PACLITAXEL EBEWE 6mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Paclitaxel Ebewe 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Un mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine paclitaxel 6 mg.

Un flacon a 5 ml conţine paclitaxel 30 mg.

Un flacon a 16,7 ml conţine paclitaxel 100 mg.

Un flacon a 25 ml conţine paclitaxel 150 mg.

Un flacon a 35 ml conţine paclitaxel 210 mg.

Un flacon a 50 ml conţine paclitaxel 300 mg.

Un flacon a 100 ml conţine paclitaxel 600 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare mililitru conţine: ricinoleat de macrogolglicerol 522,39 mg şi etanol anhidru 401,66 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede, incoloră până la slab galbenă, fără particule vizibile.

Carcinom ovarian: în terapia de primă linie a cancerului ovarian, paclitaxelul este indicat, în asociere cu cisplatina, pentru tratamentul pacientelor având carcinom ovarian avansat sau afecţiune reziduală (> 1 cm) după laparotomia iniţială.

În terapia de linia a doua a cancerului ovarian, paclitaxelul este indicat pentru tratamentul carcinomului ovarian cu metastaze, după insuccesul terapiei standard cu compuşi de platină.

Carcinom de sân: ca terapie adjuvantă, paclitaxelul este indicat pentru tratamentul carcinomului de sân cu afectare ganglionară după terapia cu antracicline şi ciclofosfamidă (Ac).

Tratamentul adjuvant cu paclitaxel trebuie considerat ca o alternativă la terapia extinsă cu Ac.

Paclitaxelul este indicat pentru tratamentul iniţial al cancerului avansat local sau al cancerului de sân cu metastaze, fie în asociere cu antracicline la pacienţii pentru care este recomandabilă terapia cu antracicline, fie în asociere cu trastuzumab la pacienţii pentru care s-a evidenţiat un număr mare de

HER-2 la un nivel 3+, determinat prin imunohistochimie, şi care nu au răspuns la terapia cu o antraciclină (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Paclitaxelul este indicat ca monoterapie în tratamentul carcinomului de sân metastatic la pacienţi care n-au răspuns la terapia standard cu antracicline sau nu pot fi trataţi cu antracicline.

Carcinom pulmonar avansat altul decât cel cu celule mici (cu celule 'non-small“): paclitaxel este indicat în asociere cu cisplatina, pentru tratamentul carcinomului pulmonar avansat cu celule 'non-small“ (CPCNS) la pacienţii care nu pot fi supuşi intervenţiilor chirurgicale curative şi/sau radioterapiei.

Sarcom Kaposi în relaţie cu SIDA: paclitaxel este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu sarcom

Kaposi în relaţie cu SIDA (SK) a căror afecţiune nu a răspuns la tratamentul cu antracicline sub formă lipozomală.

Există date limitate care să susţină eficacitatea în această indicaţie, o prezentare a studiilor relevante este cuprinsă în pct. 5.1.

Înainte de tratamentul cu paclitaxel tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti H2, după cum urmează:

Medicament Doza Administrarea înainte de paclitaxel

Dexametazonă 20 mg p.o.* sau i.v. Pentru administrare orală: aproximativ 12 ore şi 6 ore sau pentru administrare i.v.: 30 până la 60 minute.

Difenhidramină** 50 mg i.v. 30 până la 60 min

Cimetidină sau 300 mg i.v. 30 până la 60 min

Ranitidină 50 mg i.v.

* 8-20 mg pentru pacienţii cu sarcom Kaposi

** sau un antihistaminic echivalent, de exemplu clorfeniramina

Paclitaxelul trebuie administrat printr-un filtru cu o membrană cu micropori ≤ 0,22 μm, montată în linia de perfuzie (vezi pct. 6.6).

Chimioterapia de primă linie în carcinomul ovarian: cu toate că se fac studii privind alte scheme şi doze pentru tratament, se recomandă o asociere de paclitaxel cu cisplatină. În funcţie de durata perfuziei, sunt recomandate două doze de paclitaxel: paclitaxel 175 mg/m2 administrat intravenos în decurs de 3 ore, urmat de cisplatină în doze de 75 mg/m2 la fiecare trei săptămâni sau paclitaxel 135 mg/m2, sub formă de perfuzie cu durata de 24 ore, urmat de cisplatină 75 mg/m2, cu un interval de 3 săptămâni între cure (vezi pct. 5.1).

Chimioterapie de linia a doua în tratamentul carcinomului ovarian: doza de paclitaxel recomandată este 175 mg/m2, administrată sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, respectându-se un interval de 3 săptămâni între curele de chimioterapie.

Chimioterapie adjuvantă în carcinomul de sân: doza de paclitaxel recomandată este 175 mg/m2, sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, în patru cure la intervale de 3 săptămâni, după terapia cu Ac.

Chimioterapie de primă linie în carcinomul de sân: când este utilizat în asociere cu doxorubicină (50 mg/m2), paclitaxelul trebuie administrat la 24 ore după doxorubicină. Doza de paclitaxel recomandată este de 220 mg/m2 administrată intravenos în decurs de 3 ore, cu un interval de 3 săptămâni de pauză între cure (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

În cazul utilizării în asociere cu trastuzumab, doza de paclitaxel recomandată este de 175 mg/m2 administrat intravenos într-o perioadă de 3 ore, cu un interval de 3 săptămâni între cure (vezi pct. 5.1).

Perfuzia cu paclitaxel poate începe în ziua următoare administrării primei doze de trastuzumab sau imediat după dozele următoare de trastuzumab dacă dozele anterioare de trastuzumab au fost bine tolerate.

Chimioterapie de linia a doua în carcinomul de sân: doza de paclitaxel recomandată este 175 mg/m2, sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, cu un interval de 3 săptămâni între cure.

Tratamentul CPCNS în stadiu avansat: doza de paclitaxel recomandată este 175 mg/m2, sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, urmată de cisplatină 80 mg/m2, cu un interval de 3 săptămâni între curele chimioterapice.

Tratamentul sarcomului Kaposi în relaţie cu SIDA: doza de paclitaxel recomandată este de 100 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore la fiecare 2 săptămîni.

Dozele ulterioare de paclitaxel trebuie administrate în concordanţă cu tolerabilitatea pacientului.

Paclitaxel nu trebuie administrat până ce numărul de neutrofile nu este ≥ 1500/ mm3 (≥ 1000/ mm3 pentru pacienţii cu sarcom Kaposi) şi numărul trombocitelor este ≥ 100000/ mm3 (≥75000/ mm3 pentru pacienţii cu sarcom Kaposi). Pacienţii la care a apărut neutropenie severă (numărul de neutrofile < 500/ mm3 timp de ≥ 7 zile) sau neuropatie periferică severă trebuie să primească pentru curele ulterioare doze reduse cu 20% (25% pentru pacienţii cu sarcom Kaposi) (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu sunt disponibile date adecvate pentru a recomanda modificarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie trataţi cu paclitaxel.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1, în special la uleiul de ricin polioxietilat (vezi pct. 4.4).

Paclitaxelul nu trebuie utilizat la pacienţii cu valoarea iniţială a neutrofilelor < 1500/ mm3 (1000/ mm3 pentru pacienţii cu sarcom Kaposi).

Paclitaxel este contraindicat în cursul alăptării (vezi pct. 4.6).

De asemenea, la pacienţii cu sarcom Kaposi, paclitaxelul este contraindicat în cazul existenţei unor infecţii concomitente, grave şi necontrolate.

