrine Sindrom Cushing, caracteristici de tip cushingoid, Rare4 supresie corticosuprarenală, întârziere a creşterii la copii şi adolescenţi, scădere a densităţii minerale osoase

Tulburări metabolice Hipokaliemie Frecvente3 şi de nutriţie

Hiperglicemie Mai puţin frecvente 4

Tulburări psihice Anxietate Mai puţin frecvente

Tulburări de somn Mai puţin frecvente

Modificări de comportament, incluzând Rare hiperactivitate psihomotorie şi iritabilitate (mai ales la copii şi adolescenţi)

Depresie, agresivitate (mai ales la copii şi Cu frecvenţă adolescenţi) necunoscută

Tulburări ale Cefalee Foarte frecvente1 sistemului nervos

Tremor Mai puţin frecvente

Tulburări oculare Cataractă Mai puţin frecvente

Glaucom Rare4

Vedere înceţoşată Cu frecvenţă necunoscută4

Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin frecvente

Tahicardie Mai puţin frecvente

Aritmii cardiace (incluzând tahicardie Rare supraventriculară şi extrasistole)

Fibrilaţie atrială Mai puţin frecvente

Angină pectorală Mai puţin frecvente

Tulburări Rinofaringite Foarte frecvente2,3 respiratorii, toracice şi mediastinale Iritaţie faringiană Frecvente

Răguşeală/ disfonie Frecvente

Sinuzită Frecvente1,3

Bronhospasm paradoxal Rare4

Afecţiuni cutanate şi Contuzii Frecvente1,3 ale ţesutului subcutanat

Aparate, sisteme şi Evenimente adverse Frecvenţă organe

Tulburări musculo- Crampe musculare Frecvente scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Fracturi traumatice Frecvente1,3 Artralgii Frecvente

Mialgii Frecvente 1. Reacţii adverse raportate frecvent cu placebo 2. Reacţii adverse raportate foarte frecvent cu placebo 3. Reacţii adverse raportate pe o perioadă de 3 ani într-un studiu cu BPOC 4. Vezi pct. 4.4 5. Vezi pct. 5.1.

Au fost raportate reacţii adverse asociate tratamentului cu β2-agonişti, cum sunt tremor, palpitaţii şi cefalee, dar acestea tind să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării constante.

Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei.

Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată rapidă de acţiune şi trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea Pavtide Diskus trebuie imediat întreruptă, pacientul trebuie reevaluat şi dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.

Datorită propionatului de fluticazonă, la unii pacienţi poate să apară disfonie şi candidoză orofaringiană şi, rareori, candidoză esofagiană. La aceşti pacienţi, atât răguşeala, cât şi incidenţa candidozei orofaringiene pot fi reduse prin clătirea cu apă a cavităţii bucale şi/sau periajul dinţilor după inhalarea medicamentului. În timpul tratamentului cu Pavtide Diskus, candidoza orofaringiană simptomatică poate fi tratată cu antifungice topice.

Efectele sistemice posibile includ sindrom Cushing, caracteristici de tip cushingoid, supresia corticosuprarenalei şi întârziere în creştere la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Copiii pot prezenta, de asemenea, anxietate, tulburări de somn şi tulburări de comportament, inclusiv hiperactivitate şi iritabilitate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Nu sunt disponibile date din studii clinice despre supradozajul cu Pavtide, cu toate acestea, date despre supradozajul cu fiecare substanţă în parte sunt prezentate mai jos:

Semnele şi simptomele în supradozajul cu salmeterol sunt ameţeală, creşterea tensiunii sistolice, tremor, cefalee şi tahicardie. Dacă terapia cu Pavtide trebuie întreruptă datorită supradozajului componentei β-agoniste a medicamentului, trebuie avută în vedere administrarea de corticoterapie de substituţie adecvată. În plus, poate apărea hipokalemia şi, prin urmare, trebuie monitorizate valorile potasiului seric. Trebuie luată în considerare refacerea rezervei de potasiu.

Supradozaj acut cu propionat de fluticazonă: Inhalarea acută a unor doze mai mari de propionat de fluticazonă decât cele recomandate poate determina inhibarea temporară a funcţiei corticosuprarenalei.

Aceasta nu necesită intervenţie de urgenţă, având în vedere că funcţia corticosuprarenalei revine la nivelul normal în câteva zile, lucru demonstrat prin măsurarea cortizolemiei.

