PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine paclitaxel 6 mg (extras din Taxus canadensis).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Soluție limpede de culoare gălbuie

PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml este indicat:

- în tratamentul de linia a doua a cancerului mamar metastatic sau avansat loco-regional, rezistent la tratamentul uzual;

- în asociere cu cisplatină în tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar cu alte tipuri de celule decât mici, metastatic sau avansat loco-regional, care nu poate fi supus tratamentului curativ chirurgical şi/sau radioterapic.

Notă: pentru a preveni reacţiile de hipersensibilitate, înainte de administrarea PACLITAXEL

PHARMEXPRESS toţi pacienţii trebuie să primească un pre-tratament pe bază de corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H2. Această premedicaţie poate consta din dexametazonă 20 mg (sau prednisolon 130 mg) pe cale orală cu aproximativ 12 şi 6 ore înainte, difenhidramină 50 mg (sau dexclorfeniramină 5 mg) intravenos cu 30 - 60 minute înainte şi cimetidină 300 mg (sau ranitidină 50 mg) intravenos, cu 30 - 60 minute înainte.

Pentru instrucţiuni detaliate privind pregătirea şi manipularea medicamentului vezi pct. 6.6.

Paclitaxel trebuie perfuzat printr-un set prevăzut cu membrană filtrantă cu micropori cu diametru ≤0,22 microni.

Cancer mamar metastatic sau avansat loco-regional

Doza recomandată de PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml este de 175 mg/m2 în perfuzie intravenoasă continuă, timp de 3 ore, la intervale de 21 zile.

Carcinom pulmonar cu alte tipuri de celule decât mici

Doza recomandată de PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml este de 175 mg/m2 în perfuzie intravenoasă continuă, timp de 3 ore, urmată de cisplatină 80 mg/m2, la intervale de 21 zile.

Pentru ambele indicaţii terapeutice, curele ulterioare cu PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml se vor efectua numai în condiţiile în care numărul neutrofilelor şi al trombocitelor este de cel puţin 1500 celule/mm3, respectiv de cel puţin 100000 celule/mm3. La pacienţii care, pe durata tratamentului cu

PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml, prezintă neutropenie gravă (număr de neutrofile <500 celule/mm3) sau neuropatie periferică gravă, pentru curele ulterioare doza de paclitaxel trebuie redusă cu 20%.

Eficacitatea şi siguranţa PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml nu au fost stabilite la copii.

Hipersensibilitate la paclitaxel sau la oricare dintre excipienţii îndeosebi la uleiul de ricin polioxilat (Cremophor EL) enumeraţi la pct. 6.1.

Sarcină şi alăptare.

Pacienţi cu neutropenie gravă iniţială (<1500 celule/mm3).

PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml trebuie administrat sub supravegherea unul medic cu experienţă în chimioterapia anticanceroasă.

În cazul ascocierii cu cisplatină, paclitaxelul trebuie administrat înaintea acesteia (vezi pct. 4.5).

Înainte de administrarea PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml pacienţii trebuie trataţi cu corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H2 pentru a reduce reacţiile de hipersensibilitate (vezi pct. 4.2 ).

Reacţii severe de hipersensibilitate, caracterizate prin dispnee şi hipotensiune arterială care necesită tratament, edem angioneurotic şi urticarie generalizată s-au manifestat la <1% din pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel după un pre-tratament adecvat. Aceste reacţii sunt probabil histamin-mediate. Au fost raportate reacţii letale rare, în ciuda pre-tratamentului. La pacienţii care prezintă reacţii severe de hipersensibilitate se va întrerupe imediat perfuzarea paclitaxelului, se va iniţia tratament simptomatic adecvat şi nu li se va mai administra ulterior acest medicament.

Mielosupresia (îndeosebi neutropenia) determinată de paclitaxel este un efect toxic limitant al dozei. Ca urmare, în timpul tratamentului trebuie efectuate determinări frecvente ale formulei sanguine. O nouă cură de paclitaxel trebuie instituită numai după ce numărul de neutrofile a revenit la valori ≥1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite ≥100000 celule/mm3.

