PALONOSETRON ALVOGEN 250mcg soluție injectabilă prospect medicament

Palonosetron Alvogen 250 micrograme soluţie injectabilă

Fiecare ml de soluţie conţine palonosetron 50 micrograme (sub formă de clorhidrat).

Fiecare flacon a 5 ml soluţie conţine palonosetron 250 micrograme (sub formă de clorhidrat).

Fiecare flacon conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1

Soluţie injectabilă.

Soluţie limpede incoloră, fără particule vizibile, cu pH de 4,5 - 5,5.

Palonosetron Alvogen este indicat la adulţi pentru:

* prevenirea simptomelor acute de greaţă şi vărsături asociate chimioterapiei anticanceroase înalt emetogene,

* prevenirea stării de greaţă şi a vărsăturilor asociate chimioterapiei anticanceroase moderat emetogene.

Palonosetron Alvogen este indicat la copii şi adolescenţi începând de la vârsta de o lună, pentru:

* prevenirea simptomelor acute de greaţă şi vărsături, asociate chimioterapiei anticanceroase înalt emetogene şi prevenirea stării de greaţă şi a vărsăturilor asociate chimioterapiei anticanceroase moderat emetogene.

Palonosetron Alvogen trebuie utilizat numai înaintea administrării chimioterapiei. Acest medicament trebuie administrat de către personal medical sub supraveghere medicală adecvată.

Se administrează 250 micrograme de palonosetron în bolus unic intravenos cu aproximativ 30 de minute înainte de începerea chimioterapiei. Palonosetron Alvogen trebuie injectat în decurs de 30 secunde.

Eficacitatea medicamentului Palonosetron Alvogen în prevenirea simptomelor de greaţă şi vărsături induse de chimioterapia anticanceroasă înalt emetogenă poate fi potenţată de asocierea unui corticosteroid, administrat înainte de chimioterapie.

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 17 ani)

Palonosetron 20 micrograme/kg (doza totală maximă nu trebuie să depăşească 1500 micrograme) administrat sub formă de perfuzie intravenoasă unică, în decurs de 15 minute, cu aproximativ 30 minute înainte de începerea chimioterapiei.

Siguranţa şi eficacitatea lui Palonosetron Alvogen la copii cu vârsta sub 1 lună nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Datele provenite din utilizarea palonosetronului în prevenirea senzaţiei de greaţă şi a vărsăturilor la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani, sunt limitate.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Nu sunt disponibile date despre pacienţi hemodializaţi cu boală renală în stadiu terminal.

Pentru administrare intravenoasă.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Deoarece palonosetronul poate prelungi durata tranzitului intestinal la nivelul intestinului gros, pacienţii cu antecedente de constipaţie sau cu semne de obstrucţie intestinală subacută trebuie monitorizaţi după administrarea medicamentului. În asociere cu administrarea dozei de 750 micrograme de palonosetron s-au raportat două cazuri de constipaţie cu formare de fecalom, care au necesitat spitalizare.

Pentru toate dozele testate, palonosetronul nu a indus prelungirea semnificativă din punct de vedere clinic a intervalului QTc. S-a efectuat un studiu specific, amănunţit, privind QT/QTc la voluntari sănătoşi, pentru obţinerea unor date finale care să demonstreze efectul palonosetronului asupra QT/QTc (vezi pct. 5.1).

Cu toate acestea, ca şi în cazul altor antagonişti ai 5-HT3, se recomandă utilizarea cu precauţie a palonosetronului la pacienţii care prezintă sau care sunt predispuşi să manifeste prelungirea intervalului

QT. Acest grup include pacienţi cu antecedente personale sau familiale de prelungire a intervalului QT, anomalii electrolitice, insuficienţă cardiacă congestivă, bradiaritmii, tulburări de conducere, precum și pacienţi care utilizează medicamente antiaritmice sau alte medicamente care provoacă prelungirea intervalului QT sau anomalii electrolitice. Hipopotasemia şi hipomagneziemia trebuie corectate înaintea administrării antagonistului 5-HT3.

Au existat raportări privind apariţia sindromului serotoninergic în cazul administrării antagoniştilor 5-HT3 în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente serotoninergice (incluzând inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei (IRSN)). Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor în vederea detectării simptomelor asemănătoare sindromului serotoninergic.

Palonosetron Alvogen nu trebuie utilizat pentru prevenirea sau tratamentul senzaţiei de greaţă sau a vărsăturilor în zilele succesive chimioterapiei, dacă nu se asociază cu altă administrare a chimioterapiei.

