PARNIDO 9mg comprimate eliberare prelungită prospect medicament

Parnido 3 mg comprimate cu eliberare prelungită

Parnido 6 mg comprimate cu eliberare prelungită

Parnido 9 mg comprimate cu eliberare prelungită

Parnido 3 mg

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine paliperidonă 3 mg.

Parnido 6 mg

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine paliperidonă 6 mg.

Parnido 9 mg

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine paliperidonă 9 mg.

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține sodiu 15,7 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat cu eliberare prelungită

Parnido 3 mg

Comprimate filmate cu eliberare prelungită de culoare albă până la gri-albă, rotunde, biconvexe, posibil cu suprafață neregulată și inscripţionate cu P3 pe una dintre fețe. Diametrul: aproximativ 9 mm.

Parnido 6 mg

Comprimate filmate cu eliberare prelungită de culoare galben-maroniu, rotunde, biconvexe, posibil cu suprafață neregulată și inscripţionate cu P6 pe una dintre fețe. Diametrul: aproximativ 9 mm.

Parnido 9 mg

Comprimate filmate cu eliberare prelungită de culoare aproape roz, rotunde, biconvexe, posibil cu suprafață neregulată și inscripţionate cu P9 pe una dintre fețe. Diametrul: aproximativ 9 mm.

Parnido este indicat în tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.

Parnido este indicat pentru tratamentul tulburărilor schizoafective la adulţi.

Schizofrenie (adulţi)

Doza recomandată de Parnido pentru tratamentul schizofreniei la adulţi este de 6 mg, o dată pe zi, administrată dimineaţa. Nu este necesară titrarea iniţială a dozei. Unii pacienţi pot beneficia de doze mai mici sau mai mari în limitele recomandate de 3 mg până la 12 mg, o dată pe zi. Ajustarea dozelor, dacă este indicată, trebuie să se facă numai după reevaluarea clinică. Când sunt indicate creşteri ale dozei, se recomandă creşteri de 3 mg pe zi şi, în general, la intervale mai mari de 5 zile.

Doza recomandată de Parnido pentru tratamentul tulburării schizoafective la adulţi este de 6 mg, o dată pe zi, administrată dimineaţa. Nu este necesară titrarea iniţială a dozei. Unii pacienţi pot beneficia de doze mai mari în limitele recomandate de 6 mg până la 12 mg, o dată pe zi. Ajustarea dozelor, dacă este indicată, trebuie să se facă numai după reevaluarea clinică. Când sunt indicate creşteri ale dozei, se recomandă creşteri de 3 mg pe zi şi, în general, la intervale mai mari de 4 zile.

Nu există date colectate în mod sistematic care să se refere în mod specific la trecerea pacienţilor de la

Parnido la alte medicamente antipsihotice. Din cauza profilelor farmacodinamice şi farmacocinetice diferite ale medicamentelor antipsihotice, este necesară supravegherea medicală atunci când trecerea la un alt medicament antipsihotic este considerată adecvată din punct de vedere medical.

Recomandările de doze pentru pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală (≥ 80 ml/min) sunt aceleaşi ca pentru adulţii cu funcţie renală normală. Totuşi, deoarece pacienţii vârstnici pot prezenta o diminuare a funcţiei renale, pot fi necesare ajustări ale dozei în funcţie de starea funcţiei renale a acestora (vezi mai jos Insuficienţă renală). Parnido trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii vârstnici cu demenţă şi cu factori de risc pentru accident vascular cerebral (vezi pct. 4.4). Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea utilizării Parnido la pacienţii cu vârsta > 65 de ani cu tulburări schizoafective.

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.

Deoarece Parnido nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, se recomandă prudenţă la aceşti pacienţi.

Pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei ≥ 50 şi < 80 ml/min), doza iniţială recomandată de Parnido este de 3 mg o dată pe zi. Doza poate fi crescută la 6 mg o dată pe zi pe baza răspunsului clinic şi tolerabilităţii.

Pentru pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei ≥ 10 şi < 50 ml/min), doza iniţială recomandată de Parnido este de 3 mg, la interval de 2 zile, care poate fi crescută la 3 mg o dată pe zi, după reevaluare clinică. Deoarece Parnido nu a fost studiat la pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 10 ml/min, utilizarea sa nu se recomandă la aceşti pacienţi.

Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de Parnido în tratamentul schizofreniei la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste este de 3 mg, o dată pe zi, administrată dimineaţa.

Adolescenţi cu o greutate corporală < 51 kg: doza zilnică maximă recomandată de Parnido este de 6 mg.

Adolescenţi cu o greutate corporală ≥ 51 kg: doza zilnică maximă recomandată de Parnido este de 12 mg.

Ajustarea dozelor, dacă este indicată, trebuie să se facă numai după reevaluarea clinică, în funcţie de necesităţile individuale ale fiecărui pacient. Atunci când sunt indicate creşteri ale dozei, se recomandă creşteri de 3 mg pe zi şi, în general, la intervale 5 zile sau mai mari. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea utilizării Parnido în tratamentul schizofreniei la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani. Datele disponibile actualmente sunt prezentate la punctele 4.8 și pct. 5.1 dar nu se pot face recomandări privind doza. Nu există o utilizare relevantă a Parnido la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 12 ani.

Tulburare schizoafectivă: Nu au fost studiate sau stabilite siguranţa şi eficacitatea utilizării Parnido în tratamentul tulburării schizoafective la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani. Nu există o utilizare relevantă a Parnido la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 12 ani.

Nu este recomandată nicio ajustare a dozei pe baza sexului, apartenenţei etnice sau statutului de fumător.

Parnido se administrează pe cale orală. Comprimatele Parnido trebuie înghiţite întregi, cu lichide, şi nu trebuie mestecate, divizate sau zdrobite. Substanţa activă este conţinută într-un înveliş neabsorbabil, conceput să elibereze substanţa activă într-un ritm controlat. Învelişul comprimatului, împreună cu componentele insolubile ale nucleului, sunt eliminate din organism; pacienţii nu trebuie să se îngrijoreze dacă observă ocazional în scaunul lor ceva ce seamănă cu un comprimat.

Administrarea Parnido trebuie standardizată în relaţie cu ingestia de alimente (vezi pct. 5.2). Pacientul trebuie instruit să utilizeze Parnido fie întotdeauna în condiţii de repaus alimentar, fie întotdeauna cu micul dejun şi să nu alterneze între administrarea în condiţii de repaus alimentar şi administrarea în timpul mesei.

Hipersensibilitate la substanţa activă, risperidonă, sau la oricare dintre excipienţi, prezentaţi la pct. 6.1.

Pacienţii cu tulburare schizoafectivă trataţi cu paliperidonă trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie pentru a identifica posibila transformare a simptomelor maniacale în simptome depresive.

Interval QT

Este necesară prudenţă când Parnido este prescris la pacienţi cunoscuţi cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de interval QT prelungit, precum şi la utilizarea concomitentă cu alte medicamente despre care se crede că prelungesc intervalul QT.

La utilizarea paliperidonei, a fost raportată apariţia sindromului neuroleptic malign (SNM), caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, labilitate vegetativă, alterare a stării de conştienţă şi concentraţii plasmatice crescute de creatinfosfokinază. Semnele clinice suplimentare pot include mioglobinuria (rabdomioliză) şi insuficienţa renală acută. Dacă un pacient prezintă semne sau simptome care indică SNM trebuie întrerupte toate antipsihoticele, inclusiv Parnido.

Diskinezie tardivă/simptome extrapiramidale

Medicamentele cu proprietăţi de antagonist al receptorilor dopaminergici au fost asociate cu inducerea diskineziei tardive caracterizată prin mişcări involuntare, ritmice, predominant ale limbii şi/sau ale feţei. Dacă apar semne şi simptome ale diskineziei tardive, trebuie luată în considerare întreruperea administrării tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv Parnido.

Se recomandă prudență la pacienții la care se prescriu concomitent ambele medicamente, psihostimulante (de exemplu, metilfenidat) și paliperidonă, deoarece pot apărea simptome extrapiramidale atunci când se ajustează unul sau ambele medicamente. Se recomandă întreruperea treptată a tratamentului stimulant (vezi pct. 4.5).

Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză

În cazul utilizării medicamentelor antipsihotice, inclusiv Parnido, s-au raportat cazuri de leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză. În perioada de supraveghere de după punerea pe piaţă, agranulocitoza s-a raportat foarte rar (< 1/10000 pacienţi). Pacienţii cu antecedente de scădere clinic semnificativă a numărului de leucocite sau cu leucopenie/neutropenie indusă de medicamente trebuie monitorizaţi pe perioada primelor luni de tratament şi trebuie avută în vedere întrereuperea tratamentului cu Parnido la primul semn de scădere clinic semnificativă a numărului de leucocite, în absenţa altor factori cauzatori. Pacienţii cu neutropenie clinic semnificativă trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru prezenţa febrei sau a altor semne şi simptome de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine dacă apar astfel de semne sau simptome. La pacienţii cu neutropenie severă (numărul absolut de neutrofile < 1 x 109/l) trebuie să se întrerupă tratamentul cu Parnido şi trebuie urmărit numărul de leucocite până la recuperare.

În timpul tratamentului cu paliperidonă s-au raportat hiperglicemie, diabet zaharat şi exacerbarea diabetului zaharat preexistent. În unele cazuri, s-a raportat o creştere anterioară a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. A fost raportată foarte rar asocierea cu cetoacidoză şi rar asocierea cu comă diabetică. Se recomandă monitorizarea corespunzătoare în concordanţă cu ghidurile privind medicamentele antipsihotice utilizate. Pacienţii trataţi cu oricare medicament antipsihotic atipic, inclusiv cu Parnido, trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru a observa agravarea controlului glicemic.

În cazul utilizării Parnido a fost raportată creştere ponderală semnificativă. Greutatea trebuie măsurată în mod regulat.

Studiile pe culturi de ţesut sugerează că prolactina poate stimula creşterea celulară în cazul tumorilor mamare umane. Deşi până în prezent în studiile clinice şi epidemiologice nu s-a demonstrat o asociere clară cu administrarea de antipsihotice, la pacienţii cu istoric medical relevant se recomandă precauţie.

Paliperidona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu posibile tumori dependente de prolactină.

Paliperidona poate induce hipotensiune arterială ortostatică la unii pacienţi pe baza activităţii sale alfa- blocante.

Pe baza datelor colectate din trei studii clinice placebo-controlate, cu durata de 6 săptămâni, cu doză fixă, efectuate cu Parnido (3, 6, 9 şi 12 mg), hipotensiunea arterială ortostatică a fost raportată de 2,5% dintre subiecţii trataţi cu Parnido, comparativ cu 0,8% dintre subiecţii la care s-a administrat placebo.

Parnido trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cunoscuţi cu boli cardiovasculare (de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic sau ischemie miocardică, tulburări de conducere), boli cerebrovasculare sau stări clinice care predispun pacientul la hipotensiune arterială (de exemplu deshidratare şi hipovolemie).

Parnido trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de crize convulsive sau alte stări clinice cu potenţial de scădere a pragului de declanşare a crizelor.

Potenţial de obstrucţie gastro-intestinală

Deoarece comprimatul de Parnido este nedeformabil şi nu-şi modifică în mod apreciabil forma în tractul gastro-intestinal, Parnido nu trebuie administrat în mod obişnuit la pacienţi cu stenoze gastro- intestinale severe preexistente (patologice sau iatrogene) sau la pacienţii cu disfagie ori cu dificultăţi semnificative în înghiţirea comprimatelor. Au fost raportări rare de simptome obstructive, la pacienţii cu stricturi cunoscute, în asociere cu ingestia de medicamente în forme farmaceutice cu eliberare controlată, nedeformabile. Din cauza formei farmaceutice, cu eliberare controlată, Parnido trebuie utilizat numai la pacienţii care sunt capabili să înghită comprimatul întreg.

Situaţii clinice cu scurtarea timpului de tranzit gastro-intestinal

Situaţiile clinice care duc la scurtarea timpului de tranzit gastro-intestinal, de exemplu boli asociate cu diaree cronică severă, pot avea ca rezultat o absorbţie redusă a paliperidonei.

Concentraţiile plasmatice de paliperidonă sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală şi, de aceea, poate fi necesară ajustarea dozei la unii pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Nu sunt disponibile date referitoare la pacienţii cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min. Paliperidona nu trebuie utilizată la pacienţii cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min.

Nu sunt disponibile date referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea

Child-Pugh). Se recomandă prudenţă dacă paliperidona este utilizată la aceşti pacienţi.

Parnido nu a fost studiat la pacienţii vârstnici cu demenţă. Experienţa câştigată cu risperidonă este considerată valabilă şi pentru paliperidonă.

Într-o meta-analiză a 17 studii clinice controlate, pacienţii vârstnici cu demenţă trataţi cu alte medicamente antipsihotice atipice, inclusiv risperidonă, aripiprazol, olanzapină şi quetiapină au avut un risc crescut de mortalitate, în comparaţie cu placebo. În cazul celor trataţi cu risperidonă, mortalitatea a fost de 4%, în comparaţie cu 3,1% pentru placebo.

Un risc de apariţie a reacţiilor adverse cerebrovasculare crescut de aproximativ 3 ori a fost observat în studiile clinice randomizate, controlate placebo, la pacienți cu demenţă cărora li s-au administrat unele medicamente antipsihotice atipice, inclusiv risperidonă, aripiprazol şi olanzapină. Mecanismul responsabil de acest risc crescut este necunoscut. Parnido trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii vârstnici cu demenţă care prezintă factori de risc pentru accidente vasculare cerebrale.

Boală Parkinson şi demenţă cu corpi Lewy

Medicii trebuie să evalueze riscurile posibile faţă de beneficiile aşteptate când prescriu Parnido pacienţilor cu boală Parkinson sau demenţă cu corpi Lewy (DCL) pentru că ambele grupuri pot avea un risc crescut de apariţie a sindromului neuroleptic malign, precum şi o sensibilitate crescută la medicamente antipsihotice. Manifestările acestei sensibilităţi crescute pot cuprinde confuzia, sedarea, instabilitatea posturală cu căderi frecvente, adăugate simptomelor extrapiramidale.

S-a raportat că medicamentele antipsihotice (inclusiv risperidona) cu efecte blocante alfa-adrenergice induc priapism. În cursul supravegherii după punerea pe piaţă, priapismul a fost, de asemenea, raportat în cazul utilizării paliperidonei, care este metabolitul activ al risperidonei. Pacienţii trebuie informaţi să solicite de urgenţă asistenţă medicală, dacă priapismul nu s-a remis în decurs de 3-4 ore.

Reglare a temperaturii corporale

O alterare a capacităţii organismului de a reduce temperatura corporală centrală a fost atribuită medicamentelor antipsihotice. Se recomandă o atenţie corespunzătoare când Parnido se prescrie pacienţilor care vor fi expuşi situaţiilor care pot contribui la o temperatură corporală centrală crescută, de exemplu exerciţiul fizic intens, expunerea la căldură excesivă, administrarea concomitentă de medicamente cu activitate anticolinergică sau deshidratarea.

În utilizarea medicamentelor antipsihotice s-au raportat cazuri de tromboembolism venos (TEV).

Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice au adesea factori de risc dobândiţi pentru

TEV, toţi factorii de risc pentru TEV trebuie identificaţi înainte şi în cursul tratamentului cu Parnido şi trebuie luate măsuri de profilaxie.

Un efect antiemetic a fost observat în studiile preclinice cu paliperidonă. Dacă apare la om, acest efect poate masca semne şi simptome de supradozaj cu unele medicamente sau ale unor situaţii clinice precum obstrucţia intestinală, sindromul Reye şi tumorile cerebrale.

Efectul sedativ al Parnido trebuie monitorizat cu atenție la această categorie de pacienţi. Modificarea orei de administrare a Parnido poate îmbunătăţi impactul sedării asupra pacientului.

Din cauza efectelor potențiale ale hiperprolactinemiei prelungite asupra creșterii și maturizării sexuale la adolescenţi, trebuie luată în considerare evaluarea clinică periodică a statusului endocrin, inclusiv, măsurarea înălțimii, greutăţii, maturizării sexuale, monitorizarea menstruației și alte efecte posibile asociate prolactinei.

În timpul tratamentului cu Parnido trebuie efectuat, de asemenea, un examen regulat pentru depistarea simptomelor extrapiramidale și a altor tulburări de mișcare.

Pentru recomandări specifice legate de doze la copii şi adolescenţi vezi pct. 4.2.

Sindromul de iris flasc intraoperator (SIFI) a fost observat în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă la unii pacienţi aflaţi sub tratament cu blocante alfa 1-adrenergice, precum Parnido (vezi pct.

4.8).

SIFI poate duce la creşterea complicaţiilor oculare în timpul intervenţiei chirurgicale şi post-operator.

Medicul oftalmolog chirurg trebuie anunţat înaintea intervenţiei chirurgicale despre utilizarea actuală sau în antecedente a medicamentelor cu efecte blocante alfa 1-adrenergice. Nu a fost stabilit potenţialul beneficiu al întreruperii tratamentului cu blocante alfa 1-adrenergice înaintea intervenţiei chirurgicale pentru cataractă şi este necesară punerea în balanţă a riscului întreruperii medicaţiei antipsihotice.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică poate fi considerat 'fără sodiu'.

