Prospect PALONOSETRON FRESENIUS KABI 250mcg soluție injectabilă în seringă preumplută

Palonosetron Fresenius Kabi 250 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare ml de soluţie conţine palonosetron 50 micrograme (sub formă de clorhidrat).

Fiecare seringă preumplută a 5 ml soluție conţine palonosetron 250 micrograme (sub formă de clorhidrat).

Acest medicament conține sodiu 0,2 mmol per seringă preumplută.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă în seringă preumplută.

Soluţie limpede, incoloră, lipsită de particule vizibile.

pH 4,7 - 5,3

Osmolalitate 270 - 330 mOsmol/kg

Palonosetron Fresenius Kabi este indicat la adulţi pentru:

- prevenirea simptomelor acute de greaţă şi vărsături asociate chimioterapiei antineoplazice înalt emetogene,

- prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor asociate chimioterapiei antineoplazice moderat emetogene.

Palonosetron Fresenius Kabi trebuie utilizat numai înainte de administrarea chimioterapiei. Acest medicament trebuie administrat de către un profesionist în domeniul sănătății sub supraveghere medicală adecvată.

Se administrează palonosetron 250 micrograme în bolus intravenos unic, cu aproximativ 30 de minute înainte de începerea chimioterapiei. Palonosetron Fresenius Kabi trebuie injectat în decurs de 30 de secunde.

Eficacitatea Palonosetron Fresenius Kabi în prevenirea simptomelor de greaţă şi vărsături induse de chimioterapia antineoplazică înalt emetogenă poate fi amplificată prin asocierea unui corticosteroid, administrat înainte de chimioterapie.

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Palonosetron Fresenius Kabi în seringă preumplută nu este recomandat pentru administrare la copii și adolescenți. Pentru această grupă de pacienți poate fi utilizat Palonosetron Fresenius Kabi, condiționat în flacoane.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Nu sunt disponibile date despre pacienţi hemodializaţi cu boală renală în stadiu terminal.

Pentru administrare intravenoasă.

Pentru intrucțiuni privind utilizarea seringilor preumplute, a se vedea pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Deoarece palonosetronul poate prelungi durata tranzitului intestinal la nivelul intestinului gros, pacienţii cu antecedente de constipaţie sau cu semne de obstrucţie intestinală subacută trebuie monitorizaţi după administrarea medicamentului. În asociere cu administrarea palonosetron 750 micrograme, s-au raportat două cazuri de constipaţie cu formare de fecalom, care au necesitat spitalizare.

Pentru toate dozele testate, palonosetronul nu a indus prelungirea semnificativă din punct de vedere clinic a intervalului QTc. S-a efectuat un studiu specific, amănunțit, privind QT/QTc, la voluntari sănătoşi, pentru obţinerea unor date concludente care să demonstreze efectul palonosetronului asupra

QT/QTc (vezi pct. 5.1).

Cu toate acestea, ca şi în cazul altor antagonişti ai 5-HT3, se recomandă utilizarea cu precauţie a palonosetronului la pacienţi care prezintă sau care sunt predispuşi să prezinte prelungirea intervalului

QT. Acest grup include pacienţi cu antecedente personale sau familiale de prelungire a intervalului

QT, anomalii electrolitice, insuficienţă cardiacă congestivă, bradiaritmii, tulburări de conducere, precum și pacienţi care utilizează medicamente antiaritmice sau alte medicamente care provoacă prelungirea intervalului QT sau anomalii electrolitice. Hipokaliemia şi hipomagneziemia trebuie corectate înaintea administrării antagonistului de receptor 5-HT3.

Au existat raportări privind apariţia sindromului serotoninergic în cazul administrării antagoniştilor 5-

HT3 în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente serotoninergice (inclusiv inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei (IRSN)). Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor în vederea detectării simptomelor asemănătoare sindromului serotoninergic.

Palonosetron Fresenius Kabi nu trebuie utilizat pentru prevenirea sau tratamentul stării de greață sau vărsăturilor în zilele succesive chimioterapiei, dacă nu se asociază cu administrarea altei chimioterapii.

Acest medicament conţine sodiu 4,55 mg per seringă preumplută, echivalent cu 0,23% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Palonosetronul este metabolizat în principal de CYP2D6 şi, în mică măsură, de izoenzimele CYP3A4 şi CYP1A2. Pe baza studiilor in vitro, palonosetronul nu inhibă şi nu induce izoenzimele citocromului

P450 în concentraţii semnificative din punct de vedere clinic.

Medicamente chimioterapice

În studiile non-clinice, palonosetronul nu a inhibat activitatea antitumorală a celor cinci medicamente chimioterapice testate (cisplatina, ciclofosfamida, citarabina, doxorubicina şi mitomicina C).

Metoclopramid

Într-un studiu clinic, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative între o doză unică de palonosetron administrată intravenos şi concentraţia la starea de echilibru a metoclopramidului administrat pe cale orală, care este un inhibitor al CYP2D6.

Inductori şi inhibitori ai CYP2D6

Într-o analiză farmacocinetică populaţională s-a demonstrat că nu a existat niciun efect semnificativ asupra clearance-ului palonosetronului atunci când a fost administrat în asociere cu inductori (dexametazonă şi rifampicină) şi inhibitori (inclusiv amiodaronă, celecoxib, clorpromazină, cimetidină, doxorubicină, fluoxetină, haloperidol, paroxetină, chinidină, ranitidină, ritonavir, sertralină sau terbinafină) ai CYP2D6.

Palonosetronul a fost administrat în condiţii de siguranţă cu corticosteroizi.

Medicamente serotoninergice (de exemplu, ISRS şi IRSN)

Au existat raportări privind apariţia sindromului serotoninergic în urma administrării concomitente a antagoniştilor 5-HT3 şi a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS şi IRSN).

Palonosetronul a fost administrat în condiţii de siguranţă cu medicamente analgezice, antiemetice/medicamente pentru combaterea senzaţiei de greaţă, antispastice şi anticolinergice.

Pentru palonosetron nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale. Referitor la traversarea placentei, sunt disponibile doar date limitate, obţinute din studiile efectuate la animale (vezi pct. 5.3).

Nu există experienţă privind administrarea palonosetronului la om în timpul sarcinii. Prin urmare, palonosetronul trebuie utilizat la femei gravide numai dacă medicul consideră că administrarea medicamentului este esenţială.

Deoarece nu există date referitoare la excreţia palonosetronului în laptele matern, alăptarea trebuie întreruptă în timpul terapiei.

Nu există date privind efectul palonosteronului asupra fertilităţii.

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Deoarece palonosetronul poate produce ameţeli, somnolenţă sau fatigabilitate, pacienţii trebuie atenţionaţi, în cazul în care conduc vehicule sau folosesc utilaje.

În studiile clinice la adulţi, în care s-a utilizat doza de 250 micrograme (la un număr total de 633 de pacienţi), reacţiile adverse observate cel mai frecvent, cel puţin posibil asociate administrării de palonosetron, au fost cefaleea (9%) şi constipaţia (5%).

În studii clinice au fost observate următoarele reacţii adverse (RA) ca fiind posibil sau probabil asociate administrării de palonosetron. Acestea au fost clasificate ca frecvente (≥1/100 până la <1/10), sau mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100). Reacţii adverse foarte rare (<1/10000) au fost raportate după punerea pe piață a medicamentului.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe RA frecvente RA mai puţin frecvente RA foarte rareº (≥1/100 până la (≥1/1000 până la <1/100) (<1/10000) <1/10)

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate, imunitar anafilaxie, reacţii anafilactice/ anafilactoide şi şoc

Tulburări metabolice şi de Hiperkaliemie, tulburări nutriţie metabolice, hipocalcemie, hipokaliemie, anorexie, hiperglicemie, diminuarea apetitului

Tulburări psihice Anxietate, stare euforică

Tulburări ale sistemului Cefalee Somnolenţă, insomnie, nervos Ameţeli parestezii, hipersomnie, neuropatie senzorială periferică

Tulburări oculare Iritaţie oculară, ambliopie

Tulburări acustice şi Rău de mişcare, tinnitus vestibulare

Tulburări cardiace Tahicardie, bradicardie, extrasistole, ischemie miocardică, tahicardie sinusală, aritmie sinusală, extrasistole supraventriculare

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, modificare de culoare a venelor, distensie a venelor

Tulburări respiratorii, Sughiţ toracice şi mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Constipaţie Dispepsie, durere

Diaree abdominală, durere în abdomenul superior, xerostomie, flatulenţă

Tulburări hepatobiliare Hiperbilirubinemie

Afecţiuni cutanate şi ale Dermatită alergică, erupţie ţesutului subcutanat cutanată pruriginoasă

