PALIPERIDONA TEVA 100mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită prospect medicament

Paliperidonă Teva 50 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Paliperidonă Teva 75 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Paliperidonă Teva 100 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Paliperidonă Teva 150 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Paliperidonă Teva 50 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Fiecare seringă preumplută conţine palmitat de paliperidonă 78 mg, echivalent cu paliperidonă 50 mg.

Paliperidonă Teva 75 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Fiecare seringă preumplută conţine palmitat de paliperidonă 117 mg, echivalent cu paliperidonă 75 mg.

Paliperidonă Teva 100 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Fiecare seringă preumplută conţine palmitat de paliperidonă 156 mg, echivalent cu paliperidonă 100 mg.

Paliperidonă Teva 150 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Fiecare seringă preumplută conţine palmitat de paliperidonă 234 mg, echivalent cu paliperidonă 150 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Suspensie injectabilă cu eliberare prelungită.

Suspensia este albă până la aproape albă. Suspensia are pH de aproximativ 7,0.

Paliperidonă Teva este indicat în tratamentul de întreţinere al schizofreniei la pacienţii adulţi stabilizaţi cu paliperidonă sau risperidonă.

La pacienţii adulţi selectaţi cu schizofrenie şi care au răspuns anterior la administrarea orală a paliperidonei sau risperidonei, se poate administra paliperidonă fără stabilizare anterioară cu un tratament pe cale orală dacă simptomele psihotice sunt uşoare până la moderate şi este necesar un tratament injectabil cu eliberare prelungită.

Tratamentul de iniţiere recomandat cu Paliperidonă Teva este de o doză de 150 mg în ziua 1 de tratament şi o doză de 100 mg o săptămână mai târziu (ziua 8), ambele administrate în muşchiul deltoid pentru a se atinge rapid concentraţiile terapeutice (vezi pct. 5.2). A treia doză trebuie administrată la o lună după a doua doză de inițiere. Doza lunară de întreţinere recomandată este de 75 mg; unii pacienţi pot beneficia de doze mai mici sau mai mari din intervalul recomandat, cuprins între 25 şi 150 mg, în funcţie de tolerabilitatea şi/sau eficacitatea individuală pentru pacient. Pacienţii supraponderali sau obezi pot necesita doze la limita superioară a intervalului (vezi pct. 5.2). După a doua doză de iniţiere, dozele lunare de întreţinere pot fi administrate fie în muşchiul deltoid, fie în cel gluteal.

Ajustarea dozei de întreţinere se poate efectua lunar. Atunci când se fac ajustări ale dozei, trebuie luate în considerare caracteristicile de eliberare prelungită ale Paliperidonă Teva (vezi pct. 5.2), întrucât efectul complet al dozelor de întreţinere poate să nu fie observat timp de câteva luni.

Trecerea de la paliperidona cu eliberare prelungită administrată oral sau risperidona administrată oral la Paliperidonă Teva

Tratamentul cu Paliperidonă Teva trebuie iniţiat conform indicaţiilor de la începutul punctului 4.2 de mai sus. În timpul tratamentului de întreținere cu Paliperidonă Teva administrat lunar, pacienții stabilizați anterior cu diferite doze de paliperidonă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită pot obține o expunere similară la paliperidonă la starea de echilibru prin administrare injectabilă.

Dozele de întreţinere de Paliperidonă Teva necesare pentru obţinerea unei expuneri similare la starea de echilibru sunt următoarele:

Dozele de paliperidonă comprimate cu eliberare prelungită și Paliperidonă Teva necesare pentru obținerea unei expuneri similare la paliperidonă în condițiile stării de echilibru farmacocinetic în timpul tratamentului de întreținere

Doza anterioară de paliperidonă comprimate cu Paliperidonă Teva injectabil eliberare prelungită3 mg zilnic 25-50 mg lunar 6 mg zilnic 75 mg lunar 9 mg zilnic 100 mg lunar 12 mg zilnic 150 mg lunar

Paliperidona sau risperidona administrate oral ca tratament anterior pot fi întrerupte la momentul inițierii tratamentului cu Paliperidonă Teva. Unii pacienți pot beneficia prin întreruperea graduală a tratamentului. Unii pacienți la care trecerea s-a făcut de la doze mai mari de paliperidonă administrată oral (de exemplu, 9-12 mg pe zi) la administrarea injectabilă a Paliperidonă Teva în mușchiul gluteal ar putea prezenta o expunere plasmatică mai redusă în primele 6 luni după trecerea de la o formă farmaceutică la alta. Prin urmare, ca alternativă pentru primele 6 luni, se poate lua în considerare administrarea injectabilă în muşchiul deltoid.

Trecerea de la risperidona injectabilă cu acţiune prelungită la Paliperidonă Teva

La trecerea pacienţilor de pe tratamentul cu risperidonă injectabilă cu durată lungă de acţiune, se iniţiază tratamentul cu Paliperidonă Teva în locul următoarei injecţii programate. După aceasta, administrarea Paliperidonă Teva trebuie continuată la intervale lunare. Nu este necesar regimul de iniţiere cu doze administrate la interval de o săptămână sub formă de injecţii intramusculare (ziua 1 şi respectiv, ziua 8), descris mai sus, la pct. 4.2. Pacienţii stabilizaţi anterior cu diferite doze de risperidonă injectabilă cu durată lungă de acţiune pot obţine o expunere similară la paliperidonă la starea de echilibru farmacocinetic, în timpul tratamentului de întreţinere cu doze lunare de

Paliperidonă Teva, după cum urmează:

Dozele de risperidonă injectabilă cu durată lungă de acţiune şi de Paliperidonă Teva necesare pentru obţinerea unei expuneri similare la paliperidonă în condițiile stării de echilibru farmacocinetic

Doza anterioară de risperidonă injectabilă cu Paliperidonă Teva injectabil durată lungă de acţiune25 mg la interval de 2 săptămâni 50 mg lunar 37,5 mg la interval de 2 săptămâni 75 mg lunar 50 mg la interval de 2 săptămâni 100 mg lunar

Întreruperea medicamentelor antipsihotice trebuie făcută în concordanţă cu informaţiile de prescriere corespunzătoare. Dacă tratamentul cu Paliperidonă Teva este întrerupt, trebuie avute în vedere caracteristicile sale de eliberare prelungită. Trebuie reevaluată periodic necesitatea continuării administrării medicamentelor pentru simptomele extrapiramidale (SEP) existente.

Dozele omise

Evitarea dozelor omise

Se recomandă ca a doua doză de iniţiere cu Paliperidonă Teva să se administreze la o săptămână după prima doză. Pentru a se evita omiterea unei doze, pacienţilor li se poate administra a doua doză cu 4 zile înainte sau după intervalul de o săptămână (ziua 8). În mod similar, după regimul de iniţiere se recomandă administrarea lunară a celei de-a treia injecţii şi a injecţiilor ulterioare. Pentru a se evita omiterea unei doze lunare, pacienţilor li se poate administra injecţia cu până la 7 zile înainte sau după termenul de o lună.

Dacă data planificată pentru a doua injecţie cu Paliperidonă Teva (ziua 8 ± 4 zile) este omisă, reiniţierea recomandată depinde de perioada de timp care a trecut de la prima injecţie administrată pacientului.

A doua doză de iniţiere omisă (< 4 săptămâni de la prima injecţie)

Dacă de la prima injecţie au trecut mai puţin de 4 săptămâni, pacientului trebuie să i se administreze a doua injecţie de 100 mg cât mai repede posibil, în muşchiul deltoid. O a treia injecţie cu Paliperidonă

Teva de 75 mg, fie în muşchiul deltoid, fie în cel gluteal, se va administra la 5 săptămâni de la prima injecţie (independent de momentul celei de-a doua injecţii). Ulterior se va urma ciclul lunar normal de injecţii, fie în muşchiul deltoid, fie în cel gluteal, cu doze de 25 mg până la 150 mg, în funcţie de tolerabilitatea şi/sau eficacitatea individuală a pacientului.