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per flacon, dar dacă se administrează doza maximă pentru copii (6 flacoane), conţinutul de sodiu corespunde valorii de 1,2 mmoli (28 mg).

Palonosetronul este metabolizat în principal de CYP2D6 şi în mai mică măsură, de izoenzimele CYP3A4 şi CYP1A2. Pe baza studiilor in vitro, palonosetronul, în concentraţii semnificative din punct de vedere clinic, nu inhibă şi nu induce izoenzimele citocromului P450.

Medicamente chimioterapice

În studiile preclinice, palonosetronul nu a inhibat activitatea antitumorală a celor cinci medicamente chimioterapice testate (cisplatină, ciclofosfamidă, citarabină, doxorubicină şi mitomicină C).

Metoclopramidă

Într-un studiu clinic, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative între palonosetronul administrat intravenos în doză unică şi concentraţia la starea de echilibru a metoclopramidei administrată pe cale orală, care este un inhibitor al CYP2D6.

Inductori și inhibitori ai CYP2D6

Într-o analiză farmacocinetică populaţională, s-a demonstrat că nu a existat niciun efect semnificativ asupra clearance-ului palonosetronului atunci când a fost administrat concomitent cu inductori (dexametazonă şi rifampicină) şi inhibitori (incluzând amiodaronă, celecoxib, clorpromazină, cimetidină, doxorubicină, fluoxetină, haloperidol, paroxetină, chinidină, ranitidină, ritonavir, sertralină sau terbinafină) ai CYP2D6.

Palonosetronul s-a administrat în condiţii de siguranţă cu corticosteroizi.

Medicamente serotoninergice (de exemplu ISRS și IRSN)

Au existat raportări privind apariţia sindromului serotoninergic în urma administrării concomitente a antagoniştilor 5-HT3 şi a altor medicamente serotoninergice (incluzând ISRS şi IRSN).

Palonosetronul s-a administrat în condiţii de siguranţă cu medicamente analgezice, antiemetice/medicamente pentru combaterea senzaţiei de greaţă, antispastice şi anticolinergice.

Pentru palonosetron nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, a dezvoltării embrionare/fetale, a naşterii sau a dezvoltării post-natale. Referitor la traversarea placentei, sunt disponibile doar date limitate obţinute în studiile la animale (vezi pct. 5.3).

Nu există experienţă privind administrarea palonosetronului la om în timpul sarcinii. Prin urmare, palonosetronul nu trebuie utilizat la femei gravide decât dacă medicul consideră că administrarea medicamentului este esenţială.

Deoarece nu există date referitoare la excreţia palonosetronului în laptele matern, alăptarea trebuie întreruptă în timpul terapiei.

Nu există date privind afectarea fertilităţii de către palonosetron.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Deoarece palonosetronul poate produce ameţeli, somnolenţă sau fatigabilitate, pacienţii trebuie atenţionaţi despre aceste efecte, în cazul în care conduc vehicule sau folosesc utilaje.

În studiile clinice la adulţi, în care s-a utilizat doza de 250 micrograme (la un număr total de 633 de pacienţi), reacţiile adverse observate cel mai frecvent, cel puţin posibil asociate administrării de palonosetron, au fost cefaleea (9%) şi constipaţia (5%).

În studii clinice s-au observat următoarele reacţii adverse (RA) ca fiind posibil sau probabil asociate administrării de palonosetronului. Acestea au fost clasificate ca frecvente (≥1/100 şi <1/10) sau mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100). Reacţiile adverse foarte rare (<1/10000) au fost raportate după introducerea medicamentului pe piaţă.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe RA frecvente RA mai puţin frecvente RA foarte rare° (≥1/100 şi <1/10) (≥1/1000 şi <1/100) (<1/10000)

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate, imunitar anafilaxie, reacţii anafilactice/anafilactoide şi şoc

Tulburări metabolice şi de Hiperpotasemie, tulburări nutriţie metabolice, hipocalcemie, hipokaliemie, anorexie, hiperglicemie, diminuare a apetitului

Tulburări psihice Anxietate, stare euforică

Tulburări ale sistemului Cefalee, ameţeli Somnolenţă, insomnie, nervos parestezii, hipersomnie, neuropatie senzorială periferică

Tulburări oculare Iritaţie oculară, ambliopie

Tulburări acustice şi Rău de mişcare, tinitus vestibulare

Tulburări cardiace Tahicardie, bradicardie, extrasistole, ischemie miocardică, tahicardie sinusală, aritmie sinusală, extrasistole supraventriculare