Supradozaj cronic cu propionat de fluticazonă: Trebuie monitorizată funcţia la nivel suprarenal şi poate fi necesar tratament cu un corticosteroid sistemic. După stabilizare, tratamentul trebuie continuat cu un corticosteroid inhalator, în dozele recomandate. Vezi pct. 4.4: risc de inhibare la nivel suprarenal.

În cazul supradozajului cronic cât şi acut cu propionat de fluticazonă, tratamentul cu Pavtide ar trebui continuat cu doze adecvate pentru controlul simptomatologiei.

Grupa farmacoterapeutică: Adrenergice în asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente, excluzând anticolinergice, codul ATC: R03AK06.

Pavtide Diskus conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă care au mecanisme de acţiune diferite.

Mecanismele de acţiune ale celor două medicamente sunt prezentate mai jos.

Salmeterolul este un agonist beta2-adrenergic selectiv cu durată lungă de acţiune (12 ore), cu catenă laterală lungă, care se leagă de exo-situsul receptorului.

Salmeterolul asigură un efect bronhodilatator cu durată mai lungă, de cel puţin 12 ore, faţă de dozele recomandate de agonişti beta2-adrenergici clasici cu durată scurtă de acţiune.

Propionatul de fluticazonă administrat inhalator în dozele recomandate are acţiune glucocorticoidă antiinflamatorie la nivel pulmonar, având ca rezultat reducerea simptomelor şi exacerbărilor astmului bronşic, cu mai puţine reacţii adverse decât în cazul administrării sistemice a corticosteroizilor.

Studii clinice cu Pavtide la pacienţi cu astm bronşic

Un studiu cu durata de 12 luni (Obţinerea unui Control Optim al Astmului Bronşic - Gaining Optimal

Asthma ControL, GOAL) incluzând 3416 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic persistent a comparat eficacitatea şi siguranţa administrării Pavtide faţă de corticosteroid inhalator (propionat de fluticazonă) administrat în monoterapie pentru obţinerea unui nivel prestabilit de control al astmului bronşic. Dozele de tratament au fost crescute treptat, la intervale de 12 săptămâni, până când s-a atins ‘controlul total’** sau până când s-a atins doza maximă admisă în studiu. Studiul GOAL a evidenţiat că mai mulţi dintre pacienţii trataţi cu Pavtide au obţinut controlul simptomatologiei astmului bronşic comparativ cu pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator şi acest control a fost atins la o doză mai mică de corticosteroid.

‘Controlul bun’* al astmului bronşic a fost atins mai rapid la pacienţii trataţi cu Pavtide comparativ cu pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator administrat în monoterapie.

Timpul necesar pentru ca 50% dintre pacienţi să obţină o primă săptămână de ‘control bun’ a fost de 16 zile pentru Pavtide comparativ cu 37 zile pentru pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator.

Pentru subgrupul de pacienţi cu astm bronşic dar care nu au folosit niciodată un steroid, timpul necesar pentru obţinerea unei săptămâni de ‘control bun’ a fost de 16 zile pentru Pavtide comparativ cu 23 zile pentru pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator.

Rezultatele globale ale studiului au arătat următoarele:

Procentul pacienţilor cu astm bronşic care ating ‘Control bun’* (CB) şi ‘Control total’** (CT) al simptomatologiei după 12 luni de tratament

Tratament anterior studiului Salmeterol/ Propionat de propionat de fluticazonă fluticazonă

CB CT CB CT

Fără corticosteroid inhalator 78% 50% 70% 40% (numai cu BADSA - beta-agonişti cu durată scurtă de acţiune)

Doză mică de corticosteroid inhalator 75% 44% 60% 28% ( 500 micrograme DPB - dipropionat de beclometazonă sau echivalentul acesteia /zi)

Doză medie de corticosteroid inhalator 62% 29% 47% 16% (> 500 până la 1000 micrograme DPB sau echivalentul acesteia /zi)

Rezultatele globale din cele trei nivele 71% 41% 59% 28% de tratament

* ‘Control bun’ al astmului bronşic; scor al simptomelor mai mare de 1 (scorul 1 al simptomelor definit ca “simptome cu o durată scurtă în timpul zilei”) mai puţin de sau egal cu 2 zile, utilizare de

BADSA mai puţin de sau egal cu 2 zile şi mai puţin de sau egal cu 4 ocazii/săptămână, fluxul expirator maxim de dimineaţă mai mare sau egal cu 80% din valoarea prezisă, fără treziri nocturne, fără exacerbări şi fără reacţii adverse care să impună modificarea terapiei.