A doua doză de iniţiere omisă (4-7 săptămâni de la prima injecţie)

Dacă de la prima injecţie cu Paliperidonă Teva au trecut între 4 şi 7 săptămâni, se va relua administrarea cu două injecţii de 100 mg după cum urmează: 1. o injecţie în muşchiul deltoid cât mai curând posibil 2. o altă injecţie în muşchiul deltoid după o săptămână 3. reluarea ciclului lunar normal de injecţii, fie în muşchiul deltoid, fie în cel gluteal, cu doze de 25 mg până la 150 mg, în funcţie de tolerabilitatea şi/sau eficacitatea individuală pentru pacient.

A doua doză de iniţiere omisă (> 7 săptămâni de la prima injecţie)

Dacă de la prima injecţie cu Paliperidonă Teva au trecut mai mult de 7 săptămâni, se iniţiază administrarea conform indicaţiilor pentru prima iniţiere recomandată cu Paliperidonă Teva, de mai sus.

Doza lunară de întreţinere omisă (de la 1 lună până la 6 săptămâni)

După iniţiere, ciclul recomandat de administrare a injecţiilor cu Paliperidonă Teva este lunar. Dacă de la ultima injecţie au trecut mai puţin de 6 săptămâni, doza stabilită anterior trebuie administrată cât mai curând posibil, urmată de injecţii la intervale lunare.

Doza lunară de întreţinere omisă (> 6 săptămâni până la 6 luni)

Dacă de la ultima injecţie cu Paliperidonă Teva au trecut mai mult de 6 săptămâni, recomandarea este după cum urmează:

Pentru pacienţii stabilizaţi cu doze între 25 şi 100 mg: 1. o injecţie în muşchiul deltoid cât mai curând posibil cu aceeaşi doză cu care pacientul a fost stabilizat anterior 2. o altă injecţie în muşchiul deltoid (aceeaşi doză) după o săptămână (ziua 8) 3. reluarea ciclului lunar normal de injecţii fie în muşchiul deltoid, fie în cel gluteal, cu doze de 25 mg până la 150 mg, în funcţie de tolerabilitatea şi/sau eficacitatea individuală pentru pacient.

Pentru pacienţii stabilizaţi cu doză de 150 mg: 1. o injecţie în muşchiul deltoid cât mai curând posibil cu o doză de 100 mg 2. o altă injecţie în muşchiul deltoid după o săptămână (ziua 8) cu o doză de 100 mg 3. reluarea ciclului lunar normal de injecţii fie în muşchiul deltoid, fie în cel gluteal, cu doze de 25 mg până la 150 mg, în funcţie de tolerabilitatea şi/sau eficacitatea individuală pentru pacient.

Doza lunară de întreţinere omisă (> 6 luni)

Dacă de la ultima injecţie cu Paliperidonă Teva au trecut mai mult de 6 luni, iniţiaţi administrarea conform recomandărilor pentru tratamentul de iniţiere cu Paliperidonă Teva, de mai sus.

Eficacitatea şi siguranţa la vârstnicii > 65 ani nu au fost stabilite.

În general, doza de Paliperidonă Teva recomandată la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală este aceeaşi ca la pacienții adulți mai tineri cu funcţie renală normală. Cu toate acestea, din cauza faptului că pacienţii vârstnici pot avea o funcţie renală diminuată, poate fi necesară ajustarea dozelor (vezi

Insuficienţa renală de mai jos, pentru recomandările privind dozele la pacienţii cu insuficienţă renală).

Paliperidona nu a fost studiată sistematic la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei ≥ 50 până la < 80 ml/min), tratamentul de iniţiere recomandat cu Paliperidonă Teva constă într-o doză de 100 mg în ziua 1 de tratament şi de 75 mg o săptămână mai târziu, ambele administrate în muşchiul deltoid. Doza lunară de întreţinere recomandată este de 50 mg, cu un interval de variabilitate între 25 şi 100 mg, în funcţie de tolerabilitatea şi/sau eficacitatea tratamentului pentru pacient.

Paliperidonă Teva nu este recomandat în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/min) (vezi pct. 4.4).

Pe baza experienţei cu paliperidona administrată oral, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece paliperidona nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, în cazul acestor pacienţi se recomandă precauţie (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea paliperidonei la copiii şi adolescenţii cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Paliperidonă Teva este destinat numai pentru administrare intramusculară. Nu trebuie administrat în niciun alt mod. Se va injecta lent, profund, în muşchiul deltoid sau gluteal. Fiecare injecţie trebuie administrată de către un profesionist din domeniul sănătăţii. Administrarea trebuie să se efectueze într-o singură injecţie. Doza nu trebuie administrată în injecţii divizate.

Dozele de iniţiere din zilele 1 şi 8 trebuie administrate ambele în muşchiul deltoid, pentru a se obţine rapid concentraţiile terapeutice (vezi pct. 5.2). După a doua doză de iniţiere, dozele lunare de întreţinere pot fi administrate fie în muşchiul deltoid, fie în cel gluteal. În cazul în care apare durere la locul injectării, dacă disconfortul la locul de injectare nu este bine tolerat, se poate lua în considerare trecerea de la administrarea în muşchiul gluteal la cea în muşchiul deltoid (şi invers) (vezi pct. 4.8). Se recomandă, de asemenea, alternarea administrării între părţile stângă şi dreaptă (vezi mai jos).

Pentru instrucţiunile privind utilizarea şi manipularea Paliperidonă Teva, a se vedea prospectul (informaţii destinate profesioniştilor din domeniul sănătăţii).

Administrarea în muşchiul deltoid

Dimensiunea recomandată a acului pentru administrarea iniţială şi de întreţinere a Paliperidonă Teva la nivelul muşchiului deltoid este determinată de greutatea pacientului. Pentru cei cu greutate ≥90 kg, se recomandă acul de seringă de 1½ inci, calibru 22 (38,1 mm x 0,72 mm). Pentru cei cu greutate <90 kg, se recomandă acul de seringă de 1 inci, calibru 23 (25,4 mm x 0,64 mm). Injecţiile în regiunea deltoidă trebuie alternate între cei doi muşchi deltoizi.

Administrarea în muşchiul gluteal

Dimensiunea recomandată a acului de seringă pentru administrarea de întreţinere a Paliperidonă Teva la nivelul muşchiului gluteal este de 1½ inci, calibru 22 (38,1 mm x 0,72 mm). Administrarea trebuie efectuată în cadranul supero-extern al regiunii gluteale. Injecţiile în regiunea gluteală trebuie alternate între cei doi muşchi gluteali.

Hipersensibilitate la substanţa activă, la risperidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Utilizarea la pacienţii aflaţi într-o stare de agitaţie acută sau stare psihotică severă

Paliperidonă Teva nu trebuie utilizat pentru gestionarea stărilor de agitaţie acută sau a stărilor psihotice severe în care trebuie asigurat controlul imediat al simptomelor.

Se recomandă precauţie atunci când paliperidona este prescrisă pacienţilor cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute sau antecedente heredo-colaterale de interval QT prelungit şi în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT.

Sindromul neuroleptic malign (SNM), caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate a sistemului nervos vegetativ, conştienţă alterată şi concentraţii serice crescute ale creatinfosfokinazei, a fost raportat în asociere cu administrarea de paliperidonă. Alte semne clinice pot include mioglobinuria (rabdomioliza) şi insuficienţa renală acută. În cazul apariţiei semnelor sau simptomelor sugestive pentru SNM la un pacient, tratamentul cu paliperidonă trebuie întrerupt.

Dischinezia tardivă/simptome extrapiramidale

Medicamentele cu proprietăţi antagoniste faţă de receptorii dopaminergici au fost asociate cu inducerea dischineziei tardive, caracterizată prin mişcări ritmice, involuntare, predominant la nivelul limbii şi/sau feţei. Dacă apar semne şi simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere întreruperea administrării tuturor antipsihoticelor, inclusiv a paliperidonei.

