Prospect OXALIPLATIN EBEWE 5mg / ml concentrat soluție perfuzabilă

Oxaliplatin Ebewe 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine oxaliplatină 5 mg. 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxaliplatină 50 mg. 20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxaliplatină 100 mg. 30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă conțin oxaliplatină 150 mg. 40 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxaliplatină 200 mg. 50 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin oxaliplatină 250 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Lichid limpede, incolor.

pH: 4,5 - 6,5

Osmolaritate: aproximativ 8 mOsmol/kg

Oxaliplatina în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic (AF) este indicat pentru:

- tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon stadiul III (stadiul C conform clasificării Duke), după rezecţia completă a tumorii primare;

- tratamentul neoplasmului colorectal metastatic.

Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie efectuată de personal specializat instruit, având cunoştinţe despre medicamentul utilizat, în condiţii care garantează integritatea medicamentului, protejarea mediului înconjurător şi, în special, protecţia personalului care manipulează aceste medicamente, în conformitate cu procedurile standard ale spitalului. Este necesar să existe o zonă de preparare destinată acestui scop. În acestă zonă sunt interzise fumatul, consumul de alimente sau băuturi (vezi pct. 6.6 pentru informaţii detaliate).

NUMAI PENTRU ADULŢI

Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul adjuvant este 85 mg/m², administrată intravenos, repetată la intervale de 2 săptămâni timp de 12 cicluri terapeutice (6 luni).

Doza de oxaliplatină recomandată în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic este 85 mg/m², administrată intravenos, repetată la intervale de 2 săptămâni, până la progresia bolii sau atingerea unui nivel inacceptabil de toxicitate.

Dozele administrate trebuie ajustate în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).

Oxaliplatina trebuie administrată întotdeauna înaintea fluoropirimidinelor, de exemplu 5-fluorouracil (5-FU).

Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 până la 6 ore, diluat în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% (50 mg/ml), pentru a obţine o concentraţie cuprinsă între 0,2 mg/ml şi 0,70 mg/ml; 0,7 mg/ml este concentraţia maximă în practica clinică pentru o doză de oxaliplatină de 85 mg/m2.

Oxaliplatina este administrată, în principal, în asociere cu scheme de tratament pe bază de 5-fluorouracil în perfuzie continuă. Pentru regimurile de tratament de 2 săptămâni a fost utilizată o schemă de tratament cu 5-fluorouracil care combină administrarea în bolus cu perfuzia continuă.

Oxaliplatina nu trebuie administrată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3 și 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată tratamentul poate fi iniţiat cu doza uzuală recomandată (vezi pct. 4.4 și 5.2).

În cadrul unui studiu de fază I care a inclus pacienţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, frecvenţa şi severitatea tulburărilor hepatobiliare au fost în legătură cu caracterul progresiv al bolii şi cu valorile iniţiale, anormale, ale testelor funcţionale hepatice. În cadrul studiului clinic, nu au fost efectuate ajustări ale dozei în mod special, la pacienţii cu valori anormale ale testelor funcţionale hepatice.

Nu s-a observat creşterea efectelor toxice severe atunci când oxaliplatina a fost utilizată în monoterapie sau în asociere cu 5-fluorouracil la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. În consecinţă, nu este necesară ajustarea specifică a dozelor la pacienţii vârstnici.

Nu există indicaţii relevante pentru utilizarea oxaliplatinei la copii şi adolescenţi. Eficacitatea oxaliplatinei în monoterapie la copiii şi adolescenţii cu tumori solide nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1).

Oxaliplatina se administrează în perfuzie intravenoasă.

Administrarea de oxaliplatină nu necesită hiperhidratare.

Oxaliplatina diluată în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de minimum 0,2 mg/ml, trebuie administrată în perfuzie printr-o linie venoasă centrală sau într-o venă periferică, în decurs de 2 până la 6 ore. Perfuzia de oxaliplatină trebuie să preceadă întotdeauna administrarea de 5-fluorouracil.

În cazul în care se produce extravazare, administrarea trebuie întreruptă imediat.

Oxaliplatina este contraindicată la pacienţii care:

- au hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau oricare dintre excipienţi.

- alăptează.

- prezintă, înainte de iniţierea primului ciclu terapeutic, mielosupresie evidenţiată de numărul iniţial al neutrofilelor < 2 x 109/l şi/sau al trombocitelor < 100 x 109/l.

- au neuropatie periferică senzitivă însoţită de deficit funcţional înainte de primul ciclu terapeutic.

- au insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

Oxaliplatina trebuie utilizată numai în secţiile specializate de oncologie şi trebuie administrată sub supravegherea unui medic oncolog cu experienţă.

Pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată trebuie monitorizați cu atenție pentru reacțiile adverse și doza trebuie ajustată în concordață cu toxicitatea (vezi pct. 5.2).

Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice la compuşi care conțin platină trebuie supravegheați în mod special. În caz de reacţii de tip anafilactic perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie început tratamentul simptomatic corespunzător. Este contraindicată reluarea administrării oxaliplatinei la acești pacienți. Reacțiile încrucișate, uneori fatale, au fost raportate la toți compușii pe bază de platină.

În cazul extravazării, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul local simptomatic uzual.

Simptome neurologice

Toxicitatea neurologică a oxaliplatinei trebuie atent monitorizată, în special dacă se administrează în asociere cu alte medicamente cu toxicitate neurologică specifică. Trebuie efectuat un examen neurologic înainte de fiecare administrare şi, ulterior, în mod periodic.

La pacienţii la care apare disestezie laringofaringiană acută (vezi pct. 4.8) în timpul sau în câteva ore după perfuzia cu durata de 2 ore, următoarea perfuzie cu oxaliplatină trebuie administrată în decurs de 6 ore.

Dacă apar simptome neurologice (parestezie, disestezie), următoarele doze recomandate de oxaliplatină trebuie ajustate în funcție de durata şi severitatea simptomelor existente:

- dacă simptomele durează mai mult de şapte zile şi sunt supărătoare, următoarea doză de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 la 65 mg/m2 (în tratamentul neoplasmului metastatic) sau 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).

- dacă paresteziile fără deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, următoarea doză de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 la 65 mg/m2 (în tratamentul neoplasmului metastatic) sau 75 mg/m2 (în tratamentul adjuvant).

- dacă paresteziile însoţite de deficit funcţional persistă până la următorul ciclu terapeutic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt.

- dacă aceste simptome se ameliorează după întreruperea terapiei cu oxaliplatină, poate fi luată în considerare reluarea tratamentului.

Pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii persistenţei simptomelor de neuropatie periferică senzitivă după terminarea tratamentului. Paresteziile localizate moderate sau paresteziile care pot interfera cu activităţile funcţionale pot persista până la 3 ani după încetarea tratamentului în terapia adjuvantă.

Sindromul leukoencefalopatiei reversibile posterioare (SLRP)

S-au raportat cazuri de sindrom leukoencefalopatic reversibil superior (SLRP) la pacienții cărora li s-a administrat oxaliplatină în asociere cu alte chimioterapice. SLRP se manifestă rar, este reversibil și evoluează rapid către un sindrom neurologic care poate include crize convulsive, hipertensiune arterială, cefalee, confuzie, cecitate și alte tulburări vizuale și neurologice (vezi pct. 4.8 “Reacții adverse”).

Diagnosticul de SLRP se realizează cu ajutorul imagisticii cerebrale, de preferat RMN (Rezonanță

Magnetică Nucleară).

Greață, vărsături, diaree, deshidratare și modificări hematologice

Toxicitatea gastro-intestinală a oxaliplatinei, de exemplu simptome precum greaţă şi vărsături, necesită utilizare profilactică şi/sau curativă a antiemeticelor (vezi pct. 4.8).

Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie, acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil (5-

FU).

În timpul tratamentului cu oxaliplatin au fost raportate cazuri de ischemie intestinală, inclusiv cazuri letale. În cazul apariției ischemiei intestinale, tratamentul cu oxaliplatin trebuie întrerupt și trebuie inițiate măsuri adecvate (vezi pct. 4.8).

Dacă apar semne de toxicitate hematologică (număr de neutrofile < 1,5 x 109/l sau număr de trombocite < 50 x 109/l), administrarea următorului ciclu terapeutic trebuie amânată până când valorile analizelor hematologice revin la valori acceptabile. Înainte de iniţierea tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu terapeutic ulterior, trebuie efectuată hemoleucograma completă.

Efectele mielosupresive pot fi aditive celor determinate de chimioterapia concomitentă. Pacienţii cu mielosupresie severă şi persistentă au un risc crescut de complicaţii infecţioase. La pacienţii trataţi cu oxaliplatină au fost raportate sepsis, sepsis neutropenic și șoc septic, inclusiv cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Dacă apare oricare dintre aceste reacţii adverse, administrarea oxaliplatinei trebuie întreruptă.

Pacienţii trebuie informaţi în mod corespunzător despre riscul apariţiei diareei/vărsăturilor, mucozitei/stomatitei şi neutropeniei după administrarea oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil (5-

FU), astfel încât să se poată adresa de urgenţă medicului curant pentru măsurile terapeutice necesare.

Dacă apare mucozită/stomatită însoţită sau nu de neutropenie, următorul ciclu terapeutic trebuie amânat până la remisia mucozitei/stomatitei la gradul I sau mai puţin şi/sau până când numărul neutrofilelor este ≥ 1,5 x 109/l.

În cazul administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) (cu sau fără acid folinic), trebuie să se aplice ajustările uzuale ale dozei în funcţie de toxicitatea asociată 5-fluorouracilului.

Dacă apar diaree de gradul 4, neutropenie de gradul 3-4 (numărul neutrofilelor < 1,0 x 109/l), neutropenie febrilă (febră de etiologie necunoscută fără infecţie documentată clinic sau microbiologic, cu valoarea absolută a numărului neutrofilelor < 1,0 x 109/l, o singură valoare a temperaturii mai mare de 38,3°C sau o temperatură persistentă mai mare de 38°C timp de mai mult de o oră), sau trombocitopenie de gradul 3-4 (numărul trombocitelor < 50 x 109/l), doza de oxaliplatină trebuie scăzută de la 85 la 65 mg/m² (în tratamentul neoplasmului metastatic) sau 75 mg/m² (în tratamentul adjuvant), asociat oricărei reduceri necesare a dozei de 5-fluorouracil (5-FU).

În cazul apariţiei unor simptome respiratorii inexplicabile, cum sunt tuse neproductivă, dispnee, raluri sau infiltrate pulmonare evidenţiate radiologic, tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt până când investigaţiile pulmonare ulterioare exclud o penumopatie interstiţială sau o fibroză pulmonară (vezi pct. 4.8 “Reacții adverse”).

Sindromul hemolitic-uremic (SHU) este o reacţie adversă (cu frecvenţă necunoscută) care pune în pericol viaţa. Tratamentul cu oxaliplatină trebuie întrerupt la apariţia primelor semne de anemie hemolitică microangiopatică, cum sunt scăderea rapidă a valorilor hemoglobinei şi trombocitopenie concomitentă, creşterea valorilor bilirubinemiei, creatininemiei, uremiei, sau LDH (lactat dehidrogenazei). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi necesară dializa.

În asociere cu tratamentul cu oxaliplatină, a fost raportată apariţia coagulării intravasculare diseminate (CID), inclusiv cu evoluţie letală. Dacă apare CID, trebuie întrerupt tratamentul cu oxaliplatină şi trebuie administrat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8). Trebuie luate măsuri de precauţie la pacienţii cu afecţiuni care se asociază cu CID, cum sunt infecţiile, sepsisul, etc.

Prelungirea intervalului QT poate duce la creşterea riscului de aritmii ventriculare, inclusiv de torsada vârfurilor, care pot fi letale (vezi pct. 4.8). Înainte de şi după administrarea oxaliplatinei, intervalul QT trebuie monitorizat cu atenţie, în mod regulat. Trebuie luate măsuri de precauţie la pacienţii cu antecedente sau cu predispoziţie pentru prelungirea intervalului QT şi la cei cu dezechilibre electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipocalcemia sau hipomagneziemia. În caz de prelungire a intervalului QT, trebuie întrerupt tratamentul cu oxaliplatină (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

La pacienţii trataţi cu oxaliplatină, a fost raportată rabdomioliză, inclusiv cazuri cu evoluţie letală. În cazul apariţiei de dureri sau edeme musculare, asociate cu slăbiciune, febră sau urină hipercromă, trebuie întrerupt tratamentul cu oxaliplatină. Dacă se confirmă prezenţa rabdomiolizei, trebuie luate măsurile adecvate. Se recomandă prudenţă în cazul în care se administrează concomitent cu oxaliplatina medicamente asociate cu rabdomioliză (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Ulcer gastrointestinal/ hemoragie și perforație gastrointestinală

Tratamentul cu oxaliplatină poate provoca ulcer gastrointestinal şi posibile complicaţii, cum sunt hemoragia şi perforaţia gastrointestinale, care pot fi letale. În caz de ulcer gastrointestinal, trebuie întrerupt tratamentul cu oxaliplatină şi trebuie luate măsurile adecvate (vezi pct. 4.8).

În cazul unor rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau în caz de hipertensiune portală, care nu sunt determinate în mod evident de metastaze hepatice, trebuie avute în vedere cazuri foarte rare de tulburări vasculare hepatice induse de medicament.

Pentru utilizarea la femei gravide vezi pct. 4.6.

În studiile preclinice au fost observate efecte genotoxice ale oxaliplatinei. Ca urmare, pacienţilor de sex masculin trataţi cu oxaliplatină li se recomandă să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de 6 luni după tratament şi să solicite informaţii privind conservarea spermei înainte de tratament, deoarece oxaliplatina poate determina infertilitate care poate fi ireversibilă.

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu oxaliplatină și trebuie utilizate metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6).

Poate apărea hemoragie peritoneală atunci când oxaliplatina se administrează pe cale intraperitoneală (cale de administrare în afara indicaţiilor de prescriere).

La pacienţii cărora li s-a administrat o doză unică de 85 mg/m2 oxaliplatină imediat înainte de administrarea de 5-fluorouracil (5-FU), nu au fost observate modificări ale nivelurilor plasmatice ale 5-fluorouracil (5-FU).

In vitro, nu s-a observat deplasarea semnificativă a oxaliplatinei de pe situs-urile de legare ale proteinelor plasmatice, de către următoarele medicamente: eritromicină, salicilaţi, granisetron, paclitaxel şi valproat de sodiu.

Se recomandă prudenţă atunci când tratamentul cu oxaliplatină se administerază concomitent cu alte medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QT. În cazul asocierii cu astfel de medicamente, trebuie monitorizat cu atenţie intervalul QT (vezi pct. 4.4). Se recomandă prudenţă atunci când tratamentul cu oxaliplatină se administerază concomitent cu alte medicamente cunoscute că se asociază cu apariţia rabdomiolizei (vezi pct. 4.4).

Până în prezent, nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării medicamentului la gravide.

În studiile la animale, a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere. În consecinţă, nu se recomandă administrarea oxaliplatinei în timpul sarcinii, şi nici femeilor aflate la vârsta fertilă care nu folosesc metode contraceptive.

Administrarea oxaliplatinei poate fi luată în considerare numai după evaluarea raportului beneficiu/risc pentru făt şi după consimţământul pacientei.

Trebuie utilizate metode contraceptive eficace în timpul şi după încetarea tratamentului timp de 4 luni pentru femei.

Nu a fost studiată excreţia oxaliplatinei în laptele uman. Alăptarea este contraindicată pe durata terapiei cu oxaliplatină.

Oxaliplatina poate afecta fertilitatea (vezi pct. 4.4).

Din cauza efectelor potențial genotoxice ale oxaliplatinei, trebuie utilizate măsuri contraceptive adecvate, în timpul tratamentului, şi după întreruperea acestuia, timp de 4 luni la femei şi timp de 6 luni la bărbaţi.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, deoarece tratamentul cu oxaliplatină poate determina creşterea riscului de apariţie a ameţelilor, stării de greaţă şi vărsăturilor şi a altor simptome neurologice care afectează mersul şi echilibrul, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată uşor până la moderat.

Tulburările de vedere, în special cecitatea tranzitorie (reversibilă după întreruperea tratamentului) pot afecta capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Prin urmare, pacienţii trebuie avertizaţi despre posibilitatea ca aceste evenimente adverse să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacţii adverse ale administrării oxaliplatinei în asociere cu 5-fluorouracil și acid folinic (5-FU și AF) au fost cele gastrointestinale (diaree, greaţă, vărsături şi mucozită), hematologice (neutropenie, trombocitopenie) şi neurologice (neuropatie periferică senzitivă după doză unică şi după doze repetate).

În general, aceste reacții adverse au fost mai frecvente și mai severe atunci când 5-FU/AF a fost administrat în asociere cu oxaliplatina, în comparație cu administrarea în monoterapie a 5-FU/AF.

Frecvențele raportate în tabelul de mai jos sunt rezultate din studiile clinice în care oxaliplatinul a fost administrat în indicațiile de neoplasm metastatic și tratament adjuvant (ce au inclus 416 și respectiv 1108 pacienți în brațele de tratament cu oxaliplatin + 5-FU/FA) și din exeperiența de după punerea pe piață.

Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10) frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) rare (≥ 1/10000 şi, < 1/1000) foarte rare (< 1/10000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

Detalii suplimentare sunt oferite după tabel.

Clasificare Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvență

MedDRA pe frecvente frecvente necunoscută aparate, organe şi sisteme

Infecţii şi Infecţie Rinită Sepsis+ infestări* Infecţii ale tractului respirator superior

Sepsis neutropenic+

Tulburări Anemie Neutropenie Anemie Pancitopenie hematologice şi Neutropenie febrilă hemolitică autoimună limfatice* Trombocitopenie Trombocitopenie

Leucopenie imunoalergică

Tulburări ale Alergie, reacţii sistemului alergice++ imunitar*

Tulburări Anorexie Deshidratare, Acidoză metabolice şi de Hiperglicemie Hipocalcemie metabolică nutriţie Hipokaliemie

Hipernatremie

Tulburări Depresie Nervozitate psihice Insomnie

Tulburări ale Neuropatie Ameţeli Disartrie sistemului periferică Nevrită motorie Sindromul nervos* senzorială Meningism leucoencefalopat

Cefalee iei reversibile

Tulburări posterioare senzoriale (SLRP)**

Disgeuzie

Tulburări Conjunctivită Reducerea oculare Tulburări de tranzitorie a vedere acuităţii vizuale

Tulburări ale câmpului vizual

Nevrită optică

Cecitate tranzitorie (reversibilă după întreruperea tratamentului)

Tulburări Ototoxicitate Surditate acustice şi vestibulare

Tulburări Hemoragii vasculare Hiperemie facială

Tromboză venoasă profundă

Tulburări Dispnee Sughiţ Boală respiratorii, Tuse Embolie interstiţială toracice şi Epistaxis pulmonară pulmonară, mediastinale uneori letală

Fibroză pulmonară**

Tulburări Diaree Dispepsie Ileus Colită inclusiv gastrointestinal Greaţă Reflux Obstrucţie diaree e* Vărsături gastroesofagian intestinală determinată de

Stomatită/mucoz Hemoragie Clostridium ită gastrointestinală difficile

Dureri Hemoragie Pancreatită abdominale rectală

Constipaţie

Tulburări Sindrom de hepato-biliare obstrucţie a canaliculelor sinusoide de la nivel hepatic (vezi informații detaliate mai jos)

Afecţiuni Afecţiuni Exfoliere Vasculită de cutanate şi ale cutanate cutanată (adică hipersensibilitate ţesutului Alopecie sindrom mână-subcutanat picior)

Erupţie cutanată eritematoasă

Hiperhidroză

Afecţiuni la nivelul unghiilor

Tulburări Durere de spate Artralgie musculo- Dureri osoase scheletice, ale ţesutului conjunctiv și a țesutului osos

Tulburări Hematurie renale şi ale Disurie căilor urinare Frecvenţă anormală a micţiunilor

Tulburări Febră+++ generale şi la Reacţie la nivelul locului nivelul locului de administrare de injectare++++

Astenie

Durere

Investigaţii Creşterea Creşterea diagnostice concentraţiei creatininemiei plasmatice a Scădere fosfatazei ponderală (în alcaline cazurile de

Creşterea metastază) bilirubinemiei

Creşterea valorilor lactat-dehidrogenazei (LDH)

Creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice

Creştere ponderală (în tratamentul adjuvant)

Leziuni, Cădere otrăvire și complicații procedurale

* Vezi informaţii detaliate mai jos.

** Vezi pct. 4.4 + Sepsis neutropenic frecvent, inclusiv cu evoluţie letală. ++ Reacţii alergice/alergii foarte frecvente, care apar, în principal, în timpul perfuziei, uneori letale. Reacţiile alergice frecvente includ erupţie cutanată, în special urticarie, conjunctivită şi rinită. Reacţii anafilactice sau anafilactoide frecvente care includ bronhospasm, angioedem, hipotensiune arterială, senzaţie de durere toracică şi şoc anafilactic. Hipersensibillitatea întârziată a fost, de asemenea, raportată în timpul tratamentului cu oxaliplatină, la ore sau chiar zile după administrarea perfuziei.

+++ Febră, frisoane (tremor) sunt foarte frecvente, fie de origine infecţioasă (cu sau fără neutropenie febrilă), fie prin mecanism imunologic.

++++ Au fost raportate reacții la nivelul locului de administrare, inclusiv durere locală, înroșire, umflare și tromboză. De asemenea, extravazarea poate determina durere locală și inflamații care pot fi severe și pot duce la complicații, inclusiv necroză, în special atunci când oxaliplatina este perfuzată printr-o venă periferică (vezi pct. 4.4).

Incidenţa la pacienţi (%) și în funcţie de grad

Oxaliplatină/ Tratamentul metastazelor Tratament adjuvant 5-FU/AF, 85 mg/m2 la fiecare Toate Gradul 3 Gradul 4 Toate Gradul 3 Gradul 4 2 săptămâni gradele gradele

Anemie 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1

Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3

Trombocitopenie 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2

Neutropenie 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 febrilă

Rare (>1/10000 și <1/1000)

Coagulare intravasculară diseminată (CID), inclusiv cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).

Experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută:

Pancitopenie autoimună

Leucemie secundară

Incidenţa în funcţie de numărul de pacienţi (%)

Administrare de oxaliplatină Tratamentul cancerului Tratamentul adjuvant în asociere cu 5-FU/acid colorectal metastazat Toate gradele folinic, 85 mg/m2, la intervale Toate gradele de 2 săptămâni

Sepsis (incluzând sepsis şi 1,5 1,7 sepsis neutropenic)

Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută

Şoc septic, inclusiv cu evoluţie letală.

Incidenţa reacțiilor alergice la pacienţi (%), în funcţie de grad.

Oxaliplatină/5-FU/AF, Tratamentul metastazelor Tratament adjuvant 85 mg/m2 la fiecare 2 săptămâni

Toate Gradul 3 Gradul 4 Toate Gradul 3 Gradul 4 gradele gradele

Reacţii alergice/Alergii 9, < 0,3 2,3 0,6

Toxicitatea neurologică limitează doza de oxaliplatin. Aceasta constă în neuropatie senzitivă periferică caracterizată prin disestezie şi/sau parestezie la nivelul extremităţilor însoţită sau nu de crampe, frecvent declanşate de frig. Aceste simptome apar la până la 95% dintre pacienţii trataţi. Durata acestor simptome, care, de regulă, regresează între ciclurile terapeutice, creşte odată cu numărul acestor cicluri.

Apariţia durerilor şi/sau a unei tulburări funcţionale reprezintă indicaţii pentru ajustarea dozei sau chiar pentru întreruperea tratamentului, în funcție de durata acestor simptome (vezi pct. 4.4).

Aceste tulburări funcţionale includ dificultăţi în executarea unor mişcări fine şi este o consecinţă posibilă a deficitului senzorial. Pentru o doză cumulativă de 850 mg/m² (10 cicluri) riscul de apariţie a simptomelor persistente este de aproximativ 10%, şi de 20% pentru o doză cumulativă de 1020 mg/m² (12 cicluri terapeutice).

În majoritatea cazurilor, semnele şi simptomele neurologice s-au atenuat sau au dispărut complet când tratamentul a fost întrerupt. În tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon, la 6 luni după întreruperea tratamentului, 87% dintre pacienţi prezentau simptome uşoare sau nu prezentau niciun simptom. După o perioadă de monitorizare de până la 3 ani, aproximativ 3% dintre pacienţi au prezentat fie parestezie locală persistentă de intensitate medie (2,3%), fie parestezie care poate interfera cu insuficiențele funcţionale (0,5%).

Au fost raportate manifestări neurosenzoriale acute (vezi pct. 5.3). Acestea debutează în primele ore după administrare şi deseori apar ca urmare a expunerii la frig. De obicei se manifestă sub formă de parestezii, disestezie şi hipoestezie tranzitorii. Sindromul acut de disestezie faringo-laringiană apare la 1% până la 2% dintre pacienţi, fiind caracterizat prin senzaţii subiective de disfagie sau dispnee/senzație de sufocare, fără nicio dovadă obiectivă de insuficienţă respiratorie (fără cianoză sau hipoxie) sau de laringospasm sau bronhospasm (fără stridor sau wheezing). Deşi, în astfel de cazuri s-au administrat antihistaminice şi bronhodilatatoare, simptomele au fost rapid reversibile chiar în absenţa tratamentului. Prelungirea duratei de perfuzare ajută la reducerea incidenţei acestui sindrom (vezi pct. 4.4). Ocazional, au fost observate simptome, incluzând spasm al maxilarului/spasme musculare/contracţii musculare involuntare/întinderi musculare/mioclonii, tulburări de coordonare/tulburări de mers/ataxie/tulburări de echilibru/senzaţie de constricţie faringiană sau toracică/senzaţie de presiune/disconfort/durere.

În plus, pot fi asociate cu evenimentele menționate mai sus disfuncţii ale nervilor cranieni sau pot apărea ca un eveniment izolat cum sunt ptoză, diplopie, afonie, disfonie, răguşeală, uneori descrise ca paralizie a corzilor vocale, senzaţii anormale la nivelul limbii sau dizartrie, uneori descrise ca afazie, nevralgie de trigemen, durere facială, durere oculară, scăderea acuităţii vizuale, tulburări la nivelul câmpului vizual.

În timpul tratamentului cu oxaliplatină au fost raportate şi alte simptome neurologice precum dizartrie, pierderea reflexelor osteotendinoase şi semnul Lhermitte. Au fost raportate cazuri izolate de nevrită optică.

Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută:

Tulburare cerebrovasculară ischemică sau hemoragică

Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută

Prelungirea intervalului QT, care poate determina aritmii ventriculare, inclusiv torsada vârfurilor, care pot fi letale (vezi pct. 4.4).

Sindromul coronarian acut (incluzând infarctul miocardic și arteriospasmul coronarian și angina pectorală la pacienții tratați cu Oxaliplatin în asociere cu 5-FU și bevacizumab).

Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută

Laringospasm

Pneumonie și bronhopneumonie, inclusiv cu evoluție letală

Incidenţa la pacienţi (%), în funcţie de grad

Oxaliplatină/ Tratamentul metastazelor Tratament adjuvant 5-FU/AF, 85 mg/m2 la fiecare Toate Gradul 3 Gradul 4 Toate Gradul 3 Gradul 4 2 săptămâni gradele gradele

Greaţă 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3

Diaree 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5

Vărsături 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5

Mucozită/Stomatită 39,9 4 < 1 42,,8 0,1

Este indicată profilaxia şi/sau tratamentul cu antiemetice puternice.

Diareea/vărsăturile severe pot determina deshidratare, ileus paralitic, ocluzie intestinală, hipokaliemie, acidoză metabolică şi insuficienţă renală, în special în cazul asocierii oxaliplatinei cu 5-fluorouracil (5-

FU) (vezi pct. 4.4).

Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută

Ischemie intestinală, inclusiv cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).

Ulcer și perforație gastrointestinale, care pot fi letale (vezi pct. 4.4).

Esofagită

Foarte rare (1/10000): Sindrom de obstrucţie a canaliculelor sinusoide de la nivel hepatic, cunoscut, de asemenea, ca hepatopatie venoocluzivă sau manifestări patologice determinate de astfel de afecţiuni ale ficatului, incluzând peliosis hepatis, hiperplazie nodulară regenerativă și fibroză perisinusoidală.

Manifestările clinice pot consta în hipertensiune portală şi/sau creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor.

Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută

Rabdomioliză, inclusiv cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).

Tulburări renale și urinare

Foarte rare (1/10000): Necorză tubulară acută, nefrită interstițială acută și insuficiență renală acută.

Din experienţa după punerea pe piaţă, cu frecvenţă necunoscută

Vasculită alergică

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu este cunoscut un antidot pentru oxaliplatină. În caz de supradozaj, se anticipează exacerbarea reacţiilor adverse.

Atitudine terapeutică

Trebuie iniţiată monitorizarea parametrilor hematologici şi trebuie administrat tratament simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, compuşi ai platinei, cod ATC: L01XA03.

Oxaliplatina este un medicament antineoplazic care aparţine unei clase noi de compuşi pe bază de platină, în care atomul de platină formează un complex cu 1,2-diaminociclohexan ('DACH”) şi o grupare oxalat.

Oxaliplatina este un enantiomer unic, Cis-[oxalato(trans-1-1,2-DACH)platină)].

Oxaliplatina prezintă un spectru larg, atât de citotoxicitate in vitro cât şi în ceea ce priveşte activitatea antineoplazică in vivo asupra unei varietăţi de sisteme de modele tumorale, inclusiv modele de neoplasm colorectal uman. De asemenea, oxaliplatina prezintă activitate atât in vitro cât şi in vivo asupra diverselor modele rezistente la cisplatină.

Prin asocierea cu 5-fluorouracil a fost observată o acţiune citotoxică sinergică atât in vitro cât şi in vivo.

Studii asupra mecanismului de acţiune a oxaliplatinei, deşi acesta nu este pe deplin elucidat, arată faptul că hidroderivaţii rezultaţi din metabolizarea oxaliplatinei interacţionează cu ADN-ul pentru a forma legături atât inter-, cât şi intracatenare, rezultând întreruperea sintezei ADN, ceea ce determină efecte citotoxice şi antineoplazice.

La pacienţii cu neoplasm colorectal metastatic, eficacitatea oxaliplatinei (85 mg/m2 repetat la intervale de două săptămâni) asociat cu 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) este raportată în trei studii clinice:

- În cazul tratamentului de primă linie, într-un studiu de fază III, comparativ, cu 2 braţe de tratament (de Gramont, A şi colaboratorii, 2000), au fost repartizaţi randomizat 420 pacienţi, trataţi fie cu 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2, N = 210 pacienţi), fie cu asocierea de oxaliplatină şi 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 210 pacienţi).

- La pacienţi trataţi anterior: într-un studiu de fază III, comparativ, cu 3 braţe de treatment (Rothenberg ML şi colaboratorii, 2003), au fost repartizaţi randomizat 821 pacienţi refractari la asocierea irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF,trataţi fie cu 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2,

N = 275 pacienţi), fie cu oxaliplatină în monoterapie (N = 275 pacienţi), fie cu oxaliplatină în asociere cu 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 271 pacienţi).

- În sfârşit, într-un studiu de fază II, necontrolat (André, T şi colaboratorii, 1999), care a inclus pacienţi refractari la 5-FU/AF în monoterapie, care au fost trataţi cu oxaliplatină în asociere cu 5-

FU/AF (FOLFOX4, N = 57 pacienţi).

Cele două studii clinice randomizate (de Gramont, A şi colaboratorii) ca terapie de primă linie şi (Rothenberg ML şi colaboratorii) care au inclus pacienţi trataţi anterior, au demonstrat o rată de răspuns semnificativ mai mare şi o prelungire a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/timpului până la progresia bolii (TPP), comparativ cu 5-FU/AF în monoterapie. În studiul Rothenberg şi colaboratorii, efectuat la pacienţi trataţi anterior, refractari la tratament, diferenţa privind supravieţuirea globală mediană (SG) dintre asocierea de oxliplatină şi 5-FU/AF comparativ cu monoterapia cu 5-FU/AF nu a atins valori semnificative statistic.

Rata de răspuns sub tratamentul cu FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2.

Rata de răspuns % (IÎ 95%) LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină

Control radiologic independent cu în analiză ITT monoterapie

Tratament de primă linie 22 49 NA* (de Gramont, A şi colaboratorii, (16-27) (42-46) 2000) Valoarea p = 0,0001

Evaluarea răspunsului la intervale de 8 săptămâni

Pacienţi trataţi anterior 0,7 11,,1 (Rothenberg, ML şi colaboratorii, (0,0-2,7) (7,6-15,5) (0,2-3,2) 2003) (refractari la CPT-11 + 5-

FU/AF) Valoarea p < 0,0001

Evaluarea răspunsului la intervale de 6 săptămâni

Pacienţi trataţi anterior NA* 23 NA* (André, T şi colaboratorii, 1999) (13-36) (refractari la 5-FU/AF)

Evaluarea răspunsului la intervale de 12 săptămâni

*NA = nu este cazul.

Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP)/Timpul median până la progresia bolii (TPP) sub tratamentul cu FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2

Valoarea mediană a PFS/TTP LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în median monoterapie

Luni (ÎI 95%)

Evaluare radiologică independentă cu analiză ITT

Tratament de primă linie 6,0 8,2 NA* (de Gramont, A şi colaboratorii, 2000) (5,5-6,5) (7,2-8,8) Valoarea logaritmică a valorii P = 0,0003

Pacienţi trataţi anterior 2,6 5,3 2,1 (Rothemberg, ML şi colaboratorii, (1,8-2,9) (4,7-6,1) (1,6-2,7) 2003) (refractari la CPT-11 + 5-FU/AF) Valoarea logaritmică a valorii P < 0,0001

Pacienţi trataţi anterior NA* 5,1 NA* (André, T şi colaboratorii, 1999) (3,1-5,7) (refractari la 5-FU/AF)

NA* = nu este cazul

Valoarea mediană a supravieţuirii globale (SG) sub tratamentul cu FOLFOX4 comparativ cu LV5FU2

Valoarea mediană a SG LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatină în

Luni (IÎ 95%) monoterapie

Analiză ITT

Tratament de primă linie 14,7 16,2 NA* (de Gramont, A şi colaboratorii, 2000) (13,0-18,2) (14,7-18,2)

Valoarea logaritmică a valorii P = 0,12

Pacienţi trataţi anterior 8,8 9,9 8,1 (Rothemberg ML şi colaboratorii, (7,3-9,3) (9,1-10,5) (7,2-8,7) 2003) (refractari la CPT-11 + 5-FU/AF)

Valoarea logaritmică a valorii P = 0,09

Pacienţi trataţi anterior NA* 10,8 NA* (André, T şi colaboratorii, 1999) (9,3-12,8) (refractari la 5-FU/AF)

NA* = nu este cazul.

La pacienţii trataţi anterior (Rothemberg, ML şi colaboratorii, 2003), care au fost iniţial simptomatici, un procent mai mare dintre cei trataţi cu oxaliplatină şi 5-FU/AF au prezentat o ameliorare semnificativă a simptomelor determinate de boală, comparativ cu cei trataţi cu 5-FU/AF în monoterapie (27,7% comparativ cu 14,6%; p = 0,0033).

La pacienţii netrataţi anterior (de Gramont, A şi colaboratorii, 2000), între cele două grupuri de tratament nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte calitatea vieţii. Cu toate acestea, scorurile de evaluare a calităţii vieţii au fost, în general, mai mari în braţul de control, în ceea ce priveşte starea de sănătate generală şi durerea, şi mai mici în braţul de tratament cu oxaliplatină, în ceea ce priveşte greaţa şi vărsăturile.

În tratamentul adjuvant, în studiul comparativ de fază III MOSAIC, au fost repartizaţi randomizat 2246 pacienţi (899 stadiul II/Duke B2 şi 1347 în stadiul III/Duke C) urmând să completeze rezecţia chirurgicală a tumorii primare maligne de colon prin administrarea fie de 5-FU/AF în monoterapie (LV5FU2, N = 1123 pacienţi (B2/C) = 448/675), fie de oxaliplatină în asociere cu 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 1123 pacienţi, (B2/C) = 451/672).

Studiul MOSAIC, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT)* pentru populaţia globală

Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4

Procent de supravieţuire după 3 ani fără semne de 73,3 78,7 boală (IÎ 95%) (70,6-75,9) (76,2-81,1)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,76 (0,64-0,89)

Valoarea logaritmică stratificată P = 0,0008

*urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani).

Studiul a demonstrat un avantaj global semnificativ în ceea ce priveşte supravieţuirea după 3 ani fără semne de boală în favoarea asocierii de oxaliplatină şi 5-FU/AF (FOLFOX4) faţă de monoterapia cu 5-FU/AF (LV5FU2).

Studiul MOSAIC, supravieţuire după 3 ani fără semne de boală (analiză ITT) în funcţie de stadiul bolii

Stadiul bolii Stadiul II Stadiul III (Duke B2) (Duke C)

Braţul de tratament LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4

Procent de supravieţuire la 3 ani fără 84,3 87,4 65,8 72,8 semne de boală (IÎ 95%) (80,9-87,7) (84,3-90,5) (62,2-69,5) (69,4-76,2)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,79 0,75 (0,57-1,09) (0,62-0,90)

Valoarea logaritmică stratificată p = 0,151 p = 0,002

* urmărirea mediană timp de 44,2 luni (toţi pacienţii urmăriţi timp de cel puţin 3 ani)

Supravieţuirea globală (analiză ITT)

În momentul analizei supravieţuirii după 3 ani fără semne de boală, care a fost criteriul principal de evaluare a studiului MOSAIC, 85,1% dintre pacienţi erau încă în viaţă în braţul de tratament

FOLFOX4, comparativ cu 83,8% în braţul de tratament LV5FU2. Aceasta se interpretează printr-o reducere globală de 10% a riscului de deces în favoarea FOLFOX4, fără a avea o semnificaţie statistică (risc relativ = 0,90).

Procentele au fost 92,2%, comparativ cu 92,4% la subgrupul din Stadiul II (Duke B2) (risc relativ = 1,01) şi 80,4%, comparativ cu 78,1% la subgrupul din Stadiul III (Duke C) (risc relativ = 0,87), pentru FOLFOX4, respectiv LV5FU2.

Oxaliplatina în monoterapie a fost evaluată la copii şi adolescenţi în 2 studii de fază I (69 pacienţi) şi 2 studii de fază II (166 pacienţi). Au fost trataţi 235 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 7 luni - 22 ani) cu tumori solide. Eficacitatea oxaliplatinei în monoterapie la copiii şi adolescenţii trataţi nu a fost stabilită. În ambele studii de fază II, tratamentul a fost oprit din cauza lipsei de răspuns al tumorii.

Farmacocinetica individuală a compuşilor activi nu a fost determinată. Farmacocinetica platinei ultrafiltrabile, reprezentând un amestec al tuturor speciilor de platină nelegate, active şi inactive, după administrarea unei perfuzii cu oxaliplatină cu durata de două ore în doză de 130 mg/m² la intervale de trei săptămâni timp de 1 până la 5 cicluri şi oxaliplatină în doză de 85 mg/m² la intervale de două săptămâni timp de 1 până la 3 cicluri este prezentată în continuare.

Rezumatul estimărilor parametrilor farmacocinetici ai platinei în ultrafiltrat după administrarea de doze repetate de oxaliplatină de 85 mg/m2 la intervale de două săptămâni sau de 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni

Doză Cmax ASC0-48 ASC t1/2α t1/2β t1/2γ Vss Cl μg/ml μg*ore/ml μg*ore/ml ore ore ore l l/oră 85 mg/m2

Media 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4

DS 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35 130 mg/m2

Media 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1

DS 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07

Valorile medii ale ASC0-48, şi Cmax au fost determinate în ciclul 3 (85 mg/m2) sau ciclul 5 (130 mg/m2).

Valorile medii ale ASC, Vss, Cl, şi ClR0-48 au fost determinate în ciclul 1.

Valorile Cfinal, Cmax, ASC, ASC0-48, Vss şi Cl au fost determinate prin analiză necompartimentală. t1/2α, t1/2β, t1/2γ au fost determinaţi prin analiză compartimentală (ciclurile 1-3 combinate).

După administrarea unei perfuzii cu durata de 2 ore, 15% din platina administrată este prezentă în circulaţia sistemică, restul de 85% fiind distribuită rapid în ţesuturi sau eliminată în urină. Legarea ireversibilă de eritrocite şi proteinele plasmatice determină un timp de înjumătăţire plasmatică pe aceste suporturi apropiat de turn-over-ul fiziologic al hematiilor şi al albuminei serice. Nu a fost observată acumularea în ultrafiltratul plasmatic în urma administrării a 85 mg/m2 la intervale de două săptămâni sau 130 mg/m2 la intervale de trei săptămâni şi starea de echilibru a fost atinsă la ciclul 1 în această matrice. Variabilitatea inter- şi intraindividuală este, în general, mică.

Se consideră că metabolizarea in vitro este rezultatul degradării neenzimatice şi nu există dovezi privind metabolizarea inelului diaminociclohexan (DACH) mediată de citocromul P450.

Oxaliplatina este metabolizată în proporţie mare la pacienţi şi nu a fost detectată substanţă activă nemetabolizată în ultrafiltratul plasmatic la sfârşitul administrării unei perfuzii cu durata de 2 ore.

Câţiva produşi de metabolizare citotoxici, inclusiv speciile de platină monocloro-, dicloro- şi dihidro-

DACH au fost ulterior identificaţi în circulaţia sistemică împreună cu un număr de conjugaţi inactivi.

Platina este excretată predominant în urină, eliminându-se, în principal, în primele 48 ore după administrare.

Până în ziua a 5-a, aproximativ 54% din doza totală a fost regăsită în urină şi < 3% în materiile fecale.

În caz de insuficienţă renală, a fost observată scăderea semnificativă a clearance-ului, de la 17,6 ± 2,18 l/oră la 9,95 ± 1,91 l/oră şi scăderea semnificativă statistic a volumului de distribuţie de la 330 ± 40,9 la 241 ± 36,1 l.

Efectul insuficienței renale asupra farmacocineticii oxaliplatinului a fost studiat la pacienții cu grade diferite de funcție renală. Oxaliplatinul a fost administrată la o doză de 85 mg/m2 în grupul de control cu funcție renală normală (ClCR > 80 ml/minut, n=12) și moderată (ClCR=30 până la 49 ml/minut, n=11) la pacienți cu insuficiență renală ușoară (ClCR=50 până la 80 ml/minut, n=13 ) și la o doză de 65 mg/m2 la pacienții cu insuficiență renală severă (ClCR < 30 ml/minut, n=5). Expunerea medie a fost de 9, 4, 6 și, respectiv, 3 cicluri, iar datele farmacocineticii la ciclul 1 au fost obținute la 11, 13, 10 și, respectiv, 4 pacienți. S-a observat o creștere a ASC a platinei în ultrafiltratul plasmatic, a ASC/doză și o scădere a Cl și Vss totale și renale împreună cu agravarea insuficienței renale, în special în grupul (mic) de pacienți cu insuficiență renală severă: pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă, punctele de estimare (IÎ 90%) a ratelor medii ale ASC/doză, estimate în funcție de starea renală comparativ cu funcția renală normală, au fost de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) și respectiv 4,81 (3,49, 6,64).

Eliminarea oxaliplatinei este corelată în mod semnificativ cu clearance-ul creatininei. Valoarea totală clearance-ul platinei din ultrafiltratul plasmatic a fost 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) și 0,21 (0,15, 0,29) și pentru Vss respectiv 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) și 0,27 (0,20, 0,36) pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă. În consecință, clearance-ul total al platinei din ultrafiltratul plasmatic a fost redus, respectiv, cu 26% la pacienții cu insuficiență renală ușoară, 57% la pacienții cu insuficiență renală moderată și 79% la pacienții cu insuficiență renală severă comparativ cu pacienții cu funcție normală. Clearance-ul renal al platinei din ultrafiltratul plasmatic a fost redus cu 30% la pacienții cu insuficiență renală ușoară, cu 65% la pacienții cu insuficiență renală moderată și 84% la pacienții cu insuficiență renală severă în comparație cu pacienții cu funcție normală.

A existat o creștere a timpului de înjumătățire beta a platinei din ultrafiltratul plasmatic cu creșterea gradului de insuficiență renală, în special în grupul cu insuficiență renală severă. În ciuda numărului mic de pacienți cu insuficiență renală severă, aceste date sunt îngrijorătoare la pacienții cu insuficiență renală severă și trebuie luate în considerare la prescrierea oxaliplatinei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și 4.4).

Organele ţintă identificate în studiile preclinice pe modelele animale (şoareci, şobolani, câini şi/sau maimuţe) în care s-au administrat doze unice sau repetate au inclus măduva osoasă, tractul gastrointestinal, rinichii, testiculele, sistemul nervos şi inima. Toxicitatea la nivelul organului ţintă observată la animale este concordantă cu cea produsă de alte medicamente care conţin platină şi care afectează ADN-ul, medicamente citotoxice utilizate în tratamentul neoplasmelor la om, cu excepţia efectelor produse la nivelul inimii. Efectele asupra inimii au fost observate numai la câini şi au inclus tulburări electrofiziologice cu fibrilaţie ventriculară cu efect letal. Cardiotoxicitatea este considerată ca fiind specifică câinilor, nu numai din cauza faptului că a fost observată numai la câini, dar şi pentru că doze similare celor care au produs cardiotoxicitate letală la câini (150 mg/m2) au fost bine tolerate la om. Studii preclinice care au utilizat neuroni senzitivi de şobolan sugerează că simptomele neurosenzitive acute determinate de oxaliplatină pot implica interacţiunea cu canalele de Na+ voltaj-dependente.

Oxaliplatina a avut efecte mutagene şi clastogene în cadrul sistemelor de teste efectuate la mamifere şi a produs toxicitate embriofetală la şobolani. Oxaliplatina este considerată a avea potenţial carcinogen, deşi nu au fost efectuate studii de carcinogenitate.

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament diluat nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeași pungă de perfuzie sau linie de perfuzie. În conformitate cu instrucțiunile de utilizare descrise la pct. 6.6, oxaliplatin poate fi administrat concomitent cu acidul folinic (AF) printr-o piesă în Y.

- A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline în special 5-fluorouracil, trometanol sau preparate de acid folinic care conţin trometamol ca excipient şi săruri de trometamol ale altor substanţe active. Medicamentele sau soluţiile alcaline afectează negativ stabilitatea oxaliplatinei (vezi pct. 6.6).

- A NU se dilua oxaliplatina cu soluţii saline sau alte soluţii care conţin ioni de clor (incluzând clorură de calciu, potasiu sau sodiu).

- A NU se amesteca cu alte medicamente în aceeaşi pungă sau linie de perfuzie (vezi pct. 6.6 pentru instrucţiuni privind administrarea simultană cu acidul folinic).

- A NU se utiliza pentru administrare materiale care conţin aluminiu.

Medicamentul ambalat pentru comercializare: 24 luni.

Perioada de valabilitate după diluare:

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.

Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării devin responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie mai mari de 24 ore la temperaturi cuprinse între 2 şi 8ºC, cu excepţia cazului în care diluarea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate.

Stabilitatea fizico-chimică a medicamentului în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 48 ore la temperaturi cuprinse între 2 şi 8ºC când este diluat cu glucoză 5% pentru a obţine concentraţii cuprinse între 0,2 mg/ml şi 2,0 mg/ml precum şi pentru 6 ore la temperaturi cuprinse între 20 şi 25ºC, când este diluat cu glucoză 5% pentru a se obţine concentraţii cuprinse între 0,2 mg/ml şi 2,0 mg/ml .

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

A nu se congela.

A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluție, vezi pct. 6.3.

Flacoane de sticlă incoloră, închis cu capac din cauciuc halobutil de culoare gri şi sistem de siguranţă de aluminiu cu capac detaşabil din plastic, cu sau fără înveliş de protecţie (OncoSafe®).

Mărimi de ambalaj: 50 mg/10 ml: 1 flacon, 5 flacoane, 10 flacoane 100 mg/20 ml: 1 flacon 150 mg/30 ml: 1 flacon 200 mg/40 ml: 1 flacon 250 mg/50 ml: 1 flacon

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Similar altor compuşi cu potenţial toxic, este necesară precauţie la manipularea şi prepararea soluţiilor de oxaliplatină.

Instrucţiuni de manipulare

Manipularea acestui medicament citotoxic de către personalul medical necesită orice precauţie pentru a garanta protecţia celui care-l manipulează şi a mediului înconjurător.

Prepararea soluţiilor injectabile de citotoxice trebuie efectuată de către personal specializat instruit, având cunoştinţe despre medicamentele utilizate, în condiţii care să garanteze integritatea medicamentului, protejarea mediului înconjurător şi, în special, protecţia personalului care manipulează medicamentul, în conformitate cu procedurile standard ale spitalului referitoare la medicamentele citotoxice. Este necesar să existe o zonă de preparare rezervată acestui scop. În acestă zonă sunt interzise fumatul, consumul de alimente sau băuturi.

Personalul trebuie să aibă la dispoziţie materiale adecvat destinate manipulării, în special îmbrăcăminte cu mâneci lungi, mască de protecţie, bonete, ochelari de protecţie, mănuşi de unică folosinţă sterile, câmpuri de protecţie pentru zona de lucru, containere şi saci pentru colectarea deşeurilor.

Materialele excretate şi conţinutul vărsăturilor trebuie manipulate cu atenţie.

Gravidele trebuie avertizate să evite manipularea citotoxicelor.

Orice recipient spart trebuie manipulat cu aceleaşi precauţii şi considerat deşeu contaminat. Deşeurile contaminate trebuie incinerate în containere rigide marcate corespunzător. A se vedea pct. 'Eliminarea”, de mai jos.

În cazul în care concentratul de oxaliplatină sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu tegumentele, spălaţi imediat cu apă din abundenţă.

În cazul în care concentratul de oxaliplatină sau soluţia perfuzabilă intră în contact cu mucoasele, spălaţi imediat cu apă din abundenţă.

Precauţii speciale pentru administrare

- A NU se utiliza pentru injectare materiale care conţin aluminiu.

- A NU se administra nediluat.

- Se va utiliza ca solvent numai soluţia de glucoză 5%. A NU se utiliza pentru diluare clorură de sodiu sau soluţii care conţin cloruri.

- A NU se amesteca cu niciun alt medicament în aceeaşi pungă de perfuzie şi a NU se administra simultan prin aceeaşi linie de perfuzie.

- A NU se amesteca cu medicamente sau soluţii alcaline, în special 5-fluorouracil, preparate de acid folinic care conţin trometamol ca excipient şi sărurile de trometamol ale altor substanţe active.

Medicamentele sau soluţiile alcaline afectează negativ stabilitatea oxaliplatinei.

Instrucţiuni pentru utilizarea în asociere cu acidul folinic (sub formă de folinat de calciu sau folinat de disodiu)

Soluţia perfuzabilă de oxaliplatină 85 mg/m2 administrată i.v. în 250 până la 500 ml soluţie de glucoză 5% se administrează concomitent cu soluţia perfuzabilă i.v. de acid folinic în soluţie de glucoză 5%, în decurs de 2 până la 6 ore, utilizând o piesă în Y plasată imediat înaintea locului perfuzare.

Aceste două medicamente nu trebuie amestecate în aceeaşi pungă de perfuzie. Acidul folinic nu trebuie să conţină trometamol ca excipient şi trebuie diluat numai cu soluţie izotonă de glucoză 5%, niciodată cu soluţii alcaline sau soluţii care conţin clorură de sodiu sau cloruri.

Instrucţiuni privind utilizarea cu 5-fluorouracil

Oxaliplatina trebuie administrată întotdeauna înaintea fluoropiridinelor - adică 5-fluorouracil.

După administrarea oxaliplatinei, spălaţi linia de perfuzie şi apoi administraţi 5-fluorouracilul.

Pentru informaţii suplimentare referitoare la medicamentele care se administrează concomitent cu oxaliplatina, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele respective.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

A se inspecta vizual înainte de utilizare. Numai soluţiile limpezi, fără particule vizibile trebuie utilizate.

Acest medicament este destinat numai pentru o singură utilizare. Orice soluţie concentrată neutilizată trebuie eliminată.

Diluarea în vederea administrării în perfuzie intravenoasă

Se extrage din flacon (flacoane) cantitatea necesară de soluţie reconstituită şi apoi se diluează cu 250 ml până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a obţine o concentraţie de oxaliplatină de minimum 0,2 mg/ml.

A se administra prin perfuzie intravenoasă.

Din punct de vedere microbiologic, acest preparat trebuie utilizat imediat.

Dacă nu este utilizat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi cuprinse între 2 şi 8ºC, cu excepţia cazului în care diluarea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate.

Stabilitatea fizico-chimică a medicamentului în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 48 ore la temperaturi cuprinse între 2 şi 8ºC când este diluat cu glucoză 5% până la concentraţii cuprinse între 0,2 mg/ml şi 2,0 mg/ml precum şi pentru 6 ore la temperaturi cuprinse 20 şi 25ºC când este diluat cu glucoză 5% la concentrația de 0,2 mg/ml și cu glucoză 5% până la concentraţia de 2,0 mg/ml.

A se inspecta vizual înainte de utilizare. Numai soluţiile limpezi, fără particule vizibile trebuie utilizate.

Acest medicament este destinat numai pentru o singură utilizare. Orice soluţie perfuzabilă neutilizată trebuie eliminată (vezi pct. “Eliminare” de mai jos).

A nu se utiliza NICIODATĂ soluţie de clorură de sodiu pentru diluare.

Perfuzia

Administrarea de oxaliplatină nu necesită hidratare prealabilă.

Oxaliplatina diluată în 250 ml până la 500 ml soluţie de glucoză 5% pentru a se obţine o concentraţie de minimum 0,2 mg/ml trebuie perfuzată fie într-o venă periferică, fie printr-o linie venoasă centrală, în decurs de 2 până la 6 ore. Atunci când oxaliplatina se administrează în asociere cu 5-fluorouracil, perfuzia cu oxaliplatină trebuie să preceadă administrarea de 5-fluorouracil.

Resturile de medicament, precum şi toate materialele utilzate pentru diluare şi administrare trebuie distruse în conformitate cu procedurilor standard ale spitalului referitoare la medicamentele citotoxice,cu respectarea reglementărilor locale în vigoare privind eliminarea deşeurilor toxice.

Oxaliplatina trebuie diluată înainte de utilizare. Pentru a dilua concentratul pentru soluţie perfuzabilă trebuie utilizată numai soluţie de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).

EBEWE Pharma Ges.m.b. Nfg. kG

Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach

Austria

12961/2020/01-14

Data primei autorizări: Septembrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2020

Februarie 2020