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, modificare de culoare a venelor, distensie a venelor

Tulburări respiratorii, toracice Sughiţ şi mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Constipaţie, diaree Dispepsie, durere abdominală, durere în abdomenul superior, xerostomie, flatulenţă

Tulburări hepatobiliare Hiperbilirubinemie

Afecţiuni cutanate şi ale Dermatită alergică, erupţie ţesutului subcutanat cutanată pruriginoasă

Tulburări musculo-scheletice Artralgie şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale căilor Retenţie urinară, glicozurie urinare

Tulburări generale şi la Astenie, pirexie, Reacţii la nivelul nivelul locului de fatigabilitate, senzaţie de locului de injectare*administrare căldură, sindrom pseudogripal

Investigaţii diagnostice Valori crescute ale transaminazelor serice, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă ° din experienţa dobândită după punerea pe piaţă a medicamentului

* include următoarele: senzaţie de arsură, induraţie, disconfort şi durere

În studiile clinice la copii şi adolescenţi privind prevenirea senzaţiei de greaţă şia vărsăturilor induse de chimioterapia moderat sau înalt emetogenă, s-a administrat o doză unică de palonosetron (3, 10 sau 20 mcg/kg) unui număr de 402 pacienţi. Următoarele reacţii adverse frecvente sau mai puţin frecvente au fost raportate pentru palonosetron, dar niciuna nu a fost raportată la o frecvenţă > 1%.

Aparate, sisteme şi organe RA frecvente RA mai puţin frecvente (≥1/100 şi <1/10) (≥1/1000 şi <1/100)

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Ameţeli, diskinezie

Tulburări cardiace Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă, tulburări de conducere, tahicardie sinusală

Tulburări respiratorii, toracice şi Tuse, dispnee, epistaxis mediastinale

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Dermatită alergică, prurit, subcutanat afecţiuni cutanate, urticarie

Tulburări generale şi la nivelul Febră, durere la locul de injectare, locului de administrare reacţie la locul de injectare, durere

Reacţiile adverse au fost evaluate la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat palonosetron timp de până la 4 cicluri de chimioterapie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:

Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro..

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.

În studiile clinice la adulţi s-au utilizat doze de până la 6 mg. Grupul la care s-a administrat cea mai mare doză a prezentat o incidenţă a reacţiilor adverse similară celei observate la alte grupuri şi nu s-au observat efecte dependente de doza administrată. În cazul puţin probabil al producerii unui supradozaj cu palonosetron, acesta trebuie abordat prin măsuri terapeutice de susţinere. Nu s-au efectuat studii în condiţii de dializă, dar din cauza volumului mare de distribuţie este puţin probabil ca dializa să fie o metodă eficace de tratament a supradozajului cu palonosetron.

Grupa farmacoterapeutică: Antiemetice şi medicamente pentru combaterea senzaţiei de greaţă, antagonişti ai serotoninei (5HT3), codul ATC: A04AA05

Palonosetronul este un antagonist selectiv, cu afinitate crescută, al receptorilor 5HT3.

În două studii randomizate, de tip dublu-orb, cu participarea unui număr total de 1132 de pacienţi cărora li s-a administrat chimioterapie moderat emetogenă care a inclus cisplatină ≤50 mg/m2, carboplatină, ciclofosfamidă ≤1500 mg/m2 şi doxorubicină >25 mg/m2, s-au comparat efectele administrării palonosetronului în doze de 250 micrograme şi 750 micrograme cu cele ale administrării ondansetronului în doză de 32 mg (timp de înjumătăţire: 4 ore) sau ale dolasetronului în doză de 100 mg (timp de înjumătăţire: 7,3 ore) administrate intravenos în Ziua 1 fără administrare de dexametazonă.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu participarea unui număr total de 667 de pacienţi cărora li s-a administrat chimioterapie înalt emetogenă care a inclus cisplatină ≥ 60 mg/m2, ciclofosfamidă >1500 mg/m2 şi dacarbazină, s-au comparat efectele administrării palonosetronului în doze de 250 micrograme şi 750 micrograme cu cele ale administrării ondansetronului în doză de 32 mg, administrat intravenos în

Ziua 1. S-a administrat profilactic dexametazonă înainte de chimioterapie la 67% dintre pacienţi.