Paclitaxelul trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea chimioterapicelor antineoplazice. Având în vedere că pot să apară reacţii semnificative de hipersensibilitate, trebuie să fie disponibile echipamente de susţinere.

Datorită posibilităţii de extravazare, se recomandă monitorizarea atentă a locului de perfuzare pentru a observa extravazarea posibilă din timpul administrării medicamentului.

Pacienţii trebuie trataţi în prealabil corespunzător cu corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti H2 (vezi pct. 4.2).

În cazul ascocierii cu cisplatină, paclitaxelul trebuie administrat înaintea acesteia (vezi pct. 4.5).

Reacţii semnificative de hipersensibilitate caracterizate prin dispnee şi hipotensiune arterială necesitând tratament, edem angioneurotic şi urticarie generalizată au apărut la < 1% din pacienţii trataţi cu paclitaxel după administrarea de premedicaţie adecvată. Aceste reacţii sunt probabil mediate prin histamină. În cazul reacţiilor severe de hipersensibilitate, perfuzia cu paclitaxel trebuie întreruptă imediat, trebuie administrată terapie simptomatică şi administrarea de paclitaxel nu trebuie reinstituită.

Mielosupresia (neutropenia primară) determinată de paclitaxel este un efect toxic limitant al dozei.

Trebuie instituită monitorizarea numărului elementelor figurate sanguine. O nouă cură de paclitaxel trebuie instituită numai după ce numărul de neutrofile a revenit la valori ≥1500 celule/mm3(≥ 1000/mm3 pentru pacienţii cu sarcom Kaposi), iar numărul de trombocite ≥100000 celule/mm3 (≥75000/mm3 pentru pacienţii cu sarcom Kaposi).

În studiile clinice la pacienţi cu sarcom Kaposi, majoritatea pacienţilor au primit factor stimulator al coloniilor de granulocite (G-CSF).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică pot prezenta un risc crescut de toxicitate, în special de mielosupresie gradul lll-lV. Nu sunt disponibile date care să susţină că toxicitatea paclitaxelului este crescută când medicamentul este administrat prin perfuzie cu durata de trei ore la pacienţi cu funcţii hepatice afectate moderat. Când paclitaxelul este administrat în perfuzii cu durată mai lungă, poate fi remarcată o creştere a mielosupresiei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru depistarea unei mielosupresii marcate (vezi pct. 4.2). Nu sunt disponibile date adecvate privind modificarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2)

Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu colestază iniţială severă. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie trataţi cu paclitaxel.

Modificări severe de conducere la nivelul cordului au fost raportate rar în cazul administrării paclitaxelului în monoterapie. În cazul în care, în timpul perfuzării paclitaxelului, apar modificări semnificative de conducere, sunt necesare instituirea tratamentului adecvat şi monitorizarea cardiacă continuă prin electrocardiogramă în timpul curelor ulterioare. În cursul tratamentului cu paclitaxel s-a remarcat hipotensiune arterială, hipertensiune arterială şi bradicardie. În general, pacienţii sunt asimptomatici şi nu necesită tratament. Se recomandă monitorizarea frecventă a semnelor vitale în special în cursul primelor ore de perfuzie cu paclitaxel. Evenimente cardiovasculare severe au fost remarcate mai frecvent la pacienţii cu CPCNS, comparativ cu cei cu carcinom de sân sau ovarian. A fost raportat un singur caz de insuficienţă cardiacă în cursul tratamentului cu paclitaxel efectuat într-un studiu clinic care a inclus pacienţi cu SIDA-SK.

În cazul utilizării paclitaxelului în asociere cu doxorubicină sau trastuzumab pentru tratamentul iniţial al cancerului de sân metastatic, trebuie acordată atenţie monitorizării funcţiilor cardiace. La iniţierea tratamentului cu paclitaxel în astfel de asocieri, trebuie să li se efectueze pacienţilor o evaluare iniţială a funcţiilor cardiace, incluzând anamneza, examenul fizic, ECG, ecocardiograma şi/sau scanarea

MUGA. Funcţiile cardiace trebuie monitorizate în cursul tratamentului (de exemplu la fiecare trei luni). Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacienţilor la care apar disfuncţii cardiace şi medicul specialist trebuie să evalueze cu atenţie dozele cumulative (mg/m2) de antracicline administrate când se decide frecvenţa evaluării funcţiilor ventriculare. Când testele evidenţiază deteriorarea funcţiilor cardiace, chiar şi asimptomatică, medicul specialist trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile terapeutice ale continuării terapiei faţă de potenţialele afectări cardiace, incluzând posibilele afectări ireversibile. Dacă tratamentul este administrat în continuare, monitorizarea funcţiilor cardiace trebuie efectuată mai frecvent (de exemplu la fiecare 1-2 cicluri). Pentru mai multe informaţii a se vedea

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab sau doxorubicină.

De asemenea, este frecventă incidenţa apariţiei de neuropatii periferice, manifestarea simptomelor severe fiind rară. În cazurile severe, se recomandă reducerea cu 20% a dozelor (25% la pacienţii cu

SK) pentru toate curele ulterioare de paclitaxel. La pacienţii cu CPCNS şi la cei trataţi cu paclitaxel ca terapie de primă linie pentru cancer ovarian, administrarea de paclitaxel sub formă de perfuzie cu durata de trei ore în asociere cu cisplatină a dus la o incidenţă mai mare a neurotoxicităţii severe decât în cazul administrării paclitaxelului ca monoterapie sau în asociere cu ciclofosfamidă urmată de cisplatină.

Este necesară prudenţă pentru a evita administrarea de paclitaxel intraarterial, având în vedere că studiile de toleranţă locală efectuate la animale au evidenţiat reacţii tisulare severe după administrarea intraarterială.

Paclitaxelul în asociere cu radioterapia plămânilor, indiferent de ordinea cronologică, poate contribui la apariţia pneumonitei interstiţiale.

Colita pseudomembranoasă a fost raportată rar, incluzând cazuri de pacienţi care nu au fost trataţi concomitent cu antibiotice. Această reacţie trebuie avută în vedere în cadrul diagnosticului diferenţial al cazurilor de diaree severă sau persistentă apărută în cursul sau la scurt interval după tratamentul cu paclitaxel.

La pacienţii cu SK, mucozita severă este rară. Dacă apar reacţii severe, doza de paclitaxel trebuie redusă cu 25%.

Acest medicament conţine 401,66 mg de alcool (etanol) per fiecare ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă. Cantitatea per mililitru din acest medicament este echivalentă cu mai puțin de 11 ml bere sau 5 ml vin.

Cantitatea de alcool din acest medicament nu determină efecte la adulți și adolescenți. Acoolul din acest medicament poate influența efectele altor medicamente. Acest lucru trebuie avut în vedere la femeile gravide sau cele care alăptează și la pacienții cu dependență de alcool.

Deoarece paclitaxel conţine ulei de ricin poate determina reacţii alergice severe.

Cisplatin

Modul de administrare al paclitaxelului recomandat ca primă linie de chimioterapie în carcinomul ovarian prevede administrarea acestuia înainte de administrarea cisplatinei. Când paclitaxelul este administrat înainte de administrarea cisplatinei, profilul de siguranţă pentru paclitaxel este concordant celui raportat în cazul utilizării în monoterapie. Când paclitaxelul este administrat după cisplatină, s-a evidenţiat la pacienţi o intensificare a mielosupresiei şi o scădere cu aproximativ 20% a clearance-ului paclitaxelului. În caz de cancere genitale pacienţii trataţi cu paclitaxel şi cisplatină pot să prezinte un risc crescut de insuficienţă renală, comparativ cu cei tratați cu cisplatină în monoterapie.

Doxorubicină

Deoarece eliminerea doxorubicinei și a metaboliților săi activi poate fi redusă de paclitaxel la administrarea concomitentă, se recomandă administrarea paclitaxel la 24 ore interval după doxorubicină, în cadrul tratamentului cancerului metastatic al glandei mamare (vezi pct. 5.2).

Izoenzimele citocromului P450

Metabolizarea paclitaxelului este catalizată, parţial de izoenzimele citocromului P450: CYP2C8 şi

CYP3A4. Prin urmare, în absența unui studiu privind interacțiunea FC medicament- medicament, se recomandă prudență la administrarea paclitaxelului concomitent cu medicamente cunoscute ca inhibitori ai CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol și alte antifungice cu imidazol, eritromicină, fluoexetină, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidină, ritonavir, saquinavir, indinavir și nelfinavir) întrucât poate crește toxicitatea paclitaxelului ca urmare a expunerii mai crescute la paclitaxel. Administrarea de paclitaxel concomitent cu medicamente cunoscute ca inductori ai

CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, efavirenz, nevirapină) nu este recomandată deoarece se poate compromite eficacitatea ca urmare a expunerii mai reduse la paclitaxel.

Clearance-ul paclitaxelului nu este afectat de premedicația cu cimetidină.

Studii la pacienţii cu SK, cărora li se administrau concomitent mai multe medicamente, au sugerat că clearance-ul sistemic al paclitaxelului a fost semnificativ mai mic în prezenţa nelfinavirului şi ritonavirului, dar nu şi a indinavirului. Sunt disponibile informaţii insuficiente privind interacţiunea cu alţi inhibitori de proteaze. În consecinţă, paclitaxelul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează inhibitori de protează ca terapie concomitentă.

Nu există informaţii privind utilizarea paclitaxelului la femeile gravide. Paclitaxelul are efect embriotoxic şi fetotoxic la iepuri şi scade fertilitatea la şobolani. Ca şi în cazul altor medicamente citotoxice, paclitaxelul poate provoca afectarea fătului în cazul administrării la femeile gravide. De aceea, este contraindicat în cursul sarcinii şi poate fi utilizat numai în cazul unei recomandări precise.

Femeile trebuie atenţionate să evite sarcina în cursul tratamentului cu paclitaxel şi să informeze imediat medicul dacă rămân gravide.

Femeile şi bărbaţii cu capacitate reproductivă trebuie sfătuiţi să utilizeze măsuri contraceptive adecvate timp de cel puțin 6 luni după tratamentul cu paclitaxel.

Pacienţii de sex masculin trebuie să fie consiliaţi referitor la conservarea spermei înainte de începerea tratamentului cu paclitaxel, datorită posibilităţii acestuia de afectare a fertilităţii.

Paclitaxel este contraindicat în cursul alăptării (vezi pct. 4.3). Nu se ştie dacă paclitaxelul se excretă în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă în cursul terapiei cu paclitaxel.

Nu s-a demonstrat că paclitaxelul ar interfera cu capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, trebuie avut în vedere că paclitaxelul conţine alcool (vezi pct. 4.4 şi 6.1).

Dacă nu sunt alte observaţii, următoarele menţiuni se referă la baza de date privind siguranţa globală la 812 pacienţi cu tumori solide trataţi în cursul studiilor clinice cu paclitaxel în monoterapie. Având în vedere că pacienţii cu SK constituie o populaţie foarte specifică, la sfârşitul acestei secţiuni este prezentat un capitol special privind studiile la 107 astfel de pacienţi.

Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse, cu excepţia situaţiilor în care s-a menţionat altfel, sunt în general similare la pacienţii trataţi cu paclitaxel pentru carcinom ovarian, carcinom de sân sau

CPCNS. Niciuna dintre reacţiile toxice raportate nu a fost clar influenţată de vârstă.

O reacţie semnificativă de hipersensibilitate care pune viaţa în pericol (caracterizată prin hipotensiune arterială care a necesitat terapie, edem angioneurotic, detresă respiratorie, necesitând terapie bronhodilatatoare sau urticarie generalizată) a apărut la doi (< 1%) pacienţi. 34% dintre pacienţi (17% din toate curele) au manifestat reacţii minore de hipersensibilitate. Aceste reacţii minore, în special sub formă de eritem şi erupţii cutanate tranzitorii, nu au necesitat tratament şi nici nu au impus contraindicarea tratamentului cu paclitaxel.

Reacţia toxică cea mai frecventă şi semnificativă a fost supresia măduvei hematopoietice. La aproximativ 28% din pacienţi a apărut neutropenie severă (< 500 celule/mm3), dar nu a fost asociată cu episoade febrile. Numai la 1% dintre pacienţi a apărut neutropenie severă timp de ≥ 7 zile.

Trombocitopenia a fost raportată la 11% dintre pacienţi. Trei la sută dintre pacienţi au prezentat un număr de trombocite <50000 celule/mm3 - cel puţin o dată - în timpul desfăşurării studiului. Anemia a fost remarcată la 64% dintre pacienţi, dar a fost severă (Hb <5 mmol/l) la numai 6% din pacienţi.

Incidenţa şi severitatea anemiei este în relaţie cu statusul iniţial al hemoglobinei.

Neurotoxicitatea, în principal neuropatia periferică, a apărut mai frecvent şi în forme severe ca urmare a perfuziei de trei ore cu 175 mg/m2 (85% neurotoxicitate, 15% forme severe) decât în cazul perfuziei de 24 de ore cu 135 mg/m2 (25% neuropatie periferică, 3% forme severe), când paclitaxel a fost utilizat în asociere cu cisplatina. La pacienţii cu NSCLC şi carcinom ovarian trataţi cu paclitaxel în perfuzie cu durata de trei ore urmată de cisplatină, există o creştere aparentă a incidenţei neurotoxicităţii severe. Neuropatia periferică poate să apară după prima cură şi se poate agrava în cazul creşterii expunerii la paclitaxel. Neuropatia periferică a determinat întreruperea tratamentului cu paclitaxel în câteva cazuri. Mai mult, s-a demonstrat că neuropatiile periferice pot persista după 6 luni de la întreruperea tratamentului cu paclitaxel. Simptomele senzitive s-au ameliorat sau remis, de obicei, după câteva luni de la întreruperea tratamentului cu paclitaxel. Neuropatiile preexistente datorate unor terapii anterioare nu constituie o contraindicaţie pentru terapia cu paclitaxel.

Mai mult, s-a demonstrat că neuropatiile periferice pot persista după 6 luni de la întreruperea tratamentului cu paclitaxel.

Altralgii sau mialgii au afectat 60% dintre pacienţi şi au fost severe la 13% dintre pacienţi.

Reacţii la locul injectării pot să apară în cursul administrării intravenoase, manifestându-se sub formă de edem local, durere, eritem şi induraţii; în caz de extravazare poate să apară celulită. S-a raportat degradarea tegumentului şi/sau descuamarea acestuia, uneori în legătură cu extravazarea. De asemenea, pot să apară modificări de culoare la nivelul tegumentului. A fost raportată rar reapariţia reacţiilor cutanate la locul extravazării anterioare cu ocazia administrării de paclitaxel în alt loc, ceea ce poate fi numită o reacţie de 'reamintire”. În acest moment nu este cunoscut un tratament specific pentru cazurile de extravazare.

