OZURDEX 700mcg implant prospect medicament

OZURDEX 700 micrograme implant intravitrean cu aplicator

Un implant conţine dexametazonă 700 micrograme.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Implant intravitrean cu aplicator.

Dispozitiv de injectare de unică folosinţă, ce conţine un implant invizibil de tip filament. Implantul are un diametru de aproximativ 0,46 mm şi o lungime de aproximativ 6 mm.

OZURDEX este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu:

- tulburări de vedere cauzate de edem macular diabetic (EMD) cu pseudofachie sau care nurăspund suficient de bine la terapia fără corticosteroizi ori nu corespund criteriilor pentruaceastă terapie

- edem macular secundar fie ocluziei ramurilor venei centrale retiniene (BRVO), fie ocluzieivenei centrale retiniene (CRVO) (vezi pct. 5.1)

- afecţiuni inflamatorii ale polului posterior al ochiului cu aspect de uveită de cauzăneinfecţioasă

OZURDEX trebuie administrat de un oftalmolog calificat, cu experienţă în injectarea intravitreană.

Doza recomandată este administrarea intravitreană a unui implant de OZURDEX la nivelul ochiului afectat. Nu se recomandă administrarea concomitent în ambii ochi (vezi pct. 4.4).

Pacienţii trataţi cu OZURDEX care au experimentat un răspuns iniţial şi care, în opinia medicului, ar putea beneficia de un nou tratament fără a fi expuşi unui risc semnificativ, trebuie luaţi în considerare pentru readministrare.

Este necesară readministrarea după aproximativ 6 luni dacă pacientul se confruntă cu deteriorarea vederii şi/sau prezintă o creştere a îngroşării retiniene, secundară edemului macular diabetic recurent sau care se agravează.

În prezent, nu sunt disponibile experienţe privind eficacitatea sau siguranţa administrării repetate în

EMD la peste 7 implanturi.

Ocluzia venei retiniene şi uveita

Repetarea dozelor trebuie luată în considerare atunci când răspunsul la tratament al pacientului este urmat de o pierdere a acuităţii vizuale şi, în opinia medicului, pacientul ar putea beneficia de un nou tratament fără a fi expus unui risc semnificativ (vezi pct. 5.1).

Pacienţii care prezintă o ameliorare persistentă a vederii nu trebuie retrataţi. Pacienţii la care deteriorarea vederii nu este încetinită de OZURDEX nu trebuie retrataţi.

Există informaţii foarte limitate privind un interval de repetare a dozei mai mic de 6 luni (vezi pct. 5.1).

Pentru informaţii referitoare la experienţa actuală legată de siguranţa administrării repetate a mai mult de 2 implanturi în uveita de cauză neinfecţioasă a polului posterior al ochiului şi în cazul ocluziei venei retiniene, vezi pct. 4.8.

După injectare pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se putea iniţia tratamentul precoce în cazul apariţiei infecţiei sau al creşterii tensiunii intraoculare (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii în vârstă.

Nu a fost studiată administrarea OZURDEX la pacienţii cu insuficienţă renală, cu toate acestea, nu sunt necesare atenţionări speciale.

Nu a fost studiată administrarea OZURDEX la pacienţii cu insuficienţă hepatică, cu toate acestea, nu sunt necesare atenţionări speciale.

Nu există o utilizare relevantă a OZURDEX la copii şi adolescenţi în cazul:

- edemului macular diabetic

- edemului macular secundar fie ocluziei ramurilor venei centrale retiniene (BRVO), fie ocluzieivenei centrale retiniene (CRVO).

Siguranţa şi eficacitatea administrării OZURDEX la copiii şi adolescenţii cu uveită nu au fost stabilite.

Nu există date disponibile.

OZURDEX este un implant intravitrean de unică folosinţă cu aplicator doar pentru uz intravitrean.

Fiecare aplicator poate fi utilizat doar pentru tratamentul unui singur ochi.

Procedura de injecţie intravitreană trebuie să aibă loc în condiţii aseptice controlate, ceea ce presupune utilizarea unor mănuşi sterile, a unui cearceaf steril şi a unui specul de pleoape steril (sau echivalent).

Pacientul trebuie instruit să îşi administreze picături cu antibiotic topic cu spectru larg în fiecare zi, timp de 3 zile, înainte şi după fiecare injecţie. Înainte de injectare, tegumentele perioculare, suprafaţa pleoapelor şi suprafaţa oculară trebuie dezinfectate (utilizând de exemplu picături de betadine soluţie 5% pe conjunctivă, la fel cum s-a procedat în cadrul studiilor clinice efectuate în vederea aprobării

OZURDEX) şi trebuie administrat un anestezic local adecvat. Îndepărtaţi folia protectoare de pe cutia de carton şi verificaţi dacă există vreun defect (vezi pct. 6.6). Apoi, pe un câmp steril, deschideţi folia protectoare şi aşezaţi cu grijă aplicatorul într-o tavă sterilă. Scoateţi cu grijă capacul aplicatorului.

După deschiderea foliei protectoare, aplicatorul trebuie utilizat imediat.

Ţineţi aplicatorul într-o mână şi îndepărtaţi dispozitivul de siguranţă al aplicatorului. Nu răsuciţi şi nu îndoiţi acest dispozitiv. Ţineţi bizoul acului orientat în sus şi la distanţă de scleră şi introduceţi acul la nivelul sclerei pe o distanţă de aproximativ 1 mm, apoi redirecţionaţi acul spre centrul ochiului în cavitatea vitroasă până când manşonul de silicon ajunge la conjunctivă. Apăsaţi uşor butonul de acţionare până când se aude un clic. Înainte de a retrage aplicatorul din ochi, asiguraţi-vă că butonul de acţionare este apăsat complet şi este blocat la acelaşi nivel cu suprafaţa aplicatorului. Scoateţi acul pe aceeaşi direcţie folosită pentru pătrunderea în cavitatea vitroasă.

Pentru instrucțiuni privind introducerea implantului intravitros, vă rugăm să citiți pct. 6.6.

Imediat după injectarea OZURDEX, utilizaţi oftalmoscopia indirectă la nivelul cadranului injectat pentru a confirma reuşita implantării. Vizualizarea este posibilă în marea majoritate a cazurilor. În cazurile în care implantul nu poate fi vizualizat, folosiţi un tampon steril şi apăsaţi uşor la nivelul locului de injecţie pentru a putea vizualiza implantul.

După injectarea intravitreană pacienţii trebuie să continue tratamentul cu un antibiotic cu spectru larg.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Infecţii oculare sau perioculare active sau suspectate care includ majoritatea bolilor virale alecorneei şi ale conjunctivei, inclusiv keratita epitelială produsă de herpes simplex (keratitadendritică), vaccinia, varicelă, infecţii micobacteriene şi boli fungice.

- Glaucom avansat care nu poate fi controlat corespunzător doar prin tratament medical.

- Ochi afachici cu capsula posterioară a cristalinului care prezintă rupturi.

- Ochi cu cristalin intraocular de cameră anterioară, iris sau cristalin intraocular fixat transcleral şicapsula posterioară a cristalinului care prezintă rupturi.

Injecţiile intravitroase, inclusiv cele cu OZURDEX, pot fi asociate cu endoftalmită, inflamaţie intraoculară, tensiune intraoculară crescută şi dezlipire de retină. Trebuie utilizate întotdeauna metode aseptice adecvate. În plus, după injectare pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se putea iniţia tratamentul precoce în cazul apariţiei infecţiei sau al creşterii tensiunii intraoculare. Monitorizarea poate consta în verificarea irigării papilei optice imediat după injectare, tonometrie la 30 de minute de la injectare şi biomicroscopie după o perioadă cuprinsă între două şi şapte zile de la injectare.

Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptome care sugerează endoftalmita sau oricare din evenimentele menţionate mai sus, de exemplu durere oculară, vedere înceţoşată etc. (vezi pct. 4.8).

Toţi pacienţii cu ruptură a capsulei posterioare a cristalinului, precum pacienţii cu un defect la nivelul segmentului posterior al cristalinului (de exemplu în urma unei intervenţii chirurgicale pentru cataractă) şi/sau pacienţii care au un iris cu deschidere în cavitatea vitroasă (de exemplu în urma unei iridectomii) cu sau fără antecedente de vitrectomie prezintă riscul de migrare a implantului în camera anterioară. Migrarea implantului în camera anterioară poate duce la edem cornean. Edemul cornean sever persistent poate evolua până la apariţia nevoii de transplant cornean. OZURDEX trebuie utilizat cu precauţie şi numai pe baza unei evaluări atente a raportului beneficiu/risc, cu excepţia pacienţilor care prezintă contraindicaţie la tratament (vezi pct. 4.3), la care OZURDEX nu trebuie utilizat. Aceşti pacienţi necesită monitorizare atentă pentru a permite diagnosticarea timpurie şi gestionarea migrării dispozitivului.

Utilizarea corticosteroizilor, inclusiv OZURDEX, poate induce cataractă (inclusiv cataractă subcapsulară posterioară), tensiune intraoculară crescută, glaucom indus de steroizi şi poate avea ca rezultat infecţii oculare secundare.

În studiile clinice cu durata de 3 ani privind EMD, 59% dintre pacienţii cu ochi fachic studiat, trataţi cu OZURDEX, au fost supuşi unei intervenţii chirurgicale pentru cataractă la nivelul ochiului studiat (vezi pct. 4.8).

După prima injecţie, incidenţa cataractei a fost mai mare la pacienţii cu uveită de cauză neinfecţioasă a polului posterior al ochiului comparativ cu pacienţii BRVO/CRVO. În studiile clinice privind

BRVO/CRVO, cataracta a fost raportată mai frecvent la pacienţii cu cristalin fachic cărora li s-a administrat o a doua injecţie (vezi pct. 4.8). Doar un pacient din 368 a necesitat intervenţie chirurgicală pentru cataractă după primul tratament şi trei pacienţi din 302 după cel de al doilea tratament. În studiul privind uveita de cauză neinfecţioasă, un pacient din 62 pacienţi fachici a suferit o intervenţie chirurgicală pentru cataractă după o injecţie unică.

Prevalenţa hemoragiei conjunctivale la pacienţii cu uveită de cauză neinfecţioasă a polului posterior al ochiului este mai mare comparativ cu BRVO/CRVO şi EMD. Aceasta poate fi atribuită procedurii de injectare intravitroasă sau utilizării concomitente a corticosteroizilor topici şi/sau sistemici ori a antiinflamatoarelor nesteroidiene. Nu este necesar niciun tratament, deoarece are loc o rezoluţie spontană.

Aşa cum este de aşteptat după toate tratamentele oculare cu steroizi şi după injecţiile intravitreene, poate să apară tensiune intraoculară crescută. În mod normal, creşterea tensiunii intraoculare este rezolvată cu medicamente care scad tensiunea intraoculară (vezi pct. 4.8). Procentul cel mai ridicat dintre pacienţii la care tensiunea intraoculară a crescut ≥10 mm Hg faţă de nivelul iniţial prezintă această creştere între 45 şi 60 zile de la injectare. Prin urmare, este necesar ca tensiunea intraoculară să fie monitorizată periodic, indiferent de nivelul iniţial al tensiunii intraoculare, şi orice creştere trebuie să fie tratată adecvat după injectare, potrivit necesităţilor. Creşterea tensiunii intraoculare apare cu mai mare probabilitate la pacienţii cu vârsta sub 45 ani cu edem macular secundar ocluziei venei retiniene sau cu afecţiuni inflamatorii ale polului posterior al ochiului cu aspect de uveită de cauză neinfecţioasă.