** ‘Control total’ al astmului bronşic; fără simptome, fără utilizare de BADSA, fluxul expirator maxim de dimineaţă mai mare sau egal cu 80% din valoarea prezisă, fără treziri nocturne, fără exacerbări şi fără reacţii adverse care să impună modificarea terapiei.

Rezultatele acestui studiu demonstrează că Pavtide Diskus 50 micrograme/100 micrograme administrat de două ori pe zi, poate fi avut în vedere ca tratament de întreţinere iniţial la pacienţii cu astm bronşic persistent moderat, pentru care controlul rapid al astmului este esenţial (vezi pct. 4.2).

Un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat cu 318 pacienţi cu astm bronşic persistent, cu vârsta ≥18 ani, a evaluat siguranţa şi tolerabilitatea inhalării a două pufuri de două ori pe zi (doză dublă) de Pavtide, timp de două săptămâni. Studiul a arătat că dublarea dozei de Pavtide din fiecare concentraţie, timp de până la 14 zile, a determinat o creştere mică a evenimentelor adverse asociate β2-agoniştilor (tremor: un pacient [1%] comparativ cu 0, palpitaţii: 6 pacienţi [3%] comparativ cu 1 [<1%], crampe musculare: 6 pacienţi [3%] comparativ cu 1 [<1%]) şi o incidenţă similară a reacţiilor adverse asociate corticosteroizilor inhalatori (de exemplu, candidoză orală: 6 pacienţi [6%] comparativ cu 16 [8%], răguşeală: 2 pacienţi [2%] comparativ cu 4 [2%]), comparativ cu inhalarea unui puf, de două ori pe zi. Creşterea mică în frecvenţa reacţiilor adverse asociate β2-agoniştilor, trebuie luată în considerare dacă medicul hotărăşte dublarea dozei de Pavtide la pacienţi adulţi ce necesită tratament suplimentar pe termen scurt (de până la 14 zile) cu corticosteroid inhalator.

Studii clinice cu Pavtide la pacienţi cu BPOC

Studiul TORCH, desfăşurat pe o perioadă de 3 ani, a investigat efectul tratamentului cu Pavtide

Diskus 50/500 micrograme, de două ori pe zi, salmeterol Diskus 50 micrograme de două ori pe zi, propionat de fluticazonă Diskus 500 micrograme de două ori pe zi sau placebo, asupra mortalităţii de toate cauzele, la pacienţii cu BPOC.

Pacienţii cu BPOC cu VEMS iniţial (pre-bronhodilatator) <60% din valoarea normală prezisă, au fost randomizaţi pentru medicaţia descrisă mai sus, în regim dublu-orb. Pe parcursul studiului, pacienţilor li s-a permis utilizarea terapiei uzuale în BPOC, cu excepţia altor corticosteroizi inhalatori, bronhodilatatoarelor cu durată lungă de acţiune şi a corticosteroizilor sistemici, administraţi pe termen lung. Statusul de supravieţuitor la 3 ani a fost determinat pentru fiecare pacient, indiferent dacă acesta s-a retras sau nu din grupul de studiu tratat medicamentos. Criteriul principal final de evaluare din studiu a fost reprezentat de reducerea mortalitaţii de toate cauzele, la 3 ani, de către asocierea Pavtide comparativ cu placebo.

Placebo Salmeterol 50 Propionat de Pavtide

N=1524 N = 1521 fluticazonă 500 50/500

N = 1534 N = 1533

Mortalitate de toate cauzele la 3 ani

Număr de decese 231 205 246 193 (%) (15,2%) (13,5%) (16,0%) (12,6%)

Rata riscului N/A 0,879 1,060 0,825 comparativ cu placebo (IÎ) (0,73; 1,06) (0,89; 1,27) (0,68; 1,00)

Valoare p 0,180 0,525 0,0521

Rata riscului N/A 0,932 0,774 N/A

Pavtide 50/500 comparativ cu componentele (IÎ) (0,77; 1,13) (0,64; 0,93)

Valoarea p 0,48,007 1. Valoare p nesemnificativă după ajustare pentru 2 analize interimare efectuate asupra comparaţiei criteriului final principal de eficacitate printr-o analiză de tip log-rank stratificată în funcţie de statusul de fumător.