În unele cazuri reacţia de la locul de injectare a apărut pe parcursul unei perfuzii cu durată lungă sau după o săptămână-10 zile.

Alopecia

Alopecia a fost observată la > 87% dintre pacienții tratați cu paclitaxel și a avut un debut brusc. La majoritatea pacienților care prezintă alopecie, este de așteptat o cădere pronunțată a părului (≥ 50%).

Reacțiile adverse asociate cu administrarea paclitaxelului în monoterapie sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, la pacienţi cu metastaze (aproximativ 812 pacienţi trataţi în cursul studiilor clinice) şi aşa cum s-a raportat în cadrul supravegherii de după punerea pe piaţă* a paclitaxelului sunt enumerate mai jos. Acestea din urmă pot fi atribuite paclitaxelului, indiferent de regimul de tratament.

Frecvenţa reacţiilor adverse listate mai jos este definită utilizându-se următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 - <1/10)

Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 - <1/100) rare (≥ 1/10000 - <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimat din datele disponibile)

Aparate organe sisteme Frecvenţa Reacţii adverse

Infecţii şi infestări Foarte frecvente infecţii (în special infecţii urinare şi ale tractului respirator superior), cu raportări de cazuri care pun viaţa în pericol

Mai puţin frecvente şoc septic

Rare sepsis*, pneumonită*, pneumonie*

Tulburări hematologice şi Foarte frecvente mielosupresie, neutropenie, limfatice anemie, trombocitopenie, leucopenie, sângerări,

Rare neutropenie febrilă*

Foarte rare leucemie mieloidă acută*, sindrom mielodisplazic*

Cu frecvență necunoscută coagulare intravasculară diseminată1

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente reacţii minore de imunitar hipersensibilitate (în special înroşire bruscă a feţei şi erupţii cutanate tranzitorii)

Mai puţin frecvente reacţii semnificative de hipersensibilizare necesitând terapie (de exemplu hipotensiune arterială, edem angioneurotic, detresă respiratorie, urticarie generalizată, frisoane, algii lombare, algii toracice, tahicardie, algii abdominale, algii la nivelul extremităţilor, diaforeză şi hipertensiune arterială)

Rare reacţii anafilactice*

Foarte rare şoc anafilactic*

Tulburări metabolice şi de Foarte rare anorexie* nutriţie

Cu frecvenţă necunoscută sindrom de liză a tumorii*

Tulburări psihice Foarte rare stare de confuzie*

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente neurotoxicitate (în special neuropatie periferică)#

Rare neuropatie motorie (având ca rezultat stare de slăbiciune la nivel periferic)*#

Foarte rare crize de tip “grand mal“*, neuropatie a sistemului nervos autonom (determinând ileus paralitic şi hipotensiune arterială ortostatică)*,#, encefalopatie*, convulsii*, ameţeli*, ataxie*, cefalee*

Tulburări oculare Foarte rare tulburări la nivelul nervului optic şi/sau tulburări de vedere (scotoame luminoase)*, în special la pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate

Cu frecvenţă necunoscută edem macular*, fotopsie*, flocoane vitroase*

Tulburări acustice şi vestibulare Foarte rare scăderea auzului*, ototoxicitate*, tinitus*, vertij*

Tulburări cardiace Frecvente bradicardie

Mai puţin frecvente infarct miocardic, bloc AV şi sincopă, cardiomiopatie, tahicardie ventriculară asimptomatică, tahicardie cu bigeminism

Rare insuficienţă cardiacă

Foarte rare fibrilaţie atrială*, tahicardie supraventriculară*

Tulburări vasculare Foarte frecvente hipotensiune arterială

Mai puţin frecvente hipertensiune arterială, tromboze, tromboflebite

Foarte rare şoc*

Cu frecvenţă necunoscută flebită*

Tulburări respiratorii, toracice şi Rare insuficienţă respiratorie*, mediastinale embolism pulmonar*, fibroză pulmonară*, pneumonie interstiţială*, dispnee*, efuziuni pleurale*

Foarte rare tuse*

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente diaree, vărsături, greaţă, inflamaţii ale mucoaselor

Rare ocluzie intestinală*, perforarea intestinului*, colită ischemică*, pancreatită*

Foarte rare tromboză mezenterică*, colită pseudomembranoasă*, colită neutropenică*, ascită*, esofagită*, constipaţie*

Tulburări hepatobiliare Foarte rare necroză hepatică*, encefalopatie hepatică* (amândouă cu raportările cazurilor cu deces)

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente alopecie ţesutului subcutanat

Frecvente modificări uşoare şi tranzitorii la nivelul unghiilor şi tegumentelor

Rare prurit*, erupţii cutanate tranzitorii*, eritem*

Foarte rare sindrom Stevens-Johnson*, necroliză epidermică*, eritem polimorf*, dermatită exfoliativă*, urticarie*, onicoliză (în cursul tratamentului pacienţii trebuie să utilizeze pentru zonele expuse sisteme de protecţie împotriva razelor solare)*

Cu frecvenţă necunoscută sclerodermie*, eritrodisestezie palmo-plantară*

Tulburări musculo-scheletice şi Foarte frecvente artralgie, mialgie ale ţesutului conjunctiv

Cu frecvenţă necunoscută lupus eritematos sistemic*

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente reacţii la locul injectării locului de administrare (incluzând edem localizat, algii, eritem, induraţii, în caz de extravazare poate să apară celulită, fibroză tegumentară şi necroză la nivelul tegumentelor)

Rare febră*, deshidratare*, astenie*, edem*, stare generală de rău*

Investigaţii diagnostice Frecvente creştere severă a valorilor AST (SGOT), creştere severă a valorilor fosfatazei alcaline

Mai puţin frecvente creştere severă a bilirubinei

Rare Creştere a creatininemiei* 1 S-a raportat coagularea intravasculară diseminată (CID), deseori în asociere cu sepsis sau insuficiență multiplă de organe. # Poate persista 6 luni după întreruperea tratamentului cu paclitaxel.

Pacienţii cu cancer de sân cărora li s-a administrat paclitaxel ca adjuvant după Ac, au manifestat toxicitate neurosenzorială mai marcată, reacţii de hipersensibilizare, artralgii/mialgii, anemie, infecţii, febră, greaţă/vărsături şi diaree, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat numai ciclofosfamidă.

Totuşi, frecvenţa acestor evenimente a fost concordantă cu utilizarea paclitaxelului în monoterapie, aşa cum s-a menţionat anterior.

Tratament asociat

Menţiunile care urmează se referă la două studii clinice pentru chimioterapia de primă linie a carcinomului ovarian (paclitaxel + cisplatină: peste 1050 pacienţi); două studii de fază III cu tratament de primă linie a cancerului de sân metastatic: unul investigând asocierea cu doxorubicină (paclitaxel + doxorubicină: 267 pacienţi), altul investigând asocierea cu trastuzumab (analiză de subgrup planificată (paclitaxel + trastuzumab: 188 pacienţi) şi două studii de fază III pentru tratamentul CPCNS avansat (paclitaxel + cisplatină: peste 360 pacienţi) (vezi pct. 5.1).

În cazul administrării sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, ca terapie de primă linie în cancerul ovarian, neurotoxicitatea, artralgiile, mialgia şi hipersensibilitatea au fost raportate mai frecvent şi au fost mai severe decât la pacienţii trataţi cu paclitaxel urmat de cisplatină, comparativ cu pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă urmată de cisplatină. Mielosupresia pare a fi mai puţin frecventă şi mai puţin severă în cazul administrării de paclitaxel sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore urmat de cisplatină în comparaţie cu ciclofosfamida urmată de cisplatină.

Pentru chimioterapia de primă linie a cancerului de sân metastatic, neutropenia, anemia, neuropatia periferică, artralgiile/mialgiile, starea de astenie, febra şi diareea au fost raportate mai frecvent şi cu severitate mai mare când paclitaxelul (220 mg/m2) a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata de trei ore la 24 ore după doxorubicină (50 mg/m2) când s-a comparat cu terapia standard FAC (5-fluorouracil 500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, ciclofosfamidă 500 mg/m2). Greaţa şi vărsăturile par a fi mai puţin frecvente şi severe cu schema conţinând paclitaxel (220 mg/m2) /doxorubicină (50 mg/m2), în comparaţie cu schema clasică FAC. Utilizarea corticosteroizilor a contribuit la reducerea frecvenţei şi severităţii greţei şi vărsăturilor la pacienţii din grupul tratat cu paclitaxel/doxorubicină.

Când paclitaxelul a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata de trei ore în asociere cu trastuzumab, ca tratament de primă linie la pacienţii cu cancer de sân metastatic, următoarele evenimente - privind relaţia cu paclitaxel sau trastuzumab - au fost raportate mai frecvent decât în cazul administrării paclitaxelului în monoterapie: insuficienţă cardiacă (8% faţă de 1%), infecţii (46% faţă de 27%), frisoane (42% faţă de 4%), febră (47% faţă de 23%), tuse (42% faţă de 22%), erupţii cutanate tranzitorii (39% faţă de 18%), artralgii (37% faţă de 21%), tahicardii (12% faţă de 4%), diaree (45% faţă de 30%), hipertonie (11% faţă de 3%), epistaxis (18% faţă de 4%), acnee (11% faţă de 3%), herpes simplex (12% faţă de 3%), leziuni accidentale (13% faţă de 3%), insomnie (25% faţă de 13%), rinită (22% faţă de 5%), sinuzită (21% faţă de 7%) şi reacţii la locul de injectare (7% faţă de 1%).

Unele din aceste diferenţe ale frecvenţei pot fi datorate creşterii numărului şi duratei tratamentelor cu asocierea paclitaxel /trastuzumab faţă de administrarea de paclitaxel în monoterapie. Evenimentele severe au fost raportate cu aceeaşi frecvenţă pentru paclitaxel/trastuzumab şi pentru paclitaxel în monoterapie.

Când doxorubicina a fost administrată în asociere cu paclitaxelul în cancerul de sân metastatic, s-au remarcat modificări ale contractilităţii cardiace (≥ 20% reducerea fracţiei de ejecţie a ventricului stâng) la 15% din pacienţi faţă de 10% în cazul celor trataţi cu schema standard FAC. Insuficienţa cardiacă congestivă a fost remarcată la < 1% atât la cei trataţi cu paclitaxel/doxorubicină, cât şi la cei trataţi cu schema standard FAC.

Administrarea de trastuzumab în asociere cu paclitaxel la pacienţii trataţi anterior cu antracicline a dus la o creşterea frecvenţei şi severităţii disfuncţiilor cardiace în comparaţie cu pacienţii trataţi cu paclitaxel în monoterapie (clasa NYHA III 10% faţă de 0%; clasa NYHA III/IV 2% faţă de 1%) şi a fost asociat rar cu decesul (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab). În toate aceste cazuri rare, pacienţii au răspuns la tratamentul medicamentos adecvat.

Pneumonita de iradiere a fost raportată la pacienţii trataţi prin radioterapie.

Sarcomul Kaposi în relaţie cu SIDA

Din datele unui studiu clinic care a inclus 107 pacienţi a reieşit că în afară de reacţiile adverse hematologice şi hepatice (a se vedea mai jos), frecvenţa şi severitatea efectelor nedorite sunt, în general, similare la pacienţii cu sarcom Kaposi şi pacienţii trataţi cu paclitaxel în monoterapie pentru alte tumori solide.

Supresia măduvei hematopoietice a fost toxicitatea majoră care a limitat dozele. Neutropenia este cea mai importantă toxicitate hematologică. În cursul primei cure de tratament, a fost remarcată neutropenie severă (< 500 celule/ mm3) care a apărut la 20% dintre pacienţi. Pe toată durata perioadei de tratament, a fost remarcată neutropenie severă la 39% din pacienţi. Neutropenia a fost prezentă pentru > 7 zile la 41% din pacienţi şi pentru 30-35 zile la 8% dintre pacienţi. Aceasta s-a remis în 35 zile la toţi pacienţii care au fost urmăriţi. Incidenţa neutropeniei stadiul 4 care a durat ≥ 7 zile a fost de 22%.

Febra neutropenică în relaţie cu paclitaxelul a fost raportată la 14% din pacienţi şi în 1,3% din ciclurile de tratament. Au fost 3 episoade septice (2,8%) în cursul administrării de paclitaxel care au pus viaţa în pericol.

S-a raportat trombocitopenie la 50% din pacienţi şi a fost severă (< 50000 celule /mm3) în 9% din cazuri. Numai 14% din cazuri au înregistrat o scădere a numărului de trombocite < 75000 celule /mm3, cel puţin o dată în cursul tratamentului. Episoade de sângerare în relaţie cu paclitaxelul au fost raportate la < 3% din pacienţi, dar episoadele de sângerare au fost localizate.

Anemia (Hb < 11g/dl) a fost remarcată la 61% din pacienţi şi a fost severă (Hb < 8 g/dl) la 10%.

Transfuzia de masă eritocitară a fost necesară la 21% dintre pacienţi.

Din pacienţii (> 50% trataţi cu inhibitori de protează) cu funcţii hepatice bazale normale, 28%, 43% şi 44% au avut creşteri ale bilirubinei, fosfatazei alcaline, respectiv a AST (SGOT). Pentru fiecare din aceşti parametri, creşterea a fost severă în 1% din cazuri.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu este cunoscut niciun antidot pentru supradozajul cu paclitaxel.

În cazul unui supradozaj pacientul trebuie monitorizat cu atenţie. Primele complicaţii anticipate pentru supradozaj ar consta în supresia măduvei hematopoietice, neurotoxicitate periferică şi mucozită.

Supradozajul la copii şi adolescenţi poate fi asociat cu intoxicaţia acută la etanol.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente citostatice, codul ATC: L01C D01.

Paclitaxelul este un nou agent antimicrotubular care uneşte microtubulii din dimerii de tubulină şi stabilizează microtubulii prin prevenirea depolimerizării. Această stabilitate duce la inhibarea dinamicii normale a reorganizării reţelei de microtubuli, care este esenţială pentru interfaza vitală şi funcţiile mitotice celulare. În plus, paclitaxelul induce înşiruiri sau grupări anormale ale microtubulilor în ciclul celular şi steluţe multiple de microtubuli în cursul mitozei.

În chimioterapia de primă linie a carcinomului ovarian, siguranţa şi eficacitatea paclitaxelului au fost evaluate în două studii majore, randomizate, controlate (faţă de ciclofosfamidă 750 mg/m2/cisplatină 75 mg/m2). În studiul Intergrup (BMS CA 139-209) la peste 650 pacienţi cu cancer primar ovarian stadiul IIb-c, III sau IV cărora li s-au administrat au primit maximum 9 cure de tratament cu paclitaxel (175 mg/m2 în cursul a 3 ore) urmate de cisplatină (75 mg/m2) sau placebo. Al doilea studiu mare (GOG- III/BMS CA 139- 022) a evaluat un maximum de 6 cure cu paclitaxel (135 m2 timp de 24 ore) urmat de cisplatină (75 mg/m2) sau martor la peste 400 pacienţi cu cancer ovarian stadiul III/IV, cu o afectare reziduală > 1 cm după efectuarea laparotomiei, sau cu metastaze la distanţă. Cele două posologii diferite de paclitaxel nu au fost comparate direct una cu cealaltă, dar în ambele studii pacienţii trataţi cu paclitaxel în asociere cu cisplatină au avut o frecvenţă de răspuns semnificativ mai mare, un timp mai lung până la progresie şi un timp de supravieţuire mai lung comparativ cu terapia standard. S-a remarcat creşterea neurotoxicităţii, a artralgiilor/mialgiilor dar şi reducerea mielosupresiei în cancerul ovarian avansat la pacienţii cărora li s-a administrat perfuzie cu durata a 3 ore cu paclitaxel/cisplatină, comparativ cu pacienţii care au primit ciclofosfamidă/cisplatină.

În tratamentul adjuvant al carcinomului de sân, 3121 pacienţi cu carcinom de sân cu afectare ganglionară au primit tratament cu paclitaxel ca terapie adjuvantă sau nu au primit chimioterapie după 4 cure de doxorubicină şi ciclofosfamidă (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Perioada mediană de urmărire a fost de 69 luni. În ansamblu, pacienţii trataţi cu paclitaxel au prezentat o reducere semnificativă de 18% cu riscuri de recurenţă a bolii faţă de pacienţii trataţi numai cu Ac (p= 0,0014) şi o reducere semnificativă, de 19% a riscului de deces (p= 0,0044) în relaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat numai Ac. Analize retrospective au evidenţiat beneficii la toţi pacienţii incluşi. La pacienţii la care testul pentru receptorii hormonali a fost negativ/tumori necunoscute, reducerea riscului recurenţei afecţiunii a fost 28% (95% IÎ: 0,59- 0,86). La subgrupul de pacienţi cu testul pozitiv pentru receptorii hormonali tumorali, riscul reducerii recurenţei afecţiunii a fost 9% (95% IÎ: 0,78 -1,07). Totuşi, proiectul studiului nu a investigat efectul terapiei prelungite cu Ac mai mult de 4 cicluri.

Nu se poate exclude numai pe baza acestui singur studiu că efectele observate pot fi parţial datorate diferenţei duratei chimioterapiei între cele două braţe (Ac 4 cicluri; Ac + paclitaxel 8 cicluri). De aceea, tratamentul adjuvant cu paclitaxel trebuie privit ca o alternativă la terapia prelungită cu Ac.

În cel de-al doilea studiu clinic larg privind utilizarea ca adjuvant în cancerul de sân cu afectare ganglionară, având proiect similar, au fost randomizaţi 3060 pacienţi pentru a primi sau nu 4 cure de paclitaxel la doze mari de 225 mg/m2 urmate de 4 cure de Ac (NSABP B-28, BMS CAI 139-270). În cazul unei perioade mediane de urmărire de 64 săptămâni, la pacienţii trataţi cu paclitaxel s-a constatat o reducere semnificativă a riscului recurenţei afecţiunii faţă de pacienţii cărora li s-a administrat numai

Ac (p= 0,006); tratamentul cu paclitaxel a fost asociat cu reducerea riscului de deces la 7% (95% IÎ: 0,78 - 1,12). Toate analizele au fost favorabile pentru grupul tratat cu paclitaxel. În acest studiu pacienţii cu test pozitiv pentru receptorii hormonali tumorali au avut o reducere a riscului recurenţei afecţiunii de 23% (95% IÎ: 0,6 - 0,92, la subgrupul de pacienţi cu test negativ pentru receptorii hormonali riscul recurenţei afecţiunii a fost de 10% (95% iî: 0,7 - 1,11).

În tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic, eficacitatea şi siguranţa utilizării paclitaxelului au fost evaluate în două studii clinice pivot, de fază III, randomizate, controlate, deschise.

În primul studiu (BMS CA 139 - 278 ), asocierea de doxorubicină administrată în bolus (50 mg/ m2) urmată după 24 ore de paclitaxel (220 mg/m2 prin perfuzie cu durata de 3 ore) (Ac), a fost comparată cu schema standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, ciclofosfamidă 500 mg/m2), în ambele cazuri administrarea făcându-se în 8 cure la intervale de 3 săptămâni. În acest studiu randomizat, au fost incluşi 267 pacienţi cu cancer de sân metastatic, care fie nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie, fie au fost trataţi numai cu chimioterapice neantraciclinice ca adjuvant. Rezultatele au evidenţiat o diferenţă semnificativă privind timpul până la progresie al pacienţilor cărora li s-a administrat Ac comparativ cu cei cărora li s-a administrat FAC (8,2 faţă de 6,2 luni; p= 0,029).

Perioada mediană de supravieţuire a fost în favoarea paclitaxel/doxorubicină faţă de FAC (23,0 faţă de 18,3 luni; p= 0,004). În braţele tratate cu Ac şi FAC, 44%, respectiv 48% din subiecţi au fost trataţi cu chimioterapie ulterioară care a inclus taxani la 7% şi respectiv 50%. Rata generală de răspuns a fost de asemenea semnificativ mai mare la braţul cu ciclofosfamidă comparativ cu braţul FAC (68% faţă de 55%). Răspunsul complet a fost remarcat la 19% din braţul tratat cu paclitaxel/doxorubicină faţă de 8% din subiecţii braţului tratat cu FAC. Toate rezultatele privind eficacitatea au fost ulterior confirmate printr-o revizuire oarbă independentă.

În cel de-al doilea studiu pivot, eficacitatea şi siguranţa asocierii paclitaxelului cu Herceptin a fost evaluată în analizele planificate pentru subgrupuri (pacienţi cu cancer metastazat de sân cărora li s-au administrat anterior antracicline) din studiul HO648g. Nu a fost demonstrată eficacitatea administrării de Herceptin* în asociere cu paclitaxel la pacienţii cărora li s-au administrat anterior terapie adjuvantă cu antracicline. Asocierea de trastuzumab (4 mg/kg doză de încărcare şi apoi 2 mg/kg săptămânal) şi paclitaxel (175 mg/m2) prin perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare trei săptămâni a fost comparată cu administrarea paclitaxelului în monoterapie (175 mg/m2) prin perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare trei săptămâni la 188 pacienţi cu cancer metastazat de sân având un număr crescut de HER2 (2+ sau 3+ determinat prin imunohistochimie), care au fost anterior trataţi cu antracicline. Paclitaxel a fost administrat la fiecare trei săptămâni pentru cel puţin 6 cure în timp ce trastuzumab a fost administrat săptămânal până la evoluţia afecţiunii. Studiul a evidenţiat un beneficiu semnificativ pentru asocierea paclitaxel/trastuzumab în ceea ce priveşte timpul de progresie (6,9 faţă de 3,0 luni), rata de răspuns (41% faţă de 17%) şi durata răspunsului (10,5 faţă de 4,5 luni) în cazul comparării cu utilizarea paclitaxelului ca monoterapie. Cea mai semnificativă toxicitate remarcată în tratamentul asociat paclitaxel/trastuzumab a constat în disfuncţii cardiace (vezi pct. 4.8).

În tratamentul CPCNS avansat, paclitaxel 175 mg/m2 urmat de cisplatină 80 mg/m2 a fost evaluat în două studii clinice de fază III (367 pacienţi primind schema de tratament care includea paclitaxel).

Ambele au fost studii randomizate, unul comparat cu tratamentul cu cisplatină 100 mg/m2 iar în celălalt utilizându-se tenipozide 100 mg/m2 urmat de 80 mg/m2 cisplatină. Rezultatele fiecărui studiu au fost similare. Pentru rezultatele primare privind mortalitatea, nu au fost diferenţe semnificative între schema de tratament conţinând paclitaxel şi cea conţinând comparatorul (perioada mediană de supravieţuire a fost de 8,1 şi 9,5 luni pentru schema de tratament cu paclitaxel, faţă de 8,6 şi 9,9 luni faţă de comparator). De asemenea, nu au fost diferenţe semnificative între tratamente privind supravieţuirea fără progresie. A fost un beneficiu semnificativ în ceea ce priveşte rata de răspuns clinic. Rezultatele privind calitatea vieţii sunt sugestive pentru beneficiul schemei terapeutice cu paclitaxel în ceea ce priveşte pierderea apetitului şi dovedeşte o evidenţă clară a inferiorităţii schemelor conţinând paclitaxel în ceea ce priveşte neuropatia periferică (p< 0,008).

În tratamentul SK în relaţie cu SK, eficacitatea paclitaxelului a fost investigată într-un studiu necomparativ la pacienţii cu SK avansat, tratat anterior cu chimioterapie pe cale sistemică. Obiectivul final primar a fost răspunsul tumoral. Din 107 pacienţi, 63 au fost consideraţi rezistenţi la antraciclinele lipozomale. Acest subgrup este considerat a constitui populaţia nucleu pentru eficacitate.

Frecvenţa generală de succes (de răspuns complet/parţial) după 15 cicluri de tratament a fost 57% (IÎ 44 - 70%) la pacienţii cu rezistenţă la antraciclinele lipozomale. Peste 50% din răspunsuri au fost aparente după primele 3 cicluri de tratament. La pacienţii cu rezistenţă la antraciclinele lipozomale, frecvenţa răspunsurilor a fost comparabilă pentru pacienţii care nu au primit niciodată inhibitori de proteaze (55,6%) şi cei care au primit unul cu cel puţin 2 luni înainte de tratamentul cu paclitaxel (60,9%). Timpul median de progresie în populaţia considerată ca nucleu pentru eficacitate a fost de 468 zile (95% IÎ 257-NE). Perioada mediană de supravieţuire nu a putut fi calculată, dar limita mai mică de 95% a fost de 617 zile la pacienţii din grupul considerat nucleu pentru eficacitate.

După administrarea intravenoasă a paclitaxelului, concentraţia plasmatică de paclitaxel suferă o reducere bifazică.

Farmacocinetica paclitaxelului a fost determinată urmărindu-se perfuzii cu durata a 3 şi 24 ore la doze de 135 şi 175 mg/m2. Timpul mediu de înjumătăţire estimat variază de la 3,0 la 52,7 ore, şi media, derivaţii necompartimentali, valorile pentru clearance-ul corporal total au variat de la 11,6 la 24,01 l/oră/m2, clearance-ul corporal total părând a descreşte cu concentraţiile plasmatice mai mari ale paclitaxelului. Media volumului de distribuţie la starea de echilibru se încadrează între 198 până la 688 l/m2, indicând o distribuţie extinsă extravasculară şi/sau legare tisulară. Cu o perfuzie de 3 ore, creşterea dozelor duce la o farmacocinetică neliniară. Pentru o creştere de 30% la doze de la 135 mg/m2 la 175 mg/m2, valorile Cmax şi ASC → ∞ (infinit) au crescut cu 75% şi respectiv 81%.

După administrarea intravenoasă a dozei de 100 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore la 19 pacienţi cu SK, valoarea medie a Cmax a fost de 1,530 ng/ml (variind între 761 - 2,860 ng/ml) şi media

ASC a fost 5,619 ng/oră/ml (cu o distribuţie a valorilor între 2,609 - 9,428 ng./oră/ml). Clearance-ul a fost de 20,6 l/oră/ m2 (cu o distribuţie între 11-38) şi volumul de distribuţie a fost 291 l/m2 (valori între 121 - 638). Timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare a fost de aproximativ 23,7 ore (cu variaţii între 12 - 33).

Variabilitatea între pacienţi în cazul administrării de paclitaxel pe cale sistemică a fost minimă. Nu a fost dovedită acumularea de paclitaxel în cursul unor cure multiple.

În studii in vitro privind legarea de proteinele serice umane, s-a evidenţiat o legare a 89-98% din produs. Prezenţa cimetidinei, ranitidinei, dexametazonei sau a difenhidraminei nu a afectat legarea paclitaxelului de proteinele plasmatice.

Distribuţia paclitaxelului în organism nu a fost elucidată în totalitate la om. Valorile medii privind cantitatea cumulativă a medicamentului nemodificat în urină a variat între 1,3 până la 12,6 din doză, indicând un clearance mai intens nerenal. Metabolismul hepatic şi clearance-ul biliar poate constitui principalul mecanism pentru repartizarea paclitaxelului. Paclitaxelul pare a fi metabolizat în principal prin enzimele citocromului P450. După administrarea de paclitaxel radiomarcat, aproximativ 26,2 şi 6% din radioactivitate a fost excretată prin fecale sub formă de 6α-hidroxipaclitaxel, 3’-p-hidroxi-paclitaxel şi respectiv 6α-3’-p-dihidroxi-paclitaxel. Formarea acestor metaboliţi hidroxilaţi este catalizată de CYP2C8, CYP3A4 şi respectiv ambele -2C8 şi -3A4.

Efectul disfuncţiilor renale sau hepatice asupra repartizării paclitaxelului după 3 ore de perfuzie nu a fost investigat formal. Parametrii farmacocinetici obţinuţi la un pacient supus dializei care a primit perfuzie cu paclitaxel 135 mg/m2 cu durata de 3 ore au avut valori cuprinse în cele definite pentru pacienţii nedializaţi.

În studiile clinice în care au fost administrate concomitent paclitaxel şi doxorubicină, distribuţia şi eliminarea doxorubicinei şi a metaboliţilor acestora a fost prelungită. Plasma totală expusă la doxorubicină a fost cu 30% mai mare când paclitaxelul a fost urmat imediat de doxorubicină decât în cazurile în care a existat un interval de 24 ore între medicamente.

Pentru utilizarea paclitaxelului în asociere cu alte terapii a se consulta Rezumatul Caracteristicilor

Produsului pentru cisplatină, doxorubicină sau trastuzumab privind informaţii pentru utilizarea acestor medicamente.

Nu a fost studiat potenţialul carcinogen al paclitaxelului. Totuşi, pe baza mecanismului său de acţiune se consideră că paclitaxelul este o substanţă carcinogenă şi genotoxică. S-a evidenţiat prin testele in vitro şi in vivo că paclitaxelul este mutagen.

Ricinoleat de macrogolglicerol

Etanol anhidru.

