ORKAMBI 75mg / 94mg granule prospect medicament

Fiecare plic conține lumacaftor (lumacaftorum) 75 mg și ivacaftor (ivacaftorum) 94 mg.

Fiecare plic conține lumacaftor (lumacaftorum) 100 mg și ivacaftor (ivacaftorum) 125 mg.

Fiecare plic conține lumacaftor (lumacaftorum) 150 mg și ivacaftor (ivacaftorum) 188 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Granule de culoare albă până la alb-gălbui.

Orkambi granule este indicat pentru tratamentul fibrozei chistice (FC) la pacienții cu vârsta de 1 an și peste, cu genotip homozigot pentru mutația F508del la nivelul genei numită 'regulator de conductanță transmembranară al fibrozei chistice” (CFTR) (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.1).

Orkambi trebuie prescris numai de către medici cu experiență în tratamentul FC. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma prezența mutației F508del pe ambele alele ale genei CFTR.

Tabelul 1: Recomandări privind ajustarea dozei la la pacienții cu vârsta de 1 an și peste

Vârsta Greutatea Concentrație Doză (administrare la interval de 12 ore)

Dimineața Seara

Între 1 și Între 7 kg și <9 kg lumacaftor 75 mg/ivacaftor 1 plic 1 plic <2 ani 94 mg

Între 9 kg și lumacaftor 100 mg/ivacaftor 1 plic 1 plic <14 kg 125 mg ≥14 kg lumacaftor 150 mg/ivacaftor 1 plic 1 plic 188 mg

Între 2 și <14 kg lumacaftor 100 mg/ivacaftor 1 plic 1 plic 5 ani 125 mg ≥14 kg lumacaftor 150 mg/ivacaftor 1 plic 1 plic 188 mg 6 ani și Vezi RCP pentru Orkambi comprimate pentru detalii suplimentare peste

Pacienții pot începe tratamentul în orice zi din săptămână.

Acest medicament trebuie luat cu alimente cu conținut lipidic. Trebuie să se consume o masă sau o gustare cu conținut lipidic imediat înainte sau imediat după administrarea dozei (vezi pct. 5.2).

Dacă au trecut mai puțin de 6 ore de la doza omisă, doza programată trebuie luată împreună cu alimente cu conținut lipidic. Dacă au trecut mai mult de 6 ore, pacientul trebuie instruit să aștepte până la următoarea doză programată. Nu trebuie să se ia o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Nu este necesară ajustarea dozei atunci când este inițiat tratamentul cu inhibitori ai CYP3A la pacienții la care se administrează în momentul respectiv Orkambi. Cu toate acestea, atunci când tratamentul este inițiat la pacienții la care se administrează inhibitori puternici ai CYP3A, doza trebuie redusă la un plic la interval de două zile în prima săptămână de tratament, pentru a permite efectul de inducere la starea de echilibru al lumacaftorului. După această perioadă, tratamentul trebuie continuat cu doza zilnică recomandată (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2: Începerea tratamentului la pacienții care iau inhibitori puternici ai CYP3A:

Vârsta Greutatea Concentrație Săptămâna 1 Începând cu de tratament săptămâna 2

Între 1 și Între 7 kg și <9 kg lumacaftor 75 mg/ivacaftor <2 ani 94 mg Începând cu

Între 9 kg și lumacaftor 100 mg/ivacaftor ziua 8 și <14 kg 125 mg 1 plic o dată ulterior, ≥14 kg lumacaftor 150 mg/ivacaftor la două zile, administrarea 188 mg adică Ziua 1, dozei trebuie

Între 2 și <14 kg lumacaftor 100 mg/ivacaftor 3, 5, 7. să se facă la 5 ani 125 mg doza zilnică ≥14 kg lumacaftor 150 mg/ivacaftor recomandată 188 mg 6 ani și Vezi RCP pentru Orkambi comprimate pentru detalii suplimentare peste

Dacă tratamentul este întrerupt timp de peste o săptămână și este apoi reinițiat în timpul administrării de inhibitori puternici ai CYP3A, doza trebuie redusă la un plic la interval de două zile în prima săptămână de reinițiere a tratamentului (vezi Tabelul 2).. După această perioadă, tratamentul trebuie continuat cu doza zilnică recomandată (vezi pct. 4.5).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Se recomandă prudență la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei mai mic sau egal cu 30 ml/minut) sau boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh Clasa A). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B) se recomandă reducerea dozei.

Nu există experiență privind utilizarea medicamentului la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh Clasa C), însă se preconizează ca expunerea să fie mai mare decât la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Prin urmare, după evaluarea riscurilor și beneficiilor tratamentului,

Orkambi trebuie să se utilizeze cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă, la o doză redusă (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și 5.2).

Pentru ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă, vezi Tabelul 3.

Tabelul 3: Recomandări privind ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă

Vârsta Greutatea Concentrație Moderată (Child-Pugh Severă clasa B) (Child-Pugh clasa C)

Dimineața Seara Dimineața Seara

Între 1 Între 7 kg lumacaftor și și <9 kg 75 mg/ivacaftor 94 mg <2 ani Între 9 kg lumacaftor 1 plic și <14 kg 100 mg/ivacaftor 125 mg de 1 plic de ≥14 kg lumacaftor 1 plic de granule granule orale o granule orale Nicio 150 mg/ivacaftor 188 mg

Între 2 <14 kg lumacaftor orale pe zi dată la pe zi sau mai doză puțin frecvent și 5 ani 100 mg/ivacaftor 125 mg două zile ≥14 kg lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg

* Intervalul de administrare a dozelor trebuie modificat în funcție de răspunsul clinic și tolerabilitate.

Siguranța și eficacitatea Orkambi la copii cu vârsta mai mică de 1 an nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Fiecare plic este de unică folosință.

Întregul conținut al plicului de granule trebuie amestecat cu o linguriță (5 ml) de hrană moale sau lichide adecvate vârstei și amestecul trebuie consumat în întregime. Unele exemple de alimente moi sau lichide includ piure de fructe sau legume, iaurt cu arome, sos de mere, apă, lapte, lapte matern, formulă de hrană pentru sugari sau suc. Alimentele sau lichidele trebuie să fie la sau sub temperatura camerei. S-a evidențiat că medicamentul este stabil timp de o oră după amestecare și, prin urmare, trebuie înghițit în această perioadă.

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Lumacaftor/ivacaftor nu este eficace la pacienții cu FC care au mutația F508del pe o alelă plus o a doua alelă cu o mutație preconizată să ducă la o lipsă de producere a CFTR sau care nu răspunde la ivacaftor in vitro (vezi pct. 5.1).

Lumacaftor/ivacaftor nu a fost studiat la pacienții cu FC care au o mutație de sincronizare (clasa III) la nivelul genei CFTR pe o alelă, cu sau fără mutația F508del pe cealaltă alelă. Întrucât expunerea la ivacaftor este redusă în mod foarte semnificativ atunci când acesta este administrat în asociere cu lumacaftor, combinația lumacaftor/ivacaftor nu trebuie să se utilizeze la acești pacienți.

Reacțiile adverse respiratorii (de exemplu, disconfortul la nivelul toracelui, dispneea, bronhospasmul și respirația anormală) au fost mai frecvente în timpul inițierii terapiei cu lumacaftor/ivacaftor.

Evenimentele respiratorii grave au fost observate mai frecvent la pacienții cu un volum expirator forțat procentual preconizat pe secundă (ppFEV1) < 40 și pot determina oprirea administrării medicamentului. Experiența clinică la pacienții cu o valoare ppFEV1 < 40 este limitată și se recomandă monitorizarea suplimentară a acestor pacienți în timpul inițierii terapiei (vezi pct. 4.8). La unii pacienți a fost de asemenea observată o scădere tranzitorie a FEV1 în urma inițierii tratamentului cu lumacaftor/ivacaftor. Nu există experiență privind inițierea tratamentului cu lumacaftor/ivacaftor la pacienții care manifestă o exacerbare pulmonară și inițierea tratamentului la pacienții care manifestă o exacerbare pulmonară nu este recomandabilă.

S-a observat creșterea tensiunii arteriale la unii pacienți tratați cu lumacaftor/ivacaftor. Tensiunea arterială trebuie monitorizată periodic, la toți pacienții, pe durata tratamentului (vezi pct. 4.8).

Pacienții cu FC pot prezenta anomalii ale funcției ficatului, inclusiv boală hepatică avansată. A fost raportată agravarea disfuncției hepatice la pacienții cu boală hepatică avansată. A fost raportată decompensarea funcției hepatice, inclusiv insuficiență hepatică cu rezultat letal, la pacienții cu FC și ciroză preexistentă cu hipertensiune portală cărora li se administra lumacaftor/ivacaftor.

Lumacaftor/ivacaftor trebuie să se utilizeze cu prudență la pacienții cu boală hepatică avansată și numai dacă se preconizează că beneficiile vor depăși riscurile. Dacă lumacaftor/ivacaftor se utilizează la acești pacienți, aceștia trebuie monitorizați atent după inițierea tratamentului și doza trebuie redusă (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și 5.2).

Creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost raportată frecvent la pacienții cu FC cărora li se administra lumacaftor/ivacaftor. În unele situații, aceste creșteri au fost asociate cu creșteri concomitente ale valorii bilirubinei totale serice. Creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost observată mai frecvent la copii și adolescenți decât la pacienții adulți. Între diferitele cohorte de copii, creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost observată mai frecvent la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani decât la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (vezi pct. 4.8).

Deoarece nu poate fi exclusă o asociere cu leziunile hepatice, se recomandă efectuarea analizelor funcției hepatice (ALT, AST și bilirubină) înainte de inițierea tratamentului cu lumacaftor/ivacaftor, la interval de 3 luni în timpul primului an de tratament și anual, după aceea. În cazul pacienților cu antecedente de creșteri ale valorilor serice ale ALT, AST sau ale bilirubinemiei, trebuie să se ia în considerare monitorizarea mai frecventă.

În eventualitatea unei creșteri semnificative a valorilor serice ale ALT sau AST, cu sau fără creșterea valorii bilirubinemiei (fie ALT, fie AST > 5 x limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST > 3 x LSN cu bilirubinemie > 2 x LSN și/sau icter clinic), administrarea dozelor de lumacaftor/ivacaftor trebuie oprită și trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la remiterea anomaliilor. Trebuie efectuată o investigație detaliată a cauzelor posibile și pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a se decela progresia clinică. După remiterea creșterilor valorilor serice ale transaminazelor, trebuie să se ia în considerare beneficiile și riscurile reluării administrării dozelor (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și 5.2).

Depresia (care include ideație suicidară și tentativă de suicid) a fost raportată la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor, aparând de obicei în decurs de trei luni de la inițierea tratamentului și la pacienți cu antecedente de tulburări psihice. În unele cazuri, a fost raportată o ameliorare a simptomelor după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Pacienții (și persoanele care au grijă de pacienți) trebuie avertizați cu privire la necesitatea de a monitoriza apariția dispoziției depresive, gândurilor suicidare sau schimbărilor neobișnuite de comportament și de a solicita imediat sfatul medicului în cazul apariției acestor simptome.

Lumacaftor este un inductor puternic al CYP3A. Administrarea concomitentă cu substraturi sensibile ale CYP3A sau substraturi ale CYP3A cu un indice terapeutic îngust nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Contraceptivele hormonale, inclusiv cele cu administrare orală, injectabilă, transdermică și implanturile, nu trebuie luate în considerare ca metodă de contracepție eficace atunci când sunt administrate concomitent cu Orkambi (vezi pct. 4.5).

Ivacaftor este un substrat al CYP3A4 și CYP3A5. Prin urmare, administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, rifampicină, sunătoare [Hypericum perforatum]) nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Se recomandă prudență la utilizarea de lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Cazurile de opacifiere non-congenitală a cristalinului fără afectare a vederii au fost raportate la pacienții copii și adolescenți tratați cu lumacaftor/ivacaftor și ivacaftor în monoterapie. Deși în unele cazuri au fost prezenți și alți factori de risc (cum sunt utilizarea de corticosteroizi și expunerea la radiații), un posibil risc atribuibil ivacaftorului nu poate fi exclus (vezi pct. 5.3). Se recomandă examene oftalmologice inițiale și de urmărire la pacienții copii și adolescenți care încep tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor.

Lumacaftorul/ivacaftorul nu a fost studiat la pacienții cu FC la care s-a efectuat transplant de organe.

Prin urmare, utilizarea la pacienții cărora li s-a efectuat transplant nu este recomandată. Vezi pct. 4.5 pentru interacțiuni cu medicamentele imunosupresoare.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Pe baza expunerii și a dozelor indicate, profilul interacțiunilor este considerat a fi același pentru toate concentrațiile și formele farmaceutice.

Atunci când se administrează în monoterapie, lumacaftor este un inductor puternic al CYP3A și ivacaftor este un inhibitor slab al CYP3A. Există posibilitatea ca alte medicamente să influențeze efectul lumacaftor/ivacaftor atunci când sunt administrate concomitent, precum și posibilitatea ca lumacaftor/ivacaftor să influențeze efectul altor medicamente.

Administrarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, nu a influențat expunerea la lumacaftor, dar a crescut expunerea la ivacaftor de 4,3 ori. Din cauza efectului de inducere pe care îl are lumacaftorul asupra CYP3A, la starea de echilibru, expunerea netă la ivacaftor atunci când este administrat concomitent cu un inhibitor al CYP3A nu se preconizează să o depășească pe cea observată în cazul administrării fără lumacaftor, la o doză de 150 mg la interval de 12 ore, adică doza aprobată pentru ivacaftor ca monoterapie.

Nu este necesară ajustarea dozei atunci când este inițiat tratamentul cu inhibitori ai CYP3A la pacienții la care se administrează în momentul respectiv lumacaftor/ivacaftor. Cu toate acestea, atunci când tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor este inițiat la pacienții la care se administrează inhibitori puternici ai CYP3A, doza trebuie ajustată (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Nu se recomandă ajustarea dozei în cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderați sau slabi ai

CYP3A.

Administrarea de lumacaftor/ivacaftor concomitent cu rifampicină, un inductor puternic al CYP3A, a avut un efect minim asupra expunerii la lumacaftor, însă a scăzut expunerea la ivacaftor (ASC) cu 57%. Prin urmare, administrarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor și inductori puternici ai

CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Nu se recomandă ajustarea dozei în cazul utilizării concomitente cu inductori moderați sau slabi ai

CYP3A.

Lumacaftor este un inductor puternic al CYP3A. Ivacaftor este un inhibitor slab al CYP3A atunci când este administrat ca monoterapie. Efectul net al terapiei cu lumacaftor/ivacaftor se preconizează să fie inducerea puternică a CYP3A. Prin urmare, utilizarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor și substraturi ale CYP3A poate scădea expunerea la aceste substraturi (vezi pct. 4.4).

Studiile in vitro au indicat că lumacaftor are potențialul de a inhiba și, totodată, de a induce gp P. În plus, un studiu clinic privind monoterapia cu ivacaftor a arătat că ivacaftorul este un inhibitor slab al gp P. Prin urmare, utilizarea de lumacaftor/ivacaftor concomitent cu substraturi gp P (de exemplu, digoxină) poate modifica expunerea la aceste substraturi.

Interacțiunea cu substraturile CYP2B6 și CYP2C nu a fost studiată in vivo. Studiile in vitro sugerează că lumacaftorul are potențialul de a induce CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 și CYP2C19; cu toate acestea, inhibarea CYP2C8 și CYP2C9 a fost observată, de asemenea, in vitro. În plus, studiile in vitro sugerează că ivacaftorul poate inhiba CYP2C9. Prin urmare, utilizarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor poate modifica (în sensul creșterii sau al scăderii) expunerea la substraturile

CYP2C8 și CYP2C9, poate scădea expunerea la substraturile CYP2C19 și poate scădea substanțial expunerea la substraturile CYP2B6.

Experimentele in vitro au arătat că lumacaftorul este un substrat al proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP). Administrarea concomitentă a Orkambi cu medicamente care inhibă BCRP poate crește concentrația plasmatică a lumacaftorului. Lumacaftorul inhibă transportorul anionic organic (OAT) 1 și 3. Lumacaftorul și ivacaftorul sunt inhibitori ai BCRP. Administrarea concomitentă a

Orkambi cu medicamente care sunt substraturi ale OAT1/3 și ale transportului BCRP poate crește concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente. Lumacaftorul și ivacaftorul nu sunt inhibitori ai

OATP1B1, OATP1B3 și ai transportorului cationic organic (OCT) 1 și 2. Ivacaftorul nu este un inhibitor al OAT1 și OAT3.

Tabelul 4 prezintă efectul cunoscut sau preconizat al lumacaftor/ivacaftor asupra altor medicamente sau efectul altor medicamente asupra lumacaftor/ivacaftor. Informațiile raportate în Tabelul 4 derivă în principal din studiile in vitro. Recomandările furnizate în coloana 'Comentariu clinic” din Tabelul 4 se bazează pe studiile privind interacțiunile, relevanța clinică sau interacțiunile preconizate în funcție de căile de eliminare. Interacțiunile cu cea mai mare relevanță clinică sunt prezentate primele.

Tabelul 4: Interacțiuni cunoscute și alte interacțiuni medicamentoase potențial semnificative - recomandări privind doza pentru utilizarea de lumacaftor/ivacaftor concomitent cu alte medicamente

Clasa medicamentului administrat concomitent:

Denumirea substanței active Efectul Comentariu clinic

Medicamente administrate concomitent cu cea mai mare relevanță clinică

Antialergice:

↔ LUM, IVA ↓ montelukast Nu se recomandă ajustarea dozei de

Ca urmare a inducerii montelukast. Trebuie să se aplice montelukast CYP3A/2C8/2C9 de monitorizarea clinică adecvată, așa cum este către LUM rezonabil, la administrarea concomitentă cu lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea expunerea la montelukast, ceea ce îi poate reduce eficacitatea.

fexofenadină ↔ LUM, IVA ↑ sau ↓ fexofenadină Poate fi necesară ajustarea dozei de Ca urmare a inducerii fexofenadină pentru a obține efectul clinic sau inhibării posibile dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate modifica a gp P expunerea la fexofenadină.

