OXALIPLATIN STADA 5mg / ml pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

Oxaliplatin STADA 5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Un mililitru de soluţie concentrată reconstituită conţine oxaliplatină 5 mg.

Flacon a 50 mg: Fiecare flacon conţine oxiplatină 50 mg pentru reconstituire în 10 ml solvent.

Flacon a 100 mg: Fiecare flacon conţine oxiplatină 100 mg pentru reconstituire în 20 ml solvent.

Flacon a 150 mg: Fiecare flacon conţine oxiplatină 150 mg pentru reconstituire în 30 ml solvent.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Pulbere albă până la aproape albă.

Oxaliplatina în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic (AF) este indicată pentru:

* tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon stadiul III (stadiul C conform clasificării Duke), după rezecţia completă a tumorii primare

* tratamentul neoplasmului colorectal metastazat.

NUMAI PENTRU ADULŢI

Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul adjuvant este 85 mg/m², administrată intravenos, repetată la intervale de 2 săptămâni timp de 12 cicluri terapeutice (6 luni).

Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul neoplasmului colorectal metastazat este 85 mg/m², administrată intravenos, repetată la intervale de 2 săptămâni.

Dozele administrate trebuie ajustate în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).

Oxaliplatina trebuie administrată întotdeauna înaintea fluoropirimidinelor, de exemplu 5-fluorouracil.

Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 până la 6 ore, diluat în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5%, pentru a obţine o concentraţie cuprinsă între 0,2 mg/ml şi 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml este concentraţia maximă în practica clinică pentru o doză de oxaliplatină de 85 mg/m2.

Oxaliplatina este administrată, în principal, în asociere cu scheme de tratament pe bază de 5-fluorouracil în perfuzie continuă. Pentru regimurile de tratament de 2 săptămâni a fost utilizată o schemă de tratament cu 5-fluorouracil care combină administrarea în bolus cu perfuzia continuă.

Nu au fost efectuate studii privind administrarea oxaliplatinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată tratamentul poate fi iniţiat cu doza uzuală recomandată (vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.

În cadrul unui studiu de fază I care a inclus pacienţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, frecvenţa şi severitatea tulburărilor hepatobiliare au fost în legătură cu caracterul progresiv al bolii şi cu valorile iniţiale, anormale, ale testelor funcţionale hepatice. În cadrul studiului clinic, nu au fost efectuate ajustări ale dozei în mod special, la pacienţii cu valori anormale ale testelor funcţionale hepatice.

Nu s-a observat creşterea efectelor toxice severe atunci când oxaliplatina a fost utilizată în monoterapie sau în asociere cu 5-fluorouracil la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. În consecinţă, nu este necesară ajustarea specifică a dozelor la pacienţii vârstnici.

Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă.

Administrarea de oxaliplatină nu necesită hiperhidratare.

Oxaliplatina diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de minimum 0,2 mg/ml, trebuie administrată în perfuzie printr-o linie venoasă centrală sau într-o venă periferică, în decurs de 2 până la 6 ore. Perfuzia de oxaliplatină trebuie să precedată întotdeauna administrarea de 5-fluorouracil.

În cazul în care se produce extravazare, administrarea trebuie întreruptă imediat.

Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie efectuată de personal specializat instruit, având cunoştinţe despre medicamentul utilizat, în condiţii care garantează integritatea medicamentului, protejarea mediului înconjurător şi, în special, protecţia personalului care manipulează aceste medicamente, în conformitate cu procedurile standard ale spitalului. Este necesar să existe o zonă de preparare destinată acestui scop. În acestă zonă sunt interzise fumatul, consumul de alimente sau băuturi.

- Hipersensibilitate la oxaliplatină sau oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

- Alăptarea

- Mielosupresie înainte de iniţierea primului ciclu terapeutic, evidenţiată de numărul iniţial al neutrofilelor < 2 x 109/l şi/sau al trombocitelor < 100 x 109/l

- Neuropatie periferică senzitivă însoţită de deficit funcţional înainte de primul ciclu terapeutic

- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min).

Oxaliplatina trebuie utilizată numai în secţiile specializate de oncologie şi trebuie administrată sub supravegherea unui medic oncolog cu experienţă.

Din cauza informaţiilor limitate privind siguranţa utilizării la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, administrarea trebuie luată în considerare numai după evaluarea corespunzătoare a raportului beneficiu/risc pentru pacient.

În această situaţie, funcţia renală trebuie atent monitorizată şi doza trebuie ajustată în funcţie de toxicitate.

Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice la compuşii pe bază de platină trebuie monitorizaţi pentru simptomele alergice. În caz de reacţie de tip anafilactic la oxaliplatină, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul simptomatic corespunzător. Este contraindicată reluarea administrării oxaliplatinei. Au fost raportate reacții încrucișate, uneori fatale, la administrarea compușilor pe bază de platină.

În cazul extravazării, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul local simptomatic uzual.

Simptome neurologice

Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie atent monitorizată, în special dacă se administrează în asociere cu alte medicamente cu toxicitate neurologică specifică. Trebuie efectuat un examen neurologic înainte de fiecare administrare şi, ulterior, în mod periodic.

La pacienţii la care apare disestezie laringofaringiană acută (vezi pct. 4.8), în timpul sau în primele ore după perfuzia cu durata de 2 ore, următoarea perfuzie cu oxaliplatină trebuie administrată în decurs de 6 ore.

Dacă apar simptome neurologice (parestezie, disestezie), ajustarea dozelor de oxaliplatină recomandate ulterior trebuie să ţină cont de durata şi severitatea acestor simptome:

* dacă simptomele durează mai mult de şapte zile şi sunt supărătoare, următoarea doză de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 la 65 mg/m2 (în tratamentul neoplasmului metastazat) sau 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).

* dacă paresteziile fără deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, următoarea doză de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 la 65 mg/m2 (în tratamentul neoplasmului metastazat) sau 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).

* dacă paresteziile însoţite de deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt.

* dacă aceste simptome se ameliorează după întreruperea terapiei cu oxaliplatină, poate fi luată în considerare reluarea tratamentului.

Pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii persistenţei simptomelor de neuropatie periferică senzitivă după terminarea tratamentului. Paresteziile localizate moderate sau paresteziile care pot interfera cu activităţile funcţionale pot persista până la 3 ani după încetarea tratamentului în terapia adjuvantă.

Sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR)

Au fost raportate cazuri de sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR) la pacienții cărora li s-a administrat oxaliplatină concomitent cu chimioterapia. SLPR este o afecțiune neurologică rară, reversibilă cu evoluție rapidă, care poate include covulsii, hipertensiune, dureri de cap, confuzie, pierderea vederii și alte tulburari vizuale și neurologice ( vezi pct. 4.8)). Diagnosticarea

SLPR este confirmată prin dovezi imagistice ale creierului, de preferat RNM ( rezonanța magnética nucleară).

Greața, varsături, diaree și deshidratare

Toxicitatea gastrointestinală, care se manifestă prin greaţă şi vărsături, necesită tratament antiemetic profilactic şi/sau curativ (vezi pct. 4.8).

Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie, acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil ( (5-FU). În cazuri izolate s-a raportat pancreatită.

Dacă apar semne de toxicitate hematologică (număr de neutrofile < 1,5 x 109/l sau număr de trombocite < 50 x 109/l), administrarea următorului ciclu terapeutic trebuie amânată până când valorile parametrilor hematologici revin la valori acceptabile. Înainte de iniţierea tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu terapeutic ulterior, trebuie efectuată hemoleucograma completă.

Pacienţii trebuie informaţi în mod corespunzător despre riscul apariţiei diareei/vărsăturilor, mucozitei/stomatitei şi neutropeniei după administrarea oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil, astfel încât să se poată adresa de urgenţă medicului curant pentru măsurile terapeutice necesare.

Dacă apare mucozită/stomatită însoţită sau nu de neutropenie, următorul ciclu terapeutic trebuie amânat până la remisia mucozitei/stomatitei la gradul 1 sau mai puţin şi/sau până când numărul neutrofilelor este ≥ 1,5 x 109/l.

În cazul administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil (cu sau fără acid folinic (AF), trebuie să se aplice ajustările uzuale ale dozei în funcţie de toxicitatea 5-fluorouracilului.

Dacă apar diaree de gradul 4, neutropenie de gradul 3-4 (numărul neutrofilelor < 1,0 x 109/l), trombocitopenie de gradul 3-4 (numărul trombocitelor < 50 x 109/l), doza de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 la 65 mg/m² (în tratamentul neoplasmului metastazat) sau 75 mg/m² (în tratamentul adjuvant), asociat oricărei reduceri necesare a dozei de 5-fluorouracil.

În cazul apariţiei unor simptome respiratorii inexplicabile, cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri sau infiltrate pulmonare evidenţiate radiologic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt până când investigaţiile pulmonare ulterioare exclud o penumopatie interstiţială (vezi pct. 4.8).

În cazul unor rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau în caz de hipertensiune portală, care nu sunt determinate în mod evident de metastaze hepatice, trebuie avute în vedere cazuri foarte rare de tulburări vasculare hepatice induse de medicament.

Pentru utilizarea la gravide, vezi pct. 4.6.

În studiile preclinice, au fost observate efecte genotoxice ale oxaliplatinei. Ca urmare, pacienţilor de sex masculin trataţi cu oxaliplatină li se recomandă să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de 6 luni după tratament şi să solicite informaţii privind conservarea spermei înainte de tratament, deoarece oxaliplatina poate determina infertilitate care poate fi ireversibilă.

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină şi trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6).

La pacienţii cărora li s-a administrat o doză unică de 85 mg/m2 oxaliplatină imediat înainte de administrarea de 5-fluorouracil (5-FU), nu au fost observate modificări ale nivelului de expunere la 5-fluorouracil (5-FU).

In vitro, nu s-a observat deplasarea semnificativă a oxaliplatinei de pe situs-urile de legare ale proteinelor plasmatice, de către următoarele medicamente: eritromicină, salicilaţi, granisetron, paclitaxel şi valproat de sodiu.

Până în prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării medicamentului la gravide. În studiile la animale, a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere. În consecinţă, nu se recomandă administrarea oxaliplatinei în timpul sarcinii şi nici femeilor aflate la vârsta fertilă care nu folosesc metode contraceptive.

Administrarea oxaliplatinei poate fi luată în considerare numai după evaluarea raportului beneficiu/risc pentru făt şi după consimţământul pacientei.

Trebuie utilizate metode contraceptive eficace în timpul şi după încetarea tratamentului timp de 4 luni pentru femei şi 6 luni pentru bărbaţi.

Nu a fost studiată excreţia oxaliplatinei în laptele uman. Alăptarea este contraindicată pe durata terapiei cu oxaliplatină.

Oxaliplatina poate afecta fertilitatea (vezi pct. 4.4).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, deoarece tratamentul cu oxaliplatină poate determina creşterea riscului de apariţie a ameţelilor, stării de greaţă şi vărsăturilor şi a altor simptome neurologice care afectează mersul şi echilibrul, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje pot fi afectate uşor până la moderat.

Tulburările de vedere, în special cecitatea tranzitorie (reversibilă după întreruperea tratamentului)), pot afecta capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Prin urmare, pacienţii trebuie avertizaţi despre posibilitatea ca aceste evenimente adverse să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacţii adverse ale administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) au fost cele gastrointestinale (diaree, greaţă, vărsături şi mucozită), hematologice (neutropenie, trombocitopenie) şi neurologice (neuropatie periferică senzitivă după doză unică şi după doze repetate). În general, aceste evenimente adverse au fost mai frecvente şi mai severe în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-FU/AF decât în cazul tratamentului cu 5-FU/AF în monoterapie.

Frecvenţele raportate în tabelul de mai jos sunt rezultate din studiile clinice în care oxaliplatina a fost administrată în indicaţiile neoplasm metastazat şi tratament adjuvant (care au inclus 416, respectiv 1108 pacienţi, în braţele de tratament cu oxaliplatină + 5-FU/AF) şi din experienţa de după punerea pe piaţă.

Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Detalii suplimentare sunt furnizate după tabel.

Reacţii adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe

Clasificare Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare

MedDRA pe frecvente aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi Infecţie Sepsis infestări* neutropenic (de exemplu, neutropenie de gradul 3-4 şi infecţie demonstrată)*

Rinită,

Infecţie a căilor respiratorii superioare

Tulburări Anemie, Neutropenie Trombocitope hematologice neutropenie, febrilă nie şi limfatice* trombocitopenie* imunoalergică , Anemie

Leucopenie, hemolitică limfopenie* Alergie/reacţii

Tulburări ale alergice 1 sistemului imunitar*

Tulburări Anorexie Deshidratare Acidoză metabolice şi metabolică de nutriţie Hiperglicemie

Hipokaliemie

Hipernatriemie

Tulburări Depresie, Nervozitate psihice Insomnie

Tulburări ale Neuropatie Ameţeli Dizartrie sistemului senzorială Nevrită motorie, Sindromul de nervos* periferică, Meningism leucoencefalo

Cefalee patie

Tulburări posterioară senzoriale reversibilă

Disgeuzie (SLPR) (vezi pct. 4.4)

Turburări Conjunctivită, Reducerea oculare Tulburări de tranzitorie a vedere acuităţii vizuale,

Tulburări ale câmpului vizual

Nevrită optică,

Cecitate tranzitorie, reversibilă după întreruperea tratamentului

Tulburări Ototoxicitate Surditate acustice şi vestibulare

Tulburări Hemoragie, vasculare Tromboză venoasă profundă,

Eritem facial

Tulburări Dispnee, Dureri toracice, Boală respiratorii, Tuse Sughiţ pulmonară toracice şi Epistaxis Embolism interstiţială mediastinale pulmonar uneori fatală,

Fibroză pulmonară**

Tulburări Diaree, Dispepsie, Ileus, Colită, gastro Greaţ Reflux Ocluzie inclusiv diaree intestinale* Vărsături, gastroesofagian, intestinală cu

Stomatită/ Hemoragie Clostridium mucozită gastrointestinală, difficile

Dureri Rectoragie Pancreatită abdominale,

Constipaţie

Tulburări Sindrom de hepatobiliare obstrucţie a canaliculelor sinusoide4

Afecţiuni Afecţiuni cutanate, Exfoliere cutanate şi ale Alopecie cutanată ( de ţesutului exemplu, subcutanat sindrom mână-picior), erupţie

Erupţie cutanată tranzitorie,

Erupţie eritematoasă,

Hiperhidroză

Tulburări la nivelul unghiilor

Tulburări Durere de spate Artralgie, musculo- Dureri osoase scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări Disurie Nefropatie renale şi ale Frecvenţă tubulointerstiţială căilor urinare anormală a acută, micţiunilor, , Necroză tubulară

Hematurie acută, Insuficienţă renală acută

Tulburări Febră2, generale şi la Fatigabilitate nivelul locului Astenie de Dureri administrare Reacţii la locul de perfuzare3

Investigaţii Creşterea Creşterea diagnostice concentraţiei creatininemiei plasmatice a Scădere enzimelor ponderală (în hepatice tratamentul (TGP/ALT, metastazelor)

TGO/AST)

Creşterea concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline

Creşterea bilirubinemiei

Creşterea concentraţiei plasmatice a LDH

Creştere ponderală (în tratamentul adjuvant) *Vezi punctul de mai jos pentru detalii

** Vezi pct. 4.4.

1 Foarte frecvente : reacţii alergice frecvente ce apar in special în timpul perfuziei, uneori fatale( (frecvente reacții alergice precum erupţii cutanate tranzitorii în special urticarie conjunctivită, rinită).

Reacţii aanafilactice frecvente. inclusiv bronhospasm, angioedem, hipotensiune arterială şi şoc anafilactic. 2 Foarte frecvente: febră, , frisoane (tremurături) fie secundare infecţiei (însoţită sau nu de neutropenie febrilă), fie posibil prin mecanism imunologic. 33 Au fost raportate reacţii la nivelul locului de injectare inclusiv durere locală, eritem, edem şi tromboză

Extravazarea poate provoca durere şi inflamaţie locală, care pot fi severe şi pot determina complicaţii, inclusiv necroză în special atunci când oxaliplatina este perfuzată într-o venă periferică (vezi pct. 4.4). 4 Sindrom de obstrucţie a canaliculelor sinusoide la nivelul ficatului, cunoscut , de asemenea, sub numele de boala veno-ocluzivă a ficatului, sau manifestări patologice legate de asemenea afecţiuni hepatice, inclusiv pelioză hepatică peliosis, hiperplazie nodulară regenerativă, fibroza perisinusoidală.

Manifestările clinice pot fi hipertensiunea portală și /sau valori crescute ale transaminazelor.

Tulburări hematologice şi limfatice Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad

Oxaliplatină şi 5-FU/AF Tratamentul neoplasmului Tratament adjuvant 85 mg/m2 la fiecare metastazat 2 săptămâni Toate Gradul 3 Gradul 4 Toate Gradul 3 Gradul 4 gradele gradele

Anemie 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1

Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3

Trombocitopenie 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2

Neutropenie febrilă 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0

Sepsis neutropenic 1,,7 0,4 1,,6 0,4

Experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută

Sindrom hemolitic uremic

Tulburări ale sistemului imun Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad.

Oxaliplatină şi 5- Tratamentul neoplasmului Tratament adjuvant

FU/AF, metastazat 85 mg/m2 la fiecare 2 săptămâni Toate Gradul 3 Gradul 4 Toate Gradul 3 Gradul 4 gradele gradele

Reacţii 9, < 0,3 2,3 0,6 alergice/Alergii

Toxicitatea neurologică limitează doza de oxaliplatină. Aceasta constă în neuropatie senzitivă periferică caracterizată prin disestezie şi/sau parestezie la nivelul extremităţilor însoţită sau nu de crampe, frecvent declanşate de frig. Aceste simptome apar la până la 95% dintre pacienţii trataţi.

Durata acestor simptome, care, de regulă, regresează între ciclurile terapeutice, creşte odată cu numărul acestor cicluri.

Apariţia durerilor şi/sau a unei tulburări funcţionale reprezintă indicaţii, în funcţie de durata simptomelor, pentru ajustarea dozei sau chiar pentru întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Această tulburare funcţională include dificultăţi în executarea unor mişcări fine şi este o consecinţă posibilă a deficitului senzorial. Pentru o doză cumulativă de 850 mg/m² (10 cicluri) riscul de apariţie a simptomelor persistente este de aproximativ 10%, şi de 20% pentru o doză cumulativă de 1020 mg/m² (12 cicluri terapeutice).

În majoritatea cazurilor, semnele şi simptomele neurologice se atenuează sau dispar complet la întreruperea tratamentului. În tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon, la 6 luni după întreruperea tratamentului, 87% dintre pacienţi prezentau simptome uşoare sau nu prezentau niciun simptom. După o perioadă de monitorizare de până la 3 ani, aproximativ 3% dintre pacienţi au prezentat fie parestezie locală persistentă de intensitate medie (2,3%), fie parestezie care poate interfera cu activităţile funcţionale (0,5%).

Au fost raportate manifestări neurosenzoriale acute (vezi pct. 5.3). Acestea debutează în primele ore după administrare şi deseori apar ca urmare a expunerii la frig. De regulă, acestea se manifestă sub formă de parestezii, disestezie şi hipoestezie tranzitorii. La 1%-2% dintre pacienţi apare un sindrom acut de disestezie faringo-laringiană caracterizat prin senzaţii subiective de disfagie sau dispnee/senzaţie de sufocare, fără nicio dovadă obiectivă de insuficienţă respiratorie (fără cianoză sau hipoxie) sau de laringospasm sau bronhospasm (fără stridor sau wheezing). Deşi, în astfel de cazuri s-au administrat antihistaminice şi bronhodilatatoare, simptomele au fost rapid reversibile chiar în absenţa tratamentului. Prelungirea duratei de perfuzare ajută la reducerea incidenţei acesui sindrom (vezi pct. 4.4). Ocazional, au fost observate alte simptome, incluzând spasm al maxilarului/spasme musculare/contracţii musculare involuntare/întinderi musculare/mioclonii, tulburări de coordonare/tulburări de mers/ataxie/tulburări de echilibru/senzaţie de constricţie faringiană sau toracică/senzaţie de presiune/disconfort/durere. În plus, pot fi asociate disfuncţii ale nervilor cranieni sau pot apărea ca un eveniment izolat cum sunt ptoză, diplopie, afonie/disfonie/răguşeală, uneori descrise ca paralizie a corzilor vocale, senzaţii anormale la nivelul limbii sau dizartrie, uneori descrise ca afazie, nevralgie de trigemen/durere facială/durere oculară, scăderea acuităţii vizuale, tulburări la nivelul câmpului vizual.

În timpul tratamentului cu oxaliplatină, au fost raportate şi alte simptome neurologice precum pierderea reflexelor osteotendinoase şi semnul Lhermitte. Au fost raportate cazuri izolate de nevrită optică.

Experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută

Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad

Oxaliplatină şi 5-FU/AF, Tratamentul neoplasmului Tratament adjuvant 85 mg/m2 la fiecare metastazat 2 săptămâni Toate Gradul 3 Gradul 4 Toate Gradul 3 Gradul 4 gradele gradele

Greaţă 69.9 8 < 1 73.7 4.8 0.3

Diaree 60.8 9 2 56.3 8.3 2.5

Vărsături 49.0 6 1 47.2 5.3 0.5

Mucozită/Stomatită 39.9 4 < 1 42..8 0.1

Este indicată profilaxia şi/sau tratamentul cu antiemetice puternice.

Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie, acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil (5FU) (vezi pct. 4.4). În cazuri izolate s-a raportat pancreatită.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Nu este cunoscut un antidot pentru oxaliplatină. În caz de supradozaj, se anticipează exacerbarea reacţiilor adverse. Trebuie iniţiată monitorizarea parametrilor hematologici şi trebuie administrat tratament simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: compuşi ai platinei, codul ATC: L01XA03.

Oxaliplatina este un medicament antineoplazic care aparţine unei clase noi de compuşi pe bază de platină, în care atomul de platină formează un complex cu 1,2-diaminociclohexan ('DACH”) şi o grupare oxalat.

Oxaliplatina este un enantiomer unic, Cis-[oxalato(trans-1-1,2-DACH)platină)].

Oxaliplatina prezintă un spectru larg, atât de citotoxicitate in vitro cât şi în ceea ce priveşte activitatea antineoplazică in vivo asupra unei varietăţi de sisteme de modele tumorale, inclusiv modele de neoplasm colorectal uman. De asemenea, oxaliplatina prezintă activitate atât in vitro cât şi in vivo asupra diverselor modele rezistente la cisplatină.

Prin asocierea cu 5-fluorouracil a fost observată o acţiune citotoxică sinergică atât in vitro cât şi in vivo.

Studii asupra mecanismului de acţiune a oxaliplatinei, deşi acesta nu este pe deplin elucidat, arată faptul că hidroderivaţii rezultaţi din metabolizarea oxaliplatinei interacţionează cu ADN-ul pentru a forma legături atât inter-, cât şi intracatenare, rezultând întreruperea sintezei ADN, ceea ce determină efecte citotoxice şi antineoplazice.

La pacienţii cu neoplasm colorectal metastazat, eficacitatea oxaliplatinei (85 mg/m2 repetat la intervale de două săptămâni) asociat cu 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) este raportată în trei studii clinice:

- În cazul tratamentului de primă linie, într-un studiu de fază III, comparativ, cu 2 braţe de tratament (de Gramont A şi colaboratorii, 2000), au fost repartizaţi randomizat 420 pacienţi, trataţi fie cu 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2, N = 210 pacienţi), fie cu asocierea de oxaliplatină şi 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 210 pacienţi).

- La pacienţi trataţi anterior: într-un studiu de fază III, comparativ, cu 3 braţe de treatment (Rothenberg ML şi colaboratorii, 2003), au fost repartizaţi randomizat 821 pacienţi refractari la asocierea irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF,trataţi fie cu 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2,

N = 275 pacienţi), fie cu oxaliplatină în monoterapie (N = 275 pacienţi), fie cu oxaliplatină în asociere cu 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 271 pacienţi).

- În sfârşit, într-un studiu de fază II, necontrolat (André, T şi colaboratorii, 1999), care a inclus pacienţi refractari la 5-FU/AF în monoterapie, care au fost trataţi cu oxaliplatină în asociere cu 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 57 pacienţi).

Cele două studii clinice randomizate (de Gramont, Aşi colaboratorii) ca terapie de primă linie şi (Rothenberg ML şi colaboratorii) care au inclus pacienţi trataţi anterior, au demonstrat o rată de răspuns semnificativ mai mare şi o prelungire a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/timpulului până la progresia bolii (TPP), comparativ cu 5-FU/AF în monoterapie. În studiul Rothenberg şi colaboratorii, efectuat la pacienţi trataţi anterior, refractari la tratament, diferenţa privind supravieţuirea globală mediană (SG) dintre asocierea de oxliplatină şi 5-FU/AF comparative cu monoterapia cu 5-FU/AF nu a atins valori semnificative statistic.

Rata de răspuns sub tratamentul cu FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2.

Rata de răspuns % (IÎ 95%) LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în

Control radiologic independent cu monoterapie analiză ITT

Tratament de primă linie 22 49 de Gramont, A şi colaboratorii, (16-27) (42-46) NA*

Evaluarea răspunsului la intervale Valoarea p = 0,0001 de 8 săptămâni

Pacienţi trataţi anterior 0,7 11,,1 (Rothenberg, ML şi colaboratorii, (0,0-2,7) (7,6-15,5) (0,2-3,2) 2003) (refractari la CPT-11 + 5-

FU/AF)

Evaluarea răspunsului la intervale Valoarea p = 0,0001 de 6 săptămâni

Pacienţi trataţi anterior (André, T şi colaboratorii, 1999) (refractari la 5-FU/AF) NA* 23 NA*

Evaluarea răspunsului la intervale (13-36) de 12 săptămâni

*NA = nu este cazul.

Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/Timpul median până la progresia bolii (TPP) sub tratamentul cu FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2

Valoarea mediană a PFS/TTP LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în median monoterapie

Luni (ÎI 95%)

Evaluare radiologică independentă cu analiză ITT

Tratament de primă linie 6,0 8,2 NA* (de Gramont, A şi colaboratorii, 2000) (5,5-6,5) (7,2-8,8) Valoarea logaritmică a valorii P = 0,0003

Pacienţi trataţi anterior 2,6 5,3 2,1 (Rothemberg, ML şi colaboratorii, (1,8-2,9) (4,7-6,1) (1,6-2,7) 2003) (refractari la CPT-11 + 5-FU/AF)

Valoarea logaritmică a valorii P = 0,0001

Pacienţi trataţi anterior NA* 5,1 NA* (André, T şi colaboratorii, 1999) (3,1-5,7) (refractari la 5-FU/AF)

NA* = nu este cazul

Valoarea mediană a supravieţuirii globale (SG) sub tratamentul cu FOLFOX4 comparativ cu

LV5FU2

Valoarea mediană a SG LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în

Luni (IÎ 95%) monoterapie

Analiză ITT

Tratament de primă linie 14,7 16,2 NA* (de Gramont, A şi colaboratorii, 2000) (13,0-18,2) (14,7-18,2)

Valoarea logaritmică a valorii P = 0,12

Pacienţi trataţi anterior 8,8 9,9 8,1 (Rothemberg ML şi colaboratorii, (7,3-9,3) (9,1-10,5) (7,2-8,7) 2003) (refractari la CPT-11 + 5-FU/AF)

Valoarea logaritmică a valorii P = 0,09

Pacienţi trataţi anterior NA* 10,8 NA* (André, T şi colaboratorii, 1999) (9,3-12,8) (refractari la 5-FU/AF)

NA* = nu este cazul.

La pacienţii trataţi anterior (Rothemberg, ML şi colaboratorii, 2003), care au fost iniţial simptomatici, un procent mai mare dintre cei trataţi cu oxaliplatină şi 5-FU/AF au prezentat o ameliorare semnificativă a simptomelor determinate de boală, comparativ cu cei trataţi cu 5-FU/AF în monoterapie (27,7% comparative cu 14,6%; p < 0,0033).

La pacienţii netrataţi anterior (de Gramont, A şi colaboratorii, 2000), între cele două grupuri de tratament nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte calitatea vieţii. Cu toate acestea, scorurile de evaluare a calităţii vieţii au fost, în general, mai mari în braţul de control, în ceea ce priveşte starea de sănătate generală şi durerea, şi mai mici în braţul de tratament cu oxaliplatină, în ceea ce priveşte greaţa şi vărsăturile.

În tratamentul adjuvant, în studiul comparativ de fază III MOSAIC, au fost repartizaţi randomizat 2246 pacienţi (899 stadiul II/Duke B2 şi 1347 în stadiul III/Duke C) urmând să completeze rezecţia chirurgicală a tumorii primare maligne de colon prin administrarea fie de 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2, N = 1123 pacienţi (B2/C) = 448/675), fie de oxaliplatină în asociere cu 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 1123 pacienţi, (B2/C) = 451/672).

Studiul MOSAIC, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT)* pentru populaţia globală

Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4

Procent de supravieţuire după 3 ani fără semne de 73,3 78,7 boală (IÎ 95%) (70,6-75,6) (76,2-81,1)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,76 (0,64-0,89)

Valoarea logaritmică stratificată P = 0,0008

*urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani).

Studiul a demonstrat un avantaj global semnificativ în ceea ce priveşte supravieţuirea după 3 ani fără semne de boală în favoarea asocierii de oxaliplatină şi 5-FU/AF (FOLFOX4) faţă de monoterapia cu 5-FU/AF (LV5FU2).

Studiul MOSAIC, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT) în funcţie de stadiul bolii

Stadiul bolii Stadiul II Stadiul III (Duke B2) (Duke C)

Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4

Procent de supravieţuire la 3 ani 84,3 87,4 65,8 72,8 fără semne de boală (IÎ 95%) (80,9-87,7) (84,3-90,5) (62,1-69,5) (69,4-76,2)

Riscul relativ (IÎ 95%) 0,79 0,75 (0,57-1,09) (0,62-0,90)

Valoarea logaritmică stratificată P = 0,151 P = 0,002

* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani)

Supravieţuirea globală (analiză ITT)

În momentul analizei supravieţuirii după 3 ani fără semne de boală, care a fost criteriul principal de evaluare a studiului MOSAIC, 85,1% dintre pacienţi erau încă în viaţă în braţul de tratament

FOLFOX4, comparativ cu 83,8% în braţul de tratament LV5FU2. Aceasta se interpretează printr-o reducere globală de 10% a riscului de deces în favoarea FOLFOX4, fără a avea o semnificaţie statistică (risc relativ = 0,90).

Procentele au fost 92,2%, comparativ cu 92,4% la subgrupul din Stadiul II (Duke B2) (risc relativ = 1,01) şi 80,4%, comparativ cu 78,1% la subgrupul din Stadiul III (Duke C) (risc relativ = 0,87), pentru FOLFOX4, respectiv LV5FU2.

Farmacocinetica individuală a compuşilor activi nu a fost determinată. Farmacocinetica platinei ultrafiltrabile, reprezentând un amestec al tuturor speciilor de platină nelegate, active şi inactive, după administrarea unei perfuzii cu oxaliplatină cu durata de două ore în doză de 130 mg/m² la intervale de trei săptămâni timp de 1 până la 5 cicluri şi oxaliplatină în doză de 85 mg/m² la intervale de două săptămâni timp de 1 până la 3 cicluri este prezentată în continuare.

Rezumatul estimărilor parametrilor farmacocinetici ai platinei în ultrafiltrat după administrarea de doze repetate de oxaliplatină de 85 mg/m2 la intervale de două săptămâni sau de 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni

Doză Cmax ASC0-48 ASC t1/2α t1/2β t1/2γ Vss Cl μg/ml μg*ore/ml μg*ore/ml ore ore ore l l/oră 85 mg/m2

Media 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4

DS 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35 130 mg/m2

Media 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1

DS 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07

Valorile medii ale ASC0-48, şi Cmax au fost determinate în ciclul 3 (85 mg/m2) sau ciclul 5 (130 mg/m2).

Valorile medii ale ASC, Vss, Cl, şi ClR0-48 au fost determinate în ciclul 1.

Valorile Cfinal, Cmax, ASC, ASC0-48, Vss şi Cl au fost determinate prin analiză necompartimentală. t1/2α, t1/2β, t1/2γ au fost determinaţi prin analiză compartimentală (ciclurile 1-3 combinate).

După administrarea unei perfuzii cu durata de 2 ore, 15% din platina administrată este prezentă în circulaţia sistemică, restul de 85% fiind distribuită rapid în ţesuturi sau eliminată în urină. Legarea ireversibilă de eritrocite şi proteinele plasmatice determină un timp de înjumătăţire plasmatică pe aceste suporturi apropiat de turn-over-ul fiziologic al hematiilor şi al albuminei serice. Nu a fost observată acumularea în ultrafiltratul plasmatic în urma administrării a 85 mg/m2 la intervale de două săptămâni sau 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni şi starea de echilibru a fost atinsă la ciclul 1 în această matrice. Variabilitatea inter- şi intraindividuală este, în general, mică.

Se consideră că metabolizarea in vitro este rezultatul degradării neenzimatice şi nu există dovezi privind metabolizarea inelului diaminociclohexan (DACH) mediată de citocromul P450.

Oxaliplatina este metabolizată în proporţie mare la pacienţi şi nu a fost detectat medicament nemetabolizat în ultrafiltratul plasmatic la sfârşitul administrării unei perfuzii cu durata de 2 ore.

Câţiva produşi de metabolizare citotoxici, inclusiv speciile de platină monocloro-, dicloro- şi dihidro-

DACH au fost ulterior identificaţi în circulaţia sistemică împreună cu un număr de conjugaţi inactivi.

Platina este excretată predominant în urină, eliminându-se, în principal, în primele 48 ore după administrare.

Până în ziua a 5-a, aproximativ 54% din doza totală a fost regăsită în urină şi < 3% în materiile fecale.

În caz de insuficienţă renală, a fost observată scăderea semnificativă a clearance-ului, de la 17,6 ± 2,18 l/oră la 9,95 ± 1,91 l/oră şi scăderea semnificativă statistic a volumului de distribuţie de la 330 ± 40,9 la 241 ± 36,1 l. Nu a fost evaluat efectul insuficienţei renale severe asupra clearance-ului platinei.

Organele ţintă identficate în studiile preclinice pe modelele animale (şoareci, şobolani, câini şi/sau maimuţe) în care s-au administrat doze unice sau repetate au inclus măduva osoasă, tractul gastrointestinal, rinichii, testiculele, sistemul nervos şi inima. Toxicitatea la nivelul organului ţintă observată la animale este concordantă cu cea produsă de alte medicamente care conţin platină şi care afectează ADN, medicamente citotoxice utilizate în tratamentul neoplasmelor la om, cu excepţia efectelor produse la nivelul inimii. Efectele asupra inimii au fost observate numai la câini şi au inclus tulburări electrofiziologice cu fibrilaţie ventriculară cu efect letal. Cardiotoxicitatea este considerată ca fiind specifică câinilor, nu numai din cauza faptului că a fost observată numai la câini, dar şi pentru că doze similare celor care au produs cardiotoxicitate letală la câini (150 mg/m2) au fost bine tolerate la om. Studii preclinice care au utilizat neuroni senzitivi de şobolan sugerează că simptomele neurosenzitive acute determinate de oxaliplatină pot implica interacţiunea cu canalele de Na+ voltaj-dependente.

Oxaliplatina a avut efecte mutagene şi clastogene în cadrul sistemelor de teste efectuate la mamifere şi a produs toxicitate embriofetală la şobolani. Oxaliplatina este considerată a avea potenţial carcinogen, deşi nu au fost efectuate studii de carcinogenitate.

Lactoză monohidrat

Medicamentul diluat nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzie.

Cu respectarea instrucţiunilor de utilizare de la pct. 6.6, oxaliplatina poate fi administrată concomitent cu acidul folinic pe calea unei piese în Y.

- A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5-flurouracil, preparate de acid folinic care conţin trometamol ca excipient şi sărurile de trometamol ale altor medicamente. Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta negativ stabilitatea oxaliplatinei (vezi pct. 6.6).

- A NU se dilua oxaliplatina cu soluţii saline sau alte soluţii conţinând ioni de clor (incluzând clorură de calciu, potasiu sau sodiu).

- A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzie (vezi pct. 6.6 pentru instrucţiuni privind administrarea simultană cu acid folinic).

- A NU se utiliza echipament de perfuzare care conţine aluminiu.

Medicamentul ambalat pentru comercializare: 4 ani.

Soluţia concentrată reconstituită în flacon original:

Soluţia concentrată reconstituită trebuie diluată imediat.

Soluţie perfuzabilă după diluare:

După diluarea soluţiei reconstituite în soluţie de glucoză 5%, stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat.

Dacă nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 re la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea s-a realizat în condiţii aseptice controlate şi valitate.

Medicamentul ambalat pentru comercializare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile păstrare a soluţiei reconstituite şi a medicamentului diluat ,vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă incoloră (tip I) închis cu dop din cauciuc clorobutilic şi sertizat cu capsă din aluminiu şi disc din plastic.

Mărimi de ambalaj: 1 flacon a 50 mg oxaliplatină. 1 flacon a 100 mg oxaliplatină. 1 flacon a 150 mg oxaliplatină.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Similar altor compuşi cu potenţial toxic, este necesară precauţie la manipularea şi prepararea soluţiilor de oxaliplatină.

Instrucţiuni de manipulare

Manipularea acestui medicament citotoxic de către asistente sau personalul medical necesită toate precauţiile pentru a garanta protecţia celui care-l manipulează şi a mediului înconjurător.

Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie realizată de către personal specializat instruit, având cunoştinţe despre medicamentele utilizate, în condiţii care să garanteze protejarea mediului înconjurător şi, în special, protecţia personalului care manipulează medicamentele, în conformitate cu procedurile standard ale spitalului. Este necesar să existe o zonă de preparare rezervată acestui scop. În această zonă sunt interzise fumatul, consumul de alimente sau băuturi.

Personalul trebuie să aibă la dispoziţie materiale corespunzătoare destinate manipulării, în special îmbrăcăminte cu mâneci lungi, mască de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi de unică folosinţă sterile, câmpuri de protecţie pentru zona de lucru, containere şi saci de colectare pentru colectarea deşeurilor.

Materiile excretate şi conţinutul vărsăturilor trebuie manipulate cu atenţie.

Gravidele trebuie avertizate să evite manipularea medicamentelor citotoxice.

Orice recipient spart trebuie manipulat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat. Deşeurile contaminate trebuie incinerate în containere rigide marcate corespunzător. A se vedea mai jos pct. 'Eliminare'.

Dacă pulberea de oxaliplatină, soluţia reconstituită sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu tegumentele, zona afectată trebuie spălată imediat cu apă din abundenţă.

Dacă pulberea de oxaliplatină, soluţia reconstituită sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu mucoasele, zona afectată trebuie spălată imediat cu apă din abundenţă.

Precauţii speciale la administrare

- A NU se utiliza pentru injectare materiale care conţin aluminiu.

- A NU se administra nediluat.

- Se va utiliza ca solvent numai soluţia de glucoză 5% (50 mg/ml).

- A NU se reconstitui sau dilua în vederea administrării în perfuzie cu soluţie de clorură de sodiu sau alte soluţii care conţin cloruri.

- A NU se administra extravascular.

- A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă de perfuzie şi a NU se administra simultan pe aceeaşi linie de perfuzie.

- A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special cu 5-flurouracil, preparate de acid folinic conţinând trometamol ca excipient sau săruri de trometamol ale altor medicamente.

Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta negativ stabilitatea oxaliplatinei.

Instrucţiuni pentru utilizarea în asociere cu acid folinic (sub formă de folinat de calciu sau folinat disodic)

Soluţia perfuzabilă de oxaliplatină 85 mg/m² administrată i.v.în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml) se administrează concomitent soluţia perfuzabilă i.v. de acid folinic în soluţie de glucoză 5%, în decurs de 2 până la 6 ore, utilizând o piesă în Y plasată imediat înaintea locului de perfuzare.

Aceste două medicamente nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă de perfuzie. Acidul folinic nu trebuie să conţină trometamol ca excipient şi trebuie diluat numai cu soluţie izotonică de glucoză 5%, niciodată cu soluţii alcaline sau soluţii care conţin clorură de sodiu sau alte cloruri.

Instrucţiuni pentru utilizarea împreună cu 5-fluroruracil

Oxaliplatina trebuie administrat întotdeauna înaintea fluropirimidinelor - adică 5-flurouracil.

După administrarea oxaliplatinei, spălaţi linia de perfuzie şi apoi administraţi 5-flurouracilul.

Pentru informaţii suplimentare referitoare la medicamentele care se administrează concomitent cu oxaliplatina, a se vedea rezumatele caracteristicilor produsului pentru medicamentele respective.

Orice soluţie reconstituită care prezintă dovezi de precipitare nu trebuie utilizată şi trebuie eliminată ţinând cont de reglementările legale pentru eliminarea deşeurilor periculoase (vezi mai jos).

Reconstituirea pulberii

- Pentru a reconstitui soluţia se utilizează apă pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml).

- Pentru un flacon a 50 mg: se vor adăuga 10 ml de solvent pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatină de 5 mg/ml.

- Pentru un flacon a 100 mg: se vor adăuga 20 ml de solvent pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatină de 5 mg/ml.

- Pentru un flacon a 150 mg: se vor adăuga 30 ml de solvent pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatină 5 mg/ml.

A se inspecta vizual soluţia înainte de utilizare. Numai soluţiile limpezi, fără particule vizibile trebuie utilizate.

Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice soluţie neutilizată trebuie eliminată (vezi mai jos pct. 'Eliminare').

Diluarea înaintea administrarii în perfuzie

Se extrage cantitatea necesară de soluţie concentrată reconstituită din flacon(flacoane) şi apoi se diluează cu 250 ml până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatină cuprinsă între 0,2 mg/ml şi 0,7 mg/ml, concentraţii pentru care a fost demonstrată stabilitatea fizico-chimică a oxaliplatinei.

A se administra prin perfuzie intravenoasă.

După diluarea cu soluţie de glucoză 5%, stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 la temperaturi cuprinse între +2°C şi +8°C.

Din punct de vedere microbiologic, preparatul perfuzabil trebuie utilizat imediat.

Dacă nu este utilizat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C.

A se inspecta vizual soluţia înainte de utilizare. Numai soluţiile limpezi fără particule în suspensie trebuie utilizate.

Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice soluţie neutilizată trebuie eliminată.

A NU se utiliza niciodată soluţie de clorură de sodiu pentru reconstituire sau diluare.

Compatibilitatea soluţiei de oxaliplatin a fost testată cu seturi reprezentative de perfuzie pe bază de

PVC.

Perfuzia

Administrarea de oxaliplatină nu necesită hidratare prealabilă.

Oxaliplatina diluat în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de minimum 0,2 mg/ml trebuie perfuzată fie într-o venă periferică fie printr-o linie venoasă centrală, în decurs de 2 până la 6 ore. Atunci când oxaliplatina este administrată în asociere cu 5-flurouracil, perfuzia cu oxaliplatină trebuie să preceadă administrarea de 5-fluorouracil.

Resturile de medicament şi toate obiectele utilizate la reconstituire, diluare sau administrare, trebuie eliminate în conformitate cu procedurile standard ale spitalului aplicabile medicamentelor citotoxice cu respectarea legilor în vigoare privind eliminarea deşeurilor periculoase.

Vezi pct. 6.6.

Stada Arzneimittel AG

Stadastraβe 2-18, 61118 Bad Vilbel

Germania

4202/2012/01-03

Autorizare - Aprilie 2008

Reînnoirea autorizaţiei -Ianuarie 2012

Mai 2015