Tulburări musculo-scheletice Artralgie şi ale ţesutului conjunctiv

Aparate, sisteme şi organe RA frecvente RA mai puţin frecvente RA foarte rareº (≥1/100 până la (≥1/1000 până la <1/100) (<1/10000) <1/10)

Tulburări renale şi ale căilor Retenţie urinară, urinare glicozurie

Tulburări generale şi la Astenie, febră, Reacţii la nivelul nivelul locului de fatigabilitate, senzaţie de locului de injectare* administrare căldură, sindrom pseudogripal

Investigaţii diagnostice Valori crescute ale transaminazelor, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă º din experienţa dobândită după punerea pe piaţă a medicamentului

* include următoarele: senzaţie de arsură, induraţie, disconfort şi durere

În studiile clinice la copii şi adolescenţi privind prevenirea greţurilor şi vărsăturilor induse de chimioterapia moderat sau înalt emetogenă, s-a administrat o doză unică de palonosetron (3, 10 sau 20 mcg/kg) unui număr de 402 pacienţi. Următoarele reacţii adverse frecvente sau mai puţin frecvente au fost raportate pentru palonosetron, dar niciuna nu a fost raportată cu o frecvenţă > 1%.

Aparate, sisteme şi organe RA frecvente RA mai puţin frecvente(≥1/100 până la <1/10) (≥1/1000 până la <1/100)

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Ameţeli, diskinezie

Tulburări cardiace Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă, tulburări de conducere, tahicardie sinusală

Tulburări respiratorii, toracice şi Tuse, dispnee, epistaxis mediastinale

Afecţiuni cutanate şi ale Dermatită alergică, prurit, afecţiuni ţesutului subcutanat cutanate, urticarie

Tulburări generale şi la nivelul Febră, durere la locul de injectare, locului de administrare reacţie la locul de injectare, durere

Reacţiile adverse au fost evaluate la copiii şi adolescenţii cărora li s-a administrat palonosetron în timpul a până la 4 cicluri de chimioterapie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a

Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478-RO

Tel: +4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.

În studiile clinice la adulţi s-au utilizat doze de până la 6 mg. Grupul la care s-a administrat cea mai mare doză a prezentat o incidenţă a reacţiilor adverse similară celei observate la alte grupuri şi nu s-au observat efecte dependente de doza administrată. În cazul puţin probabil al producerii unui supradozaj cu Palonosetron Fresenius Kabi, acesta trebuie abordat prin măsuri terapeutice de susţinere. Nu au fost efectuate studii în condiţii de dializă, cu toate acestea, datorită volumului mare de distribuţie, este puţin probabil ca dializa să fie o metodă eficace de tratament a supradozajului cu Palonosetron

Fresenius Kabi.

În studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi, nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: Antiemetice, antagonişti ai serotoninei (5-HT3), codul ATC: A04AA05.

Palonosetronul este un antagonist selectiv, cu afinitate crescută, al receptorilor 5HT3.

În două studii randomizate, dublu-orb, cu participarea unui număr total de 1132 de pacienţi cărora li s-a administrat chimioterapie moderat emetogenă care a inclus cisplatină ≤50 mg/m2, carboplatină, ciclofosfamidă ≤1500 mg/m2 şi doxorubicină >25 mg/m2, s-au comparat efectele administrării palonosetronului în doze de 250 micrograme şi 750 micrograme cu cele ale administrării ondansetronului în doză de 32 mg (timp de înjumătăţire plasmatică 4 ore) sau ale dolasetronului în doză de 100 mg (timp de înjumătăţire plasmatică 7,3 ore) administrate intravenos în Ziua 1, fără administrare de dexametazonă.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu participarea unui număr total de 667 de pacienţi cărora li s-a administrat chimioterapie înalt emetogenă care a inclus cisplatină ≥60 mg/m2, ciclofosfamidă >1500 mg/m2 şi dacarbazină, s-au comparat efectele administrării palonosetronului în doze de 250 micrograme şi 750 micrograme cu cele ale administrării ondansetronului în doză de 32 mg, administrat intravenos în Ziua 1. S-a administrat profilactic dexametazonă înainte de chimioterapie la 67% dintre pacienţi.

Studiile pivot nu au fost concepute pentru a evalua eficacitatea palonosetronului la greața și vărsăturile cu debut întârziat. Activitatea antiemetică a fost observată în decurs de 0-24 ore, 24-120 ore și 0-120 ore.

Rezultatele studiilor privind chimioterapia moderat emetogenă și ale studiului privind chimioterapia înalt emetogenă sunt rezumate în tabelele următoare.