Uleiul de ricin polioxietilat poate duce la extragerea de DEHP (di-(2-etilhexil)ftalat) din containerele din clorură de polivinil plastifiat (PVC), la concentraţii care cresc cu timpul şi concentraţia soluţiei.

În consecinţă, prepararea, păstrarea şi administrarea paclitaxelului diluat trebuie făcută utilizându-se echipament care să nu conţină PVC.

3 ani

După perforări multiple cu acul şi extrageri, stabilitatea conţinutului flaconului este menţinută din punct de vedere microbian, chimic şi fizic timp de 28 zile la 25ºC.

La temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

A nu se congela.

Paclitaxel nu trebuie congelat deoarece se pot forma precipitate. Astfel de precipitate se pot dizolva prin reîncălzirea flaconului la 25ºC (temperatura camerei). Dacă într-un flacon soluţia care a fost congelată rămâne tulbure sau cu flocoane şi precipitatele nu pot fi redizolvate flaconul trebuie îndepărtat. Congelarea nu scurtează perioada de valabilitate a paclitaxelului.

Soluţia preparată pentru perfuzie în vederea administrării nu necesită protecţie faţă de lumină.

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare sunt în responsabilitatea utilizatorului.

Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării soluţiei preparate a fost demonstrată la temperaturi de 5ºC şi 25ºC timp de 51 ore, şi 14 zile în soluţie de clorură de sodiu 0,9% pentru injectare şi soluţie de glucoză 5%.

Paclitaxel 30 mg/5 ml

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitate de 5 ml, închis cu dop din cauciuc halobutilic acoperit cu fluoropolimer şi sigilat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc de plastic de culoare turcoaz, care conţine 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Paclitaxel 100 mg/16,7 ml

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitate de 20 ml, închis cu dop din cauciuc halobutilic acoperit cu fluoropolimer şi sigilat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc de plastic de culoare turcoaz, care conţine 16,7 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Paclitaxel 150 mg/25 ml

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitate de 50 ml, închis cu dop din cauciuc halobutilic acoperit cu fluoropolimer şi sigilat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc de plastic de culoare turcoaz, care conţine 25 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Paclitaxel 210 mg/35 ml

Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitate de 50 ml, închis cu dop din cauciuc halobutilic acoperit cu fluoropolimer şi sigilat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc de plastic de culoare turcoaz, care conţine 35 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Paclitaxel 300 mg/50 ml

Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitate de 50 ml, închis cu dop din cauciuc halobutilic acoperit cu fluoropolimer şi sigilat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc de plastic de culoare turcoaz, care conţine 50 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Paclitaxel 600 mg/100 ml

Cutie cu 1 flacon din sticlă incoloră tip I cu capacitate de 100 ml închis cu dop din cauciuc halobutilic acoperit cu fluoropolimer şi sigilat cu capsă din aluminiu prevăzută cu disc de plastic de culoare turcoaz, care conţine 100 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Trebuie purtate mănuşi de protecţie corespunzătoare.

Manipularea, ca în cazul tuturor antineoplazicelor, trebuie acordată atenţie în cursul manipulării paclitaxelului. Diluarea trebuie făcută în condiţii de asepsie, în spaţii speciale, de personal calificat în domeniu.

Trebuie purtate mănuşi de protecţie corespunzătoare. Sunt necesare precauţii pentru evitarea contactului medicamentului cu tegumentele şi mucoasele. În cazul contactului cu tegumentele, zona trebuie spălată cu apă şi săpun. După expunerea topică, au fost remarcate senzaţii locale de usturime, de arsuri şi înroşire. În cazul contactului cu mucoasele, acestea trebuie clătite bine cu apă. După inhalarea medicamentului, s-au raportat manifestări ca: dispnee, algii toracice, senzaţii de arsuri la nivelul faringelui şi greaţă.

Dacă se congelează un flacon nedeschis, se poate forma un precipitat care se dizolvă prin agitarea uşoară a flaconului sau fără agitare după ce acesta este adus la temperatura camerei. Calitatea medicamentului nu este afectată. Dacă soluţia rămâne tulbure sau se remarcă precipitat nesolubilizat, flaconul trebuie înlăturat.

După înţepături multiple şi extragere de produs, flaconul îşi menţine stabilitatea microbiană, chimică şi fizică timp de 28 zile la 25ºC. Timpul şi condiţiile de păstrare în cursul utilizării sunt în responsabilitatea utilizatorului.

Prepararea pentru administrare intravenoasă: înainte de perfuzie, paclitaxelul trebuie diluat, utilizându-se tehnică aseptică şi folosind soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, sau dextroză 5% în soluţie injectabilă Ringer, de la o concentraţie de 0,3 până la 1,2 mg /ml.

Stabilitatea chimică şi fizică a produsului în utilizare, preparat pentru perfuzie a fost demonstrată la 5ºC şi la 25ºC timp de 51 ore şi, timp de 14 zile în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% şi în soluţie de dextroză 5%. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul de păstrare a soluţiei în utilizare şi condiţiile anterioare utilizării sunt în responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal medicamentul nu va fi păstrat mai mult de 24 ore la temperaturi între 2ºC şi 8ºC, exceptând situaţiile în care diluarea se face în condiţii aseptice validate.

După diluare soluţia este de unică folosinţă.

În cursul preparării, soluţia poate deveni tulbure, aceasta atribuindu-se compoziţiei vehiculului şi suspensiile formate fiind eliminate prin filtrare. Paclitaxel trebuie administrat printr-un filtru având o membrană microporoasă ≤ 0,22 μm, montată în linia de perfuzie. Nu au fost remarcate pierderi semnificative ale potenţei produsului ca urmare a încercării de a administra soluţia printr-un tub i.v. conţinând filtru în linia de perfuzie.

Au fost raportări rare de apariţie a precipitatelor în cursul perfuziei cu paclitaxel, de obicei înainte de sfârşitul perioadei de 24 ore de perfuzie. Deşi motivul acestei precipitări nu a fost elucidat, aceasta este probabil legată de suprasaturarea soluţiei diluate. Pentru a reduce riscul precipitării, paclitaxelul trebuie utilizat cât mai curând posibil după diluare şi nu este permisă agitarea, vibrarea sau scuturarea.

Înainte de utilizare setul de perfuzie trebuie clătit în totalitate în interior. În cursul perfuziei, trebuie verificat cu regularitate aspectul soluţiei şi perfuzia trebuie oprită dacă apar precipitate.

Pentru a reduce la minimum expunerea pacientului la DEHP care poate fi extras din sacii şi liniile de perfuzie din PVC plasticizat, sau din alte instrumente medicale, soluţia de paclitaxel diluată trebuie păstrată în flacoane care nu sunt din PVC (sunt din sticlă sau polipropilenă) sau saci din plastic (din polipropilenă, poliolefin) şi administrată prin set pentru perfuzie din polietilenă. Utilizarea de filtre care includ tuburi scurte de admisie şi/sau evacuare din PVC plasticizat nu a dus la extragerea unei cantităţi semnificative de DEHP.

Înlăturare: Toate obiectele utilizate pentru prepararea şi administrarea paclitaxelului sau care au intrat în contact cu acesta în orice fel, trebuie îndepărtate în concordanţă cu ghidurile de înlăturare locale privind manipularea compuşilor citotoxici.

EBEWE Pharma Ges. m.b.H. Nfg.KG

A-4866 Unterach,

Austria

13701/2021/01-06

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Februarie 2021

Februarie 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .