OVESTIN 1mg / g cremă prospect medicament

Ovestin 1 mg/g cremă

Fiecare gram de cremă conţine estriol 1 mg.

Excipienţi: alcool cetilic şi alcool stearilic.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Cremă vaginală

Masă albă sau aproape albă, de consistenţă cremoasă, omogenă, fină.

Tratamentul simptomelor vaginale ale deficitului de estrogen:

- Tratamentul simptomelor vaginitei atrofice datorate deficitului de estrogen postmenopauză.Tratamentul pre- şi postoperator la femeile aflate în postmenopauză supuse unei intervenţii chirurgicale vaginale.

- Pentru facilitarea diagnosticului frotiului cervical atrofic suspect.

Ovestin este un medicament care conține numai estrogen, care poate fi administrat femeilor cu sau fără uter.

Pentru atrofia căilor urogenitale inferioare: 1 aplicaţie pe zi în primele săptămâni (maxim 4 săptămâni), urmată de o scădere progresivă bazată pe atenuarea simptomelor, până la atingerea dozei de întreţinere (de exemplu o aplicaţie de două ori pe săptămână).

Se recomandă să luați Ovestin în combinație cu un progestagen pentru a preveni hiperplazia endometrială și cancerul endometrial, la fel ca în cazul produselor estrogenice sistemice (orale, transdermice).

Pentru tratamentul pre- şi postoperator la femeile aflate în postmenopauză supuse unei intervenţii chirurgicale vaginale:

O aplicaţie pe zi în cele 2 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală; 1 aplicaţie de 2 ori pe săptămână în cele 2 săptămâni după intervenţia chirurgicală.

Pentru facilitarea diagnosticului frotiului cervical atrofic suspect: o aplicaţie la fiecare 2 zile în săptămâna de dinaintea recoltării următorului frotiu.

O doză uitată trebuie administrată de îndată ce vă aduceți aminte, în afară de cazul în care ea vă aduceți aminte în ziua în care trebuie administrată doza următoare. În acest caz doza uitată trebuie omisă şi se continuă cu doza următoare. Nu trebuie administrate două doze în aceeaşi zi.

Ovestin cremă trebuie administrat vaginal cu ajutorul aplicatorului calibrat seara înainte de culcare.

O aplicaţie (aplicatorul umplut până la marcajul circular) conţine 0,5 g Ovestin cremă corespunzând la 0,5 mg estriol.

Instrucţiuni de utilizare pentru pacientă 1. Îndepărtaţi capacul tubului, întoarceţi-l şi utilizaţi vârful ascuţit ca să deschideţi tubul. 2. Înşurubaţi capătul aplicatorului la tub. Asigurați-vă că pistonul este introdus complet in tub.

3. Apăsaţi ușor pe tub ca să umpleţi aplicatorul cu cremă până când pistonul se opreşte (la inelul roșu, vezi săgețile din figura de mai jos).

4. Deşurubaţi aplicatorul de pe tub şi puneţi la loc capacul tubului. 5. Pentru aplicarea cremei, întindeţi-vă pe pat şi introduceţi capătul aplicatorului adânc în vagin. 6. Apăsaţi încet pistonul pe toată cursa până când aplicatorul este gol.

7. După utilizare, trageţi pistonul afară din tubul aplicatorului până la punctul de rezistență şi spălaţi-le în apă caldă cu săpun. Nu utilizaţi detergenţi. Clătiţi bine după spălare. NU INTRODUCEȚI

APLICATORUL ÎN APĂ CLOCOTITĂ. 8. Aplicatorul poate fi re-asamblat prin introducerea completă a pistonului în tub dincolo de punctul în care se simte rezistență.

9. Aruncați aplicatorul de îndată ce tubul este gol.

Pentru începerea şi continuarea tratamentului simptomelor postmenopauzei, trebuie utilizată doza cea mai mică eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp (vezi pct. 4.4).

În cazul produselor pe bază de estrogen pentru aplicare vaginală la care expunerea sistemică la estrogen rămâne în limitele postmenopauzale normale (când sunt aplicate de două ori pe săptămână), nu se recomandă adăugarea unui progestagen (vezi şi pct. 4.4)

La femeile care nu folosesc TSH sau la femeile care trec de la un produs TSH combinat continuu, tratamentul cu Ovestin poate fi început în orice zi. Femeile care trec de la o schemă TSH ciclică trebuie să înceapă tratamentul Ovestin la o săptămână după încheierea ciclului.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

- Cancer de sân cunoscut, în antecedente sau suspectat

- Tumori maligne dependente de estrogen cunoscute sau suspectate (de exemplu cancer endometrial)

- Hemoragie genitală nediagnosticată

- Hiperplazie endometrială netratată

- Tromboembolism venos curent sau anterior (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară)

- Tulburări trombofilice cunoscute (de exemplu deficit de proteină C, proteină S, sau de antitrombină, vezi pct. 4.4)

- Afecţiuni tromboembolice arteriale acute sau recente (de exemplu angină, infarct miocardic),

- Afecţiuni acute hepatice sau istoric de afecţiune hepatică, atât timp cât testele funcţiei hepatice nu au revenit la normal

- Porfirie

Pentru tratamentul simptomelor postmenopauză, TSH trebuie iniţiat doar pentru simptome care afectează negativ calitatea vieţii. În toate cazurile, o apreciere atentă a riscurilor şi beneficiilor trebuie efectuată cel puţin anual şi TSH trebuie continuată doar atât timp cât beneficiul depăşeşte riscul.

Evidenţa privind riscul asociat cu TSH în tratamentul menopauzei premature este limitată. Cu toate acestea, datorită nivelului scăzut al riscului absolut la femeile tinere, balanţa beneficiului şi riscului pentru aceste femei poate fi mai favorabilă decât la femeile mai în vârstă.

Examinare medicală/urmărire

Înainte de începerea sau reinstituirea TSH, trebuie stabilite antecedentele heredo-colaterale şi personale complete. Examinarea fizică (inclusiv pelvisul şi sânul) trebuie ghidată ţinând cont de istoricul medical, de contraindicaţii şi de atenţionări pentru utilizare. În timpul tratamentului, se recomandă controale periodice de o frecvenţă şi natură adaptate la fiecare femeie. Femeile trebuie sfătuite în legătură cu schimbările de la nivelul sânului ce trebuie raportate medicului sau asistentei (vezi 'Cancerul la sân” de mai jos). Investigaţiile, incluzând instrumente de imagistică adecvate , de exemplu mamografia, trebuie realizate în conformitate cu practicile de screening actuale acceptate, modificate în funcţie de necesităţile clinice individuale.

Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni sunt prezente, au apărut anterior şi/sau s-au agravat pe parcursul sarcinii sau al tratamentului anterior cu hormoni, pacienta trebuie supravegheată îndeaproape. Trebuie luat în considerare în special că aceste afecţiuni se pot repeta sau agrava în timpul tratamentului cu Ovestin:

- Leiomiom (fibrom uterin) sau endometrioză

- Factori de risc pentru tulburări tromboembolice (vezi mai jos)

- Factori de risc pentru tumori dependente de estrogen, de exemplu ereditate de gradul 1 pentru cancer de sân

- Hipertensiune arterială

- Afecţiuni ale ficatului (de exemplu adenom hepatic)

- Diabet zaharat cu sau fără afectare vasculară

- Colelitiază

- Cefalee (severă) sau migrenă

- Lupus eritematos sistemic

- Istoric de hiperplazie endometrială (vezi mai jos)

- Epilepsie

- Astm bronşic

- Otoscleroză

Motive pentru întreruperea imediată a tratamentului:

Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care se descoperă o contraindicaţie şi în următoarele situaţii:

- Icter sau deteriorarea funcţiei ficatului

- Creştere semnificativă a presiunii sanguine

- Debut recent al cefaleei de tipul migrenei

- Sarcină

Hiperplazie endometrială şi cancer

La femeile cu uter intact, riscul de hiperplazie și carcinom de endometru este crescut atunci când estrogenii sunt administrați singuri pe perioade prelungite. Creșterea raportată a riscului de cancer endometrial în rândul celor care folosesc produse numai pe bază de estrogen variază de la de 2 până la de 12 ori mai mare față de non-utilizatoare, în funcție de durata tratamentului și de doza de estrogen (vezi pct. 4.8).

În cazul produselor pe bază de estrogen pentru aplicare vaginală la care expunerea sistemică la estrogen rămâne în limitele postmenopauzale normale, nu se recomandă adăugarea unui progestagen.

Siguranța endometrială în cazul utilizării pe termen lung (mai mult de un an) sau utilizarea repetată de estrogen prin aplicare locală vaginală este incertă. Prin urmare, în cazul repetării, tratamentul trebuie revizuit cel puțin o dată pe an.

Pentru a preveni stimularea endometrială, doza zilnică nu trebuie să depăşească 1 aplicaţie (0,5 mg estriol) şi această doză maximă nu trebuie utilizată pe o durată mai mare de câteva săptămâni. Un studiu epidemiologic a arătat că tratamentul pe termen lung cu doze reduse de estriol oral, dar nu cu estriol administrat vaginal, poate creşte riscul de cancer endometrial. Riscul creşte cu durata tratamentului şi dispare după un an de la încetarea tratamentului. Riscul crescut interesează în principal tumori mai puţin invazive şi înalt diferenţiate.

Adăugarea ciclică a unui progestagen pentru cel puțin 12 zile pe lună/per ciclu de 28 de zile sau terapia continuă combinată estrogen-progestagen la femeile non-histerectomizate previne riscul în exces asociat terapiei TSH numai de estrogen.

Stimularea estrogenică ne-contracarată poate conduce la transformarea pre-malignă sau malignă în focare reziduale de endometrioză. Prin urmare, trebuie să fie luată în considerare adăugarea de progestageni la terapia de substituție cu estrogen la femeile care au suferit histerectomie din cauza endometriozei, dacă se știe că au endometrioză reziduală.

În primele luni de tratament pot apărea hemoragie intercurentă sau sângerări minime. Dacă apar hemoragie intercurentă sau sângerări minime după o anumită perioadă de tratament, sau acestea continuă după ce tratamentul a fost întrerupt, motivul trebuie investigat, aceasta putând include biopsie endometrială pentru a se exclude malignitatea endometrială.

Următoarele riscuri au fost asociate cu TSH sistemic și se aplică în mai mică măsură produselor pe bază de estrogen pentru aplicare vaginală la care expunerea sistemică la estrogen rămâne în limitele postmenopauzale normale. Totuși, acestea trebuie avute în vedere în cazul utilizării pe termen lung sau repetat a acestui produs.

Evidenţa globală sugerează un risc crescut al cancerului de sân la femeile care utilizează TSH sistemic combinat estrogen-progestogen şi posibil de asemenea TSH numai cu estrogen, fiind dependent de durata administrării TSH.

Un risc suplimentar devine evident în câţiva ani de utilizare dar revine la nivelul iniţial în câţiva ani (cel mult cinci) după oprirea tratamentului.

TSH, în special tratamentul combinat estrogen progesteron, poate creşte densitatea imaginilor mamografice, care poate influența nefavorabil depistarea radiologică a cancerului de sân. Studiile clinice au raportat că probabilitatea dezvoltării unei densităţi mamografice crescute a fost mai scăzută la subiecţii trataţi cu estriol decât la subiecţii trataţi cu alţi estrogeni.

Nu se ştie dacă Ovestin prezintă acelaşi risc. Într-un studiu caz-control populaţional efectuat pe 3345 femei cu cancer de sân invaziv şi 3454 controale, s-a descoperit că estriolul nu este asociat cu un risc crescut de cancer de sân, în contrast cu alţi estrogeni. Totuşi, nu se cunosc încă implicaţiile clinice ale acestei descoperiri. Prin urmare, este important să fie discutat cu pacienta riscul de a fi diagnosticată cu cancer de sân şi apreciat comparativ cu beneficiile cunoscute ale TSH.

Cancerul ovarian este mult mai rar decât cancerul de sân. Dovada epidemiologică, provenită dintr-o meta-analiză de mari dimensiuni, sugerează un risc ușor crescut la femeile care iau TSH numai de estrogen sau combinată estrogen-progestagen, care devine vizibil după 5 ani de utilizare și scade în timp după oprirea terapiei. Anumite alte studii, incluzând studiul WHI, sugerează că utilizarea pe termen lung a TSH combinate ar putea fi asociată cu un risc similar, sau uşor mai scăzut (vezi pct. 4.8). Nu este sigur dacă utilizarea pe termen lung a estrogenilor cu potenţă redusă (precum Ovestin) conferă un risc diferit faţă de produsele ce conţin doar estrogen.

TSH sistemic este asociat cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de dezvoltare a tromboembolismului venos (TEV), de exemplu tromboză venoasă profundă sau embolism pulmonar. Apariţia unui asemenea eveniment este mai probabilă în primul an de TSH decât mai târziu (vezi pct. 4.8).

Pacientele cu tulburări trombofilice cunoscute au un risc crescut de TEV şi TSH poate creşte acest risc. În consecinţă TSH este contraindicată la aceste paciente (vezi pct. 4.3)

Factorii de risc general recunoscuţi pentru TEV includ utilizarea estrogenilor, vârsta înaintată, intervenţiile chirurgicale majore, imobilizarea prelungită, obezitatea (IMC >30 kg/m2), sarcina şi perioada post partum, lupus eritematos sistemic (LES) şi cancerul. Nu există consens cu privire la rolul venelor varicoase pentru TEV.

Postoperator, la toţi pacienţii se vor lua măsuri profilactice pentru a preveni TEV.

Se recomandă oprirea TSH cu 4 până la 6 săptămâni înaintea unei intervenţii chirurgicale urmată de o perioadă prelungită de imobilizare. Tratamentul nu va fi reluat până când femeia nu este refăcută complet.

Dacă Ovestin este utilizat pentru indicaţia 'Tratamentul pre- şi postoperator…” va fi luat în considerare tratamentul profilactic împotriva trombozei.

La femeile fără antecedente personale de TEV dar cu antecedente familiale cu rude de gradul I cu tromboză la vârstă tânără, se poate lua în considerare screeningul ţinându-se seamă de limitările sale (numai un procent din afecţiunile trombofilice pot fi identificate prin screening). TSH este contraindicată dacă printre membrii familiei este identificat un proces de tip trombofilie care se diferenţiază de procesele trombotice, sau dacă defectul este 'grav” (de exemplu deficienţă de antitrombină, de proteină S sau de proteină C sau o combinaţie de defecte)..

Femeile care urmează deja tratamentul anticoagulant cronic necesită examinare atentă a raportului beneficiu-risc în caz de utilizare a TSH.

Dacă TEV apare după iniţierea terapiei, medicamentul trebuie întrerupt. Pacienţii trebuie informaţi să se adreseze medicului imediat ce apare un simptom potenţial tromboembolic (de exemplu umflarea dureroasă a unui picior, durere toracică bruscă, dispnee).

Terapia numai cu estrogen

Date din studii controlate randomizate nu au evidenţiat un risc crescut de boală coronariană la femeile cu histerectomie utilizatoare de terapie sistemică numai cu estrogen.

Terapia sistemică numai cu estrogen este asociată cu o creştere de până la 1,5 ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifică cu vârsta sau timpul care s-a scurs de la menopauză. Cu toate acestea, riscul iniţial de accident vascular cerebral este puternic dependent de vârstă, riscul global de accident vascular cerebral ischemic la femeile care utilizează TSH va creşte cu vârsta (vezi pct. 4.8).

Utilizarea concomitentă a medicațiilor pentru hepatita C

În cadrul studiilor clinice cu regimul medicamentos combinat ombitasvir hidrat/ paritaprevir hidrat/ ritonavir cu sau fără dasabuvir, creșterile ALT la valori de peste 5 ori mai mari decât limita superioară a normalului (LSN) au fost semnificativ mai frecvente la subiecții de sex feminin care au utilizat medicații conținând etinil estradiol. Femeile care au utilizat alți estrogeni decât etinil stradiolul, de exemplu estradiol, estriol și estrogeni conjugați au prezentat o rată de creștere a ALT similară cu cea înregistrată la femeile care nu au primit deloc estrogeni; totuși, dat fiind numărul limitat al subiecților care au luat acești estrogeni, se recomandă precauție la administrarea concomitentă cu regimul medicamentos combinat ombitasvir hidrat/paritaprevir hidrat/ritonavir cu sau fără dasabuvir. (Vezi pct. 4.5.)

- Estrogenii pot cauza retenţie de lichide şi prin urmare pacientele cu disfuncţii renale sau cardiace trebuie urmărite cu atenţie.

- Femeile cu hipertrigliceridemie pre-existentă trebuie urmărite cu atenție în cursul tratamentului de substituție estrogenică sau substituție hormonală, întrucât au fost raportate cazuri rare de creșteri mari ale trigliceridelor plasmatice ducând la pancreatită în condițiile tratamentului cu estrogen în această situație.

- Estrogenii cresc nivelul globulinei care leagă hormonul tiroidian (TBG), conducând la creșterea hormonului tiroidian total circulant, după cum o indică măsurarea nivelului iodului legat pe proteine (PBI), a nivelurilor T4 (pe coloană sau prin dozare radioimunologică) sau a nivelurilor T3 (prin dozare radioimunologică). Preluarea pe rășină a T3 scade, ceea ce reflectă nivelul crescut al

TBG. Concentrațiile T3 liber și T4 liber nu sunt afectate. Alte proteine de legare pot fi crescute în ser, adică globulina care leagă corticosteroizii (CBG), globulina care leagă hormonii sexuali (SHBG) conducând la niveluri crescute ale corticosteroizilor și, respectiv, hormonilor sexuali circulanți. Concentrațiile hormonilor liberi sau activi biologic sunt nemodificate. Pot fi crescute și nivelurile altor proteine plasmatice (substratul angiotensinogen/renină, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

- Utilizarea de TSH nu ameliorează funcţia cognitivă. Există unele probe privind un risc crescut de posibilă demenţă la femeile care încep să utilizeze continuu TSH combinată sau numai cu estrogen după vârsta de 65 ani.

- Ovestin cremă conţine alcool cetilic şi alcool stearilic. Aceştia pot cauza reacţii cutanate locale (de exemplu dermatită de contact).

Datorită administrării vaginale și absorbției sistemice minime, este puțin probabilă apariția oricărei interacțiuni cu alte medicamente, relevantă clinic, în cazul Ovestin. Totuși, trebuie avute în vedere interacțiunile cu alte tratamente vaginale aplicate local.

Următoarele interacţiuni au fost descrise pentru utilizarea de contraceptive orale combinate care pot fi de asemenea relevante pentru Ovestin.

Metabolismul estrogenilor poate fi crescut de utilizarea concomitentă de substanţe cunoscute să inducă enzimele care metabolizează medicamentele, în special enzimele citocromului P450, cum ar fi anticonvulsivante (de exemplu fenobarbital, fenitoină, carbamazepină) și antiinfecţioase (de exemplu rifampicină, rifabutin, nevirapină, efavirenz).

În cazul administrării vaginale este evitat efectul primului pasaj hepatic și, astfel, estrogenii aplicați vaginal ar putea fi mai puțin afectați de inductorii enzimatici decât hormonii administrați pe cale orală.

Ritonavir şi nelfinavir, deşi cunoscuţi ca inhibitori puternici, prin contrast prezintă proprietăţi inductoare când sunt utilizaţi concomitent cu hormoni steroizi.

Preparatele din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum) pot induce metabolizarea estrogenilor.

Clinic, o creştere a metabolismului estrogenilor poate determina o scădere a efectului şi schimbări în tiparul de sângerare uterină.

În cadrul studiilor clinice cu regimul medicamentos combinat ombitasvir hidrat/ paritaprevir hidrat/ ritonavir cu sau fără dasabuvir, creșterile ALT la valori de peste 5 ori mai mari decât limita superioară a normalului (LSN) au fost semnificativ mai frecvente la subiecții de sex feminin care au utilizat medicații conținând etinil estradiol. Femeile care au utilizat alți estrogeni decât etinil stradiolul, de exemplu estradiol, estriol și estrogeni conjugați au prezentat o rată de creștere a ALT similară cu cea înregistrată la femeile care nu au primit deloc estrogeni; totuși, dat fiind numărul limitat al subiecților care au luat acești estrogeni, se recomandă precauție la administrarea concomitentă cu regimul medicamentos combinat ombitasvir hidrat/paritaprevir hidrat/ritonavir cu sau fără dasabuvir. (Vezi pct. 4.4.)

Ovestin este destinat numai pentru tratamentul femeilor aflate în post-menopauză (naturală sau indusă chirurgical).

Ovestin nu este indicat în timpul sarcinii. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu

Ovestin, tratamentul trebuie oprit imediat. Rezultatele majorităţii studiilor epidemiologice până în prezent despre expunerea fetală accidentală la estrogeni nu indică efecte fetotoxice sau teratogene.

Ovestin nu este indicat în timpul alăptării. Estriolul este excretat în laptele matern, şi poate să scadă producţia de lapte.

Nu există nicio informație care să sugereze că Ovestin afectează capacitatea pacientei de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în literatura de specialitate şi în monitorizarea supravegherii siguranţei :

Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse

Tulburări metabolice și de nutriție Retenție de lichide

Tulburări gastro-intestinale Greață

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disconfort şi durere la nivelul sânului

Spotting postmenopauză

Secreție cervicală

Tulburări generale şi la nivelul locului de Iritaţie şi prurit la nivelul locului de administrare administrare Simptome pseudogripale

Aceste reacţii adverse sunt de obicei trecătoare, dar pot indica de asemenea o doză prea mare.

Riscuri asociate cu TSH sistemic

Următoarele riscuri au fost asociate cu TSH sistemic și se aplică în mai mică măsură produselor pe bază de estrogen pentru aplicare vaginală la care expunerea sistemică la estrogen rămâne în limitele postmenopauzale normale.

La femeile care utilizează terapie combinată estrogen-progestogen pentru mai mult de 5 ani, a fost raportată o creştere de până la 2 ori mai mare a riscului de diagnosticare a cancerului de sân.

Orice risc crescut la utilizatoarele de terapie numai cu estrogen este substanţial scăzut comparativ cu cel observat la utilizatoarele de combinaţii estrogen-progestogen.

Nivelul riscului este dependent de durata utilizării (vezi pct 4.4)

Sunt prezentate rezultatele celui mai mare studiu randomizat placebo-controlat (studiul WHI) şi celui mai mare studiu epidemiologic (MWS).

Studiul Million Women - riscul suplimentar estimat de cancer de sân după 5 ani de utilizare

Intervalul de vârstă Cazurile suplimentare Rata de risc şi IÎ 95%# Cazurile suplimentare (ani) la 1000 de femei care la 1000 de utilizatoare nu au utilizat niciodată pentru o perioadă de

TSH pentru o perioadă peste 5 ani (IÎ 95%) de peste de 5 ani

Terapie numai cu estrogen 50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3) #Rata de risc globală. Rata de risc globală nu este o constantă dar va creşte cu creşterea duratei utilizării.

*Ratele incidenţei iniţiale luate de la ţările în dezvoltare.

Notă: Deoarece incidența de bază a cancerului de sân diferă de la o țară UE la alta, numărul de cazuri suplimentare de cancer de sân se va schimba în mod proporțional.

Studiile WHI din SUA - riscul suplimentar de cancer de sân după 5 ani de utilizare

Intervalul de vârstă Incidenţa la 1000 de Rata de risc şi IÎ 95% Cazurile suplimentare (ani) femei din braţul la 1000 de utilizatoare placebo pentru o pentru o perioadă de perioadă de peste 5 ani peste 5 ani (IÎ 95%)

CEE (conjugated equine estrogens) numai cu estrogen50-79 2,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*

*Studiul WHI la femeile fără uter, la care nu s-a observat un risc de cancer de sân.

Riscul de cancer ovarian

Utilizarea TSH sistemic a fost asociată cu o creștere ușoară a riscului de cancer ovarian (vezi pct. 4.4).

O meta-analiză bazându-se pe 52 de studii epidemiologice a evidenţiat un risc crescut de cancer ovarian la femeile care utilizează în prezent TSH sistemic, comparativ cu femeile care nu au utilizat niciodată TSH (RR 1,43, 95% IÎ 1,31-1,56). La femeile cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 de ani care au luat TSH timp de 5 ani, aceasta a condus la aproximativ 1 caz suplimentar la 2000 de utilizatoare. La femeile cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 de ani care nu au luat TSH, aproximativ 2 femei din 2000 vor fi diagnosticate cu cancer ovarian pe parcursul unei perioade de 5 ani.

TSH sistemic este asociată cu o creştere de 1,3 până la de 3 ori a riscului relativ de a dezvolta tromboembolism venos (TEV), de exemplu tromboză venoasă profundă şi embolism pulmonar.

Apariţia unui astfel de eveniment este mai probabil să apară în primul an de utilizare a TSH (vezi pct. 4.4). Sunt prezentate rezultatele studiilor WHI:

Intervalul de vârstă Incidenţa la 1000 de Rata de risc şi 95%IÎ Cazurile suplimentare (ani) femei din braţul la 1000 de utilizatoare placebo pentru o TSH perioadă de peste 5 ani

Medicament numai cu estrogen cu administrare orală50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)

*Studii pe femei fără uter

Utilizarea TSH sistemic este asociată cu o creştere de până la 1,5 ori a riscului relativ de accident vascular cerebral ischemic. Riscul de accident vascular cerebral hemoragic nu este crescut în timpul utilizării de TSH:

Riscul relativ nu depinde de vârstă sau de durata utilizării, dar riscul iniţial este puternic dependent de vârstă, riscul global de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va creşte cu vârsta, vezi pct. 4.4.

Studiile combinate WHI - Riscul suplimentar de accident vascular cerebral ischemic* pentru o perioadă de peste 5 ani de utilizare

Intervalul de vârstă Incidenţa la 1000 de Rata de risc şi IÎ 95% Cazurile suplimentare (ani) femei din braţul la 1000 de utilizatoare placebo pentru o TSH pentru o perioadă perioadă de peste 5 ani de peste 5 ani 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)

*nu s-a făcut nicio diferenţiere între accidentul vascular cerebral ischemic şi cel hemoragic.

Alte reacţii adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul estrogen-progestogen sistemic:

- Neoplasme benigne şi maligne estrogen dependente, de exemplu cancer endometrial. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 și pct. 4.4

- Afecţiune a vezicii biliare

- Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: cloasmă, eritem poliform, eritem nodos, purpură vasculară

- Posibil demenţă după vârsta de 65 de ani (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Toxicitatea acută a estriolului la animale este foarte scăzută. Este puţin probabilă o supradoză de

Ovestin după administrare vaginală. Totuşi, în cazurile în care se înghit cantităţi mari, pot apărea greaţă, vărsături şi sângerare de întrerupere la femei. Nu este cunoscut un antidot specific. Se poate administra dacă este necesar tratament simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: estrogeni naturali şi semisintetici, codul ATC: G03CA04

Ovestin conţine hormonul natural feminin estriol. Spre deosebire de alţi estrogeni, acţiunea estriolului este de scurtă durată. El substituie reducerea producţiei de estrogen. Estrogenul aplicat vaginal atenuează simptomele de atrofie vaginală datorată deficitului de estrogen la femeile aflate în post-menopauză. În cazul atrofiei vaginale, estriolul administrat vaginal determină normalizarea epiteliului urogenital şi ajută la refacerea microflorei normale şi a pH-ului fiziologic în vagin.

Tratamentul simptomelor vaginale ale deficitului de estrogen: Estrogenul aplicat vaginal ameliorează simptomele atrofiei vaginale datorate deficitului de estrogen la femeile postmenopauzale.

Informaţii din studiu clinic

Îmbunătăţirea simptomelor vaginale a fost obţinută în timpul primei săptămâni de tratament.

Sângerarea vaginală după tratamentul cu Ovestin a fost raportată rar.

Administrarea vaginală a estriolului asigură disponibilitate maximă la locul acţiunii. Estriolul este, de asemenea, absorbit în sistemul circulator general, după cum se observă în creşterea marcată a concentraţiilor plasmatice la estriolul neconjugat.

Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la 1-2 ore după administrare. După administrarea vaginală a 0,5 mg estriol, Cmax este de aproximativ 100 pg/ml, Cmin este de aproximativ 25 pg/ml şi

Cmediu este de aproximativ 70 pg/ml. După 3 săptămâni de administrare zilnică a 0,5 mg estriol vaginal,

Cmediu a scăzut la 40 pg/ml.

Într-un studiu clinic, după 12 săptămâni de administrare a estriolului cremă, concentrațiile plasmatice medii au fost de 8,5 pg /ml (interval intercuartilic [IRQ], 3,3-24,3). După o medie de 21 de luni (IRQ, 9.2-38.4) de administrare de trei ori pe săptămână, valorile medii ale concentrațiilor serice de estriol în grupul cronic au fost de 5,5 pg/ml (IRQ, 1,9-10,2).

Aproape tot (90%) estriolul este legat în plasmă de albumină şi spre deosebire de alţi estrogeni, estriolul este legat puternic de globulina ce leagă hormoni sexuali. Metabolismul estriolului constă în principal în conjugarea şi deconjugarea în timpul circulaţiei enterohepatice.

Estriolul ca produs metabolic final este excretat în principal în urină în forma conjugată. Numai o mică parte (± 2%) este excretat prin fecale, în principal ca estriol neconjugat.

Nu există particularităţi specifice.

Octildodecanol

Palmitat de cetil

Glicerol

Alcool cetilic

Alcool stearilic

Polisorbat 60

Stearat de sorbitan

Acid lactic

Diclorhidrat de clorhexidină

Hidroxid de sodiu

Apă purificată

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. A nu se congela.

Cutie cu un tub din aluminiu a 15 g cremă vaginală. Tubul este prevăzut cu un capac filetat din polietilenă.

Aplicatorul marcat CE constă dintr-un cilindru din acrilonitrilstiren și un piston de polietilenă. Fiecare tub este ambalat, împreună cu un aplicator din acrilonitrilstiren într-o cutie de carton.

Orice medicament neutilizat, aplicatorul sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED 3016 Lake Drive,

Citywest Business Campus

Dublin 24,

Irlanda

4016/2011/01

Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie 2011

Martie 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.