S-a observat îmbunătăţirea ratei de supravieţuire la pacienţii trataţi cu Pavtide comparativ cu placebo, pe parcursul celor 3 ani; totuşi, aceasta nu a atins nivelul semnificativ statistic p0,05.

Procentul de pacienţi care au decedat de-a lungul celor 3 ani, din cauze legate de BPOC, a fost de 6,0% pentru grupul la care s-a administrat placebo, 6,1% pentru salmeterol, 6,9% pentru propionat de fluticazonă şi de 4,7% pentru Pavtide.

Pavtide a redus semnificativ media exacerbărilor moderate până la severe pe an, comparativ cu tratamentul cu salmeterol, propionat de fluticazonă şi placebo (rata medie în grupul cu Pavtide a fost 0,85 comparativ cu 0,97 în grupul cu salmeterol, 0,93 în grupul cu propionat de fluticazonă şi 1,13 în grupul cu placebo). Pavtide a redus astfel rata exacerbărilor moderate până la severe cu 25% (IÎ 95%:

19%-31%, p<0,001) comparativ cu placebo, 12% comparativ cu salmeterol (IÎ 95%: 5%-19%, p=0,002) şi 9% comparativ cu propionatul de fluticazonă (IÎ 95%: 1%-16%, p=0,024). Salmeterolul şi propionatul de fluticazonă au realizat o reducere semnificativă a ratei exacerbărilor comparativ cu placebo cu 15% (IÎ 95%: 7%-22%; p<0,001), respectiv cu 18% (IÎ 95%: 11%-24%; p<0,001).

Calitatea vieţii, legată de starea de sănătate, măsurată cu ajutorul St.George’s Respiratory

Questionnaire (SGRQ) a fost îmbunătăţită în toate grupurile cu tratament activ comparativ cu placebo.

Îmbunătăţirea medie de-a lungul celor 3 ani pentru Pavtide comparativ cu placebo, a fost de -3,1 unităţi (IÎ 95%: -4,1până la -2,1; p<0,001), comparativ cu salmeterol a fost de -2,2 unităţi (p<0,001) şi comparativ cu propionat de fluticazonă a fost de -1,2 unităţi (p=0,017). O reducere de 4 unităţi este considerată relevantă clinic.

Probabilitatea estimată la 3 ani de a dezvolta pneumonie, raportată ca eveniment advers, a fost de 12,3% pentru placebo, 13,3% pentru salmeterol, 18,3% pentru propionat de fluticazonă şi 19,6% pentru Pavtide (rata riscului pentru Pavtide comparativ cu placebo: 1,64; IÎ 95%: 1,33-2,01, p<0,001).

Nu s-a pus în evidenţă o creştere a numărului de decese având drept cauză pneumonia; decesele survenite în timpul administrării tratamentului şi care au fost raportate având drept cauză principală pneumonia au fost în număr de 7 în grupul la care s-a administrat placebo, 9 în grupul tratat cu salmeterol, 13 în grupul tratat cu propionat de fluticazonă şi 8 în grupul tratat cu Pavtide. Nu s-a pus în evidenţă o diferenţă semnificativă în probabilitatea de a dezvolta fracturi osoase (5,1% placebo; 5,1% salmeterol; 5,4% propionat de fluticazonă şi 6,3% Pavtide; rata riscului pentru Pavtide comparativ cu placebo: 1,22; IÎ 95%: 0,87-1,72; p=0,248).

Studii clinice placebo-controlate, cu durata de 6 şi 12 luni, au arătat că utilizarea regulată a Pavtide

Diskus 50/500 micrograme îmbunătăţeşte funcţia pulmonară şi reduce dispneea şi necesitatea administrării terapiei simptomatice.

Studiile SCO40043 şi SCO100250 au fost studii randomizate, dublu-orb, cu grupuri paralele, cu concept identic, ce au evaluat efectul Pavtide 50/250 micrograme administrat de două ori pe zi (doză neaprobată pentru tratamentul BPOC în Uniunea Europeană), comparativ cu salmeterol 50 micrograme (administrat de două ori pe zi) în ceea ce priveşte rata anuală a exacerbărilor moderate/severe la pacienţii cu BPOC cu VEMS sub 50% din estimat şi cu antecedente de exacerbări.

Exacerbările moderate/severe au fost definite ca agravarea simptomelor ce necesitau tratament cu corticosteroizi orali şi/sau antibiotice sau spitalizare.