Precauția este justificată la pacienţii la care se administrează concomitent atât psihostimulante (de ex. metilfenidat), cât şi paliperidonă, deoarece pot apărea simptome extrapiramidale atunci când se ajustează unul sau ambele medicamente. Se recomandă întreruperea treptată a tratamentului stimulant (vezi pct. 4.5).

Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză

Au fost raportate evenimente de leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză în asociere cu administrarea de paliperidonă. În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă, agranulocitoza a fost raportată foarte rar (< 1/10000 pacienţi). Pacienţii cu antecedente de scădere semnificativă clinic a numărului de leucocite sau cu leucopenie/neutropenie indusă de medicamente trebuie monitorizaţi în primele luni de terapie şi trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Paliperidonă Teva la primul semn de scădere semnificativă clinic a numărului de leucocite, în absenţa altor factori cauzatori. Pacienţii cu neutropenie semnificativă clinic trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea febrei sau a altor semne şi simptome de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine dacă apar astfel de semne sau simptome. La pacienţii cu neutropenie severă (număr absolut de neutrofile < 1 X 109/l) trebuie întrerupt tratamentul cu Paliperidonă Teva şi trebuie urmărit numărul de leucocite până la recuperare.

În timpul experienței de după punerea pe piață, au fost raportate rareori cazuri de reacții anafilactice la pacienții care au tolerat anterior risperidona sau paliperidona administrată oral (vezi pct. 4.1 și 4.8).

Dacă apar reacții de hipersensibilitate, utilizarea Paliperidonă Teva trebuie întreruptă; trebuie iniţiate măsuri generale de susținere, după cum este indicat clinic, iar pacientul trebuie monitorizat până când semnele și simptomele se remit (vezi pct. 4.3 și 4.8).

În timpul tratamentului cu paliperidonă s-au raportat cazuri de hiperglicemie, diabet zaharat şi exacerbare a diabetului zaharat preexistent, inclusiv comă diabetică și cetoacidoză. Se recomandă monitorizarea corespunzătoare, în concordanţă cu ghidurile de utilizare a medicamentelor antipsihotice. Pacienţii trataţi cu paliperidonă trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru eventuale perturbări în controlul glicemiei.

Creşterea ponderală

În timpul tratamentului cu paliperidonă au fost raportate cazuri de creştere ponderală semnificativă.

Greutatea corporală trebuie măsurată periodic.

Utilizarea la pacienți cu tumori dependente de prolactină

Studiile pe culturi de ţesut sugerează că prolactina poate stimula creşterea celulară la nivelul tumorilor mamare umane. Deşi până în prezent nu s-a demonstrat o corelaţie clară cu administrarea de medicamente antipsihotice în cadrul studiilor clinice şi epidemiologice, se recomandă precauţie la pacienţii cu istoric medical relevant. Paliperidona trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu o tumoră pre-existentă posibil dependentă de prolactină.

Paliperidona poate induce hipotensiune arterială ortostatică la anumiţi pacienţi, din cauza activităţii de blocare a receptorilor alfa.

Pe baza datelor colectate din trei studii controlate cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, cu doze fixe de paliperidonă comprimate orale cu eliberare prelungită (3, 6, 9 şi 12 mg), hipotensiunea arterială ortostatică a fost raportată la 2,5 % dintre subiecţii trataţi cu paliperidonă pe cale orală, comparativ cu 0,8 % dintre subiecţii la care s-a administrat placebo. Paliperidona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute (de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic sau ischemie, tulburări de conducere), afecţiuni cerebrovasculare sau stări care predispun pacientul la hipotensiune (de exemplu deshidratare sau hipovolemie).

Paliperidona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de convulsii sau alte afecţiuni care pot scădea pragul convulsivant.

Concentraţiile plasmatice ale paliperidonei sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală şi, prin urmare, ajustarea dozei este recomandată la pacienţii cu insuficientă renală uşoară. Tratamentul cu paliperidonă nu este recomandat în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/min) (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Se recomandă precauție la adminstrarea paliperidonei la acești pacienţi.

Paliperidona nu a fost studiată la pacienţii vârstnici cu demenţă. Paliperidona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii vârstnici cu demenţă şi factori de risc pentru accident vascular cerebral.

Experienţa cu risperidonă prezentată mai jos este considerată valabilă şi pentru paliperidonă.

Mortalitatea generală

Într-o metaanaliză a 17 studii clinice controlate, pacienţii vârstnici cu demenţă trataţi cu alte medicamente antipsihotice atipice, printre care risperidonă, aripiprazol, olanzapină şi quetiapină, au prezentat un risc crescut de mortalitate în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo. În rândul celor trataţi cu risperidonă, mortalitatea a fost de 4 % comparativ cu 3,1 % pentru placebo.

În studiile clinice controlate cu placebo, randomizate, s-a observat un risc de aproximativ trei ori mai mare de apariţie a reacţiilor adverse cerebrovasculare la populaţia cu demenţă în cazul administrării anumitor medicamente antipsihotice atipice, incluzând risperidonă, aripiprazol şi olanzapină.

Mecanismul determinant al acestui risc crescut nu este cunoscut.

Medicii trebuie să evalueze riscurile comparativ cu beneficiile atunci când prescriu paliperidonă pacienţilor cu boală Parkinson sau demenţă cu corpi Lewy (DLB), deoarece ambele grupuri pot prezenta risc crescut de sindrom neuroleptic malign, precum şi o sensibilitate crescută la medicamente antipsihotice.

Manifestările acestei sensibilităţi crescute pot include, pe lângă simptomele extrapiramidale, confuzie, obnubilare, instabilitate posturală cu căderi frecvente.

S-a raportat că medicamentele antipsihotice (inclusiv risperidona) cu efecte blocante alfa-adrenergice induc priapismul. În timpul monitorizării după punerea pe piaţă, priapismul a fost raportat şi în cazul paliperidonei cu administrare orală, care este metabolitul activ al risperidonei. Pacienţii trebuie informaţi să solicite asistenţă medicală de urgenţă în cazul în care priapismul nu s-a rezolvat într-un interval de 4 ore.

Medicamentelor antipsihotice li s-a atribuit perturbarea capacităţii organismului de a reduce temperatura corporală centrală. Se recomandă o atenţie adecvată în cazul prescrierii paliperidonei la pacienţii care vor fi expuşi la situaţii ce pot contribui la o creştere a temperaturii corporale centrale, de exemplu activitatea fizică intensă, expunerea la căldură extremă, administrarea concomitentă de medicamente cu activitate anticolinergică sau deshidratarea.

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) asociate utilizării medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă de obicei factori de risc dobândiţi pentru TEV, trebuie identificaţi toţi factorii de risc posibili pentru TEV înainte şi în timpul tratamentului cu paliperidonă şi trebuie luate măsuri de prevenţie.

S-a observat un efect antiemetic în studiile preclinice cu paliperidonă. Acest efect, dacă apare la om, poate masca semnele şi simptomele de supradozaj cu anumite medicamente sau ale unor afecţiuni precum obstrucţia intestinală, sindromul Reye şi tumorile cerebrale.

Se recomandă atenţie pentru a se evita injectarea accidentală a Paliperidonă Teva în vasele sanguine.

Sindromul de iris flasc intraoperator (SIFI) a fost observat în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă la unii pacienţi aflaţi sub tratament cu medicamente cu efecte blocante alfa 1a-adrenergice, precum paliperidona (vezi pct. 4.8).