Antibiotice: claritromicină, ↔ LUM Nu se recomandă ajustarea dozei de telitromicină ↑ IVA lumacaftor/ivacaftor atunci când este inițiat Ca urmare a inhibării tratamentul cu claritromicină sau

CYP3A de către telitromicină la pacienții la care se claritromicină, administrează în momentul respectiv telitromicină lumacaftor/ivacaftor.

↓ claritromicină, telitromicină Doza de lumacaftor/ivacaftor trebuie redusă

Ca urmare a inducerii la un plic o dată la două zile în

CYP3A de către LUM prima săptămână de tratament atunci când tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor este inițiat la pacienții la care se administrează în momentul respectiv claritromicină sau telitromicină.

Trebuie să se ia în considerare o alternativă la aceste antibiotice, cum este azitromicina.

Lumacaftor/ivacaftor poate scădea expunerile la claritromicină și telitromicină, ceea ce le poate reduce eficacitatea.

eritromicină ↔ LUM Nu se recomandă ajustarea dozei de ↑ IVA lumacaftor/ivacaftor atunci când se Ca urmare a inhibării administrează concomitent cu eritromicină.

CYP3A de către eritromicină ↓ eritromicină Trebuie să se ia în considerare o alternativă

Ca urmare a inducerii la eritromicină, cum este azitromicina.

CYP3A de către LUM Lumacaftor/ivacaftor poate scădea expunerea la eritromicină, ceea ce îi poate reduce eficacitatea.

Clasa medicamentului administrat concomitent:

Denumirea substanței active Efectul Comentariu clinic

Anticonvulsivante: carbamazepină, ↔ LUM fenobarbital, ↓ IVA fenitoină Ca urmare a inducerii CYP3A de către aceste anticonvulsivante ↓ carbamazepină, Utilizarea concomitentă de fenobarbital, lumacaftor/ivacaftor cu aceste fenitoină anticonvulsivante nu este recomandată.

Ca urmare a inducerii Expunerile la ivacaftor și anticonvulsivant

CYP3A de către LUM pot fi scăzute semnificativ, ceea ce poate reduce eficacitatea ambelor substanțe active.

Antifungice: itraconazol*, ↔ LUM Nu se recomandă ajustarea dozei de ketoconazol, ↑ IVA lumacaftor/ivacaftor atunci când este inițiat posaconazol, Ca urmare a inhibării tratamentul cu aceste antifungice la voriconazol CYP3A de către pacienții la care se administrează în aceste antifungice momentul respectiv lumacaftor/ivacaftor.

↓ itraconazol, Doza de lumacaftor/ivacaftor trebuie redusă ketoconazol, la un plic o dată la două zile în voriconazol prima săptămână de tratament atunci când

Ca urmare a inducerii tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor este

CYP3A de către LUM inițiat la pacienții la care se administrează în momentul respectiv aceste antifungice.

↓ posaconazol Utilizarea concomitentă de

Ca urmare a inducerii lumacaftor/ivacaftor cu aceste antifungice

UGT de către LUM nu este recomandată. Pacienții trebuie monitorizați atent pentru depistarea eventualelor infecții fungice invazive, dacă astfel de medicamente sunt necesare.

Lumacaftor/ivacaftor poate scădea expunerile la aceste antifungice, ceea ce le poate reduce eficacitatea.

fluconazol ↔ LUM Nu se recomandă ajustarea dozei de ↑ IVA lumacaftor/ivacaftor atunci când se Ca urmare a inhibării administrează concomitent cu fluconazol.

CYP3A de către fluconazol

Clasa medicamentului administrat concomitent:

Denumirea substanței active Efectul Comentariu clinic ↓ fluconazol Poate fi necesară o doză mai mare de

Ca urmare a inducerii fluconazol pentru a obține efectul clinic de către LUM; dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea fluconazolul este expunerea la fluconazol, ceea ce îi poate eliminat în principal reduce eficacitatea. prin excreție renală sub formă de medicament nemodificat; cu toate acestea, în cazul inductorilor puternici a fost observată reducerea modestă a expunerii la fluconazol

Antiinflamatoare: ibuprofen ↔ LUM, IVA ↓ ibuprofen Poate fi necesară o doză mai mare de

Ca urmare a inducerii ibuprofen pentru a obține efectul clinic

CYP3A/2C8/2C9 de dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea către LUM expunerea la ibuprofen, ceea ce îi poate reduce eficacitatea.

Antimicobacteriene:

rifabutină, rifampicină*, ↔ LUM rifapentină ↓ IVA Ca urmare a inducerii

CYP3A de către aceste antimicobacteriene ↓ rifabutină Utilizarea concomitentă de

Ca urmare a inducerii lumacaftor/ivacaftor și aceste

CYP3A de către LUM antimicobacteriene nu este recomandată. Expunerea la ivacaftor va fi scăzută, ceea ce poate reduce eficacitatea lumacaftor/ivacaftor.

Poate fi necesară o doză mai mare de rifabutină pentru a obține efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea expunerea la rifabutină, ceea ce îi poate reduce eficacitatea.

↔ rifampicină, rifapentină

Benzodiazepine: midazolam, triazolam ↔ LUM, IVA

Clasa medicamentului administrat concomitent:

Denumirea substanței active Efectul Comentariu clinic ↓ midazolam, Utilizarea concomitentă de triazolam lumacaftor/ivacaftor cu aceste

Ca urmare a inducerii benzodiazepine nu este recomandată.

CYP3A de către LUM Lumacaftor/ivacaftor va scădea expunerile la midazolam și triazolam, ceea ce le va reduce eficacitatea.

Contraceptive hormonale: etinil estradiol, ↓ etinil estradiol, Contraceptivele hormonale, inclusiv cele cu noretindronă și alți noretindronă și alți administrare orală, injectabilă, transdermică progestogeni progestogeni și implanturi, nu trebuie luate în considerare

Ca urmare a inducerii ca metodă de contracepție eficace atunci

CYP3A/UGT de către când sunt administrate concomitent cu

LUM lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea expunerea la contraceptivele hormonale, ceea ce le poate reduce eficacitatea.

ciclosporină, everolimus, ↔ LUM, IVA sirolimus, tacrolimus (utilizate după transplantul de organe) ↓ ciclosporină, Utilizarea concomitentă de everolimus, sirolimus, lumacaftor/ivacaftor și aceste tacrolimus imunosupresoare nu este recomandată.