Studiile au inclus o fază preliminară de 4 săptămâni în timpul căreia toţi subiectii au primit salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 în regim deschis pentru standardizarea farmacoterapiei

BPOC şi pentru stabilizarea bolii, înainte de randomizarea pentru medicaţia de studiu administrată în regim orb timp de 52 de săptămâni. Subiecţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 să primească tratament cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 (ITT total n=776) sau salmeterol (ITT total n=778). Înainte de faza preliminară, subiecţii au întrerupt medicamentele utilizate anterior pentru

BPOC, cu excepţia bronhodilatatoarelor cu durată scurtă de acţiune. Utilizarea concomitentă a bronhodilatatoarelor inhalatorii cu durată lungă de acţiune (2 agonişti şi anticolinergice), a medicamentelor de asociere cu ipratropiu/salbutamol, a 2 agoniştilor administraţi pe cale orală, şi a preparatelor cu teofilină nu a fost permisă în timpul perioadei de tratament. Corticosteroizii orali şi antibioticele au fost permise pentru tratamentul acut al exacerbărilor BPOC cu respectarea unor instrucţiuni specifice de utilizare. Pe întreaga durată a studiilor, subiecţii au folosit salbutamol în funcţie de necesităţi.

Rezultatele ambelor studii au evidenţiat că tratamentul cu Pavtide 50/250 a avut ca rezultat o rată anuală semnificativ mai mică a exacerbărilor BPOC moderate/severe, comparativ cu salmeterol (SCO40043: 1,06 şi 1,53 per subiect pe an, respectiv, un raport al ratei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 - 0,83, p <0,001; SCO100250: 1,10 şi 1,59 per subiect pe an, respectiv, un raport al ratei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 - 0,83, p <0,001). Constatările în ceea ce priveşte măsurile de eficacitate secundare (intervalul de timp până la prima exacerbare moderată/severă, rata anuală a exacerbărilor care necesitau administrarea de corticosteroizi orali şi valoarea VEMS dimineaţa (AM), înainte de administrarea dozei) au fost în mod semnificativ în favoarea Pavtide 50/250 micrograme (administrat de două ori pe zi) comparativ cu salmeterol. Profilul evenimentelor adverse a fost similar, cu excepţia unei incidenţe mai mari a cazurilor de pneumonie şi a reacţiilor adverse locale cunoscute (candidoză şi disfonie) la grupul de tratament cu Pavtide 50/250 micrograme (administrat de două ori pe zi) comparativ cu grupul de tratament cu salmeterol. Evenimentele asociate pneumoniei au fost raportate la 55 (7%) dintre subiecţii din grupul de tratament cu Pavtide 50/250 micrograme (administrat de două ori pe zi) şi la 25 (3%) dintre subiecţii din grupul de tratament cu salmeterol. Incidenţa crescută a cazurilor de pneumonie raportate în contextul administrării de două ori pe zi a Pavtide 50/250 micrograme are aparent o amploare similară cu incidenţa raportată în urma tratamentului de două ori pe zi cu Pavtide 50/500 micrograme în studiul TORCH.

Astm bronșic

Studiul Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)

Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) a fost un studiu de 28 de saptamani in

SUA, care a evaluat siguranța salmeterol comparativ cu placebo adăugat la terapia obișnuită la subiecții adulți și adolescenți. Deși nu au existat diferențe semnificative în obiectivul primar al numărului combinat de decese legate de respirație și experiențe respiratorii care pun viața în pericol, studiul a arătat o creștere semnificativă a deceselor legate de astm la pacienții care au primit salmeterol (13 decese din 13176 de pacienți tratați cu salmeterol față de 3 decese din 13179 pacienți tratați cu placebo). Studiul nu a fost conceput pentru a evalua impactul administrării concomitente de corticosteroizi inhalatori și doar 47% dintre subiecți au raportat utilizarea ICS la momentul inițial.

Siguranța și eficacitatea salmeterolului-FP față de FP în monoterapie în astm

Au fost realizate două studii multi-centru de 26 săptămâni pentru a compara siguranța și eficacitatea salmeterol-FP față de FP singur, unul la subiecții adulți și adolescenți (studiul AUSTRI) și celălalt la subiecții pediatrici cu vârsta cuprinsă între 4-11 ani (studiul VESTRI ). Pentru ambele studii, subiecții înscriși au avut astm bronșic moderat până la sever, cu istoric de spitalizare asociată cu astmul sau exacerbarea astmului bronsic în anul precedent. Obiectivul principal al fiecărui studiu a fost de a determina dacă adăugarea de LABA la terapia ICS (salmeterol-FP) nu a fost inferioară ICS (FP) în ceea ce privește riscul de evenimente grave legate de astm (spitalizare asociată astmului, intubație endotraheală și moarte). Un obiectiv secundar de eficacitate al acestor studii a fost de a evalua dacă

ICS/LABA (salmeterol-FP) a fost superioară terapiei ICS în monoterapie (FP) în ceea ce privește exacerbarea severă a astmului (definită ca deteriorarea astmului care necesită utilizarea corticosteroizilor sistemici pentru cel puțin 3 zile sau o internare în spitalizare sau vizită în departamentul de urgență din cauza astmului care necesită corticosteroizi sistemici).

Un total de 11.679 și 6.208 subiecți au fost randomizați și au primit tratament în studiile AUSTRI și

VESTRI, respectiv. Pentru obiectivul primar de siguranță, sa realizat non-inferioritatea pentru ambele studii (vezi Tabelul de mai jos).

Evenimente serioase legate de astm în studiile AUSTRI și VESTRI de 26 de săptămâni AUSTRI VESTRI

Salmeterol- Salmeterol-

FP FP Alone FP FP Alone (n = 5,834) (n = 5,845) (n = 3,107) (n = 3,101)

Obiectiv final compus 34 (0.6%) 33 (0.6%) 27 (0.9%) 21 (0.7%) (Spitalizare asociată astmului, intubație endotraheală sau deces) Raport Salmeterol- 1.029 1.285

FP/pericol de FP (0.638- (0.726-(95% IÎ) 1.662)a 2.272)b

Deces 0 0 0 0

Spitalizare asociată astmului 34 33 27 21

Intubare endotraheală 0 2 0 0 a Dacă estimarea superioară de 95% a IÎ pentru riscul relativ a fost mai mică de 2,0, atunci a fost încheiată ne-inferioritatea.

b Dacă estimarea superioară a IÎ 95% pentru riscul relativ a fost mai mică de 2.675, atunci a fost încheiată ne-inferioritatea.

Pentru obiectivul secundar de eficacitate, a fost observată reducerea timpului până la prima exacerbare a astmului pentru salmeterol-FP față de FP în ambele studii, totuși doar AUSTRI a fost semnificativ statistic:

AUSTRI VESTRI

Salmeterol- FP în Salmeterol- FP în

FP monoterapie FP monoterapie (n = 5,834) (n = 5,845) (n = 3,107) (n = 3,101) Număr de 480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%) subiecți cu exacerbarea astmului

Raport Salmeterol-FP/pericol de 0.787 0.859

FP (95% IÎ) (0.698, 0.888) (0.729, 1.012)

În studiul SAM101667, în care au fost incluşi 158 de copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani care sufereau de astm simptomatic, tratamentul de asociere cu salmeterol/propionat de fluticazonă s-a dovedit a fi la fel de eficient ca dublarea dozei de propionat de fluticazonă în ceea ce priveşte controlul simptomelor şi funcţia pulmonară. Acest studiu nu a fost conceput pentru a investiga efectul asupra exacerbărilor.

Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni care a inclus copii cu vârsta cuprinsă între 4 şi 11 ani [n=257] trataţi fie cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/100 sau salmeterol 50 micrograme + propionat de fluticazonă 100 micrograme, ambele administrate de două ori pe zi, ambele braţe de tratament au înregistrat o creştere de 14% a debitului expirator maxim precum şi o îmbunătăţire a scorului simptomatologiei şi a celui privind utilizarea salbutamol ca medicaţie de salvare. Nu au existat diferenţe între cele 2 braţe de tratament. Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte parametri de siguranţă între cele două braţe de tratament.

Un studiu randomizat, cu grupuri paralele, cu durata de 12 săptămâni care a inclus copii cu vârsta cuprinsă între 4 şi 11 ani [n=203] cu astm bronşic persistent şi care prezentau simptomatologie sub tratament cu corticosteroizi inhalatori, a avut ca obiectiv principal siguranţa. Copiii au primit tratament fie cu salmeterol/propionat de fluticazonă (50/100 micrograme) sau monoterapie cu propionat de fluticazonă (100 micrograme) de două ori pe zi. Doi copii trataţi cu salmeterol/propionat de fluticazonă şi 5 copii trataţi cu propionat de fluticazonă s-au retras datorită agravării astmului bronşic.