Rareori, în cazul monoterapiei cu paclitaxel au fost raportate tulburări grave ale conducerii cardiace. În cazul în care, în timpul perfuzării paclitaxelului apar tulburări grave ale conducerii cardiace, sunt necesare instituirea tratamentului adecvat şi monitorizarea cardiacă continuă prin electrocardiogramă în timpul curelor ulterioare cu PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml (vezi pct. 4.2).

În timpul tratamentului cu PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml, s-au observat hipotensiune arterială, hipertensiune arterială şi bradicardie. În majoritatea cazurilor pacienţii au fost asimptomatici şi nu au necesitat tratament specific. În cazurile grave poate fi necesară întreruperea perfuziei sau a tratamentului, dacă medicul chimioterapeut decide aceasta.

Se recomandă supravegherea frecventă a semnelor vitale, mai ales în timpul primei ore de perfuzie cu

PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml. Nu este necesară monitorizarea cardiaca continuă, excepţie făcând cazurile cu tulburări severe de conducere cardiacă (vezi pct. 4.8).

Tulburări severe ale conducerii cardiace au fost observate mai frecvent la pacienţii cu carcinom pulmonar cu alte tipuri de celule decât mici decât la cei cu cancer mamar.

Reacţii neurologice

Deşi neuropatia periferică este frecventă în timpul tratamentului cu PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml, obişnuit ea nu determină simptome grave. În cazul neuropatiei moderată până la gravă, se recomandă reducerea cu 20% a dozei pentru toate curele ulterioare cu PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

S-a dovedit că toxicitatea PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml este crescută la pacienţii cu afectare moderată sau severă a funcţiei hepatice în cazul perfuziilor cu durată mai mare de 3 ore. Este necesară prudenţă în timpul administrării PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată şi trebuie luată în considerare ajustarea dozei (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie trataţi cu PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml.

Metabolizarea paclitaxelului este catalizată de izoenzimele citocromului P450 CYP 3A4 şi CYP 2C8. Este necesară precauţie pe durata administrării paclitaxelului concomitent cu inductori sau inhibitori ai acestor enzime.

În cazul ascocierii cu cisplatină, paclitaxelul trebuie administrat înaintea acesteia, în caz contrar semnalându-se un efect mielosupresiv mai accentuat şi reducerea clearance-ului paclitaxelului.

Nu există date privind utilizarea PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml la femeile gravide. Similar celorlalte citotoxice, PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml poate fi fetotoxic. De aceea este contraindicat în timpul sarcinii. Pacientele trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml şi să informeze medicul imediat ce sarcina se instalează.

Nu se cunoaşte dacă paclitaxelul se excretă în laptele matern. Paclitaxelul este contraindicat în timpul alăptării. În cazul în care administrarea PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml este absolut necesară pentru mamă, pe durata tratamentului alăptarea trebuie întreruptă.

Deoarece PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml conţine alcool etilic, trebuie luat în considerare riscul efectelor nervos centrale, cu posibilitatea afectării capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Incidenţa reacţiilor adverse prezentate în tabelul de mai jos provine din 10 studii clinice privind tumorile solide realizate la 812 pacienţi trataţi cu paclitaxel în doze cuprinse între 135-300 mg/m2 şi zi, administrate prin perfuzie cu durata de 3 sau 24 ore. În tabelul de mai jos sunt, de asemenea, incluse date suplimentare referitoare la un subgrup de 181 pacienţi trataţi cu doze de 175 mg/m2, administrate prin perfuzie cu durata de 3 ore.

Sumarul reacţiilor adverse

A: % pacienţilor (N=812) la doza de 135 - 300 mg/m2

B: % pacienţilor (N=181) la doza de 175 mg/m2

Medulare A B

Neutropenie <2000 celule/mm3 90 87 < 500 celule/mm3 52 27

Leucopenie <4000 celule/mm3 90 86

Trombocitopenie <1000 celule/mm3 17 4 < 100000 celule/mm3 20 6 < 50000 celule/mm3 7 1

Anemie < 11 g/dl 78 62 < 8 g/dl 16 6

Infecţii 30 18

Sângerări 14 9

Transfuzie eritrocite 25 13

Transfuzie eritrocite (valori iniţiale 12 6 normale)

Transfuzie trombocite 2 0

Toate 41 40

Grave 2 1

Bradicardie în primele 3 ore de perfuzare 3 3

Hipotensiune arterială în primele 3 ore de perfuzare 12 11

Evenimente cardiovasculare grave 1 2

Anomalii electrocardiografice

La toţi pacienţii 23 13

Pacienţi cu valori iniţiale normale 14 8

Toate simptomele 60 64

Simptome grave 3 4

Mialgii/artralgii

Orice simptome 60 54

Simptome grave 8 12

Gastro-intestinale

Greaţă şi vărsături 52 44

Diaree 38 25

Inflamaţia mucoaselor 30

Alopecie 87 93

Hepatice (pacienţi cu valori iniţiale normale)

Creşteri ale bilirubinei 7 4

Creşteri ale fosfatazei alcaline 22 18

Creşteri ale AST 19 18

Reacţii la locul de injectare 13 4

Profilul de siguranţă a fost evaluat pe baza unui studiu randomizat larg (paclitaxel 135 mg/m2 timp de 24 ore cu cisplatină 75 mg/m2, comparativ cu ciclofosfamidă/cisplatină) la 410 pacienţi, dintre care 196 au fost trataţi cu paclitaxel.

Asocierea paclitaxelului cu compuşi de platină nu a determinat nici o modificare semnificativă a profilului de siguranţă al medicamentului în condiţiile administrării în dozele recomandate.

Sumarul datelor de la perfuzii cu durata de 3 ore cu doze de 175 mg/m2

Datele următoare cu privire la siguranţa paclitaxelului provin din studii clinice de fază III în care s-a administrat doza de 175 mg/m2, în perfuzie cu durata de 3 ore. Toate pacientele au fost tratate înainte de administrarea paclitaxelului pentru a reduce riscul reacţiilor de hipersensibilitate. Medulosupresia şi neuropatia periferică au fost principalele reacţii adverse legate de doză. Comparativ cu schema de administrare în perfuzie cu durata de 24 ore, incidenţa neutropeniei a fost mai puţin frecventă în cazul administrării în perfuzie cu durata de 3 ore. În general, neutropenia a fost uşor reversibilă şi nu s-a agravat după expuneri repetate. Nici una dintre reacţiile toxice nu a fost influenţată de vârstă.

Hematologice

Cea mai frecventă şi mai importantă reacţie adversă a paclitaxelului a fost mielosupresia. Neutropenia gravă (<500 celule/mm3) s-a manifestat la 27% dintre pacienţi, dar nu a fost asociată cu episoade febrile. Numai 1% dintre pacienţi au prezentat neutropenie gravă cu durata de 7 zile sau mai mult. Neutropenia nu a fost nici mai frecventă, nici mai gravă la pacienţii supuşi anterior radioterapiei şi nu a părut influenţată de durata tratamentului sau de expunerea repetată. La 18% dintre pacienţi s-a semnalat un episod infecţios, neletal.

Deşi în cursul primelor studii clinice au fost raportate episoade septice severe asociate cu neutropenie gravă determinată de paclitaxel, în cazul dozelor şi schemei de perfuzie recomandate nu au fost observate nici o infecţie gravă sau vreun episod septic. Din totalul de 812 pacienţi, cinci episoade septice asociate neutropeniei grave determinată de paclitaxel au fost fatale. A fost semnalată trombocitopenie cu valori plachetare <100000 celule/mm3 şi <50000 celule/mm3 la 6%, respectiv 1% dintre pacienţi. A fost raportată trombocitopenie gravă (<50000 celule/mm3) numai pe durata primelor două cicluri de tratament. La 9% dintre pacienţi au fost semnalate sângerări, totuşi, nici unul dintre ei nu a avut nevoie de transfuzie plachetară. A fost observată anemie la 62% dintre pacienţi, dar numai la 6% dintre pacienţi a fost gravă (Hb <8 g/dl). Apariţia şi gravitatea anemiei au fost asociate cu valorile iniţiale ale hemoglobinei. Au fost necesare transfuzii de eritrocite la 13% dintre pacienţi (6% dintre aceştia aveau valori iniţiale normale ale eritrocitelor).

Reacţii severe de hipersensibilitate s-au manifestat la <1% din pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel după un pre-tratament adecvat. Aceste reacţii au apărut, de regulă, în timpul primelor cicluri de tratament şi în prima oră de administrare a perfuziei. Cele mai frecvente manifestări au fost dispneea, bufeurile vasomotorii, durerile toracice şi tahicardia. Schema terapeutică nu a influenţat frecvenţa reacţiilor de hipersensibilitate. La pacienţii care au primit dozele recomandate de paclitaxel, au fost semnalate reacţii de hipersensibilitate la 21% dintre ciclurile terapeutice. Majoritatea reacţiilor au fost uşoare, manifestându-se prin bufeuri vasomotorii 28%, erupţii urticariene 14% şi hipotensiune arterială 3%.

În timpul administrării paclitaxelului, s-au semnalat hipotensiune arterială şi bradicardie la 24%, respectiv 4% dintre pacienţi. În majoritatea cazurilor pacienţii au fost asimptomatici şi nu au necesitat tratament specific. La un pacient s-a înregistrat un episod trecător de hipertensiune arterială în cursul celei de a doua cure de paclitaxel. În plus, la 2 pacienţi s-au înregistrat reacţii cardiovasculare grave (tahicardie şi tromboflebită), care pot fi asociate cu administrarea de paclitaxel. În nici unul din cele două cazuri nu a fost necesară întreruperea tratamentului. În cadrul aceloraşi studii, în timpul administrării de doze mai mici sau a unei perfuzii cu durată mai lungă, au fost raportate 3 reacţii cardiovasculare grave (bloc atrioventricular, sincopă şi hipotensiune arterială asociată unei stenoze coronariene fatale), posibil asociate administrării de paclitaxel. La 812 pacienţi, s-au observat 10 reacţii cardiovasculare grave, manifestate prin tulburări de ritm şi sincopă. La 13% dintre pacienţi au fost înregistrate trasee electrocardiografice anormale în studiile clinice în care au fost perfuzate doze de 175 mg/m2 timp de 3 ore. 8% dintre pacienţii care au prezentat un traseu

ECG normal înaintea înrolării în studiu, au prezentat un traseu anormal pe durata studiului. Din 812 pacienţi, cele mai frecvente modificări electrocardiografice au fost anomalii nespecifice de repolarizare, tahicardie sinusală şi extrasistole. În majoritatea cazurilor, nu s-a putut stabili o legătură clară între administrarea paclitaxelului şi anomaliile ECG. Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.

Obişnuit, s-a raportat insuficienţă cardiacă la pacienţii trataţi anterior cu alte chimioterapice, mai ales antracicline.

Neurologice

Neuropatia periferică, manifestată în special sub forma de parestezii, a fost raportată la 64% dintre pacienţi, dar a fost gravă numai la 4% dintre aceştia. Simptomele neurologice pot să apară după primul ciclu de tratament şi se pot agrava în urma expunerii prelungite la paclitaxel. Neuropatia periferică a necesitat oprirea tratamentului în 3 cazuri. În general, simptomele senzoriale s-au ameliorat sau au dispărut în lunile următoare întreruperii tratamentului cu paclitaxel.

Neuropatiile preexistente provenind din terapii anterioare nu reprezintă, în sine, o contraindicaţie la tratamentul cu paclitaxel. Au fost raportate evenimente neurologice rare‚ printre care crize majore tipice (grand mal) şi encefalopatie. De asemenea, au fost raportate cazuri de neuropatie motorie cu slăbiciune musculară distală uşoară şi de neuropatie neurovegetativă cu ileus paralitic şi hipotensiune arterială ortostatică. Au fost, de asemenea, raportate afecţiuni ale nervului optic şi/sau tulburări de vedere (scotoame scintilante), mai ales la pacienţii care au primit doze mai mari decât cele recomandate. În general, aceste reacţii au fost reversibile.

Mialgii/artralgii

La 54% dintre pacienţi s-au observat artralgii sau mialgii, care au fost grave la 12% dintre aceştia. De regulă, acestea au fost dureri tranzitorii la nivelul articulaţiilor mari ale membrelor superioare şi inferioare, care au apărut la 2 sau 3 zile după administrare şi au dispărut câteva zile mai târziu.

Alopecie

Alopecia a fost semnalată la aproape toţi pacienţii.

Gastro-intestinale

Reacţiile adverse gastro-intestinale raportate, au fost, în general, uşoare până la moderate: greaţă, vărsături (44%), diaree (25%) şi inflamaţia mucoasei gastro-intestinale (20%). Evenimentele gastro-intestinale au fost anorexie (25%), constipaţie (18%) şi ocluzie intestinală (4%). Au fost semnalate cazuri de enterocolită neutropenică, ocluzie sau perforaţie intestinală, colită ischemică şi pancreatită.

Hepatice

Dintre pacienţii cu funcţie hepatică normală înainte de începerea tratamentului, 4% au prezentat creşteri ale bilirubinei, 18% creşterea fosfatazei alcaline şi 18% creşterea AST (SGOT). Creşteri foarte mari (>5 ori valorile normale) ale AST (SGOT), fosfatazei alcaline sau bilirubinei au fost semnalate la 5%, 5%, respectiv 1% dintre pacienţi. Rareori, s-au raportat necroză hepatică şi encefalopatie hepatică cu potenţial letal.

După administrarea paclitaxelului pe cale intravenoasă se poate produce flebită. Extravazarea în timpul administrării pe cale intravenoasă poate provoca edem, durere, eritem şi induraţie. Ocazional, extravazarea poate provoca celulită. De asemenea, a fost observată o coloraţie anormală a pielii. Rareori, s-a raportat reapariţia reacţiilor cutanate la locul de injectare unde anterior se produsese extravazare, în urma administrării paclitaxelului într-un alt loc de injectare (aşa-numita reacţie de 'rapel”). Până în prezent, nu există un tratament specific pentru reacţiile de extravazare, totuşi, o injecţie subcutanată cu hialuronidază, diluată într-o soluţie salină, s-a dovedit eficace pe un model cutanat de şoarece.

S-au observat modificări uşoare, tranzitorii, la nivelul unghiilor şi tegumentului. Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţii supuşi radioterapiei în asociaţie cu paclitaxel.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Nu se cunoaşte antidot pentru supradozajul cu PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml. Principalele complicaţii care pot să apară în caz de supradozaj sunt mielosupresie, neurotoxicitate periferică şi inflamaţia mucoaselor.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, alcaloizi din plante şi alte produse naturale, codul ATC:

L01CD01

Paclitaxelul este un agent nou care acţionează împotriva microtubulilor favorizând asamblarea dimerilor tubulinei în microtubuli şi stabilizând microtubulii prin prevenirea depolimerizării lor. Prin stabilizarea microtubulilor, paclitaxelul inhibă reorganizarea dinamică normală a reţelei de microtubuli, fenomen esenţial funcţiilor vitale celulare din cursul interfazei mitotice. În plus, paclitaxelul induce formarea anormală de grupări sau de fascicule de microtubuli pe toată durata ciclului celular şi constituirea de astrosfere de microtubuli în timpul mitozei. In vitro, paclitaxelul a prezentat o activitate citotoxică împotriva unei varietăţi largi de linii celulare tumorale, atât la om, cât şi la rozătoare.

Cancer mamar

Siguranţa şi eficacitatea paclitaxel au fost evaluate într-un studiu de fază II, multicentric, deschis, nerandomizat, la pacienţi cu cancer mamar avansat rezistent la tratamentele uzuale. Pacienţilor le-au fost administrate 175 mg/m2 paclitaxel injectabil, în perfuzie continuă cu durata de cel puţin 3 ore, la intervale de 3 săptămâni. În cazul producerii reacţiilor toxice, dozele au fost reduse de la 175 mg/m2 la 135 mg/m2 şi 100 mg/m2. În absenţa reacţiilor toxice, dozele au fost crescute până la 200 mg/m2. Un total de 36 pacienţi au fost evaluaţi în ceea ce priveşte siguranţa şi 27 în ceea ce priveşte eficacitatea. Rata globală de răspuns a fost de 27%, cu răspuns complet la 4%, răspuns parţial la 19%, boală stabilă la 51% şi progresia bolii la 26%.