SIFI poate creşte riscul de apariţie a complicaţiilor oculare în timpul intervenţiei chirurgicale şi post-operator. Medicul oftalmolog chirurg trebuie informat înaintea intervenţiei chirurgicale despre utilizarea actuală sau în antecedente a medicamentelor cu efecte blocante alfa 1a-adrenergice. Nu a fost stabilit potenţialul beneficiu al întreruperii tratamentului cu blocante alfa 1-adrenergice înaintea intervenţiei chirurgicale pentru cataractă şi acesta trebuie pus în balanţă cu riscul întreruperii medicaţiei antipsihotice.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Se recomandă precauţie atunci când se prescrie paliperidonă împreună cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT, de exemplu antiaritmice clasa IA (de exemplu quinidină, disopiramidă) şi antiaritmice clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol), unele antihistaminice, alte antipsihotice şi unele antimalarice (meflochina). Această listă are caracter orientativ şi nu este completă.

Potenţialul ca Paliperidonă Teva să influenţeze alte medicamente

Nu se aşteaptă ca paliperidona să aibă interacţiuni farmacocinetice importante din punct de vedere clinic cu medicamentele care sunt metabolizate de izoenzimele citocromului P-450.

Având în vedere efectele principale ale paliperidonei asupra sistemului nervos central (SNC) (vezi pct. 4.8), paliperidona trebuie utilizată cu precauţie în combinaţie cu alte medicamente ce acţionează la nivel central, de exemplu anxioliticele, majoritatea antipsihoticelor, hipnoticele, opiaceele etc. sau alcoolul etilic.

Paliperidona poate antagoniza efectul levodopei şi al altor agonişti ai dopaminei. Dacă această combinaţie este considerată necesară, în special în ultimul stadiu al bolii Parkinson, trebuie prescrisă cea mai mică doză eficace din fiecare tratament.

Din cauza potenţialului său de a induce hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.4), se poate observa o cumulare a efectelor atunci când paliperidona este administrată împreună cu alte medicamente care au acest potenţial, de exemplu alte antipsihotice, antidepresive triciclice.

Se recomandă precauţie în cazul în care paliperidona este asociată cu alte medicamente cunoscute a avea un efect de scădere a pragului convulsivant (de exemplu, fenotiazinele sau butirofenonele, antidepresivele triciclice sau ISRS, tramadolul, meflochina etc.).

Administrarea concomitentă a paliperidonei comprimate cu eliberare prelungită la starea de echilibru (12 mg o dată pe zi) cu divalproex de sodiu comprimate cu eliberare prelungită (între 500 mg şi 2000 mg o dată pe zi) nu a afectat farmacocinetica la starea de echilibru a valproatului.

Nu s-a efectuat niciun studiu privind interacţiunea dintre paliperidonă şi litiu; cu toate acestea, nu este probabilă apariţia unei interacţiuni farmacocinetice.

Potenţialul ca alte medicamente să influenţeze Paliperidonă Teva

Studiile in vitro indică faptul că CYP2D6 şi CYP3A4 pot fi minim implicate în metabolismul paliperidonei, dar nu există dovezi in vitro şi nici in vivo că aceste izoenzime au un rol semnificativ în metabolizarea paliperidonei. Nu a fost demonstrat niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii paliperidonei în cazul administrării orale concomitente a paliperidonei cu paroxetina, un inhibitor puternic al CYP2D6.

Administrarea orală concomitentă a paliperidonei cu eliberare prelungită o dată pe zi şi a carbamazepinei în doză de 200 mg de două ori pe zi a determinat o scădere de aproximativ 37 % a valorilor Cmax şi ASC medii la starea de echilibru pentru paliperidonă. Această scădere este determinată, într-o măsură substanţială, de o creştere cu 35 % a clearance-ului renal al paliperidonei, cel mai probabil ca urmare a inducerii gp-P renale de către carbamazepină. O scădere minoră a cantităţii de substanţă activă excretată în urină sub formă nemodificată sugerează că a existat un efect minor asupra metabolismului CYP sau a biodisponibilităţii paliperidonei în timpul administrării concomitente a carbamazepinei. La doze mai mari de carbamazepină s-ar putea observa scăderi mai mari ale concentraţiilor plasmatice ale paliperidonei. La iniţierea administrării de carbamazepină, doza de Paliperidonă Teva trebuie reevaluată şi mărită dacă este necesar. Invers, la întreruperea tratamentului cu carbamazepină, doza de Paliperidonă Teva trebuie reevaluată şi scăzută dacă este necesar.

Administrarea concomitentă a unei doze unice orale de paliperidonă comprimate cu eliberare prelungită de 12 mg cu divalproex de sodiu comprimate cu eliberare prelungită (două comprimate a 500 mg o dată pe zi) a determinat o creştere de aproximativ 50 % a Cmax şi ASC ale paliperidonei, cel mai probabil ca rezultat al absorbţiei orale crescute. Întrucât nu s-a observat niciun efect asupra clearance-ului sistemic, nu se aşteaptă o interacţiune semnificativă din punct de vedere clinic între divalproex de sodiu comprimate cu eliberare prelungită şi paliperidonă injectabilă intramuscular.

Această interacţiune nu a fost studiată cu Paliperidonă Teva.

Utilizarea concomitentă de Paliperidonă Teva cu risperidonă sau cu paliperidonă orală

Deoarece paliperidona este metabolitul principal activ al risperidonei, este necesară prudență atunci când paliperidona este administrată concomitent cu risperidonă sau cu paliperidonă orală pe perioade lungi de timp. Datele de siguranță care implică utilizarea concomitentă a paliperidonei cu alte antipsihotice sunt limitate.

Utilizarea concomitentă a Paliperidonă Teva cu psihostimulante

Utilizarea concomitentă a psihostimulantelor (de ex. metilfenidat) împreună cu paliperidona poate conduce la simptome extrapiramidale atunci când este schimbat oricare dintre tratamente sau ambele (vezi pct. 4.4).

Nu există date adecvate privind utilizarea paliperidonei în timpul sarcinii. Palmitatul de paliperidonă injectat intramuscular şi paliperidona administrată oral nu au avut efect teratogen în studiile efectuate la animale, însă s-au observat alte tipuri de efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nou-născuţii expuşi la paliperidonă în cel de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau simptome de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Paliperidonă Teva nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este strict necesar.

Paliperidona este excretată în laptele matern în cantităţi la care apariţia efectelor asupra sugarului alăptat este probabilă în cazul administrării de doze terapeutice la femeile care alăptează. Paliperidonă

Teva nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu s-au observat efecte relevante în studiile non-clinice.

Paliperidona poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, din cauza posibilelor efecte vizuale şi la nivelul sistemului nervos central, cum sunt sedarea, somnolenţa, sincopa, vederea înceţoşată (vezi pct. 4.8). Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje până când nu este cunoscută sensibilitatea lor individuală la Paliperidonă Teva.

Reacţiile adverse la medicament (RAM) cel mai frecvent raportate din studiile clinice au fost insomnia, cefaleea, anxietatea, infecţiile la nivelul tractului respirator superior, reacţiile la nivelul locului de administrare, parkinsonismul, creşterea ponderală, acatizia, agitaţia, sedarea/somnolenţa, greaţa, constipaţia, ameţelile, durerea musculo-scheletică, tahicardia, tremorul, durerea abdominală, vărsăturile, diareea, fatigabilitatea şi distonia. Dintre acestea, acatizia şi sedarea/somnolenţa par să fie asociate cu doza administrată.