După 12 săptămâni, niciunul dintre copiii din fiecare braţ de tratament nu au prezentat o rată anormal de scăzută a excreţiei urinare a cortizolului în 24 de ore. Nu au existat alte diferenţe în ceea ce priveşte profilul de siguranţă între braţele de tratament.

Medicamente care conțin propionat de fluticazonă, în astm în timpul sarcinii

Un studiu retrospectiv observațional de cohortă epidemiologică utilizând înregistrări electronice de sănătate din Marea Britanie a fost efectuat pentru a evalua riscul de MCM după expunerea primului trimestru la FP inhalator în monoterapie și salmeterol-FP comparativ cu non-FP conținând ICS. În acest studiu nu a fost inclus un comparator placebo.

În cadrul cohortei de astm bronșic a 5362 de sarcini în primul trimestru ICS, au fost identificate 131 de

MCM diagnosticate; 1612 (30%) au fost expuși la FP sau salmeterol-FP din care au fost identificați 42

MCM diagnosticați. Rata de șanse ajustate pentru MCM diagnosticate cu 1 an a fost de 1,1 (95% IÎ:

0,5 - 2,3) pentru femeile expuse FP față de cele non-FP ICS expuse la femei cu astm moderat și 1,2 (95% IÎ: 0,7 - 2,0) astm sever. Nu a fost identificată nicio diferență în ceea ce privește riscul de MCM după expunerea în primul trimestru la FP în monoterapie față de salmeterol-FP. Riscurile absolute ale

MCM în straturile de severitate a astmului au variat de la 2,0 la 2,9 la 100 de sarcini expuse la FP, comparabile cu rezultatele unui studiu efectuat la 15,840 sarcini neexpuse la terapiile de astm în baza de date General Practice Research Database (2,8 evenimente MCM la 100 de sarcini).

Datele de farmacocinetică ale celor două componente sunt prezentate separat.

Salmeterolul acţionează local la nivel pulmonar, prin urmare concentraţiile plasmatice nu sunt un indicator al efectelor terapeutice. În plus, există date limitate privind farmacocinetica salmeterolului, datorită dificultăţilor tehnice de dozare a medicamentului în plasmă, ca urmare a concentraţiilor plasmatice mici la doze terapeutice (aproximativ 200 picograme/ml sau mai puţin) realizate după inhalarea dozei.

Biodisponibilitatea absolută a propionatului de fluticazonă după administrarea inhalatorie a unei singure doze la voluntarii sănătoşi variază între aproximativ 5 şi 11% din doza administrată în funcţie de dispozitivul de inhalare utilizat. La pacienţii cu astm bronşic sau BPOC s-a observat un grad mai mic de expunere sistemică în cazul administrării propionatului de fluticazonă pe cale inhalatorie.

Absorbţia în circulaţia sistemică are loc în principal la nivel pulmonar şi iniţial este rapidă, iar apoi lentă. Restul dozei administrate inhalator poate fi înghiţită, dar contribuie puţin la expunerea sistemică datorită hidrosolubilităţii mici şi metabolizării înaintea intrării în circulaţia sistemică, cu biodisponibilitate orală mai mică de 1%. Expunerea sistemică creşte liniar cu creşterea dozei administrate inhalator.

Distribuţia propionatului de fluticazonă este caracterizată prin clearance plasmatic mare (1150 ml/minut), un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 300 l) şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 8 ore.

Legarea de proteinele plasmatice este în proporţie de 91%.

Propionatul de fluticazonă este epurat rapid din circulaţia sistemică, în principal prin metabolizare de către enzima CYP3A4 a citocromului P450 într-un metabolit inactiv, acid carboxilic.

În materiile fecale au fost găsiţi şi alţi metaboliţi care nu au fost identificaţi.

Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este nesemnificativ. Mai puţin de 5% din doză se excretă în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Cea mai mare parte din doză este excretată prin materiile fecale sub formă de metaboliţi şi medicament nemetabolizat.

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale care a utilizat date ce provin din 9 studii clinice controlate ce au utilizat dispozitive diferite (Diskus, inhalator cu doză măsurată), care au inclus 350 de pacienţi cu astm bronşic cu vârsta cuprinsă între 4 şi 77 ani (174 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 11 ani) s-a constatat o expunere sistemică mai mare la propionatul de fluticazonă în urma tratamentului cu Pavtide Diskus 50/100 comparativ cu propionat de fluticazonă Diskus 100.