Ca urmare a inducerii Lumacaftor/ivacaftor va scădea expunerile

CYP3A de către LUM la aceste imunosupresoare, ceea ce poate reduce eficacitatea acestora. Utilizarea de lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu transplant de organe nu a fost studiată.

Inhibitori ai pompei de protoni: esomeprazol, ↔ LUM, IVA lansoprazol, omeprazol ↓ esomeprazol, Poate fi necesară o doză mai mare de lansoprazol, inhibitori ai pompei de protoni pentru a omeprazol obține efectul clinic dorit.

Ca urmare a inducerii Lumacaftor/ivacaftor poate scădea

CYP3A/2C19 de către expunerile la acești inhibitori ai pompei de

LUM protoni, ceea ce le poate reduce eficacitatea.

Remedii din plante: sunătoare (Hypericum perforatum) ↔ LUM Utilizarea concomitentă de ↓ IVA lumacaftor/ivacaftor și sunătoare nu este

Ca urmare a inducerii recomandată. Expunerea la ivacaftor va fi

CYP3A de către redusă, ceea ce poate reduce eficacitatea sunătoare lumacaftor/ivacaftor.

Alte medicamente concomitente cu relevanță clinică

Antiaritmice: digoxină ↔ LUM, IVA

Clasa medicamentului administrat concomitent:

Denumirea substanței active Efectul Comentariu clinic ↑ sau ↓ digoxină Concentrația serică a digoxinei trebuie

Ca urmare a monitorizată și doza trebuie stabilită treptat potențialului de pentru a obține efectul clinic dorit. inducere sau inhibare Lumacaftor/ivacaftor poate modifica a gp P expunerea la digoxină.

Anticoagulante: dabigatran ↔ LUM, IVA ↑ sau ↓ dabigatran Trebuie utilizată monitorizarea clinică Ca urmare a inducerii adecvată în cazul administrării sau inhibării posibile concomitente cu lumacaftor/ivacaftor. Poate a gp P fi necesară ajustarea dozei de dabigatran pentru a obține efectul clinic dorit.

Lumacaftor/ivacaftor poate modifica expunerea la dabigatran.

warfarină ↔ LUM, IVA ↑ sau ↓ warfarină Raportul normalizat internațional (INR) Ca urmare a trebuie monitorizat atunci când este potențialului de necesară administrarea concomitentă a inducere sau inhibare warfarinei cu lumacaftor/ivacaftor. a CYP2C9 de către Lumacaftor/ivacaftor poate modifica

LUM expunerea la warfarină.

Antidepresive: citalopram, ↔ LUM, IVA escitalopram, sertralină ↓ citalopram, Poate fi necesară o doză mai mare de escitalopram, antidepresive pentru a obține efectul clinic sertralină dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea

Ca urmare a inducerii expunerile la aceste antidepresive, ceea ce

CYP3A/2C19 de către le poate reduce eficacitatea.

LUM bupropionă ↔ LUM, IVA ↓ bupropionă Poate fi necesară o doză mai mare de Ca urmare a inducerii bupropionă pentru a obține efectul clinic

CYP2B6 de către dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea

LUM expunerea la bupropionă, ceea ce îi poate reduce eficacitatea.

Corticosteroizi sistemici: metilprednisolon, ↔ LUM, IVA prednison ↓ metilprednisolon, Poate fi necesară o doză mai mare de prednison corticosteroizi sistemici pentru a obține

Ca urmare a inducerii efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor

CYP3A de către LUM poate scădea expunerile la metilprednisolon și prednison, ceea ce le poate reduce eficacitatea.

Blocante ale receptorilor H2: ranitidină ↔ LUM, IVA ↑ sau ↓ ranitidină Poate fi necesară ajustarea dozei de

Ca urmare a ranitidină pentru a obține efectul clinic potențialului de dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate modifica inducere sau inhibare expunerea la ranitidină. a gp P

Clasa medicamentului administrat concomitent:

Denumirea substanței active Efectul Comentariu clinic

Hipoglicemiante orale: repaglinidă ↔ LUM, IVA ↓ repaglinidă Poate fi necesară o doză mai mare de

Ca urmare a inducerii repaglinidă pentru a obține efectul clinic

CYP3A/2C8 de către dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea

LUM expunerea la repaglinidă, ceea ce îi poate reduce eficacitatea.

Notă: ↑ = creștere, ↓ = scădere, ↔ = nicio modificare; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor.

* Pe baza studiilor privind interacțiunile. Toate celelalte interacțiuni sunt preconizate.

Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive ale testelor de depistare a tetrahidrocanabinolului (THC) în urină la pacienții cărora li s-a administrat Orkambi. Trebuie luată în considerare o metodă alternativă de verificare a rezultatelor.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Datele provenite din utilizarea lumacaftor/ivacaftor la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini). Studiile la animale cu lumacaftor și ivacaftor nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra dezvoltării și funcției de reproducere, în timp ce efectele au fost observate numai cu ivacaftor, la doze toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să evite utilizarea de lumacaftor/ivacaftor în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a mamei necesită tratament cu lumacaftor/ivacaftor.

Date limitate arată că ivacaftor și lumacaftor sunt excretate în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratament având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu sunt disponibile date provenite din studii pe oameni privind efectele lumacaftor și/sau ivacaftor asupra fertilității. Lumacaftor nu aree efecte asupra fertilității și indicilor de performanță reproductivă la femelele și masculii de șobolan. Ivacaftor a afectat fertilitatea și indicii de performanță reproductivă la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3).

Ivacaftor, care este unul dintre componentele active ale Orkambi, are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Ivacaftor poate provoca amețeală (vezi pct. 4.8).

Pacienții care manifestă amețeală în timp ce li se administrează Orkambi trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje până la dispariția simptomelor.

Cele mai frecvente reacții adverse sunt dispneea (14,0%), diareea (11,0%) și greața (10,2%).