În continuare sunt prezentate toate reacţiile adverse medicamentoase (RAM) care au fost raportate în studiile clinice efectuate cu palmitat de paliperidonă. Se aplică următorii termeni şi următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10; frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare pe Reacţie adversă la medicament aparate, Frecvenţăsisteme şi Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu organe frecvente frecvente frecvenţă

Infecţii şi infecţie la pneumonie, infecţie oculară, infestări nivelul bronşită, infecţie acarodermatită, tractului la nivelul tractului abcese respirator respirator, subcutanate superior, sinuzită, cistită, infecţii ale infecţie tractului auriculară, urinar, gripă amigdalită, onicomicoză, celulită

Tulburări scădere a neutropenie, agranuloci-hematologice numărului de creştere a toză şi ale leucocite, numărului de sistemului trombocitopenie eozinofile limfatic anemie

Tulburări ale hipersensibilitate reacţie sistemului anafilactică imunitar

Tulburări hiperprolacti- secreţie bendocrine nemie inadecvată de hormon antidiureticglucozurie prezentă

Tulburări hiperglicemie diabet zaharatd, cetoacidoză intoxicaţie metabolice şi creştere hiperinsulinemie, diabetică, cu apă de nutriţie ponderală, apetit alimentar hipoglicemie, scădere crescut, anorexie, polidipsie ponderală, valori sanguine apetit crescute ale alimentar trigliceridelor, scăzut valori sanguine crescute ale

Tulburări insomniee agitaţie, tulburări ale catatonie, stare tulburare de psihice depresie, somnului, manie, confuzională, alimentaţie anxietate scădere a libidoului, somnambulism asociată nervozitate,coşmaru aplatizare afectivă, somnului ri anorgasmie

Clasificare pe Reacţie adversă la medicament aparate, Frecvenţăsisteme şi Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu organe frecvente frecvente frecvenţă

Tulburări ale parkinsonismc, dischinezie sindrom neuroleptic comă sistemului acatiziec, tardivă, sincopă, malign, ischemie diabetică, nervos sedare/somno- hiperactivitate cerebrală, absenţă a titubaţii ale lenţă, psihomotorie, răspunsului la capului distoniec, ameţeli posturale, stimuli, pierdere a ameţeli, perturbări ale conştienţei, scădere dischineziec, atenţiei, dizartrie, a nivelului de tremor, cefalee disgeuzie, conştienţă, hipoestezie, convulsiie, tulburări parestezie de echilibru, coordonare anormală

Tulburări vedere înceţoşată, glaucom, tulburări sindrom de oculare conjunctivită, de motilitate a iris flasc xeroftalmie globilor oculari, (intraoperatmişcări oculogire, or) fotofobie, creşterea secreţiei lacrimale, hiperemie oculară

Tulburări vertij, tinitus, acustice şi dureri auriculare vestibulare

Tulburări tahicardie bloc fibrilaţie atrială, cardiace atrioventricular, aritmie sinusală tulburări de conducere, electrocardiogramă cu QT prelungit, sindrom de tahicardie posturală ortostatică, bradicardie, electrocardiogramă

Tulburări hipertensiune hipotensiune tromboză venoasă, embolism vasculare arterială arterială, hiperemie facială pulmonar, hipotensiune ischemie arterială ortostatică

Tulburări tuse, dispnee, congestie a sindrom de apnee hiperventilaţirespiratorii, congestie tractului respirator, în somn, congestie e, pneumonie toracice şi nazală wheezing, pulmonară, raluri de aspiraţie, mediastinale durere faringo- disfonie laringiană, epistaxis

Clasificare pe Reacţie adversă la medicament aparate, Frecvenţăsisteme şi Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu organe frecvente frecvente frecvenţă

Tulburări durere disconfort pancreatită, obstrucţie gastro- abdominală, abdominal, inflamaţie a intestinală, intestinale vărsături, gastroenterită, limbii, ileus greaţă, disfagie, incontinenţă constipaţie, xerostomie, fecală, fecalom, diaree, flatulenţă cheilită dispepsie,

Tulburări dvalorii d valori crescute ale icterhepatobiliare crescute ale gama- transami- glutamiltransferazei nazelor valori crescute ale enzimelor hepatice

Afecţiuni urticarie, prurit, erupţie angioedeme, cutanate şi erupţie cutanată medicamentoasă modificări ale ţesutului tranzitorie, hiperkeratoză ale culorii subcutanat alopecie, eczemă, mătreaţă pielii, xerodermie, dermatită eritem, acnee seboreică

Tulburări dureri valori sanguine rabdomioliză postură musculo- musculo- crescute ale inflamaţie a anormală scheletice şi scheletice, creatinin- articulaţiilor ale ţesutului dorsalgie, fosfokinazei, conjunctiv artralgie spasme musculare.

rigiditate articulară, slăbiciune musculară,

Tulburări incointinl einţă retenţie urinară renale şi ale urinară, polachiurie, căilor urinare disurie

Condiţii în sindrom de legătură cu întrerupere sarcina, neonatal perioada (vezi pct. puerperală şi 4.6) perinatală

Tulburări ale amenoree, disfuncţie erectilă, disconfort la priapismaparatului galactoree tulburări de nivelul sânului, genital şi ejaculare, tulburări induraţie la nivelul sânului menstrualee, sânului, mărire de ginecomastie, disfuncţie sexuală, volum a sânului, mastodinie, secreţie vaginală

Clasificare pe Reacţie adversă la medicament aparate, Frecvenţăsisteme şi Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu organe frecvente frecvente frecvenţă

Tulburări pirexie, edem facial, edeme, hipotermie, scădere a generale şi la astenie, creştere a frisoane, sete, temperaturii nivelul locului fatigabilitate, temperaturii sindrom de corporale, de reacţii la corporale, mers întrerupere, abces necroză la administrare nivelul locului anormal, durere la nivelul locului de injectare, celulită la nivelul de injectare toracică, disconfort nivelul locului de locului de toracic, maleză, injectare, noduli la injectare, induraţie nivelul locului de ulceraţie la injectare, hematom nivelul la nivelul locului de locului de injectare injectare

Leziuni, cădere intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate a Frecvența acestor reacții adverse este clasificată ca 'necunoscutăˮ deoarece nu au fost observate în cadrul studiilor clinice cu palmitat de paliperidonă. Acestea provin fie din raportări spontane de după punerea pe piață și frecvența acestora nu poate fi stabilită sau provin din date obținute din studiile clinice cu risperidonă (orice formă farmaceutică) sau cu paliperidonă orală şi/sau din raportări după punerea pe piaţă.

b Cu referire la 'Hiperprolactinemia” detaliată mai jos. c Cu referire la 'Simptome extrapiramidale” detaliate mai jos. d În studiile controlate cu placebo, diabetul zaharat s-a raportat la 0,32% dintre subiecţii trataţi cu paliperidonă, comparativ cu o rată de 0,39% în grupul la care s-a administrat placebo. Incidenţa generală din toate studiile clinice a fost de 0,65%, la toţi subiecţii trataţi cu palmitat de paliperidonă e Insomnia include: insomnie iniţială, insomnie de mijloc; Convulsiile includ: convulsii grand mal;

Edemele includ: edem generalizat, edem periferic, edem cu godeu. Tulburările menstruale includ: întârziere a menstruației, menstruaţie neregulată, oligomenoree

Efectele adverse observate la formele farmaceutice care conţin risperidonă

Paliperidona este un metabolit activ al risperidonei şi, de aceea, profilurile reacţiilor adverse ale acestor substanţe (atât formele farmaceutice cu administrarea orală cât şi formele farmaceutice injectabile) sunt relevante una pentru cealaltă.

Reacţiile anafilactice

Rar, au fost raportate cazuri de reacții anafilactice după injecția cu paliperidonă în timpul experienței de după punerea pe piață la pacienți care au tolerat anterior risperidona sau paliperidona administrată oral (vezi pct. 4.4).

Reacţiile la nivelul locului de injectare

Cea mai frecventă reacţie adversă asociată cu locul administrării raportată a fost durerea. Majoritatea acestor reacţii au fost raportate ca uşoare până la moderate. Evaluările durerii la locul injectării efectuate de subiecţi pe baza unei scale vizuale analogice au înregistrat o tendinţă de scădere a frecvenţei şi intensităţii în timp în toate studiile de faza 2 şi 3 cu paliperidonă. Injecţiile la nivelul muşchiului deltoid au fost percepute ca uşor mai dureroase decât injecţiile corespunzătoare la nivelul muşchiului gluteal. Alte reacţii la locul injecţiei au fost, în majoritatea cazurilor, uşoare ca intensitate şi au inclus induraţia (frecvent), pruritul (mai puţin frecvent) şi nodulii (rar).

SEP includ o analiză coroborată a următorilor termeni: parkinsonism (include hipersecreţie salivară, rigiditate musculo-scheletică, parkinsonism, hipersalivaţie, rigiditate în roată dinţată, bradikinezie, hipokinezie, facies hipomimic, încordare musculară, akinezie, rigiditate nucală, rigiditate musculară, mers parkinsonian şi reflex glabelar anormal, tremor parkinsonian de repaus), acatizie (include acatizie, agitaţie, hiperkinezie şi sindromul picioarelor neliniştite), dischinezie (dischinezie, spasme musculare, coreoatetoză, atetoză şi mioclonus), distonie (include distonie, hipertonie, torticolis, contracţii musculare involuntare, contractură musculară, blefarospasm, mişcări oculogire, paralizie linguală, spasm facial, laringospasm, miotonie, opistotonus, spasm orofaringian, pleurototonus, spasm lingual şi trismus) şi tremor. Trebuie remarcat faptul că a fost inclus un număr mai mare de simptome care nu sunt neapărat de origine extrapiramidală.

Creşterea ponderală

În studiul de 13 săptămâni implicând administrarea unei doze de iniţiere de 150 mg, proporţia subiecţilor cu o creştere ponderală anormală de ≥ 7 % a prezentat o corelaţie cu doza, cu o incidenţă de 5 % în grupul placebo comparativ cu ratele de 6 %, 8 % şi 13 % în grupurile de tratament cu paliperidonă 25 mg, 100 mg şi, respectiv, 150 mg.

În perioada de tranziţie/întreţinere cu durata de 33 săptămâni în regim deschis a unui studiu clinic pentru prevenirea recăderilor pe termen lung, 12 % dintre pacienţii trataţi cu paliperidonă au îndeplinit acest criteriu (creştere în greutate ≥ 7 % faţă de obiectivul final al fazei dublu-orb); modificarea ponderală medie (deviaţie standard, DS) faţă de valoarea de referinţă a studiului deschis a fost de + 0,7 (4,79) kg.

În studiile clinice, la pacienţii de ambele sexe care au primit paliperidonă s-au observat creşteri mediane ale prolactinei serice. Reacţiile adverse care pot sugera creşterea concentraţiilor de prolactină (de exemplu amenoreea, galactoreea, tulburările menstruale, ginecomastia) au fost raportate în general la < 1 % dintre subiecţi.

La utilizarea antipsihoticelor pot apărea prelungirea intervalului QT, aritmii ventriculare (fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară), moarte subită inexplicabilă, stop cardiac şi torsadă a vârfurilor.

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos, incluzând cazuri de embolie pulmonară şi cazuri de tromboză venoasă profundă asociate cu administrarea medicamentelor antipsihotice (cu frecvenţă necunoscută).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

În general, semnele şi simptomele aşteptate sunt cele care rezultă în urma unei exagerări a efectelor farmacologice cunoscute ale paliperidonei, de exemplu somnolenţa şi sedarea, tahicardia şi hipotensiunea arterială, prelungirea intervalului QT şi simptomele extrapiramidale. La un pacient a fost raportat torsada vârfurilor şi fibrilaţia ventriculară în asociere cu administrarea paliperidonei orale în supradoză. În caz de supradozaj acut, trebuie luată în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente.

Atunci când se evaluează necesităţile privind tratamentul şi recuperarea, trebuie luate în considerare caracteristica de eliberare prelungită a medicamentului şi timpul îndelungat de înjumătăţire prin eliminare ale paliperidonei. Nu există un antidot specific pentru paliperidonă. Trebuie aplicate măsurile generale de susţinere. Trebuie stabilită şi menţinută libertatea căilor respiratorii şi asigurată oxigenarea şi ventilaţia adecvate.

Monitorizarea cardiovasculară trebuie să înceapă imediat şi trebuie să includă monitorizare electrocardiografică permanentă pentru depistarea posibilelor aritmii. Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie tratate prin măsuri adecvate, cum este administrarea intravenoasă de lichide şi/sau agenţi simpatomimetici. În cazul simptomelor extrapiramidale severe trebuie administrate medicamente anticolinergice. Supravegherea atentă şi monitorizarea trebuie să continue până când pacientul se recuperează.

Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX13

Paliperidonă Teva conţine un amestec racemic de (+)- şi (-)-paliperidonă.

Paliperidona este un agent blocant selectiv al efectelor monoaminei, ale cărui proprietăţi farmacologice sunt diferite de cele ale neurolepticelor tradiţionale. Paliperidona se leagă puternic de receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2. Paliperidona blochează, de asemenea, receptorii adrenergici alfa 1 şi, într-o măsură mai mică, receptorii histaminergici H1 şi adrenergici alfa 2.

Activitatea farmacologică a enantiomerilor (+) şi (-) ai paliperidonei este similară calitativ şi cantitativ.

Paliperidona nu se leagă de receptorii colinergici. Deşi paliperidona este un puternic antagonist D2, despre care se crede că ameliorează simptomele pozitive ale schizofreniei, aceasta determină într-o măsură mai mică catalepsie şi scăderea funcţiilor motorii comparativ cu neurolepticele tradiţionale.

Antagonismul serotoninergic central dominant poate scădea tendinţa paliperidonei de a induce efecte secundare extrapiramidale.

Tratamentul pe termen scurt al schizofreniei

Eficacitatea paliperidonei în tratamentul de scurtă durată al schizofreniei a fost stabilită în patru studii pe termen scurt pentru schizofrenie (unul de 9 săptămâni şi trei de 13 săptămâni), controlate cu placebo, dublu-orb, randomizate, cu doză fixă, la pacienţi adulţi spitalizaţi, cu recădere în episod acut, care îndeplineau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie. În aceste studii, dozele fixe de paliperidonă au fost administrate în zilele 1, 8 şi 36 în cazul studiului de 9 săptămâni şi suplimentar în ziua 64 în studiile de 13 săptămâni. Nu a fost necesară suplimentarea cu un antipsihotic oral în timpul tratamentului pe termen scurt cu paliperidonă al schizofreniei. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost definit printr-o scădere a scorurilor totale pe Scala Sindroamelor Pozitive şi Negative (PANSS), aşa cum sunt prezentate în tabelul de mai jos. PANSS este un inventar validat cu mai multe elemente compus din cinci factori pentru evaluarea simptomelor pozitive, simptomelor negative, gândirii dezorganizate, ostilităţii necontrolate/agitaţiei şi anxietăţii/depresiei. Funcţionalitatea a fost evaluată cu ajutorul Scalei de Performanţă Personală şi Socială (PSP). PSP este o scală clinică nominală validată care măsoară funcţionalitatea personală şi socială în patru domenii: activităţile sociale utile (muncă şi studiu), relaţiile personale şi sociale, îngrijirea personală şi comportamentele disruptive şi agresive.

Într-un studiu cu durata de 13 săptămâni (n=636) care a comparat trei doze fixe de paliperidonă (administrare iniţială de 150 mg în muşchiul deltoid urmată de 3 doze în muşchiul gluteal sau deltoid de câte 25 mg/4 săptămâni, 100 mg/4 săptămâni sau de 150 mg/4 săptămâni) cu placebo, toate cele trei doze de paliperidonă au fost superioare echivalentului placebo din punct de vedere al îmbunătăţirii scorului total PANSS. În acest studiu, atât la dozele de 100 mg/4 săptămâni, cât şi cele de 150 mg/4 săptămâni, dar nu şi la cele de 25 m/4 săptămâni, grupurile de tratament au demonstrat o superioritate statistică comparativ cu placebo pentru scorul PSP. Aceste rezultate susţin eficacitatea pe toată durata tratamentului şi îmbunătăţirea scorului PANSS, fiind observate încă din ziua 4 cu o diferenţă semnificativă faţă de placebo în grupurile la care s-au administrat 25 mg şi 150 mg de paliperidonă până la ziua 8.

Datele celorlalte studii au demonstrat rezultate semnificative statistic în favoarea paliperidonei, cu excepţia unui studiu în care s-a utilizat doza de 50 mg (vezi tabelul de mai jos).

Scor total pe scala sindroamelor pozitive şi negative în schizofrenie (PANSS) - Modificarea între momentul evaluării iniţiale şi momentul de evaluare final - LOCF (ultima observaţie extrapolată) pentru studiile R092670-SCH-201,

R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 şi R092670-PSY-3007: Setul pentru analiza primară a eficacităţii Placebo 25 mg 50 mg 100 mg 150 mg

R092670-PSY-3007* n = 155 n = 161 n = 160 n = 160

Valoare medie la momentul 86,9 (11,99) 86,2 (10,77) 88,4 (11,70) 86,8 (10,31) iniţial (DS) Valoarea medie a -8,0 (19,90) -- -11,6 (17,63) -13,2 (18,48)

- 2,9 (19,26) modificării (DS) 0,034 < 0,001 < 0,001

- -

Valoare P (vs. placebo)

R092670-PSY-3003 n = 132 n = 93 n = 94 n = 30

Valoare medie la momentul 92,4 (12,55) 89,9 (10,78) 90,1 (11,66) 92,2 (11,72) iniţial (DS) Valoarea medie a

- 4,1 (21,01) -- -7,9 (18,71) -11,0 (19,06) -5,5 (19,78) modificării (DS) Valoare P

- - 0,193 0,019 -- (vs. placebo)

R092670-PSY-3004 n = 125 n = 129 n = 128 n = 131

Valoare medie la momentul 90,7 (12,22) 90,7 (12,25) 91,2 (12,02) 90,8 (11,70) iniţial (DS) Valoarea medie a

- 7,0 (20,07) -13,6 (21,45) -13,2 (20,14) -16,1 (20,36) -- modificării (DS) Valoare P

- - 0,015 0,017 < 0,001 (vs. placebo)

R092670-SCH-201 n=66 n=63 n=68

Valoare medie la momentul iniţial (DS) Valoarea medie a 87,8 (13,90) 88,0 (12,39) 85,2 (11,09)

- - -- modificării (DS) Valoare P 6,2 (18,25) -5,2 (21,52) -7,8 (19,40) (vs. placebo) -- 0,001 < 0,0001

* Pentru studiul R092670-PSY-3007 s-a administrat o doză de iniţiere de 150 mg tuturor pacienţilor din grupurile de tratament cu paliperidonă în ziua 1, urmată apoi de doza alocată.

Notă: Modificarea negativă a scorului indică ameliorarea.

Menţinerea controlului simptomelor şi întârzierea recăderilor din schizofrenie

Eficacitatea paliperidonei în menţinerea controlului simptomatologiei şi întârzierea recăderilor din schizofrenie a fost stabilită într-un studiu pe termen lung, dublu-orb, controlat cu placebo, cu doză flexibilă, în care au fost implicaţi 849 de subiecţi adulţi nevârstnici care îndeplineau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie. Acest studiu a inclus o fază deschisă cu durata de 33 de săptămâni de tratament acut şi de stabilizare, o fază randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo pentru observarea recăderilor şi o perioadă de extensie deschisă cu durata de 52 de săptămâni. În acest studiu, dozele utilizate de paliperidonă au fost de 25, 50, 75 şi 100 mg administrate lunar; doza de 75 mg a fost permisă numai în perioada de extensie deschisă de 52 de săptămâni. Subiecţii au primit iniţial doze flexibile (25-100 mg) de paliperidonă în decursul unei perioade de tranziţie de 9 săptămâni, urmată de o perioadă de întreţinere de 24 de săptămâni, în care subiecţii trebuiau să aibă un scor PANSS de ≤ 75.

Ajustarea dozelor a fost permisă numai în primele 12 săptămâni ale perioadei de întreţinere. Un total de 410 pacienţi stabilizaţi au fost randomizaţi pentru a primi fie paliperidonă (durată mediană de 171 zile [interval de la 1 zi la 407 zile]), fie placebo (durată mediană de 105 zile [interval de la 8 zile la 441 zile]) până când au prezentat o revenire a simptomelor schizofreniei pe durata variabilă a fazei dublu-orb. Studiul a fost sistat înainte de termen din motive de eficacitate, deoarece s-a observat un interval semnificativ mai lung până la recădere (p < 0,0001, figura 1) la pacienţii trataţi cu paliperidonă în comparaţie cu placebo (rată de risc = 4,32; 95% IÎ: 2,4-7,7).

Figura 1: Estimarea Kaplan-Meier a intervalului până la recădere - analiză intermediară (set pentru analiza intermediară a populaţiei în intenţie de tratament)

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine paliperidonă la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în schizofrenie. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.<

Absorbţia şi distribuţia

Palmitatul de paliperidonă este un ester palmitat inactiv al paliperidonei. Ca urmare a solubilităţii extrem de scăzute în apă, palmitatul de paliperidonă se dizolvă lent după injectarea intramusculară înainte de a fi hidrolizat la paliperidonă şi absorbit în circulaţia sistemică. După o singură doză intramusculară, concentraţiile plasmatice ale paliperidonei cresc treptat, atingând concentraţiile plasmatice maxime la un Tmax median de 13 zile. Eliberarea substanţei active începe din ziua 1 şi durează cel puţin 4 luni.

După injectarea intramusculară de doze unice (25-150 mg) în muşchiul deltoid, s-a observat, în medie, o Cmax cu 28% mai mare comparativ cu injectarea în muşchiul gluteal. Cele două administrări iniţiale în muşchiul deltoid, a dozei de 150 mg în ziua 1 şi a dozei de 100 mg în ziua 8 facilitează obţinerea rapidă a concentraţiilor terapeutice. Profilul de eliberare şi schema de administrare a paliperidonei are drept rezultat concentraţii terapeutice susţinute. Expunerea totală la paliperidonă după administrarea paliperidonei suspensie injectabilă cu eliberare prelungită a fost proporţională cu doza într-un interval al dozelor cuprins între 25 şi 150 mg şi mai puţin decât proporţională cu doza pentru Cmax în cazul dozelor de peste 50 mg. Raportul mediu dintre concentraţia maximă şi minimă la starea de echilibru pentru o doză de 100 mg de paliperidonă a fost de 1,8 după administrarea în muşchiul gluteal şi de 2,2 după administrarea în muşchiul deltoid. Timpul de înjumătăţire median aparent al paliperidonei în urma administrării paliperidonei suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în doze cuprinse între 25 şi 150 mg a fost de 25 până la 49 de zile.

Biodisponibilitatea absolută a palmitatului de paliperidonă după administrarea sub formă de suspensie injectabilă cu eliberare prelungită este de 100 %.

În urma administrării de palmitat de paliperidonă, enantiomerii (+) şi (-) ai paliperidonei suferă o interconversie, atingând un raport ASC de la (+) la (-) de aproximativ 1,6-1,8.

Legarea paliperidonei racemice la proteinele plasmatice este de 74%.

Metabolizarea şi eliminarea

La o săptămână de la administrarea unei doze unice orale de 1 mg de paliperidonă radiomarcată C14 cu eliberare imediată, 59% din doză a fost excretată nemodificată în urină, indicând faptul că paliperidona nu este metabolizată în proporţie mare în ficat. Aproximativ 80% din cantitatea marcată radioactiv administrată a fost recuperată din urină şi 11% din materiile fecale. Patru căi metabolice au fost identificate in vivo, dar niciuna dintre acestea nu s-a corelat cu mai mult de 6,5% din doză: dealchilarea, hidroxilarea, dehidrogenarea şi scindarea benzisoxazolului. Deşi studiile in vitro au sugerat un rol pentru CYP2D6 şi CYP3A4 în metabolismul paliperidonei, nu există dovezi in vivo că aceste izoenzime au un rol semnificativ în metabolismul paliperidonei. Analizele de farmacocinetică populaţională nu indică diferenţe sesizabile în ceea ce priveşte clearance-ul aparent al paliperidonei după administrarea orală de paliperidonă între metabolizatorii rapizi şi cei lenţi ai substraturilor de

CYP2D6. Studiile in vitro pe microzomii hepatici umani au demonstrat că paliperidona nu inhibă substanţial metabolizarea medicamentelor metabolizate de izoenzimele citocromului P450, incluzând

CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP3A5.

Studiile in vitro au demonstrat că paliperidona este un substrat al gp-P şi un inhibitor slab al gp-P la concentraţii mari. Nu sunt disponibile date in vivo, iar relevanţa clinică nu este cunoscută.

Palmitatul de paliperidonă injectabil cu durată lungă de acţiune versus paliperidona orală cu eliberare prelungită

Paliperidonă Teva este conceput pentru a furniza paliperidona pe o perioadă de o lună, în timp ce paliperidona orală cu eliberare prelungită se administrează zilnic. Regimul de iniţiere pentru

Paliperidonă Teva (150 mg/100 mg în muşchiul deltoid în ziua 1/ziua 8) a fost conceput pentru obţinerea rapidă a concentraţiilor de paliperidonă la starea de echilibru, la iniţierea tratamentului, fără administrare orală suplimentară.

În general, concentraţiile plasmatice totale de iniţiere cu paliperidonă se încadrează în intervalul de expunere observat cu paliperidona orală cu eliberare prelungită în doze de 6-12 mg. Utilizarea regimului de iniţiere cu paliperidonă a permis pacienţilor să rămână în această fereastră de expunere a paliperidonei orale cu eliberare prelungită de 6-12 mg, chiar şi în zilele dinaintea dozei (ziua 8 şi ziua 36). Din cauza diferenţei între profilurile farmacocinetice mediane dintre cele două medicamente, se recomandă precauţie atunci când se efectuează o comparaţie directă a proprietăţilor lor farmacocinetice.

Paliperidona nu este metabolizată în proporţie mare în ficat. Deşi paliperidona nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Într-un studiu cu paliperidonă orală efectuat la subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B), concentraţiile plasmatice ale paliperidonei libere au fost similare cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Paliperidona nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

A fost studiată eliminarea unei doze unice orale de 3 mg de paliperidonă comprimate cu eliberare prelungită, la pacienţii cu grade diferite ale funcţiei renale. Eliminarea paliperidonei a scăzut odată cu scăderea clearance-ului estimat al creatininei. Clearance-ul total al paliperidonei a fost redus la pacienţii cu insuficienţă renală, în medie cu 32% în cazul insuficienţei renale uşoare (ClCr = 50 până la < 80 ml/min), cu 64% în cazul celei moderate (ClCr = 30 până la < 50 ml/min) şi cu 71% în cazul insuficienţei renale severe (ClCr = 10 până la < 30 ml/min), corespunzător unei creşteri medii a expunerii (ASCinf) de 1,5, 2,6 şi respectiv de 4,8 ori, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Pe baza unui număr limitat de observaţii legate de administrarea paliperidonei la subiecţi cu insuficienţă renală uşoară şi pe baza simulărilor farmacocinetice, se recomandă scăderea dozei la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Analiza farmacocinetică populațională nu a relevat diferențe farmacocinetice corelate cu vârsta.

Indicele de masă corporală (IMC)/greutatea corporală

Studiile farmacocinetice cu palmitatul de paliperidonă au evidenţiat concentraţii plasmatice uşor mai scăzute (10-20 %) ale paliperidonei la pacienţii supraponderali sau obezi comparativ cu pacienţii cu greutate normală (vezi pct. 4.2).

Analiza farmacocinetică populaţională a datelor din studiile cu paliperidonă orală nu a relevat diferenţe farmacocinetice corelate cu rasa după administrarea paliperidonei.

Nu au fost observate diferenţe semnificative din punct de vedere clinic între bărbaţi şi femei.

Conform studiilor in vitro în care s-au utilizat enzime hepatice umane, paliperidona nu este un substrat pentru CYP1A2; prin urmare, fumatul nu ar trebui să aibă vreun efect asupra farmacocineticii paliperidonei. Efectul fumatului asupra farmacocineticii paliperidonei nu a fost studiat pentru paliperidona suspensie injectabilă cu eliberare prelungită. O analiză farmacocinetică populaţională bazată pe datele obţinute cu paliperidonă comprimate cu eliberare prelungită administrate pe cale orală, a demonstrat o expunere uşor mai scăzută la paliperidonă a fumătorilor comparativ cu nefumătorii. Este puţin probabil ca diferenţa să aibă relevanţă clinică.

Studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate cu palmitat de paliperidonă injectabilă intramuscular (forma farmaceutică cu administrare la 1 lună) şi cu paliperidonă administrată oral la şobolan şi câine a relevat în principal efecte farmacologice cum ar fi sedarea şi efectele mediate de prolactină la nivelul glandelor mamare şi a organelor genitale. La animalele tratate cu palmitat de paliperidonă s-a observat o reacţie inflamatorie la locul injecţiei intramusculare. Ocazional s-a observat formarea abceselor.

În studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la şobolan, efectuate cu risperidonă orală, care este transformată în mare parte în paliperidonă la şobolani şi oameni, s-au observat efecte adverse asupra greutăţii la naştere şi supravieţuirii progeniturilor. Nu au fost înregistrate efecte embriotoxice sau malformaţii în urma administrării intramusculare a palmitatului de paliperidonă la femelele de şobolan gestante până la doza maximă (160 mg/kg/zi), echivalentă cu de 4,1 ori nivelul de expunere la om cu doza maximă recomandată de 150 mg. Atunci când au fost administraţi la animale gestante, alţi antagonişti ai dopaminei au avut efecte negative asupra capacităţii de învăţare şi dezvoltării motorii ale progeniturilor.

Palmitatul de paliperidonă şi paliperidona nu au produs efecte genotoxice. În studiile de carcinogenitate cu risperidona administrată oral la şobolani şi şoareci s-au observat creşteri ale incidenţei adenoamelor glandei pituitare (la şoareci), a adenoamelor pancreasului endocrin (la şobolani) şi a adenoamelor glandelor mamare (la ambele specii). Potenţialul carcinogen al palmitatului de paliperidonă injectabil intramuscular a fost evaluat la şobolani. S-a constatat o creştere semnificativă din punct de vedere statistic a incidenţei adenocarcinoamelor glandelor mamare la şobolanii femele la doze de 10, 30 şi 60 mg/kg/lună. Şobolanii masculi au prezentat o creştere semnificativă din punct de vedere statistic a incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor glandelor mamare la administrarea unor doze de 30 şi 60 mg/kg/lună, ceea ce reprezintă de 1,2 şi de 2,2 ori nivelul de expunere cu doza maximă recomandată la om de 150 mg. Aceste tumori pot fi asociate antagonismului dopaminergic D2 prelungit şi hiperprolactinemiei. Relevanţa acestor tumori depistate la rozătoare din punct de vedere al riscului de apariţie la om este necunoscută.

Polisorbat 20

Macrogol 4000

Acid citric monohidrat

Hidrogenofosfat disodic

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Seringă preumplută (copolimer pe bază de cicloolefine) cu piston cu opritor şi vârf (cauciuc bromobutilic) cu un ac de calibru 22G (0,72 mm x 38,1 mm) şi un ac de calibru 23G, (0,64 mm x 25,4 mm).

Fiecare ambalaj conţine o seringă preumplută şi 2 ace.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti

România

Telefon: 0230 65 24

14074/2021/01 14075/2021/01 14076/2021/01 14077/2021/01

Data primei autorizări: Septembrie 2021

Septembrie 2021