Raportul mediei geometrice [IÎ 90%] pentru comparaţia dintre Salmeterol/propionat de fluticazonă şi propionat de fluticazona Diskus la copii şi adolescenţi/populaţia adultă

Tratament (test vs. ref) Populaţie ASC Cmax

Salmeterol/ propionat de Copii 1,20 [1,06 - 1,37] 1,25 [1,11 - 1,41] fluticazonă Diskus 50/100 (4-11ani)

Diskus 100

Salmeterol/ propionat de Adolescenţi/Adulţi 1,52 [1,08 - 2,13] 1,52 [1,08 - 2,16] fluticazonă Diskus 50/100 ( ≥12ani)

Diskus 100

Efectul după 21 de zile de tratament cu Pavtide Inhaler 25/50 micrograme (2 inhalări de două ori pe zi, cu sau fără dispozitiv de tip 'spacer”) sau cu Pavtide Diskus 50/100 micrograme (1 inhalare de două ori pe zi) a fost evaluat la 31 de copii cu vârsta cuprinsă între 4 şi 11 ani, cu astm bronşic uşor.

Expunerea sistemică la salmeterol a fost similară pentru Pavtide Inhaler, pentru Pavtide Inhaler cu dispozitiv de tip 'spacer” şi pentru Pavtide Diskus (126 pg h/ml [IÎ 95%: 70, 225], 103 pg h/ml [IÎ 95%: 54, 200], şi respectiv 110 pg h/ml [IÎ 95%: 55, 219]). Expunerea sistemică la propionatul de fluticazonă a fost similară pentru Pavtide Inhaler cu dispozitiv de tip 'spacer” (107 pg h/ml [IÎ 95%:

45,7, 252,2]) şi Pavtide Diskus (138 pg h/ml [IÎ 95%: 69,3, 273,2]), dar mai mic pentru Pavtide Inhaler (24 pg h/ml [IÎ 95%: 9,6, 60,2]).

Singurele probleme legate de siguranţa administrării la om rezultate din studiile efectuate la animale cu salmeterol şi propionat de fluticazonă administrate separat, au fost efectele asociate unei exacerbări a activităţii farmacologice ale fiecăreia dintre componente.

În studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, s-a demonstrat că glucocorticosteroizii pot să determine malformaţii (palatoschizis, malformaţii la nivel osos). Cu toate acestea, rezultatele studiilor experimentale efectuate la animale nu par a fi relevante pentru om căruia i se administrează tratament în dozele recomandate. Studiile efectuate la animale cu salmeterol au demonstrat toxicitate embriofetală numai la doze foarte mari. La şobolan, după administrare concomitentă de salmeterol şi propionat de fluticazonă în doze asociate cu apariţia anomaliilor, a fost demonstrată o incidenţă crescută a transpoziţiei arterei ombilicale şi osificării incomplete a osului occipital. Nici salmeterol xinafoat și nici propionat de fluticazonă nu au demonstrat potențial de toxicitate genetică.

Lactoză monohidrat (care conţine proteine din lapte)

Nu este cazul.

2 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

Pulberea de inhalat este conținută în blistere incluse într-o folie, având partea inferioară din PVC şi partea superioară din folie laminată ce poate fi îndepărtată. Folia care conţine blisterele cu pulbere de inhalat este conținută într-un dispozitiv din plastic de culoare violet.

Dispozitivele de inhalat din plastic sunt disponibile în cutii care conţin:

1 dispozitiv de inhalat x 28 doze sau 1 dispozitiv de inhalat x 60 doze sau 2 dispozitive de inhalat x 60 doze sau 3 dispozitive de inhalat x 60 doze sau 10 dispozitive de inhalat x 60 doz

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Pavtide Diskus eliberează o pulbere care este inhalată în plămâni. Numărul de doze rămase este afişat de indicatorul special de pe Diskus. Pentru informaţii detaliate privind administrarea a se vedea

Prospectul pentru pacient.

GlaxoSmithKline (GSK) SRL

Str. Costache Negri nr. 1-5, Opera Center One, etaj 5 si 6 (ZONA 1), sector 5

Bucureşti

România

Pavtide Diskus 50 micrograme/100 micrograme pulbere de inhalat 9573/2017/01-05

Pavtide Diskus 50 micrograme/250 micrograme pulbere de inhalat 9574/2017/01-05

Pavtide Diskus 50 micrograme/500 micrograme pulbere de inhalat 9575/2017/01-05

Autorizare - Ianuarie 2017

Iunie 2019