Se recomandă prudenţă la prescrierea paliperidonei concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT, de exemplu antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidina, disopiramida) şi antiaritmice din clasa III (de exemplu amiodarona, sotalolul), unele antihistaminice, alte medicamente antipsihotice şi unele antimalarice (de exemplu meflochina).

Potenţialul paliperidonei de a influenţa modul de acţiune al altor medicamente

Nu se anticipează ca paliperidona să determine interacţiuni farmacocinetice importante cu medicamente care sunt metabolizate de izoenzimele citocromului P-450. Studiile in vitro arată că paliperidona nu este un inductor al activităţii CYP1A2.

Pe baza efectelor principale ale paliperidonei asupra activităţii SNC (vezi pct. 4.8), aceasta trebuie utilizată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central, de exemplu anxiolitice, cele mai multe antipsihotice, hipnotice, opiacee etc. ori cu alcoolul etilic.

Paliperidona poate antagoniza efectul produs de levodopa şi alţi agonişti dopaminergici. Dacă această asociere este considerată necesară, în mod deosebit în stadiul final al bolii Parkinson, atunci trebuie prescrisă cea mai mică doză eficace din fiecare tratament.

Din cauza potenţialului de a induce hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.4), un efect aditiv poate fi observat când paliperidona este administrată cu alte medicamente care au acest potenţial, de exemplu alte antipsihotice, antidepresive triciclice.

Se recomandă prudenţă dacă paliperidona este asociată cu alte medicamente recunoscute că scad pragul de declanşare a crizelor convulsive (de exemplu fenotiazine sau butirofenone, clozapină, antidepresive triciclice sau ISRS, tramadol, meflochină etc).

Chiar dacă nu au fost efectuate studii asupra interacţiunii dintre paliperidonă şi litiu, este puţin probabilă apariţia unei interacţiuni farmacocinetice între acestea.

Administrarea concomitentă de paliperidonă 12 mg o dată pe zi, cu valproat de sodiu comprimate cu eliberare prelungită (500 mg până la 2000 mg, o dată pe zi) nu a modificat farmacocinetica valproatului de sodiu la starea de echilibru. Administrarea concomitentă de paliperidonă cu valproat de sodiu sub formă de comprimate cu eliberare prelungită a crescut expunerea la paliperidonă (vezi mai jos).

Potenţialul altor medicamente de a influenţa modul de acţiune al Parnido

Studiile in vitro indică faptul că CYP2D6 şi CYP3A4 pot fi implicate într-un grad minim în metabolizarea paliperidonei, dar nu există niciun indiciu, nici in vitro, nici in vivo, că aceste izoenzime joacă un rol semnificativ în metabolizarea paliperidonei. Administrarea concomitentă de paliperidonă cu paroxetină, un puternic inhibitor al CYP2D6, nu a arătat niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii paliperidonei. Studiile in vitro au demonstrat că paliperidona este un substrat pentru glicoproteina P (P-gp).

Administrarea concomitentă de paliperidonă o dată pe zi cu carbamazepină 200 mg de două ori pe zi a produs o scădere de aproximativ 37% a Cmax şi ASC medie ale paliperidonei la starea de echilibru.

Această scădere este determinată, într-o măsură substanţială, de o creştere de 35% a clearance-ului renal, probabil ca rezultat al unei induceri a P-gp renale de către carbamazepină. O scădere minoră a cantităţii de substanţă activă excretată nemodificată în urină sugerează existenţa unui efect redus asupra metabolizării prin intermediul CYP sau biodisponibilităţii paliperidonei în cursul administrării concomitente cu carbamazepină. Reduceri mai mari ale concentraţiilor plasmatice de paliperidonă ar putea apărea la doze mai mari de carbamazepină. La iniţierea tratamentului cu carbamazepină, doza de paliperidonă trebuie reevaluată şi, dacă este necesar, mărită. Invers, la întreruperea tratamentului, doza de paliperidonă trebuie reevaluată şi, dacă este necesar, redusă. Sunt necesare 2-3 săptămâni pentru a obţine inducerea completă şi la întreruperea administrării inductorului efectul dispare într-o perioadă similară. Alte medicamente sau preparate fitoterapeutice care sunt inductori, de exemplu rifampicina şi sunătoarea (Hypericum perforatum) pot avea efecte similare asupra paliperidonei.

Medicamentele care modifică durata tranzitului gastro-intestinal pot afecta absorbţia paliperidonei, de exemplu metoclopramida.

Administrarea concomitentă a unei doze unice de paliperidonă 12 mg cu valproat de sodiu sub formă de comprimate cu eliberare prelungită (două comprimate de 500 mg, o dată pe zi) a dus la o creştere de aproximativ 50% a Cmax şi ASC ale paliperidonei. Trebuie luată în considerare, după o evaluare clinică, diminuarea dozei de paliperidonă când acesta este administrată concomitent cu valproatul de sodiu.

Utilizarea concomitentă de paliperidonă cu risperidonă

Utilizarea concomitentă de paliperidonă cu risperidonă nu este recomandată, deoarece paliperidona este metabolitul activ al risperidonei şi asocierea celor două poate duce la o expunere suplimentară la paliperidonă.

Utilizarea concomitentă de paliperidonă și psihostimulante

Utilizarea concomitentă de psihostimulante (de exemplu, metilfenidat) cu paliperidonă poate duce la simptome extrapiramidale la modificarea dozei oricărui medicament sau a ambelor medicamente (vezi pct. 4.4).

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Nu există date adecvate rezultate din utilizarea paliperidonei în cursul sarcinii.

Paliperidona nu a fost teratogenă în studiile la animale, dar au fost observate alte tipuri de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv paliperidonă) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Paliperidona nu trebuie utilizată în cursul sarcinii, decât când este absolut necesar. Dacă întreruperea tratamentului în cursul sarcinii este necesară, aceasta nu trebuie făcută brusc.

Paliperidona este excretată în lapte în cantitate suficientă pentru a produce efecte la sugar, atunci când este administrată în doze terapeutice la mamă. Paliperidona nu trebuie utilizată în cursul alăptării.

Nu au fost observate efecte relevante în studiile non-clinice.

Paliperidona poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje determinată de posibilele reacţii adverse oculare şi la nivelul sistemului nervos (vezi pct. 4.8). De aceea, pacienţii trebuie atenţionaţi să nu conducă sau să folosească utilaje până când sensibilitatea individuală la paliperidonă nu este cunoscută.

Reacţiile adverse la medicament (RAM) cel mai frecvent raportate în studiile clinice la adulţi au fost cefalee, insomnie, sedare/somnolenţă, parkinsonism, acatizie, tahicardie, tremor, distonie, infecţii ale căilor respiratorii superioare, anxietate, ameţeli, creştere ponderală, greaţă, agitaţie, constipaţie, vărsături, fatigabilitate, depresie, dispepsie, diaree, xerostomie, dureri dentare, dureri musculoscheletice, hipertensiune arterială, astenie, lombalgii, interval QT prelungit pe electrocardiogramă şi tuse.

RAM care par a fi dependente de doză includ cefalee, sedare/somnolenţă, parkinsonism, akatizie, tahicardie, distonie, ameţeli, tremor, infecţii ale căilor respiratorii superioare, dispepsie şi dureri musculoscheletice.

În studiile tulburării schizoafective, o proporţie mai mare de subiecţi din totalul grupului de tratament cu paliperidonă aflați sub tratament concomitent cu un antidepresiv sau un stabilizator de dispoziţie, au avut reacţii adverse, comparativ cu subiecţii trataţi cu paliperidonă în monoterapie.

Următoarele sunt în totalitate RAM care au fost raportate în studiile clinice la adulţi şi în experienţa după punerea pe piaţă cu paliperidonă, în funcţie de categoria de frecvenţă estimată din studiile clinice cu paliperidonă.

Sunt utilizaţi următorii termeni şi definiţii pentru frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare pe Reacţii adverse la medicament aparate, sisteme şi Frecvenţa organe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă frecvente frecvente necunoscută

Infecţii şi infestări bronşită, infecţie pneumonie, infecţie infecţie oculară, a căilor a căilor respiratorii, onicomicoză, respiratorii cistită, infecţie a celulită, superioare, urechii, tonsilită acarodermatită sinuzită, infecţii de tract urinar, gripă

Tulburări scădere a numărului agranulocitozăc, hematologice şi celulelor saguine neutropenie, ale sistemului albe, creştere a limfatic trombocitopenie, numărului de anemie, scădere a eozinofile hematocritului

Tulburări ale reacţie anafilactică sistemului hipersensibilitate imunitar

Tulburări hiperprolactinemiea secreţie inadecvată endocrine a hormonului antidiureticc, glucozurie

Tulburări creştere diabet zaharatd, intoxicaţie cu apă, hiperinsulinemie metabolice şi de ponderală, hiperglicemie, cetoacidoză nutriţie creştere a creştere a diabeticăc, apetitului circumferinţei taliei, hipoglicemie, alimentar, anorexie, creştere a polidipsie, scădere concentraţiilor creşterea ponderală, plasmatice ale colesterolemiei scădere a trigliceridelor apetitului alimentar

Tulburări psihice insomniee manie, agitaţie, tulburări de somn, catatonie, depresie, stare confuzională, somnambulism, anxietate scădere a libidoului, aplatizare afectivăc anorgasmie, nervozitate, coşmaruri

Tulburări ale parkinsonismb, distonieb, diskinezie tardivă, sindrom sistemului nervos acatizieb, ameţeli, convulsiie, sincopă, neuroleptic sedare/ diskinezieb, hiperactivitate malign, ischemie somnolenţă, tremorb psihomotorie, cerebrală, absenţă cefalee ameţeli posturale, a răspunsului la perturbări ale stimulic, pierderea atenţiei, dizartrie, conştienţei, disgeuzie, scădere a nivelului hipoestezie, de conştienţăc, parestezii comă diabeticăc tulburări de echilibru, coordonare anormală, titubaţii ale capuluic

Tulburări oculare vedere înceţoşată fotofobie, glaucom, tulburări conjunctivită, de mişcare a xeroftalmie globilor ocularic, oculogiraţiec, creştere a secreţiei lacrimale, hiperemie oculară

Tulburări vertij, tinitus, acustice şi otodinie vestibulare

Tulburări bloc aritmie sinusală, fibrilaţie atrială, cardiace atrioventricular, traseu anormal pe sindrom de tulburări de electrocardiogramă, tahicardie conducere, palpitaţii posturală interval QT ortostaticăc prelungit pe electrocardiogramă, bradicardie, tahicardie

Tulburări hipotensiune hipotensiune embolism vasculare arterială arterială pulmonar, ortostatică, tromboză venoasă, hipertensiune ischemie, arterială hiperemie facială

Tulburări durere dispnee, wheezing, sindrom de apnee congestie respiratorii, faringolaringiană epistaxis în somn, pulmonară toracice şi , tuse, congestie hiperventilaţie, mediastinale nazală pneumonie de aspiraţie, congestie a tractului respirator, disfonie

Tulburări gastro- durere umflare a limbii, pancreatităc, intestinale abdominală, gastroenterită, obstrucţie a disconfort disfagie, meteorism intestinului, ileus, abdominal, incontinenţă vărsături, greaţă, fecală, fecalomc, constipaţie, cheilită diaree, dispepsie, xerostomie, durere dentară

Tulburări creştere a creştere a icter hepatobiliare concentraţiei concentraţiei plasmatice a plasmatice a gama- transaminazelor glutamil transferazei, creştere a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice

Afecţiuni cutanate erupţie cutanată urticarie, alopecie, angioedem, şi ale ţesutului tranzitorie, prurit eczemă, acnee erupţie cutanată subcutanat indusă de medicamentc, hiperkeratoză, xerodermie, eritem cutanat, modificări ale culorii pielii, dermatită seboreică, mătreaţă

Tulburări durere creştere a rabdomiolizăc, musculo- musculoscheletal concentraţiei postură anormalăc scheletice şi ale ă, durere plasmatice a creatin- ţesutului lombară, artralgii fosfokinazei, conjunctiv spasme musculare, rigiditate articulară, inflamaţie a articulaţiilor, slăbiciune musculară, dureri ale gâtului

Tulburări renale incontinenţă urinară, şi ale căilor polakiurie, retenţie urinare urinară, disurie

Condiţii în sindrom de legătură cu întrerupere la nou- sarcina, perioada născut (vezi pct.

puerperală şi 4.6)c perinatală

Tulburări ale amenoree disfuncţie erectilă, priapismc, aparatului genital tulburări de întârziere a şi sânului ejaculare, tulburări menstruaţieic, menstrualee, ginecomastie, galactoree, disfuncţii tumefiere mamară, sexuale, mastodinie, mărire de volum a disconfort mamar glandei mamarec, secreţie mamară, secreţie vaginală

Tulburări febră cu valori edem facial, edeme, hipotermiec, generale şi la mari, astenie, frisoane, creşterea scăderea nivelul locului de fatigabilitate temperaturii temperaturii administrare corpului, mers corpuluic, sindrom anormal, sete, de întrerupere a durere toracică, medicamentuluic, disconfort toracic, induraţiec stare generală de rău

Leziuni, cădere intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate a Se referă mai jos la hiperprolactinemie. b Se referă mai jos la simptome extrapiramidale. c Nu a fost observat în studiile clinice experimentale efectuate cu paliperidonă, dar a fost observat în cadrul experienţei după punerea pe piaţă a paliperidonei d În studiile pivot controlate placebo, diabetul zaharat a fost raportat la 0,05% dintre subiecţii trataţi cu paliperidonă, comparativ cu o rată de 0% în grupul la care s-a administrat placebo. Incidenţa generală din toate studiile clinice a fost de 0,14%, la toţi subiecţii trataţi cu paliperidonă e Insomnia include: insomnie iniţială, insomnie de mijloc; Convulsiile includ: convulsii grand mal;

Edemele includ: edem generalizat, edem periferic, edem cu godeu; Tulburările menstruale includ:

menstruaţie neregulată, oligomenoree.

Reacții adverse observate la formele farmaceutice care conțin risperidonă

Paliperidona este metabolitul activ al risperidonei şi, de aceea, profilele reacţiilor adverse ale acestor substanțe (atât formele farmaceutice cu administrare orală cât şi cele cu administrare injectabilă) sunt relevante unul pentru celălalt. Suplimentar reacţiilor adverse de mai sus, următoarele reacţii adverse au fost observate la utilizarea medicamentelor care conţin risperidonă şi se aşteaptă ca ele să apară şi la utilizarea paliperidonei.

Tulburări psihice: tulburări de alimentaţie asociate somnului

Tulburări ale sistemului nervos: afecţiuni cerebrovasculare

Tulburări oculare: sindrom de iris flasc (intraoperator)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: raluri

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: sindrom Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică

În studiile clinice pentru schizofrenie, nu s-a observat nicio diferenţă între placebo şi dozele de paliperidonă de 3 şi 6 mg. Dependenţa SEP de doză a fost observată pentru cele două doze mai mari de paliperidonă (9 şi 12 mg). În studiile tulburării schizoafective, incidenţa SEP a fost observată mai frecvent în toate grupele de doză, decât în cazul placebo, fără o corelaţie clară cu doza.

SEP includ o analiză coroborată a următorilor termeni: parkinsonism (include hipersecreţie salivară, rigiditate musculo-scheletică, parkinsonism, hipersalivaţie, rigiditate în roată dinţată, bradikinezie, hipokinezie, facies de mască, încordare musculară, akinezie, rigiditate nucală, rigiditate musculară, mers parkinsonian şi reflex glabelar anormal, tremor parkinsonian de repaus, acatizie (include acatizie, agitaţie, hiperkinezie şi sindromul picioarelor neliniştite), diskinezie (diskinezie, spasme musculare, coreoatetoză, atetoză şi mioclonus), distonie (include distonie, hipertonie, torticolis, contracţii musculare involuntare, contractură musculară, blefarospasm, mişcări oculogire, paralizie linguală, spasm facial, laringospasm, miotonie, opistotonus, spasm orofaringian, pleurototonus, spasm lingual şi trismus) şi tremor. Trebuie remarcat faptul că a fost inclus un număr mai mare de simptome care nu sunt neapărat de origine extrapiramidală.

În studiile clinice pentru schizofrenie, a fost comparată proporţia subiecţilor ce îndeplinesc criteriul de creştere ponderală de ≥ 7% din greutatea corporală, relevând o incidenţă similară a creşterii ponderale pentru dozele de paliperidonă de 3 mg şi 6 mg, în comparaţie cu placebo, şi o incidenţă mai mare a creşterii ponderale pentru dozele de paliperidonă de 9 mg şi 12 mg, în comparaţie cu placebo.

În studiile clinice pentru tulburarea schizoafectivă, un procent mai mare de subiecţi trataţi cu paliperidonă (5%) au prezentat creşteri ponderale de ≥ 7%, comparativ cu subiecţii din grupul la care s-a administrat placebo (1%). În studiul care a comparat două grupuri de doză (vezi pct. 5.1), creşterea ponderală de ≥ 7% a fost de 3% în grupul tratat cu doza mai mică (3-6 mg), 7% în grupul tratat cu doză mai mare (9-12 mg) şi 1% în grupul la care s-a administrat placebo.

În studiile clinice pentru schizofrenie, a fost observată creşterea valorii prolactinei serice la 67% dintre subiecţii trataţi cu paliperidonă. Reacţii adverse care ar putea sugera creşterea valorilor prolactinei serice (de exemplu, amenoree, galactoree, tulburări menstruale, ginecomastie) au fost raportate în total la 2% din subiecţi. Maximul creşterilor medii ale concentraţiilor prolactinei serice a fost observat în general în ziua 15 a tratamentului, dar a rămas deasupra valorilor de bază la finalizarea studiului.

Efecte ale clasei

La utilizarea antipsihoticelor pot apărea prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare (fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară), moarte subită neexplicată, stop cardiac şi torsadă a vârfurilor. În utilizarea medicamentelor antipsihotice s-au raportat cazuri de tromboembolism venos, inclusiv cazuri de embolism pulmonar şi cazuri de tromboză venoasă profundă (cu frecvenţă necunoscută).

Paliperidona este metabolitul activ al risperidonei. Profilul de siguranţă al risperidonei poate fi pertinent.

Într-un studiu efectuat la subiecţi vârstnici diagnosticaţi cu schizofrenie, profilul de siguranţă a fost similar celui observat la subiecţii non-vârstnici. Paliperidona nu a fost studiată la pacienţii vârstnici diagnosticaţi cu demenţă. În studiile clinice efectuate cu unele dintre celelalte antipsihotice atipice a fost raportat risc crescut de deces şi de accident vascular cerebral (vezi pct. 4.4).

În cadrul unui studiu pe termen scurt şi în două studii cu durată mai lungă efectuate cu paliperidonă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la adolescenţi cu schizofrenie cu vârsta de 12 ani şi peste, profilul general de siguranţă a fost similar celui observat la adulţi. La populaţia cumulată de adolescenţi cu schizofrenie (12 ani și peste, N = 545) care au fost trataţi cu paliperidonă, frecvența și tipul reacțiilor adverse au fost similare celor observate la adulți, cu excepția următoarelor reacții adverse care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu paliperidonă, comparativ cu adulții trataţi cu paliperidonă (și mai frecvent decât cu placebo): sedare/somnolență, parkinsonism, creştere a greutăţii corporale, infecţii ale căilor respiratorii superioare, acatizie şi tremor care au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) la adolescenți; dureri abdominale, galactoree, ginecomastie, acnee, dizartrie, gastroenterită, epistaxis, infecții otice, creştere a concentrației plasmatice a trigliceridelor și vertij care au fost raportate frecvent ( ≥ 1/100, < 1/10) la adolescenți.

În studiul pe termen scurt, controlat placebo, cu doză fixă, desfăşurat la adolescenţi, incidența SEP a fost mai mare decât în cazul placebo pentru toate dozele de paliperidonă, cu o frecvență crescută a

SEP la doze mai mari. În toate studiile efectuate la adolescenţi, SEP au apărut mai frecvent la adolescenți, comparativ cu adulții, pentru fiecare doză de paliperidonă.

În studiul pe termen scurt, controlat placebo, cu doză fixă, desfăşurat la adolescenţi, un procent mai mare de subiecți trataţi cu paliperidonă (6-19% în funcție de doză) au înregistrat o creştere a greutăţii corporale de ≥ 7%, comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo (2%). Nu s-a observat nicio corelaţie clară cu doza. În studiul pe termen lung, cu durata de doi ani, subiecții care au fost expuşi la paliperidonă în timpul ambelor studii, în regim dublu - orb și deschis, au raportat o creştere modestă în greutate (4,9 kg).

La adolescenți, creșterea în greutate trebuie evaluată în funcție de creșterea normală preconizată.

În cadrul studiului de fază deschisă cu durata de până la 2 ani pentru evaluarea tratamentului cu paliperidonă la adolescenţi cu schizofrenie, creşterea valorilor plasmatice ale prolactinei s-a produs la 48% dintre pacienţii de sex feminin și la 60 % dintre pacienţii de sex masculin. Reacții adverse care pot sugera creşterea valorilor de prolactină (de exemplu, amenoree, galactoree, tulburări menstruale, ginecomastie) au fost raportate în total la 9,3 % dintre subiecți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

În general, semnele şi simptomele anticipate sunt acelea rezultate dintr-o exagerare a efectelor farmacologice cunoscute ale paliperidonei, de exemplu somnolenţă şi sedare, tahicardie şi hipotensiune arterială, prelungire a intervalului QT şi simptome extrapiramidale. Torsada vârfurilor şi fibrilaţia ventriculară au fost raportate în asociere cu supradozajul. În caz de supradozaj acut, trebuie luată în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente.

În evaluarea necesităţilor de tratament şi recuperare trebuie luată în considerare caracteristica de eliberare prelungită a medicamentului. Nu există un antidot specific pentru paliperidonă. Trebuie instituite măsurile generale de susţinere. Trebuie stabilită şi menţinută permeabilitatea căilor respiratorii şi trebuie asigurate oxigenarea şi ventilaţia adecvate. Monitorizarea cardiovasculară trebuie să înceapă imediat şi trebuie să includă monitorizarea electrocardiografică continuă pentru depistarea posibilelor aritmii.

Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie tratate prin măsuri adecvate precum administrare de soluții intravenos şi/sau simpatomimetice. Trebuie luată în considerare administrarea de cărbune activat împreună cu un laxativ. În caz de simptome extrapiramidale severe, trebuie administrate medicamente anticolinergice. Supravegherea atentă şi monitorizarea trebuie să continue până când pacientul îşi revine.

Grupă farmacoterapeutică: Psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX13.

Paliperidona conţine un amestec racemic de (+)- şi (-)-paliperidonă.

Paliperidona este un blocant selectiv al efectelor monoaminelor, ale căror proprietăţi farmacologice sunt diferite de cele ale neurolepticelor tradiţionale. Paliperidona se leagă puternic de receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2. Paliperidona blochează, de asemenea, receptorii adrenergici alfa1 şi, într-o măsură mai mică, receptorii histaminergici H1 şi adrenergici alfa2.

Activitatea farmacologică a enantiomerilor (+)- şi (-) de paliperidonă este calitativ şi cantitativ similară.

Paliperidona nu se leagă de receptorii colinergici. Chiar dacă paliperidona este un antagonist D2 puternic, despre care se crede că îmbunătăţeşte simptomele pozitive ale schizofreniei, aceasta provoacă mai puţin frecvent catalepsie şi reduce într-o măsură mai mică funcţiile motorii, comparativ cu neurolepticele tradiţionale. Antagonismul serotoninergic central dominant poate reduce tendinţa paliperidonei de a determina reacţii adverse extrapiramidale.

Eficacitatea paliperidonei în tratamentul schizofreniei a fost stabilită în trei studii clinice multicentrice, controlate placebo, dublu-orb, cu durata de 6 săptămâni, la subiecţi care îndeplineau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie. Dozele de paliperidonă, care au variat în cele trei studii, au fost cuprinse între 3 până la 15 mg o dată pe zi. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost definit ca scăderea scorului total obţinut pe Scala sindroamelor pozitive şi negative (PANSS) după cum este arătat în tabelul următor. PANSS este un inventar validat cu articole multiple, compus din cinci factori pentru evaluarea simptomelor pozitive, simptomelor negative, gândurilor dezorganizate, ostilităţii necontrolate/emoţiilor şi anxietăţii/depresiei. Toate dozele testate de paliperidonă s-au diferenţiat de placebo în ziua 4 (p<0,05). Criteriile secundare predefinite au cuprins rezultatele pe scala Performanţa personală şi socială (PSP) şi scala Impresia clinică globală-Severitate (CGI-S). În toate cele trei studii, paliperidona a fost superioară placebo în ceea ce privește evaluarea cu PSP şi CGI-S. De asemenea, eficacitatea a fost evaluată prin calcularea răspunsului la tratament (definit ca o scădere a scorului total

PANSS ≥ 30%), ca un criteriu final de evaluare secundar.

Studii pentru schizofrenie: Scala sindroamelor pozitive şi negative pentru schizofrenie (PANSS) scor total -

Modificări la momentul final al studiului (LOCF) faţă de valorile iniţiale - pentru studiile R076477-SCH-303,

R076477-SCH-304 şi R076477-SCH-305: set de analiză intenţie de tratament.

Placebo Paliperidonă Paliperidonă Paliperidonă Paliperidonă 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg

R076477-SCH-303 (N=126) (N=123) (N=122) (N=129)

Valoarea medie la 94,1 (10,74) 94,3 (10,48) 93,2 (11,90) 94,6 (10,98) momentul iniţial (DS)

Valoarea medie a -4,1 (23,16) -17,9 (22,23) -17,2 (20,23) -23,3 (20,12) modificării (DS)

Valoarea p (vs. placebo) <0,001 <0,001 <0,001

Dif. mediilor celor mai -13,7 (2,63) -13,5 (2,63) -18,9 (2,60) mici pătrate minime (ES)

R076477-SCH-304 (N=105) (N=111) (N=111)

Valoarea medie la 93,6 (11,71) 92,3 (11,96) 94,1 (11,42) momentul iniţial (DS)Valoarea medie a -8,0 (21,48) -15,7 (18,89) -17,5 (19,83) modificării (DS)

Valoarea p (vs. placebo) 0,006 <0,001

Dif. mediilor celor mai -7,0 (2,36) -8,5 (2,35) mici pătrate minime (ES)

R076477-SCH-305 (N=120) (N=123) (N=123)

Valoarea medie la 93,9 (12,66) 91,6 (12,19) 93,9 (13,20) momentul iniţial (DS)

Valoarea medie a -2,8 (20,89) -15,0 (19,61) -16,3 (21,81) modificării (DS)

Valoarea p (vs. placebo) <0,001 <0,001

Dif. mediilor celor mai -11,6 (2,35) -12,9 (2,34) mici pătrate minime (ES)

Notă: modificarea negativă a scorului indică ameliorare. Pentru toate cele 3 studii, a fost inclus un comparator activ (olanzapină în doză de 10 mg). LOCF = ultima observaţie raportată. A fost utilizată versiunea 1-7 a

PANSS. O doză de 15 mg a fost de asemenea inclusă în studiul R076477-SCH-305, dar rezultatele nu sunt prezentate, deoarece aceasta depăşeşte doza zilnică maximă recomandată de 12 mg.

Studii pentru schizofrenie: Procentul subiecţilor cu statut responsiv la criteriul final de evaluare LOCF

Studiile R076477-SCH-303, R076477-SCH-304, si R076477-SCH-305: Setul de analiză Intenţie-de-Tratament Placebo Paliperidonă Paliperidonă Paliperidonă Paliperidonă 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg

R076477-SCH-303

N 126 123 122 129

Responsiv, n (%) 38 (30,2) 69 (56,1) 62 (50,8) 79 (61,2)

Non-responsiv, n (%) 88 (69,8) 54 (43,9) 60 (49,2) 50 (38,8)

Valoarea p (vs Placebo) -- <0,00,001 <0,001

R076477-SCH-304

N 105 110 111

Responsiv, n (%) 36 (34,3) 55 (50,0) 57 (51,4)

Non-responsiv, n (%) 69 (65,7) 55 (50,0) 54 (48,6)

Valoarea p (vs Placebo) -- 0,025 0,012

R076477-SCH-305

N 120 123 123

Responsiv, n (%) 22 (18,3) 49 (39,8) 56 (45,5)

Non-responsiv, n (%) 98 (81,7) 74 (60,2) 67 (54,5)

Valoarea p (vs Placebo) -- 0,001 <0,001

Într-un studiu clinic pe termen lung conceput să evalueze menţinerea efectului, paliperidona a fost semnificativ mai eficace decât placebo în menţinerea controlului simptomelor şi amânarea recăderilor de schizofrenie. După ce au fost trataţi pentru un episod acut timp de 6 săptămâni şi stabilizaţi suplimentar pentru alte 8 săptămâni cu paliperidonă (în doze variind de la 3 la 15 mg o dată pe zi) pacienţii au fost apoi randomizaţi în modalitate dublu-orb pentru a continua fie cu paliperidonă sau cu placebo până la apariţia unei recăderi în simptomele schizofreniei. Studiul clinic a fost oprit precoce din motive de eficacitate prin demonstrarea unui timp semnificativ mai lung până la recădere la pacienţii trataţi cu paliperidonă, comparativ cu placebo (p=0,0053).

Tulburare schizoafectivă

Eficacitatea paliperidonei în tratamentul acut al simptomelor psihotice sau maniacale din tulburarea schizoafectivă a fost determinată prin două studii controlate placebo efectuate la subiecţi adulţi, dar nu vârstnici, pe perioada a 6 săptămâni. Subiecţii înscrişi 1) au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburare schizoafectivă, confirmată prin Interviul clinic structurat pentru Tulburări DSM-IV, 2) au înregistrat un scor total de cel puţin 60 pe Scala de sindroame pozitive şi negative (PANSS) şi 3) au prezentat simptome pronunţate legate de dispoziţie, confirmate de un scor de cel puţin 16 pe Scala

Young de clasificare a maniei (YMRS) şi/sau pe Scala Hamilton 21 pentru depresie (HAM-D 21).

Populaţia a inclus subiecţi cu tipuri de tulburare schizoafectivă bipolară şi depresivă. Într-unul dintre aceste studii, eficacitatea a fost evaluată la 211 subiecţi cărora li s-au administrat doze flexibile de paliperidonă (3-12 mg, o dată pe zi). În celălalt studiu, eficacitatea a fost evaluată la 203 subiecţi cărora li s-a administrat una dintre cele două doze de paliperidonă: 6 mg cu posibilitatea de reducere la 3 mg (n = 105) sau 12 mg cu posibilitatea de reducere la 9 mg (n = 98), o dată pe zi. Ambele studii au inclus subiecţi cărora li s-a administrat paliperidonă fie ca monoterapie, fie în asociere cu stabilizatori de dispoziţie şi/sau antidepresive. Doza a fost administrată dimineaţa, fără a se ţine cont de mese.

Eficacitatea a fost evaluată utilizând PANSS.

Grupul căruia i s-a administrat paliperidonă în cadrul studiului cu doze flexibile (doze între 3 şi 12 mg pe zi, cu doza medie modală de 8,6 mg pe zi) şi grupul căruia i s-a administrat o doză mai mare de paliperidonă în cadrul studiului cu două valori de doze (12 mg pe zi cu posibilitatea de reducere la 9 mg pe zi) au înregistrat la 6 săptămâni rezultate PANSS superioare faţă de placebo. În grupul cu doze mai mici, în cadrul studiului cu două valori de doze (6 mg pe zi cu posibilitatea de reducere la 3 mg pe zi), paliperidona nu a fost semnificativ diferită de placebo conform măsurătorilor PANSS. Doza de 3 mg a fost administrată unui număr redus de subiecţi în cadrul ambelor studii şi nu a putut fi stabilită eficacitatea acestei doze. Au fost înregistrate îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor maniacale măsurate de YMRS (scala secundară de eficacitate) în rândul pacienţilor incluşi în studiul cu doze flexibile şi al celor cărora li s-a administrat doza mai mare de paliperidonă în cadrul celui de-al doilea studiu.

Considerând rezultatele cumulate ale ambelor studii (date centralizate de studiu), la momentul final paliperidona a îmbunătăţit simptomele psihotice şi maniacale din tulburarea schizoafectivă, faţă de placebo, când a fost administrată fie ca monoterapie, fie în asociere cu stabilizatori de dispoziţie şi/sau antidepresive. Cu toate acestea, per global, intensitatea efectului observat ca urmare a măsurătorilor

PANSS şi YMRS în cadrul monoterapiei a fost mai mare decât în cazul administrării concomitente de antidepresive şi/sau de stabilizatori de dispoziţie. Mai mult, în rândul populaţiei globale, paliperidona nu a fost eficace la subgrupul de pacienţi cărora li s-a administrat concomitent un stabilizator de dispoziţie şi un antidepresiv în ceea ce priveşte simptomele psihotice, dar numărul lor a fost mic (30 respondenţi în grupul de tratament cu paliperidonă şi 20 de respondenţi în grupul cu administrare de placebo). În plus, în studiul SCA-3001 în rândul populaţiei în Intenţie-de-Tratament (ITT), efectul asupra simptomelor psihotice măsurat de PANSS a fost evident mai puţin pronunţat şi nu a atins semnificaţia statistică la pacienţii cărora li s-au administrat concomitent stabilizatori de dispoziţie şi/sau antidepresive. Nu a fost demonstrat un efect al paliperidonei asupra simptomelor depresive în aceste studii, dar a fost demonstrat într-un studiu pe termen lung efectuat cu paliperidonă în forma farmaceutică injectabilă cu acțiune prelungită (descris mai jos în această secţiune).

O examinare a subgrupurilor de populaţie nu a evidenţiat nicio dovadă privind diferenţierea responsivităţii bazată pe sex, vârstă sau regiune geografică. Datele au fost insuficiente pentru a cerceta efectele diferenţiate pe criteriul rasei. De asemenea, eficacitatea a fost evaluată prin calcularea răspunsului la tratament (definit ca o scădere a scorului total PANSS ≥ 30% şi a scorului CGI-C ≤ 2) ca şi criteriu final de evaluare secundar.

Studii pentru tulburarea schizoafectivă: Parametrul primar de eficacitate, Modificarea scorului total PANSS faţă de valoarea iniţială în studiile R076477-SCA-3001 şi R076477-SCA-3002: Setul de analiză Intenţie-de-Tratament Placebo Paliperidonă Paliperidonă Paliperidonă

Doză mai mică Doză mai mare Doză flexiblă (3-6 mg) (9-12 mg) (3-12 mg)

R076477-SCA-3001 (N=107) (N=105) (N=98)

Valoarea medie la 91.6 (12.5) 95.9 (13.0) 92.7 (12.6) momentul iniţial (DS)

Valoarea medie a -21.7 (21.4) -27.4 (22.1) -30.6 (19.1) modificării (DS)

Valoarea p (vs. placebo) 0.187 0.003

Dif. mediilor celor mai -3.6 (2.7) -8.3 (2.8) mici pătrate minime (ES)

R076477-SCA-3002 (N=93) (N=211)

Valoarea medie la 91.7 (12.1) 92.3 (13.5) momentul iniţial (DS)

Valoarea medie a -10.8 (18.7) -20.0 (20.23) modificării (DS)

Valoarea p (vs. placebo) <0.001

Dif. mediilor celor mai -13.5 (2.63) mici pătrate minime (ES)

Notă: Modificarea negativă a scorului indică ameliorare. LOCF (last observation carried forward) = ultima observaţie raportată.

Studii pentru tulburarea schizoafectivă: Parametrul secundar de eficacitate, Procentul de subiecţi cu statut responsiv la criteriul LOCF: Studiile R076477-SCA-3001 şi R076477-SCA-3002: Setul de analiză Intenţie-de-

Tratament Placebo Paliperidonă Paliperidonă Paliperidonă

Doză mai mică Doză mai mare Doză flexiblă (3-6 mg) (9-12 mg) (3-12 mg)

R076477-SCA-3001

N 107 104 98

Responsiv, n (%) 43 (40,2) 59 (56,7) 61 (62,2)

Non-responsiv, n (%) 64 (59,8) 45 (43,3) 37 (37,8)

Valoarea p (vs Placebo) -- 0,008 0,001

R076477-SCA-3002

N 93 210

Responsiv, n (%) 26 (28,0) 85 (40,5)

Non-responsiv, n (%) 67 (72,0) 125 (59,5)

Valoarea p (vs Placebo) -- 0,046

Într-un studiu pe termen lung conceput să evalueze menținerea efectului, paliperidona sub forma farmaceutică injectabilă cu acțiune prelungită a fost semnificativ mai eficace decât placebo în menținerea controlului simptomelor și amânarea recăderilor simptomelor psihotice, maniacale, depresive din tulburarea schizoafectivă. După ce au fost tratați cu succes pentru un episod psihotic acut sau pentru modificarea dispoziţiei timp de 13 săptămâni și stabilizați pentru încă 12 săptămâni, cu paliperidonă sub forma farmaceutică injectabilă cu acțiune prelungită (doze variind de la 50 mg până la 150 mg), în faza de prevenţie a recăderilor a studiului, pacienții au fost randomizați dublu-orb timp de 15 luni, pentru a continua fie cu paliperidonă sub forma farmaceutică injectabilă cu eliberare prelungită, fie cu placebo, până la apariția unei recăderi a simptomelor schizoafective. Studiul a arătat un timp semnificativ mai lung până la recădere la pacienții cărora li s-a administrat paliperidonă sub forma farmaceutică injectabilă cu acțiune prelungită, comparativ cu placebo (p <0,001).

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu paliperidonă la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul tulburărilor schizoafective. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

Eficacitatea paliperidonei în tratamentul schizofreniei la adolescenţi cu vârste între 12 şi 14 ani nu a fost stabilită.

Eficacitatea paliperidonei la adolescenţi cu schizofrenie (paliperidonă N = 149, placebo N = 51) a fost studiată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu durata de 6 săptămâni în care s-a utilizat un protocol cu grup de tratament în doză fixă în funcţie de greutatea corporală, în intervalul de doze de la 1,5 mg pe zi la 12 mg pe zi. Subiecţii aveau vârste cuprinse între 12 şi 17 ani şi întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie. Eficacitatea a fost evaluată folosind scorul PANSS.

Acest studiu a demonstrat eficacitatea paliperidonei la adolescenţi cu schizofrenie la grupul la care s-a utilizat doza medie. Secundar analizei dozei s-a demonstrat eficacitatea dozelor de 3 mg, 6 mg şi 12 mg administrate o dată pe zi.

Studiul la adolescenţi cu schizofrenie: R076477-PSZ-3001: cu durata de 6 săptămâni, în doză fixă, controlat placebo, Setul de analiză Intenţie de Tratament. Modificarea criteriului final de evaluare LOCF faţă de momentul iniţial Placebo paliperidonă paliperidonă paliperidonă Doză mică 1,5 mg Doză medie 3 sau Doză mare 6 mg* 6 sau 12 mg**

N=51 N=54 N=48 N=47

Modificarea scorului PANSS

Valoarea medie la momentul iniţial 90,6 (12,13) 91,6 (12,54) 90,6 (14,01) 91,5 (13,86) (DS)

Valoarea medie a modificării (DS) -7,9 (20,15) -9,8 (16,31) -17,3 (14,33) -13,8 (15,74)

Valoarea p (vs. placebo) 0,508 0,006 0,086

Dif. metoda celor mai mici pătrate -2,1 (3,17) -10,1 (3,27) -6,6 (3,29) (ES)

Analiza răspunsului Responsiv, n (%) Non-responsiv, n (%) 17 (33,3) 21 (38,9) 31 (64,6) 24 (51,1)

Valoarea p (vs placebo) 34 (66,7) 33 (61,1) 17 (35,4) 23 (48,9) 0,479 0,00,043

Răspunsul definit ca scădere a scorului total PANSS ≥ 20% faţă de valoarea iniţială

Notă: modificarea în negativ a scorului indică îmbunătăţire. LOCF (last observation carried forward) = ultima observaţie raportată.

*Grupul cu doză medie: 3 mg pentru subiecţi < 51 kg, 6 mg pentru subiecţi ≥ 51 kg

**Grupul cu doză mare: 6 mg pentru subiecţi < 51 kg, 12 mg pentru subiecţi ≥ 51 kg

Eficacitatea paliperidonei în doze din cadrul unui interval flexibil de la 3 mg pe zi până la 9 mg pe zi la adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste) cu schizofrenie (paliperidonă N = 112, aripiprazol N = 114) a fost de asemenea evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ care a inclus o fază de tratament activ, dublu-orb, cu durata de 8 săptămâni şi o fază de întreţinere în regim dublu-orb, cu durata de 18 săptămâni. Modificarea scorurilor totale PANSS de la momentul iniţial până în săptămâna 8 şi săptămâna 26 a fost similară numeric între grupurile de tratament cu paliperidonă şi aripiprazol. În plus, diferenţa între cele două grupuri de tratament în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care prezentau o îmbunătăţire ≥ 20% a scorului total PANSS în săptămâna 26 a fost similară numeric.

Studiul la adolescenţi cu schizofrenie: R076477-PSZ-3003: cu durata de 26 săptămâni, cu doză flexibilă, controlat activ, Setul de analiză Intenţie de Tratament. Modificarea criteriului final de evaluare LOCF faţă de momentul iniţial paliperidonă aripiprazol 3-9 mg N=112 5-15 mg N=114

Modificarea scorului PANSS

Criteriul final de evaluare după 8 săptămâni de tratament activ

Valoarea medie la momentul iniţial (DS) 89,6 (12,22) 92,0 (12,09)

Valoarea medie a modificării (DS) -19,3 (13,80) -19,8 (14,56)

Valoarea p (vs. aripiprazol) 0,935

Dif. metoda celor mai mici pătrate (ES) 0,1 (1,83)

Modificarea scorului PANSS

Criteriul final de evaluare la 26 săptămâni

Valoarea medie la momentul iniţial (DS) 89,6 (12,22) 92,0 (12,09)

Valoarea medie a modificării (DS) -25,6 (16,88) -26,8 (18,82)

Valoarea p (vs. aripiprazol) 0,877

Dif. metoda celor mai mici pătrate (ES) -0,3 (2,20)

Analiza răspunsului

Criteriul final de evaluare la 26 săptămâni

Responsiv, n (%) 86 (76,8) 93 (81,6)

Non-responsiv, n (%) 26 (23,2) 21 (18,4)

Valoarea p (vs. aripiprazol) 0,444

Răspunsul definit ca scădere a scorului total PANSS ≥ 20% faţă de valoarea iniţială

Notă: modificarea în negativ a scorului indică îmbunătăţire. LOCF (last observation carried forward) = ultima observaţie raportată.

Farmacocinetica paliperidonei după administrarea de paliperidonă este proporţională cu doza în limitele intervalului de doze recomandate (3 până la 12 mg).

După o doză unică, paliperidona demonstrează o rată de eliberare gradual ascendentă, permiţând concentraţiilor plasmatice de paliperidonă să crească constant pentru a atinge concentraţia plasmatică maximă (Cmax ) la aproximativ 24 de ore după administrare. În cazul administrării paliperidonei o dată pe zi, concentraţiile paliperidonei la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 4-5 zile la cei mai mulţi dintre pacienţi.

Paliperidona este metabolitul activ al risperidonei. Caracteristicile de eliberare ale paliperidonei au ca rezultat fluctuaţii minime între concentraţia serică minimă şi maximă, în comparaţie cu cele observate cu risperidona sub formă de eliberare imediată (indexul de fluctuaţie de 38% faţă de 125%).

Biodisponibilitatea orală absolută a paliperidonei după administrarea de paliperidonă este de 28% (IÎ 90% de 23-33%).

Administrarea de comprimate cu eliberare prelungită de paliperidonă cu o masă standard hiperlipidică/hipercalorică creşte Cmax şi ASC ale paliperidonei cu până la 50-60%, în comparaţie cu administrarea în condiţii de repaus alimentar.

Paliperidona se distribuie rapid. Volumul aparent de distribuţie este de 487 l. Legarea paliperidonei de proteinele plasmatice este de 74%. Aceasta se leagă în principal de α1-glicoproteina acidă şi albumină.

La o săptămână după administrarea orală a unei doze unice de 1 mg de 14C-paliperidonă cu eliberare imediată, 59% din doză a fost excretată nemodificată în urină, indicând că paliperidona nu este metabolizată în mare parte în ficat. Aproximativ 80% din radioactivitatea administrată este regăsită în urină şi 11% în materiile fecale. Patru căi metabolice au fost identificate in vivo, niciuna dintre acestea creditată cu mai mult decât 6,5% din doză: dealchilare, hidroxilare, dehidrogenare şi scindare benzisoxazolică.

Cu toate că studiile in vitro sugerează un rol pentru CYP2D6 şi CYP3A4 în metabolizarea paliperidonei, nu există nicio dovadă in vivo că aceste izoenzime joacă un rol important în metabolizarea paliperidonei. Analizele de farmacocinetică populaţională nu indică nicio diferenţă decelabilă în clearance-ul aparent al paliperidonei după administrarea de paliperidonă între metabolizatorii puternici şi metabolizatorii slabi ai substraturilor CYP2D6. Studiile in vitro pe microzomii hepatici umani au arătat că paliperidona nu inhibă substanţial metabolizarea medicamentelor prin intermediul izoenzimelor citocromului P450, inclusiv CYP1A2, CYP2A6,

CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP3A5. Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de circa 23 de ore.

Studiile in vitro au demonstrat că paliperidona este un substrat P-gp şi un inhibitor slab al P-gp la concentraţii ridicate. Nu sunt disponibile niciun fel de date in vivo şi importanţa clinică este necunoscută.

Paliperidona nu este metabolizată în mare parte în ficat. Într-un studiu care a inclus subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B în clasificarea Child-Pugh) concentraţiile plasmatice ale paliperidonei libere au fost similare celor ale subiecţilor sănătoşi. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C în clasificarea Child-Pugh).

Eliminarea paliperidonei a scăzut cu scăderea funcţiei renale. Clearance-ul total al paliperidonei a fost redus cu 32% la subiecţii cu scădere a funcţiei renale în insuficienţa renală uşoară (Clearance creatinină [ClCr] = 50 la < 80 ml/min), cu 64% în cea moderată (ClCr = 30 la < 50 ml/min) şi 71% în cea severă (Cl Cr = < 30 ml/min). Media timpului terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a paliperidonei a fost de 24, 40 şi 51 de ore la subiecţii cu, respectiv, insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, în comparaţie cu 23 de ore la subiecţii cu funcţie renală normală (ClCr ≥ 80 ml/min).

Datele rezultate dintr-un studiu de farmacocinetică la subiecţi vârstnici (≥ 65 de ani, n = 26) au indicat faptul că clearance-ul aparent al paliperidonei la starea de echilibru după administrarea de paliperidonă a fost cu 20% mai scăzut în comparaţie cu cel al subiecţilor sănătoşi. Totuşi, nu a existat un efect decelabil al vârstei în analiza farmacocineticii populaţionale implicând subiecţii cu schizofrenie după corectarea scăderii legată de vârstă a ClCr.

Expunerea sistemică la paliperidonă la adolescenţi (cu vârsta de 15 ani şi peste) a fost comparabilă cu cea observată la adulţi. La adolescenţii cu o greutate corporală < 51 kg, s-a observat o expunere mai mare cu 23% comparativ cu adolescenţii cu greutatea ≥ 51 kg. Vârsta nu a influenţat expunerea la paliperidonă.

După administrarea de paliperidonă, analiza farmacocinetică populaţională nu a adus dovezi despre diferenţe legate de originea etnică în farmacocinetica paliperidonei.

Clearance-ul aparent al paliperidonei după administrarea de paliperidonă este cu aproximativ 19% mai scăzut la femei decât la bărbaţi. Această diferenţă este explicată în cea mai mare parte prin diferenţele în ceea ce priveşte masa corporală non-adipoasă şi clearance-ul creatininei între bărbaţi şi femei.

Pe baza studiilor in vitro utilizând enzime hepatice umane, paliperidona nu este un substrat pentru

CYP1A2; de aceea, fumatul nu ar trebui să aibă un efect asupra farmacocineticii paliperidonei. O evaluare farmacocinetică populaţională a arătat o expunere uşor mai scăzută la paliperidonă la fumători în comparaţie cu nefumătorii. Totuşi, este puţin probabil ca diferenţa să fie de importanţă clinică.

Studii de toxicitate cu doze repetate de paliperidonă la şobolan şi câine au arătat în principal efecte farmacologice, precum sedare şi efecte mediate de prolactină la nivelul glandelor mamare şi organelor genitale. Paliperidona nu a fost teratogenă la şobolan şi iepure. În studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolan, efectuate cu risperidonă, care este convertită în proporţie mare la paliperidonă la şobolan şi om, s-a observat o reducere a greutăţii la naştere şi a supravieţuirii descendenţilor. Alţi antagonişti ai dopaminei, când sunt administraţi animalelor gestante, au determinat efecte nocive asupra învăţării şi dezvoltării motorii a descendenţilor. Paliperidona nu a fost genotoxică într-o baterie de teste. În studiile de carcinogenitate efectuate cu risperidonă administrată oral la şobolani şi şoareci au fost observate creşterea numărului de adenoame ale glandei pituitare (şoareci), adenoame ale pancreasului endocrin (şobolan) şi adenoame ale glandelor mamare (ambele specii). Aceste tumori pot fi corelate cu un antagonism prelungit al receptorilor D2 dopaminergici şi cu hiperprolactinemia. Nu este cunoscută importanţa acestor informaţii despre aceste tumori ale rozătoarelor în termenii riscului pentru om.

În cadrul unui studiu cu durata de 7 săptămâni pentru evaluarea toxicităţii la pui de șobolani la care s-au administrat oral doze de paliperidonă de până la 2,5 mg/kg/zi, ceea ce corespunde unei expuneri aproximativ egale cu expunerea clinică pe baza ASC, nu au fost observate efecte asupra creșterii, maturizării sexuale și funcției de reproducere. Paliperidona nu a afectat la masculi dezvoltarea neuro- comportamentală la doze de până la 2,5 mg /kg/zi. La femele, la doza de 2,5 mg/kg/zi a fost observat un efect asupra învățării și memoriei. Acest efect nu a fost observat după întreruperea tratamentului.

Într-un studiu cu durata de 40 săptămâni pentru evaluarea toxicităţii la puii de câine la care s-au administrat oral doze de risperidonă (care este convertită în proporţie mare la paliperidonă) de până la 5 mg/kg/zi, au fost observate efecte asupra maturizării sexuale, a creșterii oaselor lungi și a densităţii minerale la nivelul femurului la valori de expunere de trei ori mai mari decât expunerea clinică pe baza

ASC.

Macrogol

Butilhidroxitoluen (E321)

Povidonă

Clorură de sodiu

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu

Oxid roșu de fer (E172)

Hidroxipropilceluloză

Acetat de celuloză

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Talc

Oxid galben de fer (E172) - numai pentru Parnido 6 mg

Oxid roșu de fer (E172) - numai pentru Parnido 9 mg

Shellac

Oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blister (din OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 comprimate cu eliberare prelungită.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

10802/2018/01-07 10803/2018/01-07 10804/2018/01-07

Data primei autorizări: Iunie 2018

Noiembrie 2022