Studiile pivot nu au fost proiectate pentru a evalua eficacitatea palonosetronului în tratamentul senzaţiei de greaţă şi al vărsăturilor cu debut tardiv. Activitatea antiemetică s-a observat în intervalele 0-24 ore, 24-120 ore şi 0-120 ore. Rezultatele studiilor efectuate în cazul chimioterapiei moderat emetogene şi cele ale studiilor efectuate în cazul chimioterapiei înalt emetogene sunt rezumate în tabelele următoare.

Palonosetronul nu a fost inferior faţă de comparatori în tratamentul fazei acute a emezei, atât în cazul tratamentului moderat emetogen cât şi în cazul tratamentului înalt emetogen.

Deşi nu s-a demonstrat eficacitatea relativă a palonosetronului în cicluri multiple de administrare, în cadrul studiilor clinice controlate, 875 de pacienţi incluşi în trei studii de fază 3 au continuat în cadrul unui studiu deschis de siguranţă şi au fost trataţi cu 750 micrograme de palonosetron, timp de până la 9 cicluri suplimentare de chimioterapie. Siguranţa generală s-a menţinut pe parcursul tuturor ciclurilor de tratament.

Tabelul 1: Procentul pacienţilora care au răspuns în funcţie de grupul de tratament şi de fază, în cadrul studiului de administrare a chimioterapiei moderat emetogene, faţă de ondansetron Palonosetron Ondansetron 250 micrograme 32 miligrame Delta (n= 189) (n= 185) % % %

Răspuns complet (fără emeză şi fără medicaţie cu acţiune rapidă) IÎ 97,5%b 0 - 24 ore 81,0 68,6 12,4 [1,8%, 22,8%] 24 - 120 ore 74,1 55,9,0 [7,5%, 30,3%] 0 - 120 ore 69,3 50,3 19,0 [7,4%, 30,7%]

Control complet (răspuns complet şi nu mai mult decât greaţă uşoară) Valoare pc 0 - 24 ore 76,2 65,4 10,8 NS 24 - 120 ore 66,7 50,3 16,4 0,001 0 - 120 ore 63,0 44,9 18,,001

Fără greaţă (Scala Likert) Valoare pc 0 - 24 ore 60,3 56,8 3,5 NS 24 - 120 ore 51,9 39,5 12,4 NS 0 - 120 ore 45,0 36,2 8,8 NS aCohortă în intenţie de tratament bStudiul a fost proiectat pentru a demonstra non-inferioritatea. O limită inferioară mai mare de -15% demonstrează non-inferioritatea între palonosetron administrat i.v. şi comparator. cTestul chi-pătrat. Nivel de semnificaţie la α=0,05.

Tabelul 2: Procentul pacienţilora care au răspuns în funcţie de grupul de tratament şi de fază, în cadrul studiului de administrare a chimioterapiei moderat emetogene, faţă de dolasetron Palonosetron Dolasetron 250 micrograme 100 miligrame Delta (n= 185) (n= 191) % % %

Răspuns complet (Fără emeză şi fără medicaţie cu acţiune rapidă) IÎ 97,5%b 0 - 24 ore 63,0 52,9 10,1 [-1,7%, 21,9%] 24 - 120 ore 54,0 38,7 15,3 [3,4%, 27,1%] 0 - 120 ore 46,0 34,0 12,0 [0,3%, 23,7%]

Control complet (răspuns complet şi nu mai mult decât greaţă uşoară) Valoare pc 0 - 24 ore 57,1 47,6 9,5 NS 24 - 120 ore 48,1 36,2,0 0,018 0 - 120 ore 41,8 30,9 10,9 0,027

Fără greaţă (Scala Likert) Valoare pc 0 - 24 ore 48,7 41,4 7,3 NS 24 - 120 ore 41,8 26,2 15,6 0,001 0 - 120 ore 33,9 22,5 11,4 0,014 aCohortă în intenţie de tratament bStudiul a fost proiectat pentru a demonstra non-inferioritatea. O limită inferioară mai mare de -15% demonstrează non-inferioritatea între palonosetron administrat i.v. şi comparator. cTestul chi-pătrat. Nivel de semnificaţie la α=0,05.

Tabelul 3: Procentul pacienţilora care au răspuns în funcţie de grupul de tratament şi de fază, în cadrul studiului de administrare a chimioterapiei înalt emetogene, faţă de ondansetron Palonosetron Ondansetron 250 micrograme 32 miligrame (n= 223) (n= 221) Delta % % %

Răspuns complet (fără emeză şi fără medicaţie cu acţiune rapidă) IÎ 97,5%b 0 - 24 ore 59,2 57,0 2,2 [-8,8%, 13,1%]24 - 120 ore 45,3 38,9 6,4 [-4,6%,17,3%] 0 - 120 ore 40,8 33,0 7,8 [-2,9%,18,5%]

Control complet (răspuns complet şi nu mai mult decât greaţă uşoară) Valoare pc 0 - 24 ore 56,5 51,6 4,9 NS 24 - 120 ore 40,8 35,3 5,5 NS 0 - 120 ore 37,7 29,0 8,7 NS

Fără greaţă (Scala Likert) Valoare pc 0 - 24 ore 53,8 49,3 4,5 NS 24 - 120 ore 35,4 32,1 3,3 NS 0 - 120 ore 33,6 32,,5 NS aCohortă în intenţie de tratament bStudiul a fost proiectat pentru a demonstra non-inferioritatea. O limită inferioară mai mare de -15% demonstrează non-inferioritatea între palonosetron administrat i.v. şi comparator. cTestul chi-pătrat. Nivel de semnificaţie la α=0,05.

În studiile clinice GVIC, efectele palonosetronului asupra presiunii sanguine, a frecvenţei cardiace şi a parametrilor ECG, incluzând QTc, au fost comparabile cu cele ale ondansetronului şi dolasetronului. În studiile non-clinice, palonosetronul prezintă capacitatea de a bloca canalele ionice implicate în depolarizarea şi repolarizarea ventriculară şi de a prelungi durata potenţialului de acţiune.

Efectul palonosetronului asupra intervalului QTc a fost evaluat într-un studiu clinic dublu orb, randomizat, paralel, controlat cu placebo şi comparator (moxifloxacină), la pacienţi adulţi, bărbaţi şi femei. Obiectivul a constat în evaluarea efectelor ECG în cazul administrării intravenoase a palonosetronului, în doze unice de 0,25, 0,75 sau 2,25 mg, la 221 subiecţi sănătoşi. La doze de până la 2,25 mg, studiul nu a demonstrat niciun efect asupra duratei intervalului QT/QTc şi nici asupra oricărui alt interval ECG. Nu s- au evidenţiat modificări semnificative clinic ale frecvenţei cardiace, ale conducerii atrioventriculare (AV) şi ale repolarizării cardiace.

Prevenirea senzaţiei de greață și a vărsăturilor induse de chimioterapie (GVIC)

Siguranţa şi eficacitatea palonosetronului administrat intravenos în doze unice de 3 mcg/kg şi 10 mcg/kg au fost investigate în cadrul primului studiu clinic efectuat la 72 de pacienţi din următoarele grupe de vârstă: >28 de zile până la 23 de luni (12 pacienţi), 2 până la 11 ani (31 pacienţi) şi 12 până la 17 ani (29 pacienţi), cărora li s-a administrat chimioterapie puternic sau moderat emetogenă. Nu s-au evidenţiat probleme de siguranţă la nicio valoare a dozei. Principala variabilă a eficacităţii a constituit-o proporţia de pacienţi cu răspuns complet (RC, definit ca absenţa episoadelor emetice şi neadministrarea medicaţiei de cu acţiune rapidă) în primele 24 de ore după începerea administrării chimioterapiei. Eficacitatea după administrarea dozei de palonosetron de 10 mcg/kg, comparativ cu doza de palonosetron de 3 mcg/kg a fost de 54,1% şi respectiv 37,1%.

Eficacitatea palonosetronului pentru prevenirea senzaţiei de graţă şi a vărsăturilor induse de chimioterapie la copiii şi adolescenţii cu cancer a fost demonstrată în cadrul unui al doilea studiu pivot de non-inferioritate, în care efectele administrării unei perfuzii intravenoase unice cu palonosetron au fost comparate cu cele ale unei scheme terapeutice cu ondansetron intravenos. La un număr total de 493 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 64 zile şi 16,9 ani, cărora li s-a administrat chimioterapie moderat (69,2%) sau înalt emetogenă (30,8%), li s-a administrat tratament cu palonosetron 10 mcg/kg (maxim 0,75 mg), palonosetron 20 mcg/kg (maxim 1,5 mg) sau ondansetron (3 x 0,15 mg/kg, doză totală maximă de 32 mg) cu 30 minute înainte de începerea chimioterapiei emetogene, în cadrul Ciclului 1.

Majoritatea pacienţilor din toate grupurile de tratament (78,5%) fusese tratată anterior cu chimioterapie.

Chimioterapia emetogenă administrată a inclus doxorubicină, ciclofosfamidă (<1500 mg/m2), ifosfamidă, cisplatină, dactinomicină, carboplatină şi daunorubicină. La 55% dintre pacienţi, s-au administrat corticosteroizi adjuvanţi, inclusiv dexametazonă, în asociere cu chimioterapia. Criteriul final de evaluare principal a fost răspunsul complet în faza acută a primului ciclu de chimioterapie, definit prin absenţa vărsăturilor, a senzaţiei de greaţă şi neadministrarea medicaţiei de salvare în primele 24 ore de la începerea chimioterapiei. Eficacitatea a fost bazată pe demonstrarea non-inferiorităţii palonosetronului administrat intravenos, comparativ cu ondansetronul administrat intravenos. Criteriile de non-inferioritate au fost întrunite dacă limita inferioară a intervalului de încredere de 97,5% pentru diferenţa în ratele de răspuns complet între doza de palonosetron administrat intravenos şi doza de ondansetron administrat intravenos a fost mai mare de -15%. În grupele de pacienţi la care s-a administrat palonosetron 10 mcg/kg, 20 mcg/kg şi ondansetron, proporţia de pacienţi cu RC0-24 ore a fost de 54,2%, 59,4% şi 58,6%. Având în vedere faptul că intervalul de încredere de 97,5% (testul Mantel-Haenszel de ajustare stratificată) privind diferența în RC0-24 între palonosetron 20 mcg/kg şi ondansetron a fost de [-11,7%, 12,4%], doza de palonosetron 20 mcg/kg a demonstrat non-inferioritatea faţă de ondansetron.

Deşi acest studiu a demonstrat că la copii şi adolescenţi este necesară o doză de palonosetron mai mare decât cea de la adulţi pentru a preveni greţurile şi vărsăturile induse de chimioterapie, profilul de siguranţă este în concordanţă cu profilul stabilit la adulţi (vezi pct. 4.8). Informaţiile farmacocinetice sunt oferite la pct. 5.2.

Prevenirea senzaţiei de greaţă și a vărsăturilor post-operatorii (GVPO)

S-au efectuat două studii la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea palonosetronului administrat intravenos în doze unice de 1 mcg/kg şi de 3 mcg/kg au fost comparate în cadrul primului studiu clinic efectuat la 150 de pacienţi din următoarele grupe de vârstă: >28 de zile până la 23 de luni (7 pacienţi), 2 până la 11 ani (96 pacienţi) şi 12 până la 16 ani (47 pacienţi), cărora li s-au efectuat intervenţii chirurgicale elective. Nu s-au evidenţiat probleme de siguranţă în niciun grup de tratament. Proporţia pacienţilor care nu au prezentat emeză în termen de 0-72 de ore postoperator a fost similară după administrarea palonosetronului în doză de 1 mcg/kg sau de 3 mcg/kg (88% comparativ cu 84%).

Al doilea studiu efectuat la copii şi adolescenţi a fost un studiu de non-inferioritate multicentric, în regim dublu-orb, cu mascarea formei farmaceutice, randomizat, cu grupuri paralele, cu comparator activ, cu doză unică, care a comparat palonosetronul administrat intravenos (1 mcg/kg, max. 0,075 mg) faţă de ondansetronul administrat intravenos. La acest studiu a participat un număr total de 670 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 30 zile şi 16,9 ani, cărora li s-a efectuat o intervenţie chirurgicală.

Criteriul final de evaluare principal, răspunsul complet (RC: absenţa vărsăturilor, a senzaţiei de greaţă şi neadministrarea medicaţiei de salvare) în primele 24 ore după intervenţia chirurgicală a fost întrunit la 78,2% dintre pacienţii din grupul cu palonosetron şi la 82,7% dintre pacienţii din grupul cu ondansetron.

Având în vedere limita de non-inferioritate de -10% specificată în prealabil, intervalul de încredere privind non-inferioritatea statistică pe baza testului Mantel-Haenszel de ajustare stratificată pentru diferenţa în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare principal, răspunsul complet (RC), a fost de [-10,5, 1,7%]; prin urmare, non-inferioritatea nu a fost demonstrată. Nu s-au evidenţiat semnale noi privind siguranţa în niciunul dintre grupurile de tratament.

Vă rugăm să citiţi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

După administrarea intravenoasă, reducerea iniţială a concentraţiilor plasmatice este urmată de o eliminare lentă din organism, cu o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal de aproximativ 40 de ore. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-∞) sunt proporţionale, în general, cu dozele din intervalul cuprins între 0,3-90 mcg/kg administrate la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu cancer.

În urma administrării intravenoase a palonosetronului în doză de 0,25 mg la fiecare două zile, pentru 3 doze, la 11 pacienţi cu cancer testicular, creşterea medie (± DS) a concentraţiei plasmatice din ziua 1 până la ziua 5 a fost de 42 ± 34%. După administrarea intravenoasă a palonosetronului în doză de 0,25 mg o dată pe zi, timp de 3 zile, la 12 subiecţi sănătoşi, creşterea medie (± DS) a concentraţiei plasmatice a palonosetronului din ziua 1 până la ziua 3 a fost de 110 ± 45%.

Simulările farmacocinetice indică faptul că expunerea totală (ASC0-∞) în cazul unei doze de 0,25 mg palonosetron administrat pe cale intravenoasă, o dată pe zi, timp de 3 zile consecutive, a fost similară celei obţinute în cazul unei doze intravenoase unice de 0,75 mg; cu toate acestea, Cmax a fost mai mare în cazul dozei unice de 0,75 mg.

Palonosetronul, administrat în doza recomandată, este larg distribuit în organism, având un volum de distribuţie de aproximativ 6,9 - 7,9 l/kg. Palonosetronul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 62%

Palonosetronul este eliminat pe două căi, aproximativ 40% este eliminat pe cale renală, iar aproximativ 50% este metabolizat la doi metaboliţi principali, care posedă mai puţin de 1% din activitatea de antagonist al receptorilor 5HT3 a palonosetronului. Studiile in vitro privind metabolizarea au evidenţiat că izoenzimele CYP2D6 şi în mai mică măsură, CYP3A4 şi CYP1A2 sunt implicate în metabolizarea palonosetronului. Cu toate acestea, parametrii clinici farmacocinetici nu diferă în mod semnificativ între cei care metabolizează slab sau intens substraturile CYP2D6. Palonosetronul, în concentraţii semnificative clinic, nu inhibă şi nu induce izoenzimele citocromului P450.

După administrarea unei doze unice intravenoase de 10 micrograme/kg [14C]-palonosetron, aproximativ 80% din doza administrată s-a regăsit în decurs de 144 de ore în urină, palonosetronul, ca substanţă activă nemodificată, reprezentând aproximativ 40% din doza administrată. După administrarea intravenoasă a unui bolus unic la voluntari sănătoşi, clearance-ul total al palonosetronului a fost de 173 ± 73 ml/min, iar clearance-ul renal a fost de 53 ± 29 ml/min. Clearance- ul total scăzut şi volumul mare de distribuţie determină un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal de aproximativ 40 de ore. La zece la sută dintre pacienţi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal este mai mare de 100 de ore.

Farmacocinetica în cadrul grupurilor speciale de pacienți

Vârsta nu afectează farmacocinetica palonosetronului. Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Sexul nu afectează farmacocinetica palonosetronului. Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex.

Datele farmacocinetice după administrarea intravenoasă a unei doze unice de palonosetron i.v. au fost obţinute de la un subgrup de pacienţi copii şi adolescenţi cu cancer (n=280), cărora li s-au administrat 10 mcg/kg sau 20 mcg/kg. Atunci când doza a fost crescută de la 10 mcg/kg la 20 mcg/kg, s-a observat o creştere a ASC medie, proporţională cu doza. După o perfuzie intravenoasă cu doză unică de palonosetron 20 mcg/kg, concentraţiile plasmatice maxime (CT) raportate la sfârşitul perfuziei cu durata de 15 minute au prezentat o variabilitate crescută la toate grupele de vârstă şi au avut tendinţa de a fi mai scăzute la pacienţii cu vârsta < 6 ani, comparativ cu pacienţii copii şi adolescenţi cu vârstă mai mare.

Timpul de înjumătăţire median a fost de 29,5 ore la toate grupele de vârstă şi a fost cuprins între 20 şi 30 ore la toate grupele de vârstă, după administrarea dozei de 20 mcg/kg.

Clearance-ul total al organismului (l/h şi kg) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani a fost similar celui de la adulţii sănătoşi. Nu există diferenţe aparente în ceea priveşte volumul de distribuţie exprimat în l/kg.

Tabelul 4: Parametri farmacocinetici la pacienţii copii şi adolescenţi cu cancer, după administrarea prin perfuzie intravenoasă de palonosetron în doză de 20 mcg/kg în decurs de 15 minute şi la pacienţii adulţi cu cancer cărora li s-au administrat doze de palonosetron de 3 şi 10 mcg/kg, prin injecţie intravenoasă în bolus.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu cancera Pacienţi adulţi cu cancerb <2 ani 2 şi <6 6 şi <12 12 şi <17 3,0 10 mcg/kgani ani ani mcg/kg N=3 N=5 N=7 N=10 N=6 N=5

ASC0-∞, h*mcg/l 69,0 103,5 98,7 124,5 35,8 81,8 (49,5) (40,4) (47,7) (19,1) (20,9) (23,9) t½, ore 24,0 28 23,3 30,5 56,4 49,8 (5,81) (14,4) N=6 N=14 N=13 N=19 N=6 N=5

Clearancec, l/h/kg 0,31 0,23 0,19 0,16 0,10 0,13 (34,7) (51,3) (46,8) (27,8) (0,04) (0,05)

Volum de distribuţiec, d, l/kg 6,08 5,29 6,26 6,20 7,91 9,56 (36,5) (57,8) (40,0) (29,0) (2,53) (4,21) aParametri farmacocinetici, exprimaţi ca medie geometrică (CV) cu excepţia t1/2, care este exprimat prin valori mediane. bParametri farmacocinetici, exprimaţi ca medie aritmetică (DS). cClearance-ul şi Volumul de distribuţie la pacienţii copii şi adolescenţi, au fost calculate pentru grupurile cu doze de 10 mcg/kg şi 20 mcg/kg combinat şi sunt ajustate în funcţie de greutate. La adulţi, valorile diferite ale dozelor sunt indicate în titlul coloanei. dPentru pacienţii copii şi adolescenţi cu cancer este raportat Vss, în timp ce pentru pacienţii adulţi cu cancer este raportat Vz.

Insuficienţa renală uşoară până la moderată nu afectează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai palonosetronului. Insuficienţa renală severă determină diminuarea clearance-ului renal, dar cu toate acestea, clearance-ul total al acestor pacienţi este similar cu cel al voluntarilor sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu sunt disponibile date farmacocinetice despre pacienţi hemodializaţi.

Insuficienţa hepatică nu afectează în mod semnificativ clearance-ul total al palonosetronului, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Deşi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal şi expunerea sistemică medie ale palonosetronului au valori crescute la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, acestea nu fac necesară reducerea dozei.

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

Studiile non-clinice au evidenţiat că palonosetronul, doar în concentraţii foarte mari, poate determina blocarea canalelor ionice implicate în depolarizarea şi repolarizarea ventriculară şi prelungeşte durata potenţialului de acţiune.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, a dezvoltării embrionare/fetale, a naşterii sau a dezvoltării post-natale. Referitor la traversarea placentei, sunt disponibile doar date limitate obţinute în studiile la animale (vezi pct. 4.6).

Palonosetronul nu este mutagen. Dozele mari de palonosetron (fiecare doză determinând o expunere de cel puţin 30 ori mai mare decât expunerea terapeutică la om) administrate zilnic, timp de doi ani, au determinat o creştere a incidenţei tumorilor hepatice, a neoplaziilor endocrine (tiroidiene, hipofizare, pancreatice, medulosuprarenaliene) şi a tumorilor cutanate la şobolan dar nu şi la şoarece. Mecanismele care stau la baza acestor efecte nu sunt pe deplin înţelese, dar având în vedere dozele mari utilizate şi deoarece Palonosetron Alvogen este destinat administrării în doze unice la om, aceste descoperiri nu sunt considerate relevante pentru utilizarea clinică.

Manitol (E 421)

Edeteat disodic (dihidrat)

Citrat de sodiu

Acid citric monohidrat

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

După deschiderea flaconului, utilizaţi imediat şi aruncaţi orice cantitate de soluţie neutilizată.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Flacon din sticlă de tip I, cu dop de culoare gri din cauciuc clorobutilic/butilic (cu film de fluoropolimer) şi capac din aluminiu cu disc din plastic de tip polipropilenă.

Este disponibil în ambaj cu 1 flacon ce conţine 5 ml soluţie.

Înainte de utilizare, soluţia trebuie inspectată vizual. Trebuie utilizate doar soluţiile limpezi, incolore şi fără particule.

Pentru o singură utilizare; orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie aruncată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în concordanţă cu reglementările locale.

Alvogen Malta Operations (ROW) Ltd.

Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4

Sir Temi Zammit Buildings, San Gwann, SGN 3000,

Malta

10107/2017/01

Data primei autorizări: Iulie 2017

Ianuarie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.