Reacțiile adverse grave au inclus evenimente hepatobiliare, de exemplu, creștere a valorilor serice ale transaminazelor (0,5%), hepatită colestatică (0,3%) și encefalopatie hepatică (0,1%).

Reacțiile adverse identificate din studiile de fază 3, controlate cu placebo, cu durata de 24 săptămâni (studiile 809-103 și 809-104) la pacienții cu vârsta de 12 ani și peste și dintr-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (studiul 809-109), cu genotip homozigot pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR sunt prezentate în Tabelul 5 și sunt clasificate în funcție de aparate, sisteme și organe și frecvență. Reacțiile adverse observate în cazul administrării de ivacaftor în monoterapie sunt prezentate, de asemenea, în

Tabelul 5. Reacțiile adverse sunt organizate conform clasificării de frecvență MedDRA: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 5: Reacții adverse la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor și la pacienții tratați cu ivacaftor în monoterapie

Aparate, sisteme și organe Frecvență Reacții adverse

Infecții și infestări foarte Rinofaringită* frecvente frecvente Infecție a tractului respirator superior, rinită

Tulburări psihice cu frecvență Depresie necunoscută

Tulburări vasculare mai puțin Hipertensiune arterială frecvente

Tulburări ale sistemului foarte Cefalee, amețeală* nervos frecvente mai puțin Encefalopatie hepaticㆠfrecvente

Tulburări acustice și frecvente Durere auriculară*, disconfort auricular*, vestibulare tinitus*, hiperemie a membranei timpanice*, tulburare vestibulară* mai puțin Congestie auriculară* frecvente

Tulburări respiratorii, foarte Congestie nazală, dispnee, tuse productivă, toracice și mediastinale frecvente creșterea producției de spută frecvente Respirație anormală, durere orofariangiană, congestie sinusală*, rinoree, eritem faringian*, bronhospasm

Tulburări gastro-intestinale foarte Durere abdominală*, durere în partea de sus a frecvente abdomenului, diaree, greață frecvente Flatulență, vărsături

Tulburări hepatobiliare frecvente Creștere a valorilor serice ale transaminazelor mai puțin Hepatită colestatic㇠frecvente

Afecțiuni cutanate și ale frecvente Erupție cutanată tranzitorie țesutului subcutanat

Tulburări ale aparatului frecvente Menstruație neregulată, dismenoree, genital și sânului metroragie, masă la nivelul sânului* mai puțin Menoragie, amenoree, polimenoree, inflamație frecvente mamară*, ginecomastie*, tulburare mamelonară*, durere mamelonară*, oligomenoree

Investigații diagnostice foarte Bacterii în spută* frecvente frecvente Valori crescute ale creatin fosfokinazei sangvine mai puțin Creștere a tensiunii arteriale frecvente

* Reacții adverse și frecvențe observate la pacienții din cadrul studiilor clinice cu ivacaftor în monoterapie. † 1 pacient din 738 ‡ 2 pacienți din 738

Datele de siguranță provenite de la 1029 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste, cu genotip homozigot pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR, tratați cu lumacaftor/ivacaftor pentru o perioadă suplimentară de până la 96 săptămâni în cadrul unui studiu de tranziție privind siguranța și eficacitatea pe termen lung (studiul 809-105) au fost similare celor din studiile controlate cu placebo, cu durata de 24 săptămâni (vezi pct. 5.1).

În timpul studiilor 809-103 și 809-104, incidența valorilor serice maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) > 8, > 5 și > 3 x LSN a fost 0,8%, 2,0% și 5,2% la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor; respectiv de 0,5%, 1,9% și 5,1% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Incidența reacțiilor adverse legate de valorile serice ale transaminaze a fost de 5,1% la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor și, respectiv, de 4,6% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Șapte pacienți cărora li s-a administrat lumacaftor/ivacaftor au prezentat reacții adverse hepatice grave cu creștere a valorilor serice ale transaminazelor, inclusiv 3 pacienți cu creștere concomitentă a bilirubinemiei totale. După întreruperea administrării de lumacaftor/ivacaftor, analizele funcției hepatice au revenit la valoarea inițială ori s-au îmbunătățit substanțial la toți pacienții (vezi pct. 4.4).

Dintre cei 7 pacienți cu ciroză și/sau hipertensiune portală preexistente cărora li s-a administrat lumacaftor/ivacaftor în cadrul studiilor de fază 3, controlate cu placebo, la un pacient s-a observat agravarea disfuncției hepatice cu valori serice crescute ale ALT, AST, bilirubinei și encefalopatie hepatică. Evenimentul a apărut în decurs de 5 zile de la începutul administrării dozelor și s-a remis după oprirea tratamentului cu lumacaftor/ivacaftor (vezi pct. 4.4).

În experiența după punerea pe piață au fost raportate cazuri de decompensare a funcției hepatice, inclusiv insuficiență hepatică cu rezultat letal, la pacienții cu FC și ciroză preexistentă cu hipertensiune portală tratați cu lumacaftor/ivacaftor (vezi pct. 4.4).

În timpul studiilor 809-103 și 809-104, incidența reacțiilor adverse respiratorii (de exemplu, disconfort la nivel toracic, dispnee, bronhospasm și respirație anormală) a fost de 26,3% la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor, comparativ cu 17,0% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Incidența acestor reacții adverse a fost mai frecventă la pacienții cu valori mai scăzute ale FEV1 înainte de tratament. Aproximativ trei sferturi dintre reacțiile adverse au debutat în timpul primei săptămâni de tratament și, la majoritatea pacienților, evenimentele s-au remis fără întreruperea administrării dozelor.

Majoritatea evenimentelor au fost ușoare sau moderate ca severitate, nu au fost grave și nu au dus la oprirea tratamentului (vezi pct. 4.4).

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, deschis, de fază 3b (studiul 809-011 [Partea B]), efectuat la 46 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste cu boală pulmonară avansată (ppFEV1 < 40) [ppFEV1 mediu de 29,1 la momentul inițial (interval: între 18,3 și 42,0)], incidența reacțiilor adverse respiratorii a fost de 65,2%. În subgrupul de 28 pacienți la care s-a inițiat terapia cu administrarea dozei complete de lumacaftor/ivacaftor (2 comprimate la interval de 12 ore), incidența a fost de 71,4%, iar la cei 18 pacienți la care s-a inițiat terapia cu administrarea unei doze reduse de lumacaftor/ivacaftor (1 comprimat la interval de 12 ore timp de până la 2 săptămâni, această doză fiind crescută ulterior la doza completă), incidența a fost de 55,6%. Dintre pacienții la care s-a inițiat terapia cu administrarea de lumacaftor/ivacaftor în doză completă, un pacient a manifestat o reacție adversă respiratorie gravă, la trei pacienți s-a redus ulterior doza și la trei pacienți s-a oprit tratamentul. Nu au fost observate reacții adverse respiratorii grave, reduceri ale dozei sau opriri ale tratamentului la pacienții la care s-a inițiat terapia cu administrarea dozei reduse la jumătate (vezi pct. 4.4).

În timpul studiilor 809-103 și 809-104, incidența tulburărilor menstruale combinate (amenoree, dismenoree, menoragie, menstruație neregulată, metroragie, oligomenoree și polimenoree) a fost de 9,9% la pacientele tratate cu lumacaftor/ivacaftor și de 1,7% la pacientele cărora li s-a administrat placebo. Aceste evenimente menstruale au apărut mai frecvent în subgrupul de paciente la care se administrau contraceptive hormonale (25,0%), față de pacientele la care nu se administrau contraceptive hormonale (3,5%) (vezi pct. 4.5). Majoritatea reacțiilor adverse au fost ușoare sau moderate ca severitate și nu au fost grave. La pacientele tratate cu lumacaftor/ivacaftor, aproximativ două treimi dintre aceste reacții adverse s-au remis, iar durata mediană a fost de 10 zile.

În timpul studiilor 809-103 și 809-104, s-au raportat reacții adverse asociate creșterii tensiunii arteriale (de exemplu, hipertensiune arterială, tensiune arterială crescută) la 0,9% (7/738) dintre pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor și la niciun pacient căruia i s-a administrat placebo.

La pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor (valoare inițială medie de 114 mmHg pentru tensiunea arterială sistolică și 69 mmHg pentru tensiunea arterială diastolică), creșterea maximă față de valoarea inițială a tensiunii arteriale sistolice medii a fost de 3,1 mmHg, iar a tensiunii arteriale diastolice medii a fost de 1,8 mmHg. La pacienții cărora li s-a administrat placebo (valoare inițială medie de 114 mmHg pentru tensiunea arterială sistolică și de 69 mmHg pentru tensiunea arterială diastolică), creșterea maximă față de valoarea inițială a tensiunii arteriale sistolice medii a fost de 0,9 mmHg, iar a tensiunii arteriale diastolice medii a fost de 0,9 mmHg.

Procentul de pacienți care au prezentat o valoare a tensiunii arteriale sistolice > 140 mmHg sau a tensiunii arteriale diastolice > 90 mmHg în cel puțin două ocazii a fost de 3,4% și respectiv de 1,5% la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor, comparativ cu 1,6% și 0,5% la pacienții cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).

Datele de siguranță privind lumacaftor/ivacaftor au fost evaluate la 46 pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și mai puțin de 2 ani (studiul 809-122), 60 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani (studiul 809-115), la 161 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (studiile 809-011 și 809-109) și la 194 pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, cu FC cu genotip homozigot pentru mutația

F508del și cărora li s-a administrat lumacaftor/ivacaftor în cadrul studiilor clinice. Pacienții cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani au fost incluși în studiile 809-103 și 809-104.

Profilul de siguranță global la acești pacienți copii și adolescenți este compatibil în general cu cel observat la pacienții adulți. Câteva dintre reacțiile adverse selectate sunt raportate în mod specific la copii și adolescenți.

Datele de siguranță pe termen lung provenite dintr-un studiu-extensie de tranziție cu durata de 96 săptămâni, efectuat la 57 pacienți cu vârsta de 2 ani și peste, cu genotip homozigot pentru mutația

F508del la nivelul genei CFTR, au fost în general în concordanță cu studiul anterior cu durata de 24 săptămâni, efectuat la pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani (studiul 809-115), și cu datele de siguranță la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani.

Datele de siguranță pe termen lung provenite dintr-un studiu-extensie de tranziție cu durata de 96 săptămâni, efectuat la 239 pacienți cu vârsta de 6 ani și peste, cu genotip homozigot pentru mutația

F508del la nivelul genei CFTR (studiul 809-110), au fost în general în concordanță cu studiile anterioare cu durata de 24 săptămâni, efectuate la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (studiul 809-011 și studiul 809-109).

Descrierea reacțiilor adverse selectate pentru pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 1 și mai puțin de 12 ani

În timpul studiului clinic de fază 3, deschis, cu durata de 24 săptămâni, efectuat la 58 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (studiul 809-011), incidența valorilor serice maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) > 8, > 5 și > 3 x LSN a fost de 5,3%, 8,8% și 19,3%. Niciunul dintre pacienți nu a avut niveluri ale bilirubinei totale > 2 x LSN. Administrarea dozelor de lumacaftor/ivacaftor a fost menținută sau reluată cu succes după întrerupere la toți pacienții cu creșteri ale transaminazelor, cu excepția unui singur pacient, care a oprit tratamentul.

În timpul studiului clinic de fază 3, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, efectuat la 204 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (studiul 809-109), incidența valorilor serice maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) > 8, > 5 și > 3 x LSN a fost de 1,0%, 4,9% și 12,6% la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor și de 2,0%, 3,0% și 7,9% la pacienții tratați cu placebo. Niciunul dintre pacienți nu a avut niveluri ale bilirubinei totale > 2 x LSN. Doi pacienți din grupul cu lumacaftor/ivacaftor și doi pacienți din grupul cu placebo au oprit tratamentul din cauza creșterilor transaminazelor.

În timpul studiului de fază 3, deschis, cu durata de 24 săptămâni, efectuat la 60 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani inclusiv (studiul 809-115), incidența valorilor maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) > 8, > 5 și > 3 x LSN a fost de 8,3% (5/60), 11,7% (7/60) și 15,0% (9/60). Niciun pacient nu a avut valori ale bilirubinei totale > 2 x LSN. Trei pacienți au încetat tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor, din cauza unor creșteri ale valorilor transaminazelor.

În timpul studiului clinic de fază 3, deschis, cu durata de 24 de săptămâni, efectuat la 46 pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și mai puțin de 2 ani (studiul 809-122), incidența valorilor maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) > 8, > 5 și > 3 x LSN a fost de 2,2% (1/46), 4,3% (2/46) și 10,9% (5/46). Niciun pacient nu a avut valori ale bilirubinei totale > 2 x LSN. Un pacient a încetat tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor, din cauza creșterii valorilor transaminazelor.

În timpul studiului clinic de fază 3, deschis, cu durata de 24 săptămâni (studiul 809-011), efectuat la 58 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (valoarea inițială medie a ppFEV1 a fost de 91,4), incidența reacțiilor adverse respiratorii a fost de 6,9% (4/58).

În timpul studiului clinic de fază 3, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni (studiul 809-109), efectuat la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (valoarea inițială medie a ppFEV1 fost de 89,8), incidența reacțiilor adverse respiratorii a fost de 18,4% la pacienții la care s-a administrat lumacaftor/ivacaftor și de 12,9% la pacienții la care s-a administrat placebo. S-a observat o scădere a valorii ppFEV1 la inițierea terapiei în timpul evaluărilor de spirometrie în serie efectuate după administrarea dozei. Modificarea absolută față de valoarea anterioară administrării dozei la 4 până la 6 ore după administrarea dozei a fost de -7,7 în ziua 1 și de -1,3 în ziua 15 la pacienții la care s-a administrat lumacaftor/ivacaftor. Scăderea observată după administrarea dozei s-a remis până în săptămâna 16.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu lumacaftor/ivacaftor. Abordarea terapeutică a supradozajului constă în măsuri generale de susținere a funcțiilor vitale, inclusiv monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului.

Reacțiile adverse care au apărut cu o incidență crescută de ≥ 5% în perioada utilizării unor doze mai mari decât cele terapeutice comparativ cu perioada de administrare a dozelor terapeutice au fost cefaleea, erupția cutanată tranzitorie generalizată și creșterea valorilor serice ale transaminazelor.

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru sistemul respirator; codul ATC: R07AX30

Proteina CFTR este un canal de clor prezent la suprafața celulelor epiteliale ale mai multor organe.

Mutația F508del afectează proteina CFTR în mai multe moduri, în principal cauzând un defect în procesarea și transportul celular, ceea ce reduce cantitatea de CFTR la suprafața celulei. Cantitatea mică de F508del-CFTR care ajunge la suprafața celulei are o probabilitate mică de canal deschis (sincronizare deficitară a canalului). Lumacaftor este un corector CFTR care acționează direct asupra

F508del-CFTR pentru a-i îmbunătăți procesarea și transportul celular, crescând astfel cantitatea de

CFTR funcțională la suprafața celulei. Ivacaftor este un potențator al CFTR care facilitează transportul sporit al clorului, prin creșterea probabilității de canal deschis (sau sincronizare) a proteinei CFTR la suprafața celulei. Efectul combinat al lumacaftorului și ivacaftorului este cantitatea și funcționarea sporită a F508del-CFTR la suprafața celulei, ceea ce duce la transportul ionic îmbunătățit al clorului.

Mecanismele exacte prin care lumacaftorul îmbunătățește procesarea și transportul celular al

F508del-CFTR și ivacaftorul potențează F508del-CFTR nu sunt cunoscute.

Modificările în ceea ce privește concentrația de clor în transpirație ca răspuns la lumacaftor administrat în monoterapie sau în asociere cu ivacaftor au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic de fază 2, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți cu FC cu vârsta de 18 ani și peste. În cadrul acestui studiu, 10 pacienți (cu genotip homozigot pentru mutația F508del-CFTR) au finalizat administrarea în monoterapie a dozelor de lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore timp de 28 de zile, urmată de adăugarea dozei de ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore timp de încă 28 de zile, iar 25 pacienți (cu genotip homozigot sau heterozigot pentru F508del) au finalizat administrarea placebo. Diferența între tratamentul cu lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore și administrarea de placebo, evaluată drept modificarea medie a valorii concentrației clorului în transpirație în ziua 28 față de momentul inițial, a fost semnificativă statistic, de -8,2 mmol/l (IÎ 95%: -14, -2). Diferența între tratamentul cu combinația de lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore și administrarea de placebo, evaluată drept modificarea medie a valorii concentrației clorului în transpirație în ziua 56 față de momentul inițial, a fost semnificativă statistic, de -11 mmol/l (IÎ 95%: -18, -4).

În studiul 809-109, la pacienți cu genotip homozigot pentru mutația F508del-CFTR cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani, diferența de tratament (media celor mai mici pătrate) în ceea ce privește concentrația de clor în transpirație pentru modificarea absolută în săptămâna 24, comparativ cu placebo, a fost de -24,9 mmol/l (p nominal < 0,0001). Diferența de tratament (media celor mai mici pătrate) în ceea ce privește concentrația de clor în transpirație pentru modificarea absolută medie în ziua 15 și săptămâna 4, comparativ cu placebo, a fost de -20,8 mmol/l (IÎ 95%: -23,4, -18,2; p nominal < 0,0001).

În studiul 809-115 la pacienți cu genotip homozigot pentru mutația F508del-CFTR cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani, modificarea absolută medie intragrup în ceea ce privește concentrația de clor în transpirație în săptămâna 24 față de momentul inițial a fost de -31,7 mmol/l (IÎ 95%: -35,7, -27,6). În plus, modificarea absolută medie în ceea ce privește concentrația de clor în transpirație în săptămâna 26 față de săptămâna 24, după perioada de eliminare cu durata de 2 săptămâni (pentru evaluarea răspunsului la retragerea tratamentului) a fost o creștere de 33,0 mmol/l (IÎ 95%: 28,9, 37,1; p nominal < 0,0001), ceea ce reprezintă o revenire la valorile de la momentul inițial după eliminarea tratamentului. În săptămâna 24, 16% dