OXALIPLATIN KABI 5mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 5 mg. 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxaliplatină 50 mg. 20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxaliplatină 100 mg. 40 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxaliplatină 200 mg.

Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine sodiu 0,00008 milimoli per ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede şi incoloră, fără particule vizibile.

Oxaliplatina în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic (AF) este indicată în:

- tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon stadiul III (stadiul C conform clasificării Duke) după rezecţia completă a tumorii primare;

- tratamentul neoplasmului colorectal metastazat.

Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie să fie realizată de personal de specialitate instruit, care să deţină cunoştinţe despre medicamentul utilizat, în condiţii care să garanteze integritatea medicamentului, protecţia mediului şi, în special, protecţia personalului care manipulează medicamentele, în conformitate cu regulile spitalului. Este nevoie de o zonă de preparare destinată acestui scop. În această zonă, este interzis fumatul şi consumul alimentelor sau băuturilor (vezi pct. 6.6).

NUMAI PENTRU ADULŢI

Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul adjuvant este de 85 mg/m², administrată intravenos, repetată la intervale de 2 săptămâni, timp de 12 cicluri de tratament (6 luni).

Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul neoplasmului colorectal metastazat este de 85 mg/m², administrată intravenos, repetată la intervale de 2 săptămâni.

Dozele administrate trebuie ajustate în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).

Oxaliplatina trebuie administrată întotdeauna înaintea fluoropirimidinelor, de exemplu 5-fluorouracil.

Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 până la 6 ore, diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5%, pentru a obţine o concentraţie cuprinsă între 0,20 mg/ml şi 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml este concentraţia maximă în practica clinică pentru o doză de oxaliplatină de 85 mg/m2.

Oxaliplatina a fost administrată, în principal, în asociere cu regimuri de tratament care conţin 5-fluorouracil (5-FU) în perfuzie continuă. Pentru schemele de tratament de 2 săptămâni au fost utilizate regimuri de tratament cu 5-fluorouracil care combină administrarea în bolus cu perfuzia continuă.

- Insuficienţă renală:

Oxaliplatina nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3). La pacienţi cu insuficienţă renală moderată, tratamentul poate fi iniţiat la doza recomandată uzual (vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.

- Insuficienţă hepatică:

În cadrul unui studiu de fază I care a inclus pacienţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, frecvenţa şi severitatea tulburărilor hepatobiliare au părut a fi în legătură cu caracterul progresiv al bolii şi cu valorile iniţiale, anormale, ale testelor funcţionale hepatice. În cadrul studiului clinic, nu au fost efectuate ajustări ale dozei în mod special, la pacienţii cu valori anormale ale testelor funcţionale hepatice.

- Copii şi adolescenţi:

Nu există indicaţie relevantă pentru utilizarea oxaliplatinei la copii şi adolescenţi. Eficacitatea tratamentului cu oxaliplatină în monoterapie la copiii şi adolescenţii cu tumori solide nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1).

- Vârstnici:

Nu a fost observată creşterea toxicităţii severe, atunci când oxaliplatina a fost utilizată în monoterapie sau în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. În consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei în mod special, la pacienţii vârstnici.

Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă.

Administrarea oxaliplatinei nu necesită hiperhidratare.

Oxaliplatina, diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de minimum 0,2 mg/ml, trebuie administrată în perfuzie printr-o linie venoasă centrală sau într-o venă periferică, în decurs de 2 până la 6 ore. Perfuzia cu oxaliplatină trebuie să preceadă întotdeauna administrarea 5-fluorouracilului.

În cazul extravazării, administrarea trebuie întreruptă imediat.

Oxaliplatina trebuie diluată înainte de utilizare. Pentru diluarea concentratului pentru soluţie perfuzabilă trebuie utilizată numai soluţie de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).

Oxaliplatina este contraindicată la pacienţi care:

- au un istoric cunoscut de hipersensibilitate la oxaliplatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

- alăptează;

- prezintă, înainte de iniţierea primei cure terapeutice, mielosupresie evidenţiată de numărul iniţial al neutrofilelor < 2 x 109/l şi/sau al trombocitelor < 100 x 109/l;

- au neuropatie periferică senzitivă însoţită de deficit funcţional înainte de prima cură terapeutică;

- au insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 5.2).

Oxaliplatina trebuie utilizată numai în secţiile specializate de oncologie şi trebuie administrată sub supravegherea unui medic oncolog cu experienţă.

Ca urmare a datelor limitate privind siguranţa la pacienţi cu insuficienţă renală moderată, administrarea trebuie luată în considerare numai după evaluarea corespunzătoare a raportului beneficiu/risc pentru pacient. În această situaţie, funcţia renală trebuie monitorizată atent şi doza trebuie ajustată în funcţie de toxicitate.

Antecedente de reacţii alergice

Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice la compuşi pe bază de platină, trebuie monitorizaţi pentru observarea simptomelor alergice. În cazul unei reacţii de tip anafilactic la oxaliplatină, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament simptomatic adecvat. Reluarea administrării oxaliplatinei este contraindicată.

În cazul extravazării, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul local simptomatic uzual.

Toxicitate neurologică

Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie atent monitorizată, în special dacă se administrează în asociere cu alte medicamente cu toxicitate neurologică specifică. Trebuie efectuat un examen neurologic înainte de fiecare administrare şi, apoi, periodic.

Disestezie laringofaringiană

La pacienţii la care apare disestezie laringofaringiană acută (vezi pct. 4.8), în timpul sau în orele de după perfuzia cu durata de 2 ore, următoarea perfuzie cu oxaliplatină trebuie administrată în decurs de 6 ore.

Simptome neurologice

Dacă apar simptome neurologice (parestezie, disestezie), ajustarea dozelor de oxaliplatină recomandate ulterior trebuie să ţină cont de durata şi severitatea acestor simptome:

- dacă simptomele durează mai mult de şapte zile şi sunt supărătoare, următoarea doză de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 mg/m2 la 65 mg/m2 (în tratamentul neoplasmului metastazat) sau la 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant);

- dacă paresteziile fără deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, următoarea doză de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 mg/m2 la 65 mg/m2 (în tratamentul neoplasmului metastazat) sau la 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant);

- dacă paresteziile însoţite de deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt;

- dacă aceste simptome se ameliorează după întreruperea tratamentului cu oxaliplatină, poate fi luată în considerare reluarea tratamentului.

Neuropatie senzitivă periferică

Pacienţii trebuie informaţi cu privire la posibilitatea persistenţei simptomelor de neuropatie periferică senzitivă după terminarea tratamentului. Paresteziile localizate moderate sau paresteziile care pot interfera cu activităţile funcţionale pot persista până la 3 ani după încetarea tratamentului în terapia adjuvantă.

Sindomul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR)

Au fost raportate cazuri de sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR cunscută şi sub denumirea de SEPR, Sindromul encefalopatiei reversibile posterioare) la pacienţi cărora li s-a administrat oxaliplatină în chimioterapia asociată. SLPR este o afecţiune neurologică rară, reversibilă, cu evoluţie rapidă, care se poate manifesta prin crize convulsive, hipertensiune arterială, cefalee, confuzie, pierderea vederii şi alte tulburări vizuale şi neurologice (vezi pct. 4.8). Diagnosticul de

SLPR se confirmă prin examinarea cu tehnici imagistice a creierului, preferabil prin RMN (Imagistică prin Rezonanţă Magnetică Nucleară).

Toxicitate gastrointestinală

Toxicitatea gastrointestinală, care se manifestă prin greaţă şi vărsături, necesită tratament antiemetic profilactic şi/sau curativ (vezi pct. 4.8).

Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, obstrucţie intestinală, hipokaliemie, acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil.

Dacă apar semne de toxicitate hematologică (număr de neutrofile < 1,5 x 109/l sau număr de trombocite < 50 x 109/l), administrarea următorului ciclu terapeutic trebuie amânată până când valorile analizelor hematologice revin la valori acceptabile. Înainte de iniţierea tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu terapeutic ulterior, trebuie efectuată hemoleucograma completă.

Pacienţii trebuie informaţi în mod corespunzător despre riscul apariţiei diareei/vărsăturilor, mucozitei/stomatitei şi neutropeniei după administrarea oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil, astfel încât să se poată adresa de urgenţă medicului curant pentru măsurile terapeutice necesare.

Dacă apare mucozită/stomatită însoţită sau nu de neutropenie, următorul ciclu terapeutic trebuie amânat până la remisia mucozitei/stomatitei la gradul 1 sau mai puţin şi/sau până când numărul neutrofilelor este ≥ 1,5 x 109/l.

În cazul administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil (cu sau fără acid folinic), trebuie să se aplice ajustările uzuale ale dozei în funcţie de toxicitatea 5-fluorouracilului.

Dacă apar diaree de gradul 4, neutropenie de gradul 3-4 (numărul neutrofilelor < 1,0 x 109/l), trombocitopenie de gradul 3-4 (numărul trombocitelor < 50 x 109/l), doza de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 mg/m2 la 65 mg/m² (în tratamentul neoplasmului metastazat) sau la 75 mg/m² (în tratamentul adjuvant), asociat oricărei reduceri necesare a dozei de 5-fluorouracil.

Simptome respiratorii

În cazul apariţiei unor simptome respiratorii inexplicabile, cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri sau infiltrate pulmonare evidenţiate radiologic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt până când investigaţiile pulmonare ulterioare exclud pneumopatia interstiţială sau fibroza pulmonară (vezi pct. 4.8).

În cazul unor rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau în cazul hipertensiunii portale, care nu este determinată în mod evident de metastaze hepatice, trebuie avute în vedere cazuri foarte rare de tulburări vasculare hepatice induse de medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (0,002 mg) per ml, adică practic “nu conţine sodiu”.

La pacienţi cărora li s-a administrat o doză unică de 85 mg/m2 oxaliplatină imediat înainte de administrarea de 5-fluorouracil, nu au fost observate modificări ale nivelului de expunere la 5-fluorouracil.

In vitro, nu s-a observat deplasarea semnificativă a oxaliplatinei de pe situsurile de legare ale proteinelor plasmatice, de către următoarele medicamente: eritromicină, salicilaţi, granisetron, paclitaxel şi valproat de sodiu.

Până în prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării medicamentului la femeile gravide. În studii la animale, a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere. În consecinţă, nu se recomandă administrarea oxaliplatinei în timpul sarcinii şi nici femeilor aflate la vârsta fertilă care nu folosesc metode contraceptive.

Administrarea oxaliplatinei trebuie să fie luată în considerare numai după evaluarea raportului beneficiu/risc pentru făt şi numai cu consimţământul pacientei.

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină şi trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. În studiile preclinice au fost observate efecte genotoxice ale oxaliplatinei. Ca urmare, pacienţilor de sex masculin trataţi cu oxaliplatină li se recomandă să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de 6 luni după tratament şi să solicite informaţii privind conservarea spermei înainte de tratament.

Trebuie folosite metode contraceptive adecvate în timpul şi după încetarea tratamentului timp de 4 luni pentru femei şi 6 luni pentru bărbaţi.

Nu a fost studiată excreţia oxaliplatinei în laptele uman. Alăptarea este contraindicată pe durata terapiei cu oxaliplatină.

Oxaliplatina poate determina infertilitate, care poate fi ireversibilă (vezi pct. 4.4).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, deoarece tratamentul cu oxaliplatină poate determina creşterea riscului de apariţie a ameţelilor, stării de greaţă şi vărsăturilor şi a altor simptome neurologice care afectează mersul şi echilibrul, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată uşor până la moderat.

Cele mai frecvente reacţii adverse ale administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) au fost cele gastrointestinale (diaree, greaţă, vărsături şi mucozită), hematologice (neutropenie, trombocitopenie) şi neurologice (neuropatie periferică senzitivă după doză unică şi după doze repetate). Global, aceste evenimente adverse au fost mai frecvente şi mai severe în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-FU/AF decât în cazul tratamentului cu 5-FU/AF în monoterapie.

Frecvenţele raportate în tabelul de mai jos sunt rezultate din studiile clinice în care oxaliplatina a fost administrată în indicaţiile neoplasm metastazat şi tratament adjuvant (care au inclus 416, respectiv 1108 pacienţi, în braţul de tratament cu oxaliplatină + 5-FU/AF) şi din experienţa de după punerea pe piaţă.

Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Detaliile suplimentare sunt prezentate după tabel.

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă

MedDRA pe frecvente frecvente necunoscută aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi - Infecţie - Rinită infestări* - Infecţie a căilor respiratorii superioare

- Sepsis neutropenic

Tulburări - Anemie - Neutropenie - Trombocito- - Pancitopenie hematologice - Neutropenie febrilă penie autoimună şi limfatice* - Trombocito- autoimună penie - Anemie

- Leucopenie hemolitică

- Limfopenie

Tulburări ale - Alergie/ sistemului reacţii imunitar* alergice+

Tulburări - Anorexie - Deshidratare - Acidoză metabolice şi - Hipokaliemie metabolică de nutriţie - Valori anormale ale glicemiei

- Valori anormale ale natremiei

Tulburări - Depresie - Nervozitate psihice - Insomnie

Tulburări ale - Neuropatie - Ameţeli - Dizartrie sistemului senzitivă - Nevrită - Sindrom de

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă

MedDRA pe frecvente frecvente necunoscută aparate, sisteme şi organe nervos* periferică motorie leucoencefalo-

- Tulburări - Meningism patie senzoriale posterioară

- Disgeuzie reversibilă

- Cefalee (SLPR sau

SEPR)** (vezi pct. 4.4)

Tulburări - Conjunctivită - Pierdere - Scădere oculare - Tulburări de tranzitorie a tranzitorie a vedere vederii acuităţii (reversibilă vizuale după - Tulburări ale întreruperea câmpului tratamentului) vizual

- Nevrită optică

Tulburări - Ototoxicitate - Surditate acustice şi vestibulare

Tulburări - Epistaxis - Hemoragie vasculare - Hiperemie a feţei

- Tromboză venoasă profundă

- Embolie pulmonară

Tulburări - Dispnee - Sughiţ - Pneumopatie respiratorii, - Tuse interstiţială toracice şi - Fibroză mediastinale pulmonară**

Tulburări - Greaţă - Dispepsie - Ileus - Colită gastrointesti- - Diaree - Reflux - Obstrucţie incluzând nale* - Vărsături gastro- intestinală diaree cu

- Stomatită/ esofagian Clostridium mucozită - Hemoragie difficile

- Durere gastrointesti- - Pancreatită abdominală nală

- Constipaţie - Rectoragie

Afecţiuni - Afecţiuni - Exfoliere - Vasculită de cutanate şi cutanate cutanată (adică hipersensibili-ale ţesutului - Alopecie sindromul tate subcutanat mână-picior) - Erupţie eritematoasă tranzitorie

- Erupţie cutanată tranzitorie

- Hiperhidroză

- Afecţiuni ale unghiilor

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă

MedDRA pe frecvente frecvente necunoscută aparate, sisteme şi organe

Tulburări - Durere de - Artralgii musculo- spate - Dureri scheletice şi osoase ale ţesutului conjunctiv

Tulburări - Hematurie renale şi ale - Disurie căilor - Frecvenţă urinare anormală a micţiunilor

- Creşterea creatininemiei

Tulburări - Fatigabilitate generale şi la - Febră++ nivelul - Astenie locului de - Durere administrare - Reacţii la locul de perfuzare+++

- Frisoane

Tulburări - Creştere a hepatobiliare valorilor plasmatice ale enzimelor hepatice

- Creştere a bilirubinemiei

Investigaţii - Creşterea - Scădere diagnostice valorilor serice ponderală (în ale fosfatazei tratamentul alcaline neoplasmului

- Creşterea metastazat) valorilor serice ale lactatdehidro-genazei

- Creştere ponderală (în tratamentul adjuvant)

* Vezi punctul de mai jos pentru detalii

** Vezi pct. 4.4 + Alergii/reacţii alergice foarte frecvente, care apar în principal în timpul perfuzării, fiind uneori letale.

Reacţiile alergice frecvente includ erupţie cutanată tranzitorie, în special urticarie, conjunctivită şi rinită. Reacţiile anafilactice şi anafilactoide frecvente includ bronhospasm, angioedem, hipotensiune arterială, senzaţie de durere retrosternală şi şoc anafilactiv. La administrarea oxaliplatinei, a fost raportată şi apariţia hipersensibilităţii întârziate, după ore sau chiar zile de la perfuzie. ++ Foarte frecvent febră, frisoane (tremurături), cauzate de infecţii (cu sau fără neutropenie febrilă) sau posibil prin mecanism imunologic. +++ Au fost raportate reacţii la locul de perfuzare, incluzând durere locală, eritem, edem şi tromboză.

Extravazarea poate produce durere şi inflamaţie locale care pot fi severe şi care pot determina complicaţii, inclusiv necroză, în special când oxaliplatina este perfuzată într-o venă periferică (vezi pct. 4.4).

Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad

Oxaliplatină şi 5-FU/AF Tratamentul neoplasmului Tratament adjuvant 85 mg/m² la intervale de 2 metastazat săptămâni Toate Gr. 3 Gr. 4 Toate Gr. 3 Gr. 4 gradele gradele

Anemie 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1

Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3

Trombocitopenie 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2

Neutropenie febrilă 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0

Sepsis neutropenic 1,,7 0,4 1,,6 0,4

Reacţii adverse după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută

Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad

Oxaliplatină şi 5-FU/AF Tratamentul neoplasmului Tratament adjuvant 85 mg/m² la intervale de 2 metastazat săptămâni Toate Gr 3 Gr 4 Toate Gr 3 Gr 4 gradele gradele

Reacţii alergice/Alergii 9, <0,3 2,3 0,6

Sistemul nervos:

Toxicitatea neurologică limitează doza de oxaliplatină. Aceasta constă în neuropatie senzitivă periferică caracterizată prin disestezie şi/sau parestezie la nivelul extremităţilor însoţită sau nu de crampe, frecvent declanşate de frig. Aceste simptome apar la până la 95% din pacienţii trataţi. Durata acestor simptome, care, de regulă, regresează între ciclurile terapeutice, creşte odată cu numărul acestor cicluri.

Apariţia durerilor şi/sau a unei tulburări funcţionale reprezintă indicaţii, în funcţie de durata simptomelor, pentru ajustarea dozei sau chiar pentru întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Această tulburare funcţională include dificultăţi în executarea unor mişcări fine şi este o consecinţă posibilă a deficitului senzorial. Pentru o doză cumulativă de 850 mg/m² (10 cicluri), riscul de apariţie a simptomelor persistente este de aproximativ 10%, şi de 20% pentru o doză cumulativă de 1020 mg/m² (12 cicluri terapeutice).

În majoritatea cazurilor, semnele şi simptomele neurologice se atenuează sau dispar complet la întreruperea tratamentului. În tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon, la 6 luni după întreruperea tratamentului, 87% dintre pacienţi prezentau simptome uşoare sau nu prezentau niciun simptom. După o perioadă de monitorizare de până la 3 ani, aproximativ 3% dintre pacienţi au prezentat fie parestezie locală persistentă de intensitate medie (2,3%), fie parestezie care poate interfera cu activităţile funcţionale (0,5%).

Au fost raportate tulburări neurosenzitive acute (vezi pct. 5.3). Acestea debutează în primele ore după administrare şi apar frecvent ca urmare a expunerii la frig. De regulă, acestea se manifestă sub formă de parestezie, disestezie şi hipoestezie tranzitorii. La 1% până la 2% dintre pacienţi, apare un sindrom acut de disestezie faringo-laringiană caracterizat prin senzaţii subiective de disfagie sau dispnee/senzaţie de sufocare, fără nicio dovadă obiectivă de insuficienţă respiratorie (fără cianoză sau hipoxie) sau de laringospasm sau bronhospasm (fără stridor sau wheezing). Deşi în aceste cazuri au fost administrate antihistaminice şi bronhodilatatoare, simptomele sunt rapid reversibile chiar şi în absenţa tratamentului. Prelungirea duratei perfuziei ajută la reducerea incidenţei acestui sindrom (vezi pct. 4.4). Ocazional, au fost observate şi alte simptome, incluzând spasm mandibular/spasme musculare/contracţii musculare involuntare/mişcări musculare convulsive/mioclonie, anomalii de coordonare/tulburări ale mersului/ataxie/tulburări de echilibru, senzaţii de constricţie/presiune/disconfort/durere toracică sau faringiană. În plus, pot fi asociate disfuncţii ale nervilor cranieni sau, de asemenea, pot apărea evenimente izolate, cum sunt ptoză, diplopie, afonie/disfonie/răguşeală, uneori descrise ca paralizie a corzilor vocale, senzaţii anormale la nivelul limbii sau dizartrie, uneori descrise ca afazie, nevralgie trigeminală/durere facială/durere oculară, scăderea acuităţii vizuale, tulburări ale câmpului vizual.

În timpul tratamentului cu oxaliplatină au fost raportate şi alte simptome neurologice cum sunt dizartrie, pierdere a reflexelor osteo-tendinoase şi semnul Lhermitte. Au fost raportate cazuri izolate de nevrită optică.

Toxicitate digestivă:

Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad

Oxaliplatină şi 5-FU/AF Tratamentul neoplasmului Tratament adjuvant 85 mg/m² la intervale de 2 metastazat săptămâni Toate Gr. 3 Gr. 4 Toate Gr. 3 Gr. 4 gradele gradele

Greaţă 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3

Diaree 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5

Vărsături 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5

Mucozită/Stomatită 39,9 4 <1 42,,8 0,1

Este indicată profilaxia şi/sau tratamentul cu antiemetice puternice.

Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, obstrucţie intestinală, hipokaliemie, acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil (5-FU) (vezi pct. 4.4).

Foarte rare (≤ 1/10000):

Sindrom de obstrucţie a canaliculelor sinusoide de la nivel hepatic, cunoscut, de asemenea, ca hepatopatie veno-ocluzivă sau manifestări patologice determinate de astfel de afecţiuni ale ficatului, incluzând peliosis hepatis, hiperplazie nodulară regenerativă, fibroză perisinusoidală. Manifestările clinice pot consta în hipertensiune portală şi/sau creşterea valorilor serice ale transaminazelor.

Foarte rare (≤ 1/10000):

Necroză tubulară acută, nefrită interstiţială acută şi insuficienţă renală acută.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478-RO

Tel: +4 0757 117 259

Fax: +4 021 316 34 97 e-mail: adr@anm.ro

Nu este cunoscută existenţa unui antidot în cazul intoxicaţiei cu oxaliplatină.

În caz de supradozaj, se anticipează exacerbarea reacţiilor adverse.

Trebuie iniţiată monitorizarea parametrilor hematologici şi administrat tratament simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, compuşi ai platinei, codul ATC: L01XA03.

Oxaliplatina este un medicament antineoplazic care aparţine unei clase noi de compuşi pe bază de platină, în care atomul de platină formează un complex cu 1,2 diaminociclohexan (“DACH”) şi o grupare oxalat.

Oxaliplatina este un enantiomer unic, cis-[oxalato(trans-1-1,2-DACH) platină].

Oxaliplatina prezintă un spectru larg, atât de citotoxicitate in vitro, cât şi în ceea ce priveşte activitatea antineoplazică in vivo asupra unei varietăţi de sisteme de modele tumorale, inclusiv modele de neoplasm colorectal uman. De asemenea, oxaliplatina prezintă activitate atât in vitro, cât şi in vivo, asupra diverselor modele rezistente la cisplatină.

Prin asocierea cu 5-fluorouracil a fost observată o acţiune citotoxică sinergică atât in vitro, cât şi in vivo.

Studii asupra mecanismului de acţiune a oxaliplatinei, deşi acesta nu este pe deplin elucidat, arată faptul că hidroderivaţii rezultaţi din metabolizarea oxaliplatinei interacţionează cu ADN-ul pentru a forma legături atât inter-, cât şi intracatenare, rezultând întreruperea sintezei ADN, ceea ce determină efecte citotoxice şi antineoplazice.

La pacienţi cu neoplasm colorectal metastatic, eficacitatea oxaliplatinei (85 mg/m2 repetat la intervale de două săptămâni) asociată cu 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) este raportată în trei studii clinice:

- În cazul tratamentului de primă linie, în studiul EFC2962, de fază III, comparativ, cu 2 braţe de tratament, au fost repartizaţi randomizat 420 pacienţi, trataţi fie cu 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2, N=210), fie cu oxaliplatină asociată cu 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210).

- La pacienţii trataţi anterior, în studiul EFC4584, de fază III, comparativ, cu 3 braţe de tratament, au fost repartizaţi randomizat 821 pacienţi refractari la asocierea irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF, trataţi fie cu 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2, N=275), fie cu oxaliplatină în monoterapie (N=275), fie cu oxaliplatină asociată cu 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).

- În final, studiul EFC2964, necontrolat, de fază II a inclus pacienţi refractari la 5-FU/AF în monoterapie, care au fost trataţi cu oxaliplatină în asociere cu 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Cele două studii clinice randomizate, EFC2962 ca tratament de primă linie şi EFC4584 care a inclus pacienţi trataţi anterior, au demonstrat o rată de răspuns semnificativ mai mare şi prelungirea supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/timpului până la progresia bolii (TPP), comparativ cu 5-

FU/AF în monoterapie. În studiul EFC4584, efectuat la pacienţi trataţi anterior, refractari, diferenţa privind supravieţuirea globală mediană (SG) dintre asocierea de oxaliplatină şi 5-FU/AF comparativ cu monoterapia cu 5-FU/AF nu a atins valori semnificative statistic.

Rata de răspuns sub tratament cu FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2

Rata de răspuns % (IÎ=95%) LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în

Control radiologic independent cu monoterapie analiză ITT

Tratament de primă linie 22 49

EFC2962 NA* (16-27) (42-46)

Evaluarea răspunsului la intervale de 8 săptămâni Valoarea p = 0,0001

Pacienţi trataţi anterior 0,7 11,,1

EFC4584 (0,0-2,7) (7,6-15,5) (0,2-3,2) (refractari la CPT-11 + 5-FU/AF)

Evaluarea răspunsului la intervale Valoarea p < 0,0001 de 6 săptămâni

EFC2964 (refractari la 5-FU/AF) 23

NA* NA*

Evaluarea răspunsului la intervale (13-36) de 12 săptămâni

* NA: Nu este cazul

Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/Timpul median până la progresia bolii (TPP)

FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2

Valoarea mediană a SFP/TPP,

Luni (IÎ=95%) Oxaliplatină

LV5FU2 FOLFOX4

Analiză ITT cu examinare în monoterapie radiologică independentă

Tratament de primă linie 6,0 8,2

NA*

EFC2962 (SFP) (5,5-6,5) (7,2-8,8) Valoarea logaritmică a lui p = 0,0003

Pacienţi trataţi anterior 2,6 5,3 2,1

EFC4584 (TPP) (1,8-2,9) (4,7-6,1) (1,6-2,7) (refractari la CPT-11 + 5-FU/AF) Valoarea logaritmică a lui p < 0,0001

Pacienţi trataţi anterior 5,1

EFC2964 NA* NA* (3,1-5,7) (refractari la 5-FU/AF) * NA: nu este cazul

Valoarea mediană a supravieţuirii globale (SG) sub tratament cu FOLFOX4 comparativ cu

LV5FU2

Valoarea mediană a SG

Oxaliplatină în

Luni (IÎ=95%) LV5FU2 FOLFOX4 monoterapie

Analiză ITT 14,7 16,2

Tratament de primă linie NA* (13,0-18,2) (14,7-18,2)

EFC2962

Valoarea logaritmică a lui p = 0,12

Pacienţi trataţi anterior 8,8 9,9 8,1

EFC4584 (7,3-9,3) (9,1-10,5) (7,2-8,7) (refractari la CPT-11 + 5-FU/AF) Valoarea logaritmică a lui p = 0,09

Pacienţi trataţi anterior 10,8

EFC2964 NA* NA* (9,3-12,8) (refractari la 5-FU/AF)

* NA: nu este cazul

La pacienţii trataţi anterior (EFC4584), care erau iniţial simptomatici, un procent mai mare dintre cei trataţi cu oxaliplatină şi 5-FU/AF au prezentat o ameliorare semnificativă a simptomelor determinate de afecţiune, comparativ cu cei trataţi cu 5-FU/AF în monoterapie (27,7% comparativ cu 14,6%, p< 0,0033).

La pacienţii netrataţi anterior (EFC2962), între cele două grupuri nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte calitatea vieţii. Cu toate acestea, scorurile de evaluare a calităţii vieţii au fost, în general, mai mari în braţul de control, în ceea ce priveşte starea de sănătate generală şi durerea, şi mai mici în braţul de tratament cu oxaliplatină, în ceea ce priveşte greaţa şi vărsăturile.

În tratamentul adjuvant, în studiul comparativ de fază III MOSAIC (EFC3313) au fost repartizaţi randomizat 2246 pacienţi (899 în stadiul II/ Duke B2 şi 1347 în stadiul III/ Duke C) după rezecţia completă a tumorii primare de colon şi trataţi fie cu 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2 N=1123, (B2/C)=448/675), fie cu oxaliplatină în asociere cu 5-FU/AF (FOLFOX4 N=1123, (B2/C)=451/672).

EFC 3313, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT)* pentru populaţia globală

Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4

Procent de supravieţuire după 3 ani 73,3 78,7 fără semne de boală (IÎ=95%) (70,6-75,9) (76,2-81,1)

Riscul relativ (IÎ=95%) 0,76 (0,64-0,89)

Valoarea logaritmică stratificată p=0,0008

* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani)

Studiul a demonstrat un avantaj global semnificativ în ceea ce priveşte supravieţuirea după 3 ani fără semne de boală în favoarea asocierii de oxaliplatină şi 5-FU/AF (FOLFOX4) faţă de monoterapia cu 5-FU/AF (LV5FU2).

EFC 3313, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT)* în funcţie de stadiul bolii

Stadiul pacientului Stadiul II Stadiul III (Duke B2) (Duke C)

Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4

Procent de supravieţuire la 84,3 87,4 65,8 72,8 3 ani fără semne de boală (80,9-87,7) (84,3-90,5) (62,2-69,5) (69,4-76,2) (IÎ=95%)

Riscul relativ (IÎ=95%) 0,79 0,75 (0,57-1,09) (0,62-0,90)

Valoarea logaritmică p=0,151 p=0,002

* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani)

Supravieţuirea globală (analiză ITT):

În momentul analizei supravieţuirii după 3 ani fără semne de boală, care a fost criteriul principal de evaluare a studiului MOSAIC, 85,1% dintre pacienţi erau încă în viaţă în braţul de tratament

FOLFOX4, comparativ cu 83,8% în braţul de tratament LV5FU2. Aceasta se interpretează printr-o reducere globală de 10% a riscului de deces în favoarea FOLFOX4, fără a avea o semnificaţie statistică (risc relativ = 0,90). Procentele au fost 92,2 %, comparativ cu 92,4 % la subgrupul din

Stadiul II (Duke B2) (risc relativ = 1,01) şi 80,4 %, comparativ cu 78,1 % la subgrupul din Stadiul III (Duke C) (risc relativ = 0,87), pentru FOLFOX4, respectiv LV5FU2.

Oxaliplatina în monoterapie a fost evaluată la copii şi adolescenţi în cadrul a 2 studii de fază I (69 pacienţi) şi 2 studii de fază II (166 pacienţi). În total, au fost trataţi 235 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 7 luni şi 22 de ani), având tumori solide. Eficacitatea administrării oxaliplatinei în monoterapie la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită.

Ambele studii de fază II au fost întrerupte din cauza lipsei de răspuns terapeutic.

Farmacocinetica individuală a compuşilor activi nu a fost determinată. Farmacocinetica platinei ultrafiltrabile, reprezentând un amestec al tuturor speciilor de platină nelegate, active şi inactive, după administrarea unei perfuzii cu oxaliplatină cu durata de două ore în doză de 130 mg/m² la intervale de trei săptămâni timp de 1 până la 5 cicluri şi oxaliplatină în doză de 85 mg/m² la intervale de două săptămâni timp de 1 până la 3 cicluri este prezentată în continuare:

Rezumatul estimărilor parametrilor farmacocinetici ai platinei în ultrafiltrat după administrarea de doze repetate de oxaliplatină de 85 mg/m2 la intervale de două săptămâni sau de 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni

Doză Cmax ASC0-48 ASC t1/2α t1/2β t1/2γ Vss Cl μg/ml μg.h/ml μg.h/ml h h h l l/h85 mg/m2

Medie 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4

DS 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35 130 mg/m2

Medie 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1

DS 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07

Valorile medii ale ASC 2 20-48 şi Cmax au fost determinate în ciclul 3 (85 mg/m ) sau ciclul 5 (130 mg/m ).

Valorile medii ale ASC, Vss, Cl şi ClR0-48 au fost determinate în ciclul 1.

Valorile Cfinal, Cmax, ASC, ASC0-48, Vss şi Cl au fost determinate prin analiză necompartimentală.

Valorile t1/2α, t1/2β, şi t1/2γ au fost determinate prin analiză compartimentală (ciclurile 1-3 combinate).

După administrarea unei perfuzii cu durata de 2 ore, 15% din platina administrată este prezentă în circulaţia sistemică, restul de 85% fiind distribuită rapid în ţesuturi sau eliminată în urină. Legarea ireversibilă de eritrocite şi proteine plasmatice determină un timp de înjumătăţire plasmatică pe aceste suporturi apropiat de turn-over-ul fiziologic al hematiilor şi al albuminei serice. Nu a fost observată acumularea în ultrafiltratul plasmatic în urma administrării a 85 mg/m2 la intervale de două săptămâni sau 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni şi starea de echilibru a fost atinsă la ciclul 1 în această matrice. Variabilitatea inter- şi intraindividuală este, în general, mică.

Se consideră că metabolizarea in vitro este rezultatul degradării neenzimatice şi nu există dovezi privind metabolizarea inelului diaminociclohexan (DACH) mediată de citocromul P450.

Oxaliplatina este metabolizată în proporţie mare la pacienţi şi nu a fost detectat medicament nemetabolizat în ultrafiltratul plasmatic la sfârşitul administrării unei perfuzii cu durata de 2 ore.

Câţiva produşi de metabolizare citotoxici, inclusiv speciile de platină monocloro-, dicloro- şi dihidro-

DACH au fost ulterior identificaţi în circulaţia sistemică împreună cu un număr de conjugaţi inactivi.

Platina este excretată predominant în urină, eliminându-se, în principal, în primele 48 ore după administrare.

Până în ziua a 5-a, aproximativ 54% din doza totală s-a regăsit în urină şi < 3% în materiile fecale.

Efectul insuficienţei renale asupra distribuţiei oxaliplatinei a fost studiat la pacienţi cu diferite grade ale insuficienţei renale.

Oxaliplatina a fost administrată într-o doză de 85 mg/m2 la grupul de control, cu o funcţie renală normală (Clcr > 80 ml/min, n=12) şi la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (Clcr = 50 până la 80 ml/min, n=13) şi moderată (Clcr = 30 până la 49 ml/min, n=11) şi într-o doză de 65 mg/m2 la pacienţi cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/min, n=5). Expunerea mediană a fost de 9, 4, 6, respectiv 3 cicluri de tratament, iar datele farmacocinetice la ciclul 1 au fost obţinute de la 11, 13, 10, respectiv 4 pacienţi.

S-a înregistrat o creştere a ASC, ASC/doză a platinei din ultrafiltratul plasmatic (UFP) şi o scădere a valorilor totale şi renale ale Cl şi VSS, cu o agravare a insuficienţei renale în grupul (mic) de pacienţi cu insuficienţă renală severă: estimarea punctuală (IÎ 90%) a rapoartelor medii estimate dintre starea renală şi funcţia renală normală pentru ASC/doză au fost de 1,36 (1,08, 1,71) la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, 2,34 (1,82, 3,01) la cei cu insuficienţă renală moderată, respectiv 4,81 (3,49, 6,64) la cei cu insuficienţă renală severă.

Eliminarea oxaliplatinei este corelată semnificativ cu clearance-ul creatininei. Valoarea totală a Cl platinei din UFP a fost de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) şi 0,21 (0,15, 0,29), iar pentru VSS a fost de 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) şi 0,27 (0,20, 0,36), la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă. Prin urmare, clearance-ul total al platinei din UFP s-a redus cu 26% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, cu 57% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi cu 79% la pacienţii cu insuficienţă renală severă, comparativ cu pacienţii cu funcţia renală normală.

Clearance-ul renal al platinei din UFP s-a redus cu 30% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, cu 65% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi cu 84% la pacienţii cu insuficienţă renală severă, comparativ cu pacienţii cu funcţia renală normală.

S-a înregistrat o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică beta al platinei din UFP proporţională cu creşterea gradului de insuficienţă renală, în special la grupul cu insuficienţă renală severă. În pofida numărului mic de pacienţi cu insuficienţă renală severă, aceste date ridică motive de îngrijorare la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi trebuie luate în considerare atunci când li se prescrie oxaliplatină pacienţilor cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Organele ţintă ale speciilor non-clinice (şoareci, şobolani, câini şi/sau maimuţe) studiate în cadrul unor studii în care s-au administrat doze unice sau repetate au inclus măduva osoasă, tractul gastrointestinal, rinichii, testiculele, sistemul nervos şi inima. Toxicitatea la nivelul organului ţintă observată la animale este concordantă cu cea produsă de alte medicamente care conţin platină şi care afectează ADN, medicamente citotoxice utilizate în tratamentul neoplasmelor la om, cu excepţia efectelor produse la nivelul inimii. Efectele asupra inimii au fost observate numai la câini şi au inclus tulburări electrofiziologice cu fibrilaţie ventriculară cu efect letal. Cardiotoxicitatea este considerată ca fiind specifică la câini, nu numai din cauza faptului că a fost observată numai la câini, dar şi pentru că doze similare celor care au produs cardiotoxicitate letală la câini (150 mg/m2) au fost bine tolerate la om.

Studii preclinice care au utilizat neuroni senzitivi de şobolan sugerează că simptomele neurosenzitive acute determinate de oxaliplatină pot implica interacţiunea cu canalele de Na+ voltaj-dependente.

Oxaliplatina a avut efecte mutagene şi clastogene în cadrul sistemelor de teste efectuate la mamifere şi a produs toxicitate embriofetală la şobolani. Oxaliplatina este considerată a avea potenţial carcinogen, deşi nu au fost efectuate studii de carcinogenitate.

Acid succinic

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Medicamentul diluat nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeaşi pungă cu soluţie perfuzabilă sau prin aceeaşi linie de perfuzare. Respectând instrucţiunile de utilizare de la pct. 6.6, oxaliplatina poate fi administrată concomitent cu acidul folinic (AF), dacă se utilizează o linie de perfuzare în Y.

- A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special 5-fluorouracil (5-FU), acid folinic (AF) care conţin ca excipient trometamol şi săruri de trometamol ale altor substanţe active. Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta negativ stabilitatea oxaliplatinei (vezi pct. 6.6).

- A NU se dilua oxaliplatina cu soluţie salină izotonă sau alte soluţii care conţin ioni de clor (inclusiv clorură de calciu, potasiu sau sodiu).

- A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzare (vezi pct. 6.6 pentru instrucţiuni privind administrarea concomitentă cu acid folinic).

- A NU se utiliza echipamente de perfuzare care conţin aluminiu.

2 ani

După diluare în soluţie de glucoză 5%, stabilitatea fizico-chimică înainte de utilizare a fost demonstrată pentru 24 ore la 2°-8°C şi pentru 6 ore la 15°C-25°C. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat.

Dacă nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de administrare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C şi 6 ore la temperaturi cuprinse între 15°C şi 25°C, cu excepţia cazului când diluarea a avut loc în condiţii de asepsie controlate şi validate.

A se păstra la temperaturi sub 25˚C. A nu se congela.

A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu dop clorobutilic şi capsă din aluminiu (verde), conţinând 10 ml concentrat. Flacoanele pot fi ambalate cu sau fără folie protectoare din plastic.

Flacon din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu dop clorobutilic şi capsă din aluminiu (albastră), conţinând 20 ml concentrat. Flacoanele pot fi ambalate cu sau fără folie protectoare din plastic.

Flacon din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu dop clorobutilic şi capsă din aluminiu (roşie), conţinând 40 ml concentrat. Flacoanele pot fi ambalate cu sau fără folie protectoare din plastic.

Mărimi de ambalaj: cutie cu un flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Similar altor substanţe cu potenţial toxic, trebuie manifestată precauţie la manipularea şi prepararea soluţiilor de oxaliplatină.

Instrucţiuni de manipulare

Manipularea acestui medicament citotoxic de către asistenta medicală sau personalul medical necesită toate măsurile de precauţie pentru a garanta protecţia celor care îl manipulează şi a mediului.

Prepararea soluţiilor injectabile de medicament citotoxic trebuie efectuată de personal specializat, instruit, care are cunoştinţe despre medicamentul utilizat, în condiţii care să garanteze integritatea medicamentului, protejarea mediului şi, în special, protejarea personalului care manipulează medicamentele, în conformitate cu politica spitalului. Este necesară existenţa unui spaţiu de preparare rezervat acestui scop. În acest spaţiu, este interzis fumatul şi consumul de alimente sau băuturi.

Personalul trebuie să aibe la dispoziţie echipament de manipulare corespunzător, în special halate cu mâneci lungi, măşti de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi de unică folosinţă sterile, materiale de protecţie a zonei de lucru, recipiente şi saci de colectare pentru deşeuri.

Excreţiile şi conţinutul vărsăturilor trebuie manipulate cu atenţie.

Femeile gravide trebuie atenţionate să evite manipularea medicamentelor citotoxice.

Orice recipient deteriorat trebuie tratat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat. Deşeurile contaminate trebuie incinerate în containere rigide adecvate, etichetate corespunzător. Vezi capitolul de mai jos “ Eliminare”.

În cazul în care concentratul de oxaliplatină sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu tegumentele, acestea se vor spăla imediat cu apă din abundenţă.

În cazul în care concentratul de oxaliplatină sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla imediat cu apă din abundenţă.

Precauţii speciale pentru administrare:

- A NU se utiliza pentru injectare dispozitive care conţin aluminiu;

- A NU se administra nediluat;

- a se utiliza ca solvent numai soluţie de glucoză 5%. A NU se reconstitui sau dilua pentru perfuzare cu soluţie de clorură de sodiu sau alte soluţii care conţin cloruri;

- A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă de perfuzie şi A NU se administra simultan cu alte medicamente prin aceeaşi linie de perfuzare;

- A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special care conţin 5-fluorouracil (5-

FU), acid folinic (AF), care conţin ca excipient trometamol sau săruri de trometamol ale altor substanţe active. Medicamentele sau soluţiile alcaline vor afecta în mod negativ stabilitatea oxaliplatinei.

Instrucţiuni privind administrarea în asociere cu acid folinic (AF) (sub formă de folinat de calciu sau folinat disodic)

Perfuzia intravenoasă cu oxaliplatină 85 mg/m² diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% se administrează concomitent cu acid folinic (AF) în perfuzie intravenoasă în soluţie de glucoză 5%, pe durata a 2 până la 6 ore, utilizând o linie de perfuzare în Y, plasată imediat înaintea locului de perfuzare.

Aceste două medicamente nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă cu soluţie perfuzabilă. Acidul folinic nu trebuie să conţină trometamol ca excipient şi trebuie diluat numai cu soluţie izotonă de glucoză 5%, niciodată cu soluţii alcaline sau clorură de sodiu sau soluţii care conţin cloruri.

Instrucţiuni privind administrarea în asociere cu 5-fluorouracil

Oxaliplatina trebuie întotdeauna administrată înaintea fluoropirimidinelor, adică 5-fluorouracil.

După administrarea oxaliplatinei, spălaţi linia de perfuzare şi, apoi, administraţi 5-fluorouracil.

Pentru informaţii suplimentare despre medicamentele care pot fi administrate concomitent cu oxaliplatina, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului al medicamentului respectiv.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Inspectaţi vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule în suspensie.

Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice cantitate din concentrat neutilizată trebuie aruncată (vezi mai jos pct. “Eliminare”).

Diluarea în vederea administrării în perfuzie intravenoasă

Extrageţi cantitatea de soluţie concentrată necesară din flacon (flacoane) şi, apoi, diluaţi cu 250 ml până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatină cuprinsă între 0,20 mg/ml şi 0,70 mg/ml. Intervalul de concentraţii la care a fost demonstrată stabilitatea fizico-chimică a oxaliplatinei este de 0,20 mg/ml până la 2,0 mg/ml.

Se administrează prin perfuzare intravenoasă.

După diluarea în soluţie de glucoză 5%, stabilitatea fizico-chimică a fost demonstrată pentru 24 de ore, la 2-8°C şi pentru 6 ore, la 15-25°C. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înaintea administrării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C şi 6 ore, la temperaturi cuprinse între 15°C şi 25°C, cu excepţia cazului când diluarea s-a efectuat în condiţii de asepsie controlate şi validate.

Inspectaţi vizual soluţia înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule în suspensie.

Medicamentul este destinat unei singure utilizări. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie eliminată (vezi mai jos pct. “Eliminare”).

Nu utilizaţi NICIODATĂ pentru diluare soluţie de clorură de sodiu sau soluţii care conţin cloruri.

Compatibilitatea soluţiei perfuzabile de oxaliplatină a fost testată cu truse de administrare reprezentative, pe bază de PVC.

Administrarea în perfuzie

Administrarea oxaliplatinei nu necesită hidratarea anterioară.

Oxaliplatina diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de minimum 0,2 mg/ml, trebuie perfuzată fie printr-o linie venoasă centrală, fie într-o venă periferică, în decursul a 2 până la 6 ore. Atunci când oxaliplatina este administrată în asociere cu 5-fluorouracil, perfuzia cu oxaliplatină trebuie să preceadă administrarea 5-fluorouracil.

Resturile de medicament, precum şi toate materialele utilizate la diluare şi administrare, trebuie distruse în conformitate cu procedurile standard ale spitalului aplicabile medicamentelor citotoxice, cu respectarea reglementărilor în vigoare privind eliminarea deşeurilor periculoase.

S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.

Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Brașov, România

Telefon: +40 268 40 62 60

Fax: +40 268 40 62 63 e-mail: office@fresenius-kabi.ro

10109/2017/01-06

Autorizare - Aprilie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2017

August 2018