Timpul până la progresia bolii a fost evaluat la 22 pacienţi cu o medie a duratei de supravieţuire fără progresia bolii de 83 zile. Supravieţuirea medie pentru toţi pacienţii înrolaţi şi evaluaţi a fost de 102 zile, respectiv de 231 zile.

Carcinom pulmonar

Siguranţa şi eficacitatea paclitaxel au fost evaluate într-un studiu de fază II, multicentric, deschis, nerandomizat, la pacienţi cu carcinom pulmonar cu alte tipuri de celule decât mici, metastatic sau avansat loco-regional, care nu urmau nici un tratament curativ. Pacienţilor le-au fost administrate 175 - 200 mg/m2 paclitaxel injectabil, în perfuzie continuă cu durata de cel puţin 3 ore, la intervale de 3 săptămâni. În absenţa reacţiilor toxice, dozele au fost crescute până la 200 mg/m2 şi 225 mg/m2. În acest studiu au fost înrolaţi în total 60 pacienţi carcinom pulmonar cu alte tipuri de celule decât mici, metastatic sau avansat loco-regional.

Rata globală de răspuns pentru pacienţii înrolaţi a fost de 25%. Timpul până la progresia bolii a fost evaluat la 52 pacienţi la 125 zile. Supravieţuirea medie pentru toţi pacienţii înrolaţi şi evaluaţi a fost de 204 zile, respectiv de 237 zile.

Farmacocinetica paclitaxelului a fost evaluată pe un interval larg de doze, până la 300 mg/m2 şi pentru perfuzii cu durata cuprinsă între 3 şi 24 ore. În urma administrării intravenoase a paclitaxelului, medicamentul a prezentat o scădere bifazică a concentraţiilor plasmatice.

Scăderea iniţială rapidă corespunde distribuţiei în compartimentul periferic şi eliminării medicamentului.

Ultima fază se datorează, în parte, efluxului relativ lent al paclitaxelului din compartimentul periferic. La pacienţii care au primit doze de 135 mg/m2 şi 175 mg/m2, administrate prin perfuzie cu durata de 3 ore şi 24 ore, timpul mediu de înjumătăţire terminal a fost cuprins între 3,00 şi 52,7 ore, iar clearance-ul corporal total a fost cuprins între 11,6 şi 24 l/oră şi m2. Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru a fost cuprins între 227 şi 688 l/m2, ceea ce indică o distribuţie extravasculară masivă şi/sau o legare tisulară.

După administrarea unei doze de 175 mg/m2 prin perfuzie cu durata de 3 ore, timpul mediu de înjumătăţire terminal a fost evaluat la 9,9 ore, iar clearance-ul corporal total mediu a fost de 12,4 l/oră şi m2. În cazul curelor succesive de tratament, variaţiile expunerii sistemice la paclitaxel, măsurate prin ASC(0-α), au fost minime; nu s-a găsit nici o dovadă de acumulare a paclitaxelului în urma curelor repetate de tratament.

Farmacocinetica paclitaxelului s-a dovedit nelineară.

Există o creştere mare, disproporţională a Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) la mărirea dozei, însoţită de o diminuare aparent legată de doză a clearance-ului corporal total. Aceste rezultate se observă mai ales la pacienţii care prezintă concentraţii plasmatice mari de paclitaxel. Procesul de saturaţie al distribuţiei şi eliminării/metabolizării ar putea explica aceste rezultate. In vitro, studiile privind legarea de proteinele serice umane, utilizând paclitaxelul în concentraţii cuprinse între 0,1 şi 50 μg/ml, dovedesc că medicamentul se leagă în proporţie de aproximativ 89%; prezenţa cimetidei, ranitidinei, dexametazonei sau difenhidraminei nu afectează legarea paclitaxelului de proteine.

In vivo, distribuţia şi metabolizarea paclitaxelului nu au au fost elucidate pe deplin. S-au semnalat concentraţii mari ale paclitaxelului şi metaboliţilor săi în bila pacienţilor trataţi cu acest medicament. La pacienţii care au primit doze cuprinse între 15 mg/m2 şi 275 mg/m2 administrate prin perfuzii cu durata de 11, 6 şi 24 ore, valorile medii (± deviaţia standard) ale medicamentului nemodificat regăsit în urină au fost cuprinse între 1,3% (± 0,5%) şi 12,6% (± 16,2%) din doză, ceea ce indică un clearance nonrenal mare.

Efectele disfuncţiei renale sau hepatice asupra distribuţiei paclitaxelului nu au fost elucidate pe deplin.

Nu sunt disponibile.

Ulei de ricin 35 polioxilat (Cremophor EL)

Etanol anhidru

PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă este compatibil cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi soluţie de glucoză 5%.

30 luni, pentru flaconul de 5 ml. 24 luni, pentru flacoanele de 16,7 ml şi flacoanele de 50 ml.

După diluare: soluţia trebuie utilizată în decurs de 24 ore pentru flacoanele a 5 ml şi flacoanele a 16,7 ml şi în decurs de 8 ore pentru flacoanele a 50 ml.

A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.

A nu se congela.

Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră, de clasa hidrolitică I, închise cu dop din cauciuc clorobutilic de culoare gri, sertizat cu capsă din aluminiu, prevăzută cu disc din polipropilenă; fiecare flacon conține câte 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Cutie cu 4 flacoane din sticlă incoloră, de clasa hidrolitică I, închise cu dop din cauciuc clorobutilic de culoare gri, sertizat cu capsă din aluminiu, prevăzută cu disc din polipropilenă; fiecare flacon conține câte 16,7 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, de clasa hidrolitică I, închis cu dop din cauciuc clorobutilic de culoare gri, sertizat cu capsă din aluminiu, prevăzută cu disc din polipropilenă; flaconul conține 50 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Prepararea soluţiei pentru perfuzare intravenoasă

Notă: trebuie evitat orice contact al concentratului pentru soluţie perfuzabilă cu echipamente din PVC, datorită efectului extractiv al Cremophor EL asupra materialelor plastice. Pentru a reduce expunerea pacientului la DEHP [di-(2-etilhexil)ftalat], care se poate scurge dintr-un set de perfuzie sau pungă de perfuzie din PVC, soluţiile diluate de Paclitaxel trebuie păstrate preferabil în flacoane şi administrate prin seturi căptuşite cu polietilenă. Paclitaxel trebuie administrat printr-un set cu filtru integrat, având o membrană cu micropori cu diametru sub 0,22 microni.

Paclitaxelul injectabil extras din Taxus Cadensis trebuie diluat înainte de administrare. Se diluează în soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau în soluţie de glucoză 5% până la obţinerea unei concentraţii finale de 0,3 - 1,2 mg/ml. După diluare cu soluţiile menţionate, pH-ul soluţiei pentru perfuzare rămâne cuprins între 4,5 - 5, timp de 24 ore.

Înainte de administrare, soluţia preparată trebuie inspectată vizual. În cazul în care soluţia nu este limpede, prezintă particule sau precipitate, nu se va utiliza.

Fiind un antineoplazic citotoxic, ca toate celelalte citotoxice, PACLITAXEL PHARMEXPRESS 6 mg/ml trebuie manipulat cu precauţie deosebită. Se recomandă utilizarea mănuşilor de protecţie. După expunere locală accidentală, s-au observat furnicături, arsuri şi pete roşii pe tegumente. În cazul contactului soluţiei cu tegumentul, zona trebuie spălată imediat cu apă şi săpun din abundenţă. În cazul contactului soluţiei cu mucoasele, se recomandă spălarea cu apă din abundenţă. După inhalare au fost semnalate următoarele simptome: dispnee, dureri toracice, senzaţie de arsură oculară, dureri faringiene şi greaţă.

Orice soluţie neutilizată, precum şi echipamentele folosite trebuie înlăturate conform reglementărilor în vigoare.

S.C. B.B Medical Distribution S.R.L.

Strada Vasile Lascăr Nr.158, Corp C1, Parter, București, România

9390/2016/01-03

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2016

Martie, 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .