OXALIPLATINA MYLAN 5mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Oxaliplatină Mylan 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 5 mg. 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxaliplatină 50 mg. 20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxaliplatină 100 mg. 40 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxaliplatină 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţia prezintă pH cuprins între 4,5 şi 6,0 şi osmolaritate care nu depăşeşte 305 mOsmol/l.

Lichid limpede, incolor, fără particule vizibile.

Oxaliplatina în asociere cu 5-fluorouracil (5 FU) şi acid folinic (AF) este indicată pentru:

* tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon în stadiul III (stadiul C în clasificarea Duke) după rezecţia completă a tumorii primare

* tratamentul cancerului colorectal metastazat.

Prepararea soluţiilor injectabile cu medicamente citotoxice trebuie efectuată de personal specializat în domeniu, având cunoştinţe privind medicamentele utilizate, în condiţii care să garanteze integritatea medicamentului, protecţia mediului şi, în special, protecţia personalului care manipulează medicamentele, în conformitate cu regulamentul spitalului. Este necesar să existe o zonă de preparare, rezervată acestui scop. Este interzis să se fumeze, să se mănânce sau să se bea în această zonă (vezi pct. 6.6).

NUMAI PENTRU ADULŢI

Doza recomandată de oxaliplatină în tratamentul adjuvant este de 85 mg/m2, administrată intravenos, repetată la intervale de două săptămâni, pe durata a 12 cicluri (6 luni).

Doza recomandată de oxaliplatină pentru tratamentul neoplasmului colorectal metastazat este de 85 mg/m², administrată intravenos, repetată la intervale de 2 săptămâni, până la evoluţia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

Doza administrată trebuie ajustată în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).

Oxaliplatina trebuie întotdeauna administrată înaintea fluoropirimidinelor, adică 5-fluorouracil (5FU).

Oxaliplatina se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 2 până la 6 ore, în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), pentru a se obţine o concentraţie cuprinsă între 0,20 mg/ml şi 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml reprezintă concentraţia maximă în practica clinică pentru o doză de oxaliplatină de 85 mg/m2.

Oxaliplatina este utilizată, în principal, în asociere cu regimuri terapeutice cu 5-fluorouracil (5FU) în perfuzie continuă. Pentru regimurile de tratament administrate la intervale de două săptămâni s-au utilizat scheme terapeutice cu 5-fluorouracil care asociază administrarea în bolus cu perfuzia continuă.

- Insuficienţă renală:

Oxaliplatina nu trebuie administrată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, doza recomandată de oxaliplatină este de 85 mg/m2 (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

- Insuficienţă hepatică:

În cadrul unui studiu de fază I care a inclus pacienţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, frecvenţa şi severitatea tulburărilor hepatobiliare au apărut ca fiind legate de caracterul progresiv al bolii şi de valorile iniţiale ale testelor privind afectarea funcţiilor hepatice. În cursul evoluţiei clinice nu s-au efectuat ajustări specifice ale dozelor la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţionale hepatice

- Pacienţi vârstnici:

Nu s-a observat o accentuare a toxicităţilor severe când oxaliplatina a fost utilizată în monoterapie sau în asociere cu 5-fluorouracil (5FU) la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Prin urmare, nu este necesară ajustarea specifică a dozelor pentru pacienţii vârstnici.

- Pacienţi copii şi adolescenţi:

Nu există nicio indicaţie relevantă privind utilizarea oxaliplatinei la copii. Nu s-a stabilit eficacitatea oxaliplatinei în monoterapie la copii şi adolescenţi cu tumori solide (vezi pct. 5.1).

Oxaliplatina este administrată în perfuzie intravenoasă.

Administrarea oxaliplatinei nu necesită hiperhidratare.

Oxaliplatina, diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml) pentru a se obţine o concentraţie de cel puţin 0,20 mg/ml, trebuie perfuzată printr-o linie venoasă centrală sau periferică în decurs de 2 până la 6 ore. Perfuzia cu oxaliplatină trebuie întotdeauna să preceadă administrarea de 5-fluorouracil (5FU).

În cazul extravazării, administrarea trebuie întreruptă imediat.

Oxaliplatina trebuie diluată înaintea utilizării.

Pentru diluarea concentratului pentru soluţie perfuzabilă trebuie utilizat numai solventul glucoză 5% (vezi pct. 6.6).

Oxaliplatina este contraindicată

- la pacienţii cu antecedente cunoscute de hipersensibilitate la oxaliplatină sau la oricare dintre excipienţi.

- în perioada de alăptare

- la pacienţii cu mielosupresie înaintea începerii primului ciclu de tratament, aşa cum se evidenţiază prin valorile iniţiale ale numărului de neutrofile <2x109/l şi/sau de trombocite <100x109/l.

- la pacienţii cu neuropatie senzorială periferică cu afectare funcţională, înainte de începerea primului ciclu de tratament

- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) (vezi pct.

5.2).

Oxaliplatina trebuie utilizată numai în departamentele specializate în oncologie şi trebuie administrată sub supravegherea unui medic oncolog cu experienţă.

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată trebuie strict monitorizaţi în vederea identificării reacţiilor adverse şi doza trebuie ajustată în funcţie de toxicitate (vezi pct. 5.2).

Se impune o supraveghere specială în cazul pacienţilor care au în antecedente, manifestări alergice la alte medicamente care conţin platină. În cazul manifestărilor anafilactice, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul simptomatic adecvat. Reluarea administrării oxaliplatinei este contraindicată la aceşti pacienţi. Pentru toate medicamentele pe bază de platină s-au raportat reacţii încrucişate, uneori letale.

În cazul extravazării oxaliplatinei, perfuzia trebuie oprită imediat şi trebuie iniţiat tratamentul simptomatic local obişnuit.

Simptome neurologice

Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie monitorizată atent, în special dacă se administrează concomitent cu alte medicamente cu toxicitate neurologică specifică.

Examinarea neurologică trebuie efectuată înaintea fiecărei administrări şi apoi în mod periodic.

La pacienţii care prezintă disestezie laringofaringiană acută (vezi pct. 4.8) pe parcursul sau în orele după perfuzia cu durata de două ore, următoarea perfuzie cu oxaliplatină trebuie administrată pe durata a 6 ore.

Dacă apar simptome neurologice (parestezie, disestezie), următoarele ajustări recomandate ale schemei de tratament cu oxaliplatină trebuie efectuate în funcţie de durata şi severitatea acestor simptome:

- dacă simptomele durează mai mult de şapte zile şi sunt supărătoare, următoarea doză de oxaliplatină trebuie redusă de la 85 mg/m2 la 65 mg/m2 (în tratamentul cancerului colorectal metastazat) sau 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).

- dacă parestezia fără deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, următoarea doză de oxaliplatină trebuie redusă de la 85 mg/m2 la 65 mg/m2 (în tratamentul cancerului colorectal metastazat) sau 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).

- dacă parestezia cu deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt.

- dacă aceste simptome se ameliorează după întreruperea tratamentului cu oxaliplatină, poate fi luată în considerare reluarea tratamentului.

Pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii persistenţei simptomelor de neuropatie senzorială periferică după terminarea tratamentului. Paresteziile moderate localizate sau paresteziile care pot să interfereze cu activităţile funcţionale pot persista până la 3 ani după încetarea tratamentului, în cazul terapiei adjuvante.

Sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR)

La pacienţii cărora li s-a administrat oxaliplatină în asocieri chimioterapice s-au raportat cazuri de sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR, cunoscut de asemenea sub denumirea de sindrom de encefalopatie reversibilă posterioară, SERP). SLPR este o afecţiune neurologică rară, reversibilă, cu evoluţie rapidă, care poate include convulsii, hipertensiune arterială, cefalee, confuzie, cecitate şi alte tulburări vizuale şi neurologice (vezi pct. 4.8). Diagnosticul SLPR se bazează pe confirmarea prin imagistică cerebrală, de preferinţă IRM (imagistică prin rezonanţă magnetică).

Greaţă, vărsături, diaree, deshidratare şi modificări hematologice

Toxicitatea gastro-intestinală, care se manifestă sub formă de greaţă şi vărsături, necesită tratament antiemetic profilactic şi/sau curativ (vezi pct. 4.8).

Diareea severă/emeza pot provoca deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală,

Hipokaliemia, acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil (5FU).

Dacă apare toxicitate hematologică (număr de neutrofile <1,5 x 109/l sau număr de trombocite <50 x 109/l), administrarea următorului ciclu de tratament trebuie amânată până când valorile hematologice revin la valori acceptabile. Înaintea începerii tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu terapeutic ulterior trebuie efectuată hemoleucograma completă.

Pacienţii trebuie informaţi în mod corespunzător despre riscul de diaree/emeză, mucozită/stomatită şi neutropenie, care se manifestă după administrarea oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil (5FU), astfel încât să se poată adresa de urgenţă medicului curant pentru tratamentul corespunzător.

Dacă apare mucozită/stomatită cu sau fără neutropenie, următorul tratament trebuie amânat până la remisia mucozitei/stomatitei la gradul 1 sau mai puţin şi/sau până când numărul neutrofilelor este ≥ 1,5 x 109/l.

Pentru oxaliplatina asociată cu 5-fluorouracil (5FU) (cu sau fără acid folinic (AF)), dozele uzuale recomandate trebuie ajustate în funcţie de toxicitatea 5-fluorouracilului.

Dacă apar diaree de gradul 4, neutropenie de gradul 3 - 4 (număr de neutrofile < 1,0 x 109/l), trombocitopenie de gradul 3 - 4 (număr de trombocite < 50 x 109/l), doza de oxaliplatină trebuie redusă de la 85 mg/m2 la 65 mg/m2 (în tratamentul cancerului colorectal metastazat) sau 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant) suplimentar oricărei scăderi necesare a dozei de 5-fluorouracil (5FU).

Manifestări pulmonare

În cazul apariţiei unor simptome respiratorii inexplicabile, cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri crepitante sau infiltrate pulmonare evidenţiate radiologic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt până când investigaţiile pulmonare ulterioare exclud boala interstiţială pulmonară sau fibroza pulmonară (vezi pct. 4.8).

Manifestări hepatice

În cazul unor rezultate modificate ale testelor funcţionale hepatice sau al hipertensiunii portale care nu sunt determinate în mod evident de metastaze hepatice, trebuie avute în vedere cazuri foarte rare de tulburări vasculare hepatice induse medicamentos.

Pentru administrarea medicamentului la femei gravide, vezi pct. 4.6.

În studiile nonclinice s-au observat efecte genotoxice în cazul administrării oxaliplatinei. Prin urmare, pacienţilor de sex masculin cărora li se administrează oxaliplatină li se recomandă să nu procreeze în cursul tratamentului şi până la 6 luni după tratament şi să solicite informaţii cu privire la conservarea spermei înainte de tratament, din cauza faptului că oxaliplatina poate avea efecte asupra fertilităţii, care pot fi ireversibile.

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină şi trebuie să utilizeze o metodă eficace de contracepţie (vezi pct. 4.6).

La pacienţii cărora li s-a administrat o doză unică de oxaliplatină de 85 mg/m2, imediat înainte de administrarea de 5-fluorouracil, nu s-au observat modificări ale nivelului de expunere la 5-fluorouracil (5FU).

In vitro, nu s-a observat o deplasare semnificativă a oxaliplatinei de pe situsurile de legare ale proteinelor plasmatice, în cazul asocierii cu următoarele medicamente: eritromicină, salicilaţi, granisetron, paclitaxel şi valproat de sodiu.

În studiile nonclinice s-au observat efecte genotoxice. Prin urmare, se recomandă ca pacienţii de sex masculin cărora li se administrează oxaliplatină să nu procreeze în cursul tratamentului şi până la 6 luni după tratamentul cu oxaliplatină.

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentul cu oxaliplatină şi până la 4 luni după tratament, prin urmare se impun măsuri contraceptive.

În prezent nu sunt disponibile date cu privire la siguranţa administrării medicamentului în timpul sarcinii. În studiile la animale s-a observat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor studiilor la animale şi acţiunii farmacologice a medicamentului nu se recomandă administrarea oxaliplatinei în timpul sarcinii, în special în timpul primului trimestru. Administrarea oxaliplatinei poate fi luată în considerare numai după evaluarea raportului beneficiu/risc pentru făt şi consimţământul prealabil al pacientei.

Nu s-a studiat excreţia oxaliplatinei în laptele uman. Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu oxaliplatină.

Oxaliplatina poate avea efecte negative asupra fertilităţii (vezi pct. 4.4).

Pe baza acţiunii farmacologice a medicamentului, oxaliplatina poate provoca infertilitate.

Pacienţii de sex masculin trebuie sfătuiţi cu privire la conservarea spermei.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, având în vedere riscul crescut de apariţie a ameţelilor, greţei şi vărsăturilor şi a altor simptome neurologice care afectează mersul şi echilibrul în cursul tratamentului cu oxaliplatină, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată uşor până la moderat.

Tulburările de vedere, în special cecitatea tranzitorie (reversibilă în urma întreruperii tratamentului) pot afecta capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de folosi utilaje.

Prin urmare, pacienţii trebuie avertizaţi despre efectul potenţial al acestor reacţii adverse asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacţii adverse apărute în cazul tratamentului cu oxaliplatină asociată cu 5-fluorouracil/acid folinic (5FU/AF) au fost gastro-intestinale (diaree, greaţă, vărsături şi mucozită), hematologice (neutropenie, trombocitopenie) şi neurologice (neuropatie senzorială periferică după doză unică şi după doze cumulative). În general, aceste reacţii adverse au fost mai frecvente şi mai severe la asocierea oxaliplatinei cu 5FU/AF, decât în cazul monoterapiei cu 5FU/AF.

Frecvenţele raportate în tabelul de mai jos sunt rezultate din studiile clinice în cazul tratamentului pentru cancerul metastazat şi tratamentului adjuvant (incluzând 416 şi respectiv 1108 pacienţi, în braţele de tratament cu oxaliplatină + 5FU/AF) şi din experienţa după punerea pe piaţă a medicamentului.

Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Detalii suplimentare sunt prezentate după tabel.

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Rare

MedDRA pe frecvente frecvente aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi - Infecţie - Rinită infestări* - Infecţii ale tractului respirator superior

- Sepsis neutropenic

Tulburări - Anemie - Neutropenie - Trombocito-hematologice şi - Neutropenie febrilă penie limfatice* - Trombocito- imunoalergică penie - Anemie

- Leucopenie hemolitică

- Limfopenie

Tulburări ale - Alergie sistemului /reacţie imunitar* alergică +

Tulburări - Anorexie - Deshidratare - Acidoză metabolice şi - metabolică de nutriţie Hiperglicemie - Hipokaliemie

-

Hipernatremie

Tulburări - Depresie - Nervozitate psihice - Insomnie

Tulburări ale - Neuropatie - Ameţeli - Dizartrie sistemului senzorială - Nevrită motorie - Sindrom de nervos* periferică - Meningism leucoencefalopa - Tulburare tie posterioară senzorială reversibilă

- Disgeuzie (SLPR, sau

- Cefalee SERP)** /vezi pct. 4.4)

Tulburări - Conjunctivită - Scăderea oculare - Tulburări de tranzitorie a vedere acuităţii vizuale - Tulburări ale câmpului vizual

- Nevrită optică

- Cecitate tranzitorie, reversibilă după întreruperea tratamentului

Tulburări - Ototoxicitate - Surditate acustice şi vestibulare

Tulburări - Hemoragie vasculare - Hiperemia feţei - Tromboză venoasă profundă

- Hipertensiune arterială

Tulburări - Dispnee - Sughiţ - Boală respiratorii, - Tuse - Embolie pulmonară toracice şi - Epistaxis pulmonară interstiţială, mediastinale uneori letală

- Fibroză pulmonară**

Tulburări - Greaţă - Dispepsie - Ileus - Colită, gastro- - Diaree - Reflux gastro- - Ocluzie incluzând intestinale* - Vărsături esofagian intestinală diaree cu - Stomatită - Hemoragie Clostridium /Mucozită rectală difficile

- Durere - Hemoragie - Pancreatită abdominală gastro-intestinală

- Constipaţie

Afecţiuni - Tulburări - Exfoliere cutanate şi ale cutanate cutanată ţesutului - Alopecie (sindromul mână- subcutanat picior) - Erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă

- Erupţie cutanată tranzitorie

- Hiperhidroză

- Tulburări ale unghiilor

Tulburări - Lombalgie - Artralgie musculo- - Durere osoasă scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Tulburări - Hematurie renale şi ale - Disurie căilor urinare - Frecvenţă anormală a micţiunilor

Tulburări - Fatigabilitate generale şi la - Febră++ nivelul locului - Astenie de - Durere administrare - Reacţie la locul injectării+++

Investigaţii - Creşterea - Creşterea diagnostice valorilor creatininemiei enzimelor - Scădere hepatice ponderală (în

- Creşterea tratamentul valorilor cancerului fosfatazei metastazat) alcaline serice

- Creşterea valorilor bilirubinemiei

- Creşterea valorilor lactat dehidrogenazei serice

- Creştere ponderală (în tratamentul adjuvant)

* Vezi punctul de mai jos pentru detalii

**Vezi pct. 4.4. + Alergii/reacţii alergice foarte frecvente, care apar în special în timpul perfuziei, uneori letale.

Reacţiile alergice frecvente includ erupţie cutanată tranzitorie, în special urticarie, conjunctivită şi rinită.

Reacţiile anafilactice sau anafilactoide frecvente includ bronhospasm, angioedem, hipotensiune arterială, senzaţie de durere toracică şi şoc anafilactic. ++ Febră foarte frecventă, frisoane (tremurături), datorate fie infecţiei (cu sau fără neutropenie febrilă), fie, probabil, mecanismului imunologic. +++ S-au raportat reacţii la locul injectării, incluzând durere locală, eritem, tumefacţie şi tromboză. Extravazarea poate provoca durere locală şi inflamaţie, care pot fi severe şi pot duce la complicaţii, incluzând necroză, în special când oxaliplatina este perfuzată într-o venă periferică (vezi pct. 4.4).

Foarte rare (< 1/10000):

Sindrom de obstrucţie sinusoidală hepatică, cunoscut de asemenea sub numele de boală veno-ocluzivă hepatică, sau manifestări patologice corelate cu astfel de tulburări hepatice, inclusiv pelioză hepatică, hiperplazie nodulară regenerativă, fibroză perisinusoidală. Manifestările clinice pot consta în hipertensiune portală şi/sau creşterea valorilor transaminazelor serice.

Foarte rare (≤ 1/10000):

Necroză tubulară acută, nefrită interstiţială acută şi insuficienţă renală acută.

Incidenţa în funcţie de pacient (%), de grad

Oxaliplatina şi 5FU/AF Tratamentul neoplasmului Tratament adjuvant 85 mg/m² la intervale de 2 metastazat săptămâni Toate Gr.3 Gr.4 Toate Gr.3 Gr4 gradele gradele

Anemie 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1

Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3

Trombocitopenie 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2

Neutropenie febrilă 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0

Sepsis neutropenic 1,,7 0,4 1,,6 0,4

Experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută

Sindrom hemolitic uremic

Incidenţa în funcţie de pacient (%), de grad

Oxaliplatina şi 5FU/AF Tratamentul neoplasmului Tratament adjuvant 85 mg/m² la intervale de 2 metastazat săptămâni Toate Gr.3 Gr.4 Toate Gr.3 Gr.4 gradele gradele

Greaţă 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3

Diaree 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5

Vărsături 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5

Mucozită/Stomatită 39,9 4 <1 42,,8 0,1

Se indică profilaxia şi/sau tratamentul cu medicamente antiemetice puternice.

Diareea severă/emeza pot provoca deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie, acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil (vezi pct. 4.4).

Toxicitatea care limitează doza de oxaliplatină este neurologică. Aceasta implică o neuropatie senzorială periferică caracterizată prin disestezie şi/sau parestezie a extremităţilor cu sau fără crampe, deseori declanşată de frig. Aceste simptome apar la până la 95% dintre pacienţii trataţi. Durata acestor simptome, care de obicei regresează între ciclurile terapeutice, creşte odată cu numărul acestor cicluri de tratament.

Debutul durerii şi/sau al tulburărilor funcţionale constituie indicaţii, în funcţie de durata simptomelor, pentru ajustarea dozelor sau chiar pentru întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Această tulburare funcţională include dificultăţi în efectuarea mişcărilor delicate şi este o posibilă consecinţă a deficitului senzorial. Riscul apariţiei simptomelor persistente pentru o doză cumulativă de 850 mg/m2 (10 cicluri) este de aproximativ 10% şi de 20% pentru o doză cumulativă de 1020 mg/m2 (12 cicluri).

În majoritatea cazurilor, semnele şi simptomele neurologice se ameliorează sau se remit în totalitate la întreruperea tratamentului. În tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon, la 6 luni după încetarea tratamentului, 87% din pacienţi nu prezentau simptome sau prezentau simptome uşoare. După o perioadă de urmărire de până la 3 ani, aproximativ 3% dintre pacienţii au prezentat fie parestezie localizată persistentă cu intensitate moderată (2,3%), fie parestezie care poate interfera cu activităţile funcţionale (0,5%).

Au fost raportate manifestări neurosenzoriale acute (vezi pct. 5.3). Acestea debutează în primele ore după administrare şi deseori apar la expunerea la frig. Acestea se manifestă de obicei sub formă de parestezie, disestezie şi hipoestezie tranzitorie. Sindromul acut de disestezie faringolaringiană apare la 1% - 2% dintre pacienţi şi este caracterizat prin senzaţii subiective de disfagie sau dispnee/senzaţie de sufocare, fără nicio evidenţă obiectivă de detresă respiratorie (fără cianoză sau hipoxie) sau de laringospasm sau bronhospasm (fără stridor sau wheezing). Cu toate că în aceste cazuri s-au administrat antihistaminice şi bronhodilatatoare, simptomele sunt rapid reversibile chiar şi în absenţa tratamentului.

Prelungirea duratei perfuziei ajută la scăderea incidenţei acestui sindrom (vezi pct. 4.4).

Ocazional au fost observate şi alte simptome, care au inclus spasm la nivelul maxilarelor/contracţii musculare involuntare/spasme musculare/mioclonie, anomalii de coordonare/tulburări ale mersului/ataxie/tulburări de echilibru, senzaţie de constricţie/presiune/disconfort/durere faringiană sau toracică.

În plus, disfuncţiile nervilor cranieni pot fi asociate la reacţiile de mai sus sau apar, de asemenea, ca un eveniment izolat, precum ptoză, diplopie, afonie/disfonie, răguşeală, uneori descrise ca paralizie a corzilor vocale, senzaţii anormale la nivelul limbii sau dizartrie, uneori descrise ca afazie, nevralgie trigeminală/durere facială/durere oculară, scăderea acuităţii vizuale, tulburări ale câmpului vizual.

În cursul tratamentului cu oxaliplatină au fost raportate alte simptome neurologice cum sunt dizartria, pierderea reflexului tendinos profund şi semnul Lhermitte. Au fost raportate cazuri izolate de nevrită optică.

Experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută

Incidenţa în funcţie de pacient (%), de grad

Oxaliplatina şi 5FU/AF Tratamentul neoplasmului Tratament adjuvant 85 mg/m² la intervale de metastazat 2 săptămâni Toate Gr.3 Gr.4 Toate Gr.3 Gr.4 gradele gradele

Reacţii alergice/Alergie 9, <0,3 2,3 0,6

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu există un antidot cunoscut pentru oxaliplatină. În caz de supradozaj este de aşteptat o exacerbare a reacţiilor adverse. Trebuie iniţiată monitorizarea parametrilor hematologici şi trebuie administrat tratamentul simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente antineoplazice, compuşi de platină, codul ATC:

L01XA03

Oxaliplatina este un medicament antineoplazic care aparţine unei clase de compuşi pe bază de platină, în care atomul de platină formează un complex cu 1,2-diaminociclohexan ('DACH”) şi o grupare oxalat.

Oxaliplatina este un enantiomer unic, (SP-4-2)-[(1R,2R)- Ciclohexan-1,2-diamina-kN, kN´] [etandioato(2-)-kO1, kO²] platină.

Oxaliplatina prezintă un spectru larg, atât de citotoxitate in vitro cât şi activitate antitumorală in vivo, asupra unei varietăţi de sisteme de modele tumorale, incluzând modele de cancer colorectal uman. Oxaliplatina demonstrează de asemenea activitate in vitro şi in vivo asupra unor diverse modele rezistente la cisplatină.

S-a observat o acţiune citotoxică sinergică, atât in vitro cât şi in vivo, prin asocierea cu 5-fluorouracil (5FU).

Studiile privind mecanismul de acţiune a oxaliplatinei, deşi încă incomplet elucidat, au evidenţiat faptul că hidroderivaţii rezultaţi din biotransformarea oxaliplatinei interacţionează cu ADN-ul pentru a forma legături încrucişate atât inter- cât şi intracatenare, rezultând întreruperea sintezei ADN-ului, ceea ce determină efecte citotoxice şi antitumorale.

La pacienţii cu neoplasm colorectal metastazat, eficacitatea oxaliplatinei (85 mg/m2 repetat la intervale de două săptămâni) asociată cu 5-fluorouracil/acid folinic (5FU/AF) a fost raportată în trei studii clinice:

- În cazul tratamentului de primă linie, în cadrul studiului EFC2962 de fază III, comparativ, cu două braţe de tratament, au fost randomizaţi 420 de pacienţi, cărora li s-au administrat fie 5-fluorouracil/acid folinic în monoterapie (LV5FU2, N = 210 pacienţi), fie oxaliplatină în asociere cu 5-fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N = 210 pacienţi).

- La pacienţii trataţi anterior, în cadrul studiului EFC4584 de fază III, comparativ, cu trei braţe de tratament, au fost randomizaţi 821 de pacienţi refractari la asocierea irinotecan (CPT-11) + 5-fluorouracil/acid folinic, cărora li s-a administrat fie 5-fluorouracil/acid folinic în monoterapie (LV5FU2, N = 275 pacienţi), fie oxaliplatină în monoterapie (N = 275 pacienţi), fie oxaliplatină asociată cu 5 fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N = 271 pacienţi).

- În final, în cadrul studiului EFC2964 de fază II, necontrolat, care a inclus pacienţi refractari la monoterapia cu 5-fluorouracil/acid folinic cărora li s-a administrat oxaliplatină în asociere cu 5 fluorouracil/acid folinic (FOLFOX4, N = 57 pacienţi).

Cele două studii clinice randomizate, EFC2962 cu tratament de primă linie şi EFC4584 cu pacienţi trataţi anterior, au demonstrat o rată de răspuns la tratament semnificativ mai mare şi o prelungire a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/a timpului până la progresie (TPP), comparativ cu monoterapia cu 5 fluorouracil/acid folinic. În studiul EFC4584, care a inclus pacienţi trataţi anterior, refractari la tratament, diferenţa în supravieţuirea globală mediană (SG) dintre asocierea de oxaliplatină şi 5 FU/AF nu a atins valori semnificative statistic.

Rata de răspuns în FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2

Rata de răspuns, % (95%IÎ) LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în

Control radiologic independent cu monoterapie analiză IdT (în intenţie de tratament)

Tratamentul de primă linie 22 49 NEC*

EFC2962 (16-27) (42-56)

Evaluarea răspunsului la intervale de 8 săptămâni Valoare p = 0,0001

EFC4584 0,7 11,,1 (refractari la CPT-11 + 5FU/AF) (0,0-2,7)) (7,6-15,5) (0,2- 3,2)

Evaluarea răspunsului la intervale de 6 săptămâni Valoare p = 0,0001

EFC2964 NEC* 23 NEC* (refractari la 5FU/AF) (13-36)

Evaluarea răspunsului la intervale de 12 săptămâni

* NEC: Nu este cazul

Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/timpul median până la progresia bolii (TPP) în studiul FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2

Valoarea mediană a SFP/TPP, luni LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în

IÎ95% monoterapie

Control radiologic independent cu analiză IdT (în intenţie de tratament

Tratamentul de primă linie 6,0 8,2 NEC*

EFC2962 (SFP) (5,5-6,5) (7,2-8,8) Valoarea logaritmică stratificată p = 0,0003

EFC4584 (TPP) 2,6 5,3 2,1 (refractari la CPT-11 + 5FU/AF) (1,8-2,9) (4,7-6,1) (1,6-2,7) Valoarea logaritmică stratificată p < 0,0001

EFC2964 NEC* 5,1 NEC* (refractari la 5FU/AF) (3,1-5,7)

* NEC: Nu este cazul

Valoarea mediană a supravieţuirii globale (SG) în studiul FOLFOX4 comparativ cu

LV5FU2

Valoarea mediană a SG în LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină luni în (IÎ95%) monoterapie

Analiza IdT

Tratamentul de primă 14,7 16,2 NEC* linie (13,0-18,2) (14,7-18,2)

EFC2962 Valoarea logaritmică stratificată p = 0,12

EFC4584* 8,8 9,9 8,1 (refractari la CPT-11 + 5FU (7,3 - 9,3) (9,1-10,5) (7,2-8,7)/AF) Valoarea logaritmică stratificată p = 0,09

EFC2964 NEC* 10,8 NEC* (refractari la 5FU/AF) (9,3-12,8)

* NEC: Nu este cazul

La pacienţii trataţi anterior (EFC 4584), care erau iniţial simptomatici, un procent mai mare dintre cei trataţi cu oxaliplatină/5-fluorouracil/acid folinic a prezentat o ameliorare semnificativă a simptomelor legate de afecţiune, comparativ cu cei cărora li s-a administrat 5-fluorouracil/acid folinic în monoterapie (27,7% comparativ cu 14,6%; p=0,0033).

La pacienţii netrataţi anterior (EFC2962), nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă statistic privind calitatea vieţii între cele două grupe de tratament. Cu toate acestea, scorurile calităţii vieţii au fost, în general, mai mari în braţul de control, pentru starea globală a sănătăţii şi durere şi mai scăzute în braţul de tratament cu oxaliplatină, pentru greaţă şi vărsături.

În cazul tratamentului adjuvant, în studiul comparativ MOSAIC de fază III (EFC3313) au fost randomizaţi 2246 pacienţi (899 în stadiul II/Duke B2 şi 1347 în stadiul III/ Duke C) cărora li s-au administrat fie 5FU/AF în monoterapie (LV5-FU2, N = 1123 pacienţi, B2/C = 448/675), fie oxaliplatină în asociere cu 5FU/AF (FOLFOX4, N = 1123 pacienţi, B2/C = 451/672), în urma rezecţiei complete a tumorii primare de colon.

Studiul EFC 3313, 3 ani de supravieţuire fără semne de boală (analiză IdT)* pentru populaţia globală

Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4

Procent - 3 ani de supravieţuire fără semne 73,3 78,7 de boală (95%IÎ) (70,6-75,9) (76,2-81,1)

Risc relativ (95%IÎ) 0,76 (0,64-0,89)

Testul logaritmic stratificat p=0,0008

*urmărirea mediană până la 44,2 luni (toţi pacienţii au fost urmăriţi timp de cel puţin 3 ani).

Studiul a demonstrat un avantaj global semnificativ în 3 ani de supravieţuire fără semne de boală în favoarea asocierii de oxaliplatină şi 5FU/AF (FOLFOX4) comparativ cu monoterapia cu 5FU/AF (LV5FU2).

Studiul EFC 3313, 3 ani de supravieţuire fără semne de boală (analiză IdT)* în funcţie de stadiul bolii

Stadiul pacientului Stadiul II Stadiul III (Duke B2) (Duke C)

Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4

Procent - 3 ani de supravieţuire fără semne de 84,3 87,4 65,8 72,8 boală (80,9-87,7) (84,3-90,5) (62,2-69,5) (69,4-(95 % IÎ) 76,2)

Risc relativ (95%IÎ) 0,79 0,75 (0,57-1,09) (0,62-0,90)

Testul logaritmic stratificat p=0,151 p=0,002

*urmărirea mediană până la 44,2 luni (toţi pacienţii au fost urmăriţi timp de cel puţin 3 ani).

Supravieţuirea globală (analiza IdT)

La momentul analizei a 3 ani de supravieţuire fără semne de boală, care a fost criteriul principal final de evaluare al studiului MOSAIC, 85,1% din pacienţi erau încă în viaţă în braţul de tratament FOLFOX4, comparativ cu 83,5% în braţul de tratament LVL-FU2.

Aceasta înseamnă o reducere globală de 10% a riscului de mortalitate în favoarea

FOLFOX4, fără a atinge semnificaţie statistică (risc relativ = 0,90).

Valorile în cifre au fost de 92,2% faţă de 92,4% la subgrupul în stadiul II (Duke B2) (risc relativ =1,01) şi de 80,4% faţă de 78,1% la subgrupul în stadiul III (Duke C) (risc relativ = 0,87, pentru FOLFOX4 şi respectiv LV5FU2.

Oxaliplatina în monoterapie a fost evaluată la copii şi adolescenţi în 2 studii de fază I (69 pacienţi) şi 2 studii de fază II (166 pacienţi). În total, au fost trataţi 235 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 7 luni şi 22 ani), cu tumori solide. Nu s-a stabilit eficacitatea oxaliplatinei în monoterapie la copiii şi adolescenţii trataţi. În ambele studii de fază II, recrutarea pacienţilor a fost oprită datorită lipsei răspunsului tumoral.

Farmacocinetica componentelor active individuale nu a fost determinată. Farmacocinetica platinei ultrafiltrabile, care reprezintă un amestec al tuturor tipurilor de platină nelegate, active şi inactive, după o perfuzie cu durata de două ore de oxaliplatină în doză de 130 mg/m2 , la intervale de trei săptămâni, timp de 1 - 5 cicluri şi oxaliplatină în doză de 85 mg/m2 la intervale de 2 săptămâni, timp de 1 - 3 cicluri, se prezintă după cum urmează:

Sumarul estimărilor parametrilor farmacocinetici ai platinei în ultrafiltrat după administrarea de doze repetate de oxaliplatină 85 mg/m2 la intervale de două săptămâni sau 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni.

Doză Cmax ASC0-48 ASC t1/2α t1/2β t1/2γ Vse Cl μg μg.oră μg.oră ore ore ore l l/oră /ml /ml /ml85 mg/m2

Valoarea 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4 medie

DS 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35 (deviaţie standard) 130 mg/m2

Valoarea 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1 medie

DS 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07 (deviaţie standard)

Valorile medii ale ASC0-48 şi Cmax au fost determinate în ciclul 3 (85 mg/m2 ) sau în ciclul 5 (130 mg/m2).

Valorile medii ale ASC, Vse, şi Cl au fost determinate în ciclul 1.

Valorile Cmax, ASC, ASC0-48, Vse şi Cl au fost determinate prin analiză necompartimentală. t1/2α, t1/2β, şi t1/2γ, au fost determinaţi prin analiză compartimentală (ciclurile 1-3 combinate).

La finalul unei perfuzii cu durata de 2 ore, 15% din platina administrată este prezentă în circulaţia sistemică, restul de 85% fiind distribuit rapid în ţesuturi sau eliminat în urină.

Legarea ireversibilă de hematii şi plasmă face ca timpurile de înjumătăţire plasmatică în aceste spaţii de distribuţie să fie apropiate de turn-over-ul natural al hematiilor şi albuminei serice. Nu s-a observat acumulare de platină în ultrafiltratul plasmatic în urma administrării a 85 mg/m2 la intervale de 2 săptămâni sau 130 mg/m2 la intervale de 3 săptămâni şi starea de echilibru a fost atinsă la ciclul unu în acest spaţiu de distribuţie. Variabilitatea inter- şi intraindividuală este în general scăzută.

Biotransformarea in vitro este considerată a fi rezultatul degradării neenzimatice şi nu există dovezi privind metabolizarea inelului diaminociclohexanului (DACH) mediată de citocromul

P450.

Oxaliplatina este metabolizată în cea mai mare parte la pacienţi şi nicio cantitate de substanţă activă intactă nu a fost detectabilă în ultrafiltratul plasmatic la finalul celor două ore de perfuzie. Mai multe produse de metabolizare citotoxice, incluzând speciile de platină monoclor-, diclor-, şi dihidro-DACH au fost identificate ulterior în circulaţia sistemică împreună cu un număr de conjugaţi inactivi.

Platina se excretă predominant în urină, eliminându-se în principal în decurs de 48 ore de la administrare.

Până în ziua a 5-a, aproximativ 54% din doza totală a fost regăsită în urină şi <3% în materii fecale.

Efectul insuficienţei renale asupra distribuţiei oxaliplatinei a fost studiat la pacienţi cu grade diferite de afectare a funcţiei renale. Oxaliplatina a fost administrată în doză de 85 mg/m2 în grupul de control cu funcţie renală normală (Clcr > 80 ml/min, n=12 pacienţi) şi la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (Clcr = 50 - 80 ml/min, n=13 pacienţi) şi moderată (Clcr = 30 - 49 ml/min, n=11 pacienţi) şi în doză de 65 mg/m2 la pacienţi cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/min, n=5 pacienţi). Expunerea mediană a fost de 9, 4, 6 şi respectiv 3 cicluri şi datele farmacocinetice (FC) în ciclul 1 au fost obţinute de la 11, 13, 10 şi respectiv 4 pacienţi.

A existat o creştere a valorilor ASC, ASC/doză ale platinei ultrafiltrate plasmatic (UFP) şi o scădere a valorilor Cl total şi renal şi ale volumului la starea de echilibru (Vse), cu accentuarea insuficienţei renale, în special la grupul (mic) de pacienţi cu insuficienţă renală severă. Estimarea punctuală (90%IÎ) a raporturilor medii estimate prin statusul renal comparativ cu funcţia renală normală pentru ASC/doză a fost de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) şi 4,81 (3,49, 6,64) pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă.

Eliminarea oxaliplatinei este corelată semnificativ cu clearance-ul creatininei. Clearance-ul (Cl) platinei ultrafiltrate plasmatic (UFP) a fost de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) şi respectiv de 0,21 (0,15, 0,29) şi pentru Vse de 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) şi respectiv de 0,27 (0,20, 0,36) pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă. Prin urmare, clearance-ul total al platinei UFP în organism a fost scăzut cu 26%, 57% şi respectiv 79% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală.

Clearance-ul renal al platinei UFP a fost redus la pacienţii cu afectarea funcţiei renale cu 30%, 65% şi 84% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă, comparativ cu pacienţii cu funcţie normală.

S-a observat o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică beta odată cu creşterea gradului de insuficienţă renală, în special la grupul cu afectare severă. În pofida numărului mic de pacienţi cu disfuncţie renală severă, aceste date sunt preocupante la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi trebuie luate în considerare când se prescrie oxaliplatina la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Organele ţintă identificate la specii nonclinice (şoareci, şobolani, câini şi/sau maimuţe) în cadrul studiilor cu doze unice şi multiple au inclus măduva osoasă, tractul gastro-intestinal, rinichii, testiculele, sistemul nervos şi inima. Toxicitatea la nivelul organelor ţintă, observată la animale, corespunde cu cea produsă de alte medicamente care conţin platină şi care afectează ADN-ul, medicamente citotoxice utilizate pentru tratamentul cancerului la om, cu excepţia efectelor produse la nivelul inimii. Efectele cardiace au fost observate numai la câini şi au inclus tulburări electrofiziologice cu fibrilaţie ventriculară letală. Cardiotoxicitatea este considerată specifică pentru câini nu numai pentru că a fost remarcată numai la câine, dar şi pentru că doze similare celor care produc cardiotoxicitate letală la câine (150 mg/m2) au fost bine tolerate la om. Studiile nonclinice efectuate pe neuroni senzitivi la şobolan sugerează că simptomele neurosenzoriale acute legate de administrarea oxaliplatinei pot implica o interacţiune cu canalele de Na+ voltaj-dependente.

Oxaliplatina a fost mutagenă şi clastogenă în sistemele de teste la mamifere şi a produs toxicitate embriofetală la şobolani. Oxaliplatina este considerată a avea potenţial carcinogen, deşi nu au fost efectuate studii de carcinogenitate.

Apă pentru preparate injectabile

Medicamentul diluat nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzie. Conform instrucţiunilor de utilizare descrise la pct.6.6, oxaliplatina poate fi administrată în asociere cu acidul folinic (AF) utilizând o linie de perfuzie în Y.

- A NU se utiliza în asociere cu medicamente sau soluţii alcaline, în special medicamente pe bază de 5-fluorouracil (5FU) şi acid folinic (AF), care conţin trometamol ca excipient şi sărurile de trometamol ale altor substanţe active. Medicamentele sau soluţiile alcaline afectează în mod negativ stabilitatea oxaliplatinei (vezi pct. 6.6).

- A NU se dilua oxaliplatina cu soluţii saline sau cu alte soluţii care conţin ioni de clor (inclusiv clorura de calciu, de potasiu sau de sodiu).

- A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzie (vezi pct.

6.6 pentru a verifica instrucţiunile privind administrarea concomitentă cu acid folinic).

- A NU se utiliza echipament de perfuzare care conţine aluminiu.

Flaconul nedeschis: 2 ani

După diluarea în soluţie de glucoză 5 % (50 mg/ml), stabilitatea fizică şi chimică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 48 ore la 2° - 8°C şi timp de 24 ore la 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat.

Dacă nu este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2°C - 8 °C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. A nu se păstra la frigider sau congela.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor diluate, vezi pct. 6.3.

Flacon de 20 ml din sticlă transparentă de tip I, siliconat în interior, cu dop din elastomer brombutilic şi sigiliu detaşabil din aluminiu, de culoare gri, care conţine 10 ml concentrat.

Flacon de 20 ml din sticlă transparentă de tip I, siliconat în interior, cu dop din elastomer brombutilic şi sigiliu detaşabil din aluminiu, de culoare roşie, care conţine 20 ml concentrat.

Flacon de 50 ml din sticlă transparentă de tip I, siliconat în interior, cu dop din elastomer brombutilic şi sigiliu detaşabil din aluminiu, de culoare gri, care conţine 40 ml concentrat.

Mărimea ambalajului: 1 flacon per cutie.

Similar altor medicamente cu potenţial toxic, se impune prudenţă la manipularea şi prepararea soluţiilor de oxaliplatină.

Instrucţiuni de manipulare

Manipularea acestui medicament citotoxic de către personalul medical necesită orice precauţie pentru a garanta protecţia celui care-l manipulează şi a mediului înconjurător.

Prepararea soluţiilor injectabile cu medicamente citotoxice trebuie efectuată de personal specializat în domeniu, care cunoaşte medicamentele utilizate, în condiţii care să garanteze integritatea medicamentului, protecţia mediului şi, în special, protecţia personalului care manipulează medicamentele, în conformitate cu regulamentul spitalului. Este necesar să existe o zonă de preparare, rezervată acestui scop. Este interzis să se fumeze, să se mănânce sau să se bea în această zonă.

Personalul trebuie dotat cu materiale de manipulare corespunzătoare, în special halate cu mâneci lungi, măşti de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi sterile de unică folosinţă, câmpuri de protecţie pentru zona de lucru, containere şi saci pentru colectarea deşeurilor.

Materialele excretate şi conţinutul vărsăturilor trebuie manipulate cu atenţie.

Femeile gravide trebuie atenţionate să evite manipularea medicamentelor citotoxice.

Orice container spart trebuie tratat cu aceleaşi precauţii şi considerat ca fiind deşeu contaminat. Deşeurile contaminate trebuie incinerate în containere rigide, etichetate în mod adecvat. Vezi mai jos pct. 'Eliminare”.

Dacă concentratul sau soluţia perfuzabilă de oxaliplatină intră în contact cu pielea sau cu membranele mucoase, spălaţi imediat cu apă din abundenţă.

Precauţii speciale pentru administrare

- A NU se utiliza echipament de perfuzare care conţine aluminiu.

- A NU se administra nediluat.

- Numai soluţia perfuzabilă de glucoză 5% (50 mg/ml) trebuie utilizată ca diluent. A NU se dilua pentru perfuzie cu soluţie de clorură de sodiu sau cu alte soluţii care conţin cloruri.

- A NU se amesteca cu orice alt medicament în aceeaşi pungă de perfuzie sau a nu se administra concomitent pe aceeaşi linie de perfuzie.

- A NU se utiliza în asociere cu medicamente sau soluţii alcaline, în special medicamente pe bază de 5-fluorouracil (5FU) şi acid folinic (AF), care conţin trometamol ca excipient şi sărurile de trometamol ale altor substanţe active. Medicamentele sau soluţiile alcaline afectează în mod negativ stabilitatea oxaliplatinei.

Instrucţiuni pentru utilizarea cu acidul folinic (AF) (sub formă de folinat de calciu sau folinat disodic)

Perfuzia intravenoasă de oxaliplatină 85 mg/m2 în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml) se administrează în acelaşi timp cu perfuzia intravenoasă de acid folinic (AF), în soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), în decurs de 2 până la 6 ore, utilizându-se o linie de perfuzie în Y poziţionată imediat la locul perfuziei.

Aceste două medicamente nu trebuie asociate în aceeaşi pungă de perfuzie. Acidul folinic nu trebuie să conţină trometamol ca excipient şi trebuie diluat numai cu soluţie izotonă de glucoză 5% (50 mg/ml), niciodată cu soluţii alcaline sau soluţie de clorură de sodiu sau soluţii care conţin clorură.

Instrucţiuni pentru utilizarea cu 5-fluorouracil

Oxaliplatina trebuie întotdeauna administrată înaintea fluoropirimidinelor, adică 5-fluorouracil (5FU). După administrarea oxaliplatinei, spălaţi linia de perfuzie şi administraţi apoi 5-fluorouracil (5FU)

Diluarea pentru perfuzia intravenoasă

Extrageţi cantitatea necesară de concentrat din flacon(flacoane) şi apoi diluaţi cu 250 ml până la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml) pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatină cuprinsă între 0,20 mg/ml şi 0,60 mg/ml. Intervalul de concentraţie la care stabilitatea fizico-chimică a oxaliplatinei a fost demonstrată este cuprins între 0,20 mg/ml şi 2,0 mg/ml.

Se administrează prin perfuzie intravenoasă.

După diluarea în soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), stabilitatea fizică şi chimică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 48 ore la 2° - 8°C şi timp de 24 ore la 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, acest preparat perfuzabil trebuie utilizat imediat.

Dacă nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2°C - 8 °C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

Inspectaţi vizual soluţia înainte de utilizare. Trebuie folosite numai soluţii limpezi, fără particule.

Acest medicament este numai de unică folosinţă. Orice soluţie perfuzabilă neutilizată trebuie aruncată. (vezi pct. 'eliminare” de mai jos).

NICIODATĂ nu trebuie utilizate soluţii de clorură de sodiu sau soluţii care conţin cloruri pentru diluare.

Compatibilitatea soluţiei de oxaliplatină perfuzabilă a fost testată cu seturi reprezentative de perfuzie, pe bază de PVC.

Perfuzie:

Administrarea oxaliplatinei nu necesită hidratare anterioară.

Oxaliplatina, diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml) pentru a se obţine o concentraţie de cel puţin 0,20 mg/ml, trebuie perfuzată printr-o linie venoasă centrală sau periferică în decurs de 2 până la 6 ore. Când oxaliplatina este administrată în asociere cu 5-fluorouracil (5FU), perfuzia de oxaliplatină trebuie să o preceadă pe cea de 5-fluorouracil (5FU).

Resturile de medicament şi toate materialele utilizate la diluare şi administrare trebuie distruse conform procedurilor standard ale spitalului aplicabile medicamentelor citotoxice, cu respectarea legilor în vigoare privind eliminarea deşeurilor periculoase.

Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs, 69800 Saint-Priest

Franţa

9540/2016/01-02-03

AUTORIZAŢIE

Data reînnoirii autorizației - Decembrie 2016

Decembrie 2016