Corticosteroizii trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu antecedente de infecţie virală oculară (de exemplu herpes simplex ocular) şi nu trebuie utilizaţi la pacienţii care prezintă infecţie activă cu herpes simplex ocular.

Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea administrării OZURDEX concomitent în ambii ochi. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitent în ambii ochi.

Nu a fost studiată administrarea OZURDEX la pacienţii cu edem macular şi ischemie retiniană semnificativă secundare ocluziei venei retiniene. Prin urmare, OZURDEX nu este recomandat.

Un număr limitat de pacienţi cu diabet de tip I au fost investigaţi în studiile de fază III, iar răspunsul acestor subiecţi la OZURDEX nu diferă semnificativ de răspunsul pacienţilor cu diabet de tip II.

În cazul ocluziei venei retiniene, terapia anticoagulantă a fost utilizată la 2% din pacienţii care primesc

OZURDEX; la aceşti pacienţi nu au fost raportate evenimente adverse de tip hemoragic. În cazul

EMD, terapia anticoagulantă a fost utilizată la 8% dintre pacienţi. În rândul pacienţilor care au utilizat terapia anticoagulantă, frecvenţa evenimentelor adverse de tip hemoragic a fost similară la grupul

OZURDEX comparativ cu grupul placebo (29% vs 32%). În rândul pacienţilor care nu au utilizat terapia anticoagulantă, 27% dintre pacienţii trataţi cu OZURDEX au raportat evenimente adverse de tip hemoragic, faţă de 20% în grupul placebo. Hemoragia vitroasă a fost raportată de mai mulţi pacienţi trataţi cu OZURDEX care au utilizat terapia anticoagulantă (11%) faţă de cei care nu au utilizat terapia anticoagulantă (6%).

La până la 56% din pacienţi au fost utilizate în anumite stadii ale studiilor clinice medicamente antiplachetare, precum clopidogrelul. În rândul pacienţilor care au utilizat concomitent medicaţie antiplachetară, a fost raportat un număr uşor mai ridicat de evenimente adverse de tip hemoragic la pacienţii injectaţi cu OZURDEX (până la 29%) faţă de grupul placebo (până la 23%), indiferent de indicaţii sau de numărul de tratamente. Evenimentul advers de tip hemoragic raportat cel mai frecvent a fost hemoragia conjunctivală (până la 24%).

OZURDEX trebuie folosit cu precauţie la pacienţii care primesc medicamente anticoagulante sau antiplachetare.

Tulburările de vedere pot fi raportate în urma utilizării corticosteroizilor topici și sistemici. Dacă pacientul prezintă simptome cum este vederea încețoșată, sau alte tulburări de vedere, luați în calcul o evaluare pentru depistarea posibilelor cauze, care pot include cataracta, glaucomul sau bolile rare, cum este corioretinita seroasă centrală (CRSC) care a fost raportată ulterior utilizării corticosteroizilor topici și sistemici.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Absorbţia sistemică este minimă şi nu sunt anticipate interacţiuni.

Studiile la animale au evidenţiat efecte teratogene apărute în urma administrării topice oftalmice (vezi pct. 5.3). Nu există date disponibile adecvate privind administrarea intravitreană a dexametazonei la femeile gravide. Tratamentul sistemic pe termen lung cu glucocorticoizi în timpul sarcinii măreşte riscul de întârziere a creşterii intrauterine şi de insuficienţă suprarenală a nou-născutului. Prin urmare, deşi expunerea sistemică la dexametazonă se aşteaptă a fi foarte scăzută în urma tratamentului local intraocular, OZURDEX nu este recomandat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial asupra fătului.

Dexametazona se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariţia de efecte asupra copilului având în vedere calea de administrare şi concentraţiile sistemice rezultate. Cu toate acestea, OZURDEX nu este recomandat în timpul alăptării decât dacă este absolut necesar.

Nu sunt disponibile date privind fertilitatea.

OZURDEX poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii pot prezenta afectarea temporară a vederii după injecţia intravitreană de OZURDEX (vezi pct. 4.8). Aceştia nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje până când această tulburare nu a dispărut.

Evenimentele adverse raportate cel mai frecvent în urma tratamentului cu OZURDEX sunt cele observate adesea în urma tratamentului cu steroizi oftalmici sau injecţii intravitreene (tensiunea intraoculară crescută, formarea cataractei şi, respectiv, hemoragie conjunctivală sau vitroasă).

Printre reacţiile adverse raportate mai puţin frecvent, însă mai grave, se numără endoftalmita, retinita necrozantă, dezlipirea de retină şi ruptura de retină.

Exceptând cefaleea şi migrena, nu au fost identificate reacţii adverse sistemice în urma utilizării

OZURDEX.

Listă de reacţii adverse sub formă de tabel

Reacţiile reacţii adverse considerate a fi asociate tratamentului cu OZURDEX de pe parcursul studiilor clinice de fază III (EMD, BRVO/CRVO şi uveită) şi raportările spontane sunt prezentate în tabelul de mai jos în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1. Reacţii adverse

Aparate, sisteme şi Frecvenţă Reacţii adverse organe

Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee nervos

Mai puţin frecvente Migrenă

Tulburări oculare Foarte frecvente Tensiune intraoculară crescută**, cataractă**, hemoragie conjunctivală*

Frecvente Hipertensiune oculară, cataractă subcapsulară, hemoragie vitroasă**, reducerea acuităţii vizuale*, tulburări de vedere, dezlipire de corp vitros*, flocoane vitroase*, opacităţi vitroase*, blefarită, durere oculară*, fotopsie*, edem conjunctival*, hiperemie conjunctivală*

Mai puţin frecvente Retinită necrozantă, endoftalmită*, glaucom, dezlipire de retină*, ruptură de retină*, hipotonie oculară*, inflamaţie la nivelul camerei anterioare*, reacţie celulară la nivelul camerei anterioare/congestii*, senzaţie anormală în ochi*, senzaţie de mâncărime la nivelul pleoapelor, hiperemie sclerală*

Tulburări generale şi la Mai puţin frecvente Dislocarea dispozitivului (migrarea implantului) cu nivelul locului de sau fără edem cornean (vezi, de asemenea, pct. 4.4), administrare complicaţii ale inserţiei dispozitivului care duc la lezarea țesutului ocular* (eroare de introducere a implantului)

* indică reacţii adverse considerate a fi asociate mai degrabă procedurii de injectare intravitroasă (frecvenţaacestor reacţii adverse este direct proporţională cu numărul de tratamente administrate).

** într-un studiu observaţional în situaţii reale, cu durata de 24 de luni, pentru tratamentul edemului macular caurmare a ocluziei venei retiniene şi a uveitei de cauză neinfecţioasă a polului posterior al ochiului, aceste reacţiiadverse au fost raportate mai frecvent în rândul pacienţilor care au primit >2 injecţii comparativ cu pacienţii careau primit ≤2 injecţii; formarea cataractei (24,7% față de 17,7%), progresia cataractei (32,0% față de 13,1%),hemoragie vitroasă (6,0% față de 2,0%) şi tensiune intraoculară crescută (24,0% față de 16,6%).

Edemul macular diabetic

Siguranţa clinică privind administrarea OZURDEX la pacienţii cu edem macular diabetic a fost evaluată în două studii de fază III de tip randomizat, dublu-orb, controlate placebo. În ambele studii, au fost repartizaţi randomizat 347 pacienţi cărora li s-a administrat OZURDEX şi 350 pacienţi cărora li s-a administrat placebo.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la nivelul ochiului studiat, pe parcursul întregii perioade a studiului, în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat OZURDEX au fost cataracta şi tensiune intraoculară crescută (vezi mai jos).

În studiile clinice cu durata de 3 ani privind EMD, la momentul iniţial, 87% dintre pacienţii cu ochi fachic studiat trataţi cu OZURDEX au avut grade diferite de opacifiere a cristalinului/cataractă timpurie. Incidenţa tuturor tipurilor de cataractă observate (de exemplu, cataractă corticală, cataractă diabetică, cataractă nucleară, cataractă subcapsulară, cataractă lenticulară, cataractă) a fost de 68% la pacienţii cu ochi fachic studiat trataţi cu OZURDEX pe parcursul studiilor cu durata de 3 ani. 59% dintre pacienţii cu ochi fachic studiat au necesitat intervenţie chirurgicală pentru cataractă până la vizita finală de 3 ani, majoritatea fiind efectuate în al II-lea şi al III-lea an.

Tensiunea intraoculară medie iniţială la nivelul ochiului studiat a fost aceeaşi la ambele grupuri de tratament (15,3 mmHg). Creşterea medie a tensiunii intraoculare medii faţă de valoarea iniţială nu a depăşit 3,2 mmHg la toate vizitele în cazul grupului tratat cu OZURDEX, tensiunea intraoculară medie atingând un maximum la vizita efectuată la 1,5 luni de la injecţie şi a revenit aproximativ la valoarea iniţială la 6 luni după fiecare injecţie. Rata şi magnitudinea creşterii TIO după tratamentul cu

OZURDEX nu au fost amplificate după repetarea injecţiilor cu OZURDEX.

28% dintre pacienţii trataţi cu OZURDEX au prezentat o creştere a tensiunii intraoculare ≥ 10 mm Hg faţă de valoarea iniţială la una sau mai multe vizite în timpul studiului. La valoarea iniţială, 3% dintre pacienţi au necesitat medicamente care scad TIO. În total, 42% dintre pacienţi au necesitat medicamente care scad tensiunea intraoculară la nivelul ochiului studiat într-un anumit stadiu pe parcursul studiilor cu durata de 3 ani. Un maximum de utilizare (33%) a fost înregistrat pe parcursul primelor 12 luni şi a rămas similar de la an la an.

Unui număr total de 4 pacienţi, (1%), trataţi cu OZURDEX li s-au efectuat intervenţii la nivelul ochiului studiat pentru tratamentul tensiunii intraoculare crescute. Un pacient tratat cu OZURDEX a necesitat intervenţie chirurgicală incizională (trabeculectomie) pentru a gestiona creşterea tensiunii intraoculare indusă de steroizi, la 1 pacient s-a efectuat o trabeculectomie din cauza fibrinei din camera anterioară care blochează ieşirea umorii apoase ducând la creşterea tensiunii intraoculare, la 1 pacient s-a efectuat o iridotomie pentru glaucom cu unghi închis şi la 1 pacient s-a efectuat o iridectomie în urma intervenţiei chirurgicale pentru cataractă. Niciun pacient nu a necesitat îndepărtarea implantului prin vitrectomie pentru controlul tensiunii intraoculare.

BRVO/CRVO

Siguranţa clinică privind administrarea OZURDEX la pacienţii cu edem macular secundar ocluziei venei centrale retiniene sau ocluziei ramurilor venei centrale retiniene a fost evaluată în două studii de fază III de tip randomizat, dublu-orb, controlat placebo. În cele două studii de fază III au fost repartizaţi randomizat în total 427 pacienţi pentru a li se administra OZURDEX şi 426 pacienţi pentru a li se administra placebo. În total, 401 pacienţi (94%) repartizaţi randomizat şi trataţi cu OZURDEX au încheiat perioada iniţială de tratament (până în ziua 180).

În total, 47,3% din pacienţi au prezentat cel puţin una din reacţiile adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la pacienţii cărora li s-a administrat OZURDEX au fost tensiune intraoculară crescută (24,0%) şi hemoragie conjunctivală (14,7%).

Profilul reacţiilor adverse apărute la pacienţii cu obstrucţie a ramurilor venei centrale retiniene a fost asemănător cu cel observat la pacienţii cu ocluzie a venei centrale retiniene, deşi incidenţa totală a reacţiilor adverse a fost mai mare pentru subgrupul pacienţilor cu ocluzie a venei centrale retiniene.

Creşterea tensiunii intraoculare după administrarea OZURDEX a atins un maxim în ziua 60 şi a revenit la valorile iniţiale în ziua 180. Creşterile tensiunii intraoculare fie nu au necesitat tratament, fie au fost tratate prin utilizarea temporară a medicamentelor topice care scad tensiunea intraoculară. Pe parcursul perioadei iniţiale de tratament, 0,7% (3/421) din pacienţii cărora li s-a administrat

OZURDEX au necesitat terapie laser sau intervenţii chirurgicale pentru tratamentul tensiunii intraoculare crescute la nivelul ochiului studiat comparativ cu 0,2% (1/423) din pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Profilul reacţiilor adverse apărute la 341 pacienţi evaluaţi după administrarea celei de a doua injecţii cu OZURDEX a fost similar cu cel observat după prima injecţie. În total, 54% din pacienţi au prezentat cel puţin una din reacţiile adverse. Incidenţa tensiunii intraoculare crescute (24,9%) a fost asemănătoare cu cea observată după prima injecţie şi de asemenea a revenit la valoarea iniţială până în ziua 180 a studiului cu design deschis. Incidenţa totală a cataractei a fost mai mare după 1 an comparativ cu primele 6 luni.

Siguranţa clinică privind administrarea OZURDEX la pacienţii cu afecţiuni inflamatorii ale polului posterior al ochiului cu aspect de uveită de cauză neinfecţioasă a fost evaluată într-un singur studiu multicentric, dublu-orb, randomizat.

Au fost repartizaţi randomizat în total 77 pacienţi cărora li s-a administrat OZURDEX şi 76 pacienţi cărora li s-a administrat placebo. Un număr total de 73 pacienţi (95%) repartizaţi randomizat şi trataţi cu OZURDEX au încheiat studiul cu durata de 26 săptămâni.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la nivelul ochiului studiat în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat OZURDEX au fost hemoragie conjunctivală (30,3%), tensiune intraoculară crescută (25,0%) şi cataractă (11,8%).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În cazul apariţiei supradozajului, tensiunea intraoculară trebuie monitorizată şi tratată, dacă se consideră necesar de către medicul curant.

Grupa farmacoterapeutică: Preparate oftalmologice, agenţi antiinflamatori, codul ATC: S01BA01

S-a dovedit că dexametazona, un corticosteroid potent, suprimă inflamaţia prin reducerea edemului, depunerii de fibrină, extravazării capilare şi migrării fagocitelor în cadrul răspunsului inflamator.

Factorul de creştere a endoteliului vascular (VEGF) este o citokină produsă în cantităţi crescute la nivelul edemului macular. Acesta este un puternic factor favorizant al permeabilităţii vasculare. S-a demonstrat că expresia VEGF este inhibată de corticosteroizi. În plus, corticosteroizii împiedică eliberarea prostaglandinelor, unele dintre acestea fiind identificate ca mediatori ai edemului macular cistoid.

Eficacitatea OZURDEX a fost evaluată în două studii paralele cu durata de 3 ani, multicentrice, de tip dublu-orb, randomizate, controlate placebo, cu design identic totalizând împreună 1.048 pacienţi (studiile 206207-010 şi 206207-011). În total, 351 pacienţi au fost repartizaţi randomizat pentru

OZURDEX, 347 pentru dexametazonă 350 micrograme şi 350 pacienţi pentru placebo.

Pacienţii au fost eligibili pentru readministrare în funcţie de îngroşarea retiniană în partea centrală a câmpului vizual >175 μ determinată prin tomografie în coerenţă optică sau în funcţie de interpretările tomografiei în coerenţă optică efectuate de către investigatori pentru evidenţierea unui edem retinian rezidual care constă într-un chist intraretinal sau oricărei regiuni care prezintă o îngroşare semnificativă retiniană în interiorul sau în exteriorul părţii centrale a câmpului vizual.

Pacienţii au urmat până la 7 tratamente la intervale de maxim 6 luni.

Terapia de urgenţă a fost permisă la discreţia investigatorilor în orice stadiu, însă a condus la retragerea ulterioară din studiu.

În total, 36% dintre pacienţii trataţi cu OZURDEX au întrerupt participarea la studiu din diverse motive, comparativ cu 57% dintre pacienţii care au primit placebo. Rata de întrerupere în urma evenimentelor adverse a fost similară la grupul de tratament şi grupul placebo (13% vs 11%).

Întreruperea ca urmare a lipsei de eficacitate a fost mai mică în grupul OZURDEX comparativ cu grupul placebo (7% vs 24%).

Criteriile principale şi secundare pentru Studiile 206207 - 010 şi 011 sunt prezentate în Tabelul 2.

Îmbunătăţirea vederii în grupul DEX700 a fost afectată de formarea cataractei. Îmbunătăţirea vederii a fost restabilită după îndepărtarea cataractei.

Tabelul 2. Eficacitatea în studiile 206207-010 şi 206207-011 (populaţia ITT)

Studiul Studiul Studiile cumulate 206207-010 206207-0106207-010 şi 206207-011

DEX Placebo DEX Placebo DEX Placebo

Criteriul de evaluare final 700 700 700

N = 163 N = 165 N = 188 N = 185 N = 351 N = 350

Modificarea medie la 3 ani a

AVCO, abordarea ASC - aria de 4,,9 2,9 2,0 3,5 2,0 sub curbă, (litere)

Valoarea p 0,016 0,366 0,023

Ameliorarea ≥ 15 litere a acuităţii vizuale corectate optim (AVCO) 22,3,3 22,3 10,8 22,2 12,0 faţă de valoarea iniţială, la vizita finală din anul 3 (%)

Valoarea p 0,038 0,003 < 0,001

Modificarea medie a AVCO faţă de valoarea iniţială la vizita finală de 3 4,,8 1,3 -0,0 2,6 0,4 ani (litere)

Valoarea p 0,020 0,505 0,054

Îngroşarea medie a zonei centrale a retinei măsurată prin tomografie cu

- 101,1 -37,8 -120,7 -45,8 -111,6 -41,9coerenţă optică, la 3 ani, abordare

ASC (µm)

Valoarea p <0,001 < 0,001 < 0,001

Criteriile principale şi secundare pentru analiza globală a pacienţilor cu pseudofachie sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3. Eficacitatea la pacienţi cu pseudofachie (studiile cumulate 206207-010 şi 206207-011)

DEX 700 Placebo Valoarea p

Criteriul de evaluare final N = 86 N = 101

Modificarea medie la 3 ani a AVCO, abordarea ASC - 6,5 1,7 < 0,001 aria de sub curbă, (litere)

Ameliorarea ≥ 15 litere a acuităţii vizuale corectate 23,3 10,9 0,024 optim (AVCO) faţă de valoarea iniţială, la vizita finală din anul 3 (%)

Modificarea medie a AVCO faţă de valoarea iniţială la 6,,,004 vizita finală de 3 ani (litere)

Îngroşarea medie a zonei centrale a retinei măsurată -131,8 -50,8 < 0,001 prin tomografie cu coerenţă optică, la 3 ani, abordare

ASC (µm)

Criteriile principale şi secundare pentru analiza globală a pacienţilor care au utilizat anterior orice tip de tratament sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4. Eficacitatea la pacienţii care au utilizat anterior orice tip de tratament (studiile cumulate 206207 - 010 şi 206207 - 011)

DEX 700 Placebo Valoarea p

Criteriul de evaluare final N = 247 N = 261

Modificarea medie la 3 ani a AVCO, abordarea ASC - aria de sub curbă, (litere) 3,2 1,5 0,024

Ameliorarea ≥ 15 litere a acuităţii vizuale corectate optim (AVCO) faţă de valoarea iniţială, la vizita finală 21,5 11,,002 din anul 3 (%)

Modificarea medie a AVCO faţă de valoarea iniţială la vizita finală de 3 ani (litere) 2,7 0,,055

Îngroşarea medie a zonei centrale a retinei măsurată prin tomografie cu coerenţă optică, la 3 ani, abordare -126,1 -39,0 < 0,001

ASC (µm)

BRVO/CRVO

Eficacitatea OZURDEX a fost evaluată în două studii multicentrice paralele de tip dublu orb, randomizate, controlate placebo, cu design identic totalizând împreună 1.267 pacienţi care au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra tratament cu implant cu dexametazonă 350 micrograme sau 700 micrograme sau placebo (studiile 206207-008 şi 206207-009). În total, 427 pacienţi au fost repartizaţi randomizat pentru OZURDEX, 414 pacienţi pentru dexametazonă 350 micrograme şi 426 pacienţi pentru placebo.

Pe baza rezultatelor analizelor colectate, s-a demonstrat că, în comparaţie cu placebo (p < 0,001), tratamentul cu implanturi de OZURDEX a avut o incidenţă mai mare semnificativă statistic a pacienţilor care au răspuns la tratament, definiţi ca pacienţii care au prezentat o ameliorare ≥ 15 litere a acuităţii vizuale corectate optim (AVCO) după 90 zile de la injectarea unui singur implant.

Procentul de pacienţi la care a fost realizată măsura principală a eficacităţii prin ameliorarea ≥ 15 litere faţă de valoarea iniţială a acuităţii vizuale corectate optim după injectarea unui singur implant este prezentat în Tabelul 5. Efectul tratamentului a fost observat la primul moment de timp evaluat în ziua 30. Efectul maxim al tratamentului a fost observat în ziua 60, iar diferenţa între incidenţele pacienţilor care au răspuns la tratament a fost semnificativă statistic şi în favoarea OZURDEX comparativ cu placebo în toate momentele de timp până în ziua 90 după injectare. În ziua 180 a existat în continuare un procent mai mare de pacienţi care au răspuns la tratament cu o ameliorare ≥ 15 litere faţă de valoarea iniţială a acuităţii vizuale corectate optim pentru pacienţii trataţi cu OZURDEX comparativ cu pacienţii din grupul placebo.

Tabelul 5. Procentul de pacienţi cu ameliorare ≥ 15 litere faţă de valoarea iniţială a acuităţii vizuale corectate optim pentru ochiul studiat (date colectate, populaţia ITT)

OZURDEX Placebo

Vizită N = 427 N = 426

Ziua 30 21,3% a 7,5%

Ziua 60 29,3% a 11,3%

Ziua 90 21,8% a 13,1%

Ziua 180 21,5% 17,6% a Procent semnificativ mai mare pentru OZURDEX comparativ cu placebo (p < 0,001)

Modificarea medie faţă de valoarea iniţială a AVCO a fost semnificativ mai mare pentru OZURDEX comparativ cu placebo în toate momentele de timp.

Pentru fiecare din studiile de fază III şi pentru analizele colectate, timpul până la ameliorarea ≥ 15 litere (3 linii) în curbele cumulative de răspuns ale AVCO a fost semnificativ diferit pentru

OZURDEX comparativ cu placebo (p < 0,001), pacienţii cărora li s-a administrat OZURDEX obţinând o ameliorare cu 3 linii a acuităţii vizuale corectate optim mai repede decât cei trataţi cu placebo.

OZURDEX a fost superior numeric faţă de placebo în ceea ce priveşte prevenirea pierderii vederii, acest lucru fiind demonstrat de procentul mai mic de pacienţi care au prezentat deteriorarea vederii ≥ 15 litere pentru grupul tratat cu OZURDEX pe durata celor 6 luni de evaluare.

Pentru fiecare din studiile de fază III şi pentru analizele colectate, valoarea medie a îngroşării retiniene a fost semnificativ mai mică şi valoarea medie a reducerii faţă de valoarea iniţială a fost semnificativ mai mare pentru OZURDEX (- 207,9 μ) comparativ cu placebo (- 95,0 μ) în ziua 90 (p < 0,001, date colectate). Această constatare anatomică susţine astfel efectul tratamentului evaluat prin AVCO în ziua 90. Reducerea medie a îngroşării retiniene (- 119,3 μ) până în ziua 180 nu a fost semnificativă în comparaţie cu placebo.

Pacienţii care au prezentat un scor AVCO <84 SAU o îngroşare retiniană > 250 μ determinată prin tomografie cu coerenţă optică care, în opinia investigatorului, nu prezintă riscuri pentru pacient au fost eligibili pentru a li se administra tratamentul cu OZURDEX în cadrul unei faze de extensie cu design deschis. La 98% dintre pacienţii care au fost trataţi în faza deschisă a studiului, injecţia cu OZURDEX a fost administrată între 5 şi 7 luni de la tratamentul iniţial.

La fel ca pentru tratamentul iniţial, răspunsul maxim în faza deschisă a studiului a fost observat în ziua 60. Ratele cumulative de răspuns au fost mai mari în timpul fazei deschise a studiului la pacienţii cărora li s-au administrat două injecţii consecutive cu OZURDEX comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat o injecţie cu OZURDEX în faza iniţială.

Procentul de pacienţi care au răspuns la tratament la fiecare moment de timp a fost întotdeauna mai mare după cea de a doua administrare a tratamentului comparativ cu prima administrare. În timp ce, întârzierea cu 6 luni a tratamentului a avut ca rezultat un procent mai mic de pacienţi care au răspuns la tratament în toate momentele de timp din faza deschisă a studiului, comparativ cu cei cărora li s-a administrat cea de a doua injecţie cu OZURDEX.

Eficacitatea clinică a OZURDEX a fost evaluată într-un singur studiu multicentric, dublu-orb, randomizat privind tratamentul afecţiunilor inflamatorii de cauză neinfecţioasă ale polului posterior al ochiului la pacienţii cu uveită.

Au fost repartizaţi randomizat în total 229 pacienţi care au primit implant cu dexametazonă 350 micrograme sau 700 micrograme sau placebo. Dintre aceştia, au fost repartizaţi randomizat în total 77 pacienţi cărora li s-a administrat OZURDEX, 76 pacienţi care au primit implant cu dexametazonă 350 micrograme şi 76 pacienţi cărora li s-a administrat placebo. Un procent total de 95% dintre pacienţi au încheiat studiul cu durata de 26 săptămâni.

Procentul de pacienţi care în săptămâna 8 au prezentat un scor de voalare vitroasă 0 la nivelul ochiului studiat (criteriul de evaluare final principal) a fost de 4 ori mai mare pentru OZURDEX (46,8%) comparativ cu placebo (11,8%), p < 0,001. Superioritatea statistică s-a menţinut inclusiv în săptămâna 26 (p ≤ 0,014), astfel cum este prezentat în Tabelul 6.

Curbele cumulative de răspuns (timpul până la un scor de voalare vitroasă 0) au fost semnificativ diferite pentru grupul căruia i s-a administrat OZURDEX comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo (p < 0,001), răspunsul la tratament apărând mai devreme şi fiind mai semnificativ în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat dexametazonă.

Reducerea voalării vitroase a fost însoţită de ameliorarea acuităţii vizuale. Procentul de pacienţi care în săptămâna 8 au prezentat o ameliorare de cel puţin 15 litere faţă de valoarea iniţială a AVCO la nivelul ochiului studiat a fost de peste 6 ori mai mare pentru OZURDEX (42,9%) comparativ cu placebo (6,6%), p < 0,001. Superioritatea statistică a fost obţinută în săptămâna 3 şi s-a menţinut inclusiv în săptămâna 26 (p < 0,001), astfel cum este prezentat în Tabelul 6.

Procentul de pacienţi care au necesitat medicaţie de urgenţă de la iniţierea studiului până în săptămâna 8 a fost aproximativ de 3 ori mai mic pentru OZURDEX (7,8%) comparativ cu placebo (22,4%), p = 0,012.

Tabelul 6. Procentul de pacienţi cu un scor de voalare vitroasă zero şi cu o ameliorare ≥ 15 litere faţă de valoarea iniţială a acuităţii vizuale corectate optim pentru ochiul studiat (populaţia ITT)

Vizită Scor de voalare vitroasă zero Ameliorare ≥ 15 litere a AVCO faţă de valoarea iniţială

DEX 700 Placebo DEX 700 Placebo

N = 77 N = 76 N = 77 N = 76

Săptămâna 3 23,4% 11,8% 32,5%a 3,9%

Săptămâna 6 42,9%a 9,2% 41,6%a 7,9%

Săptămâna 8 46,8%a 11,8% 42,9%a 6,6%

Săptămâna 12 45,5%a 13,2% 41,6%a 13,2%

Săptămâna 16 40,3%b 21,1% 39,0%a 13,2%

Săptămâna 20 39,0%c 19,7% 40,3%a 13,2%

Săptămâna 26 31,2%d 14,5% 37,7%a 13,2%a p < 0,001; b p = 0,010; c p = 0,009; d p = 0,014

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu OZURDEX la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în ocluzia vaselor sanguine retiniene, precum şi în cazul edemului macular diabetic (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Concentraţiile plasmatice au fost determinate la un subgrup de 21 pacienţi din cele două studii de eficacitate cu durata de 6 luni înainte de administrare şi în zilele 7, 30, 60 şi 90 după injectarea intravitreană a unui singur implant intravitrean conţinând dexametazonă 350 micrograme sau 700 micrograme. Nouăzeci şi cinci la sută din valorile concentraţiei plasmatice a dexametazonei pentru grupul la care s-a administrat doza de 350 micrograme şi 86% pentru grupul la care s-a administrat doza de 700 micrograme au fost mai mici faţă de limita inferioară de detecţie (0,05 ng/ml).

Valoarea maximă a concentraţiei plasmatice de 0,094 ng/ml a fost observată la un singur pacient din grupul la care s-a administrat doza de 700 μg. Concentraţia plasmatică a dexametazonei nu pare a fi asociată cu vârsta, greutatea sau sexul pacienţilor.

Concentraţiile plasmatice au fost determinate la un subgrup de pacienţi din cele două grupuri de studii pivot EMD înainte de administrare şi în zilele 1, 7 şi 21 şi lunile 1,5 şi 3 după injectarea intravitreană a unui singur implant intravitrean conţinând dexametazonă 350 micrograme sau 700 micrograme. Sută la sută din valorile concentraţiei plasmatice a dexametazonei pentru grupul la care s-a administrat doza de 350 micrograme şi 90% pentru grupul la care s-a administrat doza de 700 micrograme au fost mai mici faţă de limita inferioară de detecţie (0,05 ng/ml). Valoarea maximă a concentraţiei plasmatice de 0,102 ng/ml a fost observată la un singur subiect din grupul la care s-a administrat doza de 700 μg.

Concentraţia plasmatică a dexametazonei nu pare a fi asociată cu vârsta, greutatea corporală sau sexul pacienţilor.

Într-un studiu cu durată de 6 luni efectuat la maimuţe, după administrarea unei singure injecţii intravitreene cu OZURDEX, Cmax a dexametazonei în umoarea vitroasă a fost de 100 ng/ml în ziua 42 după injectare şi de 5,57 ng/ml în ziua 91. Dexametazona a rămas detectabilă în corpul vitros la 6 luni de la injectare. Valorile pentru concentraţia dexametazonei au fost în ordine retină > iris > corp ciliar > umoare vitroasă > umoare apoasă > plasmă.

În studiul in vitro asupra metabolizării nu au fost identificaţi metaboliţi după incubarea [14C]-dexametazonei timp de 18 ore cu cornee umană, iris/corp ciliar, coroidă, retină, umoare vitroasă şi ţesuturi sclerale. Acest fapt corespunde cu rezultatele obţinute din studiile asupra metabolizării intraoculare efectuate la iepuri şi maimuţe.

În final dexametazona este metabolizată în metaboliţi liposolubili şi hidrosolubili care se pot excreta în bilă şi urină.

Învelişul OZURDEX este degradat lent în acid lactic şi acid glicolic prin hidroliză simplă, acestea fiind apoi degradate în dioxid de carbon şi apă.

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la doze considerate suficient de mari faţă de doza maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

Nu există date disponibile privind efectul mutagen, carcinogen, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi toxicitatea asupra dezvoltării în ceea ce priveşte OZURDEX. S-a demonstrat că, după administrarea topică oftalmică, dexametazona are un efect teratogen la şoareci şi iepuri.

Expunerea ochiului sănătos/netratat la dexametazonă prin intermediul difuziei contralaterale a fost observată la iepuri ulterior introducerii implantului în segmentul posterior al ochiului.

Poli-(DL)-lactid-co-glicolid 50:50 esterificat.

Poli-(DL)-lactid-co-glicolid 50:50 acidificat.

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Fiecare cutie conţine:

Un implant steril de tip filament cu eliberare prelungită conţinând dexametazonă 700 micrograme, dispus în acul (oţel inoxidabil) unui aplicator de unică folosinţă.

Aplicatorul constă dintr-un piston (oţel inoxidabil) care conţine un ac în care implantul este fixat printr-un manşon de silicon. Pistonul este controlat de un mâner dispus pe o parte a aplicatorului. Acul este protejat de un capac, iar mânerul de un dispozitiv de siguranţă.

Aplicatorul care conţine implantul este ambalat într-o folie protectoare sigilată care conţine o substanţă desicantă.

OZURDEX este de unică folosinţă.

Fiecare aplicator poate fi utilizat doar pentru tratamentul unui singur ochi.

Dacă sigiliul foliei protectoare în care se află aplicatorul prezintă defecte, aplicatorul nu se utilizează.

După deschiderea foliei protectoare, aplicatorul trebuie utilizat imediat.

Cum se administrează OZURDEX 1) Țineți axa lungă a aplicatorului paralelă cu limbul.

2) Lăsați aplicatorul să ajungă la scleră într-un unghi oblic cuvârful acului orientat în sus, departe de scleră. Împingețivârful aproximativ 1 mm în scleră, păstrându-l paralel culimbul.

3) Redirecționați spre centrul ochiului, în cavitatea vitroasă.

Aceasta va crea o cale sclerală protejată.

Introduceți acul până când intrați în cavitatea vitroasă.

Nu introduceți acul dincolo de punctul în care manșonulaplicatorului atinge conjunctiva.

4) Apăsați încet butonul de acționare, până când auziți un clic.

Înainte de a scoate aplicatorul din ochi, asigurați-vă căbutonul de acționare este complet apăsat și că este blocat înacelași plan cu suprafața aplicatorului.

5) Scoateți aplicatorul în aceeași direcție utilizată pentru a intraîn corpul vitros.

6) Aruncați aplicatorul în siguranță, imediat după tratament.

Aplicatorul OZURDEX este de unică folosință.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Allergan Pharmaceuticals Ireland

Castlebar Road,

Co. Mayo

Westport

Irlanda

EU/1/10/638/001

Data primei autorizări: 27 iulie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 martie 2015

LL/AAAA

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu/.