Palonosetronul nu a fost inferior faţă de comparatori în tratamentul fazei acute a emezei, atât în cazul tratamentului moderat emetogen cât şi în cazul tratamentului înalt emetogen.

Deşi nu s-a demonstrat eficacitatea relativă a palonosetronului în cicluri multiple de administrare, în cadrul studiilor clinice controlate, 875 de pacienţi incluşi în trei studii de fază 3 au continuat în cadrul unui studiu deschis de siguranţă şi au fost trataţi cu 750 micrograme de palonosetron, timp de până la 9 cicluri suplimentare de chimioterapie. Siguranţa generală s-a menţinut pe parcursul tuturor ciclurilor de tratament.

Tabelul 1: Procentul pacienţilora care au răspuns în funcţie de grupul de tratament şi fază în cadrul studiului de administrare a chimioterapiei moderat emetogene, comparativ cu ondansetron Palonosetron Ondansetron 250 micrograme 32 miligrame (n=189) (n=185) Delta % % %

Răspuns complet (fără emeză şi fără medicaţie cu acţiune rapidă) IÎ 97,5%b 0 - 24 ore 81,0 68,6 12,4 [1,8%, 22,8%]24 - 120 ore 74,1 55,9,0 [7,5%, 30,3%] 0 - 120 ore 69,3 50,3 19,0 [7,4%, 30,7%]

Control complet (răspuns complet şi nu mai mult decât greaţă uşoară) Valoare pc 0 - 24 ore 76,2 65,4 10,8 NS 24 - 120 ore 66,7 50,3 16,4 0,001 0 - 120 ore 63,0 44,9 18,,001

Fără greaţă (Scala Likert) Valoare pc 0 - 24 ore 60,3 56,8 3,5 NS 24 - 120 ore 51,9 39,5 12,4 NS 0 - 120 ore 45,0 36,2 8,8 NS a Cohortă în intenţie de tratament b Studiul a fost proiectat pentru a demonstra non-inferioritatea. O limită inferioară mai mare de -15% demonstrează non-inferioritatea între palonosetron şi comparator. c Testul chi-pătrat. Nivel de semnificaţie la α=0,05.

Tabelul 2: Procentul pacienţilora care au răspuns în funcţie de grupul de tratament şi fază în cadrul studiului de administrare a chimioterapiei moderat emetogene, comparativ cu dolasetron Palonosetron Dolasetron 250 micrograme 100 miligrame (n=185) (n=191) Delta % % %

Răspuns complet (Fără emeză şi fără medicaţie cu acţiune rapidă) IÎ 97,5%b0 - 24 ore 63,0 52,9 10,1 [-1,7%, 21,9%] 24 - 120 ore 54,0 38,7 15,3 [3,4%, 27,1%] 0 - 120 ore 46,0 34,0 12,0 [0,3%, 23,7%]

Control complet (răspuns complet şi nu mai mult decât greaţă uşoară) Valoare pc0 - 24 ore 57,1 47,6 9,5 NS 24 - 120 ore 48,1 36,2,0 0,018 0 - 120 ore 41,8 30,9 10,9 0,027

Fără greaţă (Scala Likert) Valoare pc0 - 24 ore 48,7 41,4 7,3 NS 24 - 120 ore 41,8 26,2 15,6 0,001 0 - 120 ore 33,9 22,5 11,4 0,014 a Cohortă în intenţie de tratament b Studiul a fost proiectat pentru a demonstra non-inferioritatea. O limită inferioară mai mare de -15% demonstrează non-inferioritatea între palonosetron şi comparator. c Testul chi-pătrat. Nivel de semnificaţie la α=0,05.

Tabelul 3: Procentul pacienţilora care au răspuns în funcţie de grupul de tratament şi fază în cadrul studiului de administrare a chimioterapiei înalt emetogene, comparativ cu ondansetron Palonosetron Ondansetron 250 micrograme 32 miligrame (n=185) (n=191) Delta % % %

Răspuns complet (Fără emeză şi fără medicaţie cu acţiune rapidă) IÎ 97,5%b0 - 24 ore 59,2 57,0 2,2 [-8,8%, 13,1%] 24 - 120 ore 45,3 38,9 6,4 [-4,6%, 17,3%] 0 - 120 ore 40,8 33,0 7,8 [-2,9%, 18,5%]

Control complet (răspuns complet şi nu mai mult decât greaţă uşoară) Valoare pc0 - 24 ore 56,5 51,6 4,9 NS 24 - 120 ore 40,8 35,3 5,5 NS 0 - 120 ore 37,7 29,0 8,7 NS

Fără greaţă (Scala Likert) Valoare pc0 - 24 ore 53,8 49,3 4,5 NS 24 - 120 ore 35,4 32,1 3,3 NS 0 - 120 ore 33,6 32,,5 NS a Cohortă în intenţie de tratament b Studiul a fost proiectat pentru a demonstra non-inferioritatea. O limită inferioară mai mare de -15% demonstrează non-inferioritatea între palonosetron şi comparator. c Testul chi-pătrat. Nivel de semnificaţie la α=0,05.

În studiile clinice CINV, efectele palonosetronului asupra presiunii sanguine, frecvenţei cardiace şi parametrilor ECG, incluzând QTc, au fost comparabile cu cele ale ondansetronului şi dolasetronului. În studiile non-clinice, palonosetronul prezintă capacitatea de a bloca canalele ionice implicate în depolarizarea şi repolarizarea ventriculară şi de a prelungi durata potenţialului de acţiune.

Efectul palonosetronului asupra intervalului QTc a fost evaluat într-un studiu clinic dublu orb, randomizat, paralel, controlat cu placebo şi pozitiv (moxifloxacină), la pacienţi adulţi, bărbaţi şi femei. Obiectivul a constat în evaluarea efectelor asupra ECG în cazul administrării i.v. a palonosetronului, în doze unice de 0,25, 0,75 sau 2,25 mg, la 221 subiecţi sănătoşi. La doze de până la 2,25 mg, studiul nu a demonstrat niciun efect asupra duratei intervalului QT/QTc şi nici asupra oricărui alt interval ECG. Nu s-au evidenţiat modificări semnificative clinic ale frecvenţei cardiace, conducerii atrioventriculare (AV) şi repolarizării cardiace.

Prevenirea greţurilor şi vărsăturilor induse de chimioterapie (CINV):

Siguranţa şi eficacitatea palonosetronului administrat i.v. în doze unice de 3 µg/kg şi 10 µg/kg au fost investigate în cadrul primului studiu clinic efectuat la 72 de pacienţi din următoarele grupe de vârstă: >28 de zile până la 23 de luni (12 pacienţi), 2 până la 11 ani (31 pacienţi) şi 12 până la 17 ani (29 pacienţi), cărora li s-a administrat chimioterapie puternic sau moderat emetogenă. Nu s-au evidenţiat probleme de siguranţă la nicio valoare a dozei. Principala variabilă a eficacităţii a fost constituită de proporţia de pacienţi cu răspuns complet (RC, definit ca absenţa episoadelor emetice şi lipsa administrării medicaţiei de urgenţă) în primele 24 de ore după începerea administrării chimioterapiei. Eficacitatea după administrarea dozei de palonosetron 10 µg/kg, comparativ cu doza de palonosetron de 3 µg/kg a fost de 54,1%, respectiv 37,1%.

Eficacitatea palonosetronului pentru prevenirea stării de greață şi a vărsăturilor induse de chimioterapie la copiii şi adolescenţii cu cancer a fost demonstrată în cadrul unui al doilea studiu pivot de non-inferioritate, în care efectele administrării unei perfuzii intravenoase unice cu palonosetron au fost comparate cu cele ale unei scheme terapeutice cu ondansetron i.v. Unui număr total de 493 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 64 zile şi 16,9 ani, cărora li s-a administrat chimioterapie moderat (69,2%) sau înalt emetogenă (30,8%), a fost administrat tratament cu palonosetron 10 µg/kg (maxim 0,75 mg), palonosetron 20 µg/kg (maxim 1,5 mg) sau ondansetron (3 x 0,15 mg/kg, doză totală maximă de 32 mg) cu 30 minute înainte de începerea chimioterapiei emetogene, în cadrul Ciclului 1. Majoritatea pacienţilor din toate grupurile de tratament (78,5%) a fost tratată anterior prin chimioterapie. Chimioterapia emetogenă administrată a inclus doxorubicină, ciclofosfamidă (<1500 mg/m2), ifosfamidă, cisplatină, dactinomicină, carboplatină şi daunorubicină. La 55% dintre pacienţi, s-a administrat tratament adjuvant cu corticosteroizi, inclusiv dexametazonă, în asociere cu chimioterapia. Criteriul principal privind eficacitatea a fost răspunsul complet în faza acută a primului ciclu de chimioterapie, definit prin absenţa vărsăturilor, a senzaţiei de greaţă şi lipsa administrării medicaţiei de urgenţă în primele 24 ore de la începerea chimioterapiei. Eficacitatea a fost bazată pe demonstrarea non-inferiorităţii palonosetronului administrat intravenos, comparativ cu ondansetronul administrat intravenos. Criteriile de non-inferioritate au fost întrunite dacă limita inferioară a intervalului de încredere de 97,5% pentru diferenţa dintre ratele de răspuns complet între doza de palonosetron administrat intravenos şi doza de ondansetron administrat intravenos a fost mai mare de -15%. În grupele de pacienţi la care s-a administrat palonosetron 10 µg/kg, 20 µg/kg şi ondansetron, proporţia de pacienţi cu RC0-24 ore a fost de 54,2%, 59,4% şi 58,6%. Având în vedere faptul că intervalul de încredere de 97,5% (testul

Mantel-Haenszel de ajustare stratificată) privind diferența în RC0-24h între palonosetron 20 µg/kg şi ondansetron a fost de [-11,7%, 12,4%], doza de palonosetron 20 µg/kg a demonstrat non-inferioritatea faţă de ondansetron.

Deşi acest studiu a demonstrat că la copii şi adolescenţi este necesară o doză de palonosetron mai mare decât cea administrată adulţilor pentru a preveni greţurile şi vărsăturile induse de chimioterapie, profilul de siguranţă este compatibil cu profilul stabilit la adulţi (vezi pct. 4.8).

Informaţiile referitoare la farmacocinetică sunt prezentate la pct. 5.2.

Prevenirea stării de greață şi vărsăturilor postoperatorii (PONV):

Au fost efectuate două studii la copii şi adolescenţi. În cadrul primului studiu clinic, au fost comparate siguranţa şi eficacitatea palonosetronului administrat i.v. în doze unice de 1 µg/kg şi 3 µg/kg, la 150 de pacienţi din următoarele grupe de vârstă: >28 de zile până la 23 de luni (7 pacienţi), 2 până la 11 ani (96 pacienţi) şi 12 până la 16 ani (47 pacienţi), cărora li s-au efectuat intervenţii chirurgicale elective.

Nu au fost evidenţiate probleme de siguranţă în niciun grup de tratament. Proporţia pacienţilor care nu au prezentat emeză în termen de 0-72 de ore postoperator a fost similară după administrarea palonosetronului în doză de 1 µg/kg sau 3 µg/kg (88% comparativ cu 84%).

Al doilea studiu efectuat la copii şi adolescenţi a fost un studiu de non-inferioritate, multicentric, în regim dublu-orb, cu mascarea formei farmaceutice, randomizat, cu grupuri paralele, cu control activ, cu doză unică, care a comparat palonosetronul administrat i.v. (1 µg/kg, max. 0,075 mg) cu ondansetronul administrat i.v. La acest studiu a participat un număr total de 670 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 30 zile şi 16,9 ani, cărora li s-a efectuat o intervenţie chirurgicală.

Criteriul principal privind eficacitatea, răspunsul complet (RC: absenţa vărsăturilor, a senzaţiei de greaţă şi neadministrarea medicaţiei de urgenţă) în primele 24 ore după intervenţia chirurgicală a fost întrunit la 78,2% dintre pacienţii din grupul cu palonosetron şi la 82,7% dintre pacienţii din grupul cu ondansetron. Având în vedere limita de non-inferioritate de -10% specificată în prealabil, intervalul de încredere privind non-inferioritatea statistică pe baza testului Mantel-Haenszel de ajustare stratificată pentru diferenţa în ceea ce priveşte criteriul principal, răspunsul complet (RC), a fost de [-10,5, 1,7%]; prin urmare, non-inferioritatea nu a fost demonstrată. Nu au fost evidenţiate aspecte noi privind siguranţa în niciunul dintre grupurile de tratament.

A se vedea pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

După administrarea intravenoasă, reducerea iniţială a concentraţiilor plasmatice este urmată de o eliminare lentă din organism, cu o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, terminal de aproximativ 40 de ore. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-∞) sunt, în general, proporţionale cu doza în intervalul de doze cuprins între 0,3-90 μg/kg, administrate la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu cancer.

În urma administrării intravenoase a palonosetronului în doză de 0,25 mg la fiecare două zile, pentru 3 doze, la 11 pacienţi cu cancer testicular, creşterea medie (DS) a concentraţiei plasmatice din ziua 1 până în ziua 5 a fost de 42 34%. După administrarea intravenoasă a palonosetronului în doză de 0,25 mg o dată pe zi, timp de 3 zile, la 12 subiecţi sănătoşi, creşterea medie (DS) a concentraţiei plasmatice a palonosetronului din ziua 1 până în ziua 3 a fost de 110 45%.

Simulările farmacocinetice indică faptul că expunerea totală (ASC0-∞) în cazul unei doze de 0,25 mg palonosetron administrat pe cale intravenoasă, o dată pe zi, timp de 3 zile consecutive, a fost similară celei obţinute în cazul unei doze intravenoase unice de 0,75 mg; cu toate acestea, Cmax a fost mai mare în cazul dozei unice de 0,75 mg.

Palonosetronul, administrat în doza recomandată, este larg distribuit în organism, având un volum de distribuţie de aproximativ 6,9 - 7,9 l/kg. Palonosetronul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 62%.

Palonosetronul este eliminat pe două căi, aproximativ 40% este eliminat pe cale renală iar aproximativ 50% este metabolizat, rezultând doi metaboliţi principali, care posedă mai puţin de 1% din activitatea antagonistă a receptorilor 5HT3 a palonosetronului. Studiile in vitro ale metabolizării au evidenţiat că izoenzimele CYP2D6 şi, în mai mică măsură, CYP3A4 şi CYP1A2 sunt implicate în metabolizarea palonosetronului. Cu toate acestea, parametrii clinici farmacocinetici nu diferă în mod semnificativ între cei care metabolizează slab sau intens substraturile CYP2D6. În concentraţii semnificative clinic, palonosetronul nu inhibă şi nu induce izoenzimele citocromului P450.

După administrarea unei doze unice intravenoase de 10 micrograme/kg [14C]-palonosetron, aproximativ 80% din doza administrată s-a regăsit în urină, în decurs de 144 de ore, palonosetronul, ca substanţă activă nemodificată, reprezentând aproximativ 40% din doza administrată. După administrarea intravenoasă în bolus unic la voluntari sănătoşi, clearance-ul total al palonosetronului a fost de 173 ± 73 ml/min, iar clearance-ul renal a fost de 53 ± 29 ml/min. Clearance-ul total scăzut şi volumul mare de distribuţie determină un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, terminal, de aproximativ 40 de ore. La zece la sută dintre pacienţi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, terminal, este mai mare de 100 de ore.

Farmacocinetica în cadrul grupelor speciale de pacienţi

Vârsta nu influențează farmacocinetica palonosetronului. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.

Sexul nu influențează farmacocinetica palonosetronului. Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex.

Datele farmacocinetice după administrarea i.v. a unei doze unice de palonosetron au fost obţinute de la un subgrup de pacienţi copii şi adolescenţi cu cancer (n=280), cărora li s-a administrat o doză de 10 µg/kg sau 20 µg/kg. Atunci când doza a fost crescută de la 10 µg/kg la 20 µg/kg, s-a observat o creştere a ASC medie, proporţională cu doza. După o perfuzie intravenoasă cu doză unică de palonosetron 20 µg/kg, concentraţiile plasmatice maxime (CT), raportate la sfârşitul perfuziei cu durata de 15 minute, au prezentat o variabilitate crescută la toate grupele de vârstă şi au avut tendinţa de a fi mai scăzute la pacienţii cu vârsta <6 ani, comparativ cu pacienţii copii şi adolescenţi cu vârstă mai mare. Timpul median de înjumătăţire plasmatică a fost de 29,5 ore la toate grupele de vârstă şi a fost cuprins între 20 şi 30 ore la toate grupele de vârstă, după administrarea dozei de 20 µg/kg.

Clearance-ul total al organismului (l/h şi kg) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani a fost similar celui de la adulţii sănătoşi. Nu există diferenţe aparente în ceea priveşte volumul de distribuţie exprimat în l/kg.

Tabelul 4: Parametrii farmacocinetici la pacienţii copii şi adolescenţi cu cancer, după administrarea de palonosetron 20 µg/kg prin perfuzie intravenoasă, în decurs de 15 minute şi la pacienţii adulţi cu cancer cărora li s-au administrat doze de palonosetron de 3 şi 10 µg/kg, prin injecţie intravenoasă în bolus.

Pacienţi adulţi cu

Pacienţi copii şi adolescenţi cu cancera cancerb <2 ani 2 până la 6 până la 12 până la 3,0 10 μg/kg<6 ani <12 ani <17 ani μg/kg N=3 N=5 N=7 N=10 N=6 N=5

ASC0-∞, ore * µg/l 69,0 103,5 98,7 124,5 35,8 81,8 (49,5) (40,4) (47,7) (19,1) (20,9) (23,9) t½, ore 56,4 49,8 24,0 28 23,3 30,5 (5,81) (14,4) N=6 N=14 N=13 N=19 N=6 N=5

Clearancec, l/oră/kg 0,3,23 0,19 0,16 0,10 0,13 (34,7) (51,3) (46,8) (27,8) (0,04) (0,05)

Volum de distribuţiec,d, l/kg 6,08 5,29 6,26 6,20 7,91 9,56 (36,5) (57,8) (40,0) (29,0) (2,53) (4,21) a Parametrii farmacocinetici, exprimaţi ca medie geometrică (CV) cu excepţia t1/2 , care este exprimat prin valori mediane. b Parametrii farmacocinetici, exprimaţi ca medie aritmetică (DS) c Clearance-ul şi Volumul de distribuţie la pacienţii copii şi adolescenţi au fost calculate pentru grupurile cu doze de 10 µg/kg şi 20 µg/kg combinat şi sunt ajustate în funcţie de greutate. La adulţi, valorile diferite ale dozelor sunt indicate în titlul coloanei. d Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu cancer este raportat Vss, în timp ce pentru pacienţii adulţi cu cancer este raportat Vz.

Insuficienţa renală uşoară până la moderată nu afectează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai palonosetronului. Insuficienţa renală severă determină diminuarea clearance-ului renal, dar, cu toate acestea, clearance-ul total al acestor pacienţi este similar cu cel al voluntarilor sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu sunt disponibile date farmacocinetice despre pacienţii hemodializaţi.

Insuficienţa hepatică nu afectează în mod semnificativ clearance-ul total al palonosetronului, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Deşi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, terminal şi expunerea sistemică medie ale palonosetronului au valori crescute la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, acestea nu fac necesară reducerea dozei.

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

Studiile non-clinice au evidenţiat că palonosetronul, doar în concentraţii foarte mari, poate determina blocarea canalelor ionice implicate în depolarizarea şi repolarizarea ventriculară şi prelungeşte durata potenţialului de acţiune.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale. Referitor la traversarea placentei, sunt disponibile doar date limitate obţinute în studiile la animale (vezi pct. 4.6).

Palonosetronul nu are efect mutagen. Dozele mari de palonosetron (fiecare doză determinând o expunere de cel puţin 30 ori mai mare decât expunerea terapeutică la om) administrate zilnic, timp de doi ani, au determinat o creştere a incidenţei tumorilor hepatice, neoplaziilor endocrine (tiroidiene, hipofizare, pancreatice, medulosuprarenaliene) şi a tumorilor cutanate la şobolan dar nu la şoarece.

Mecanismele care stau la baza acestor efecte nu sunt pe deplin înţelese, dar datorită dozelor mari utilizate şi deoarece Palonosetron Fresenius Kabi este destinat administrării în doze unice la om, aceste descoperiri nu sunt considerate relevante pentru utilizarea clinică.

Manitol (E421)

Edetat disodic

Citrat de sodiu (E331)

Acid citric (E330)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

După deschiderea seringii preumplute, utilizaţi imediat şi aruncaţi orice cantitate de soluţie neutilizată.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Seringi preumplute din plastic, alcătuite din corp, fabricat din copolimer cicloolefinic, cu vârful pistonului şi capacul de protecție din cauciuc halobutilic.

Cutie cu 1 seringă preumplută din plastic

Cutie cu 10 seringi preumplute din plastic

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Destinat unei singure administrări, orice cantitate de soluție neutilizată trebuie eliminată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Utilizarea seringilor preumplute:

Trebuie asigurată sterilitatea. Suprafața exterioară a seringii și pistonul nu sunt sterile! 1) Scoateți seringa din ambalaj. 2) Îndepărtați capacul de protecție și conectați linia de perfuzie, acul sau cateterul la seringă.

Eliminați bula de aer (o mică bulă de aer poate rămâne), iar administrarea seringii gata de utilizare poate fi efectuată manual.

FRESENIUS KABI ROMANIA SRL

Strada Henri Coandă, Nr. 2,

Oraș Ghimbav, Județ Brașov,

România

13950/2021/01-02

Data primei autorizări: septembrie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: iunie 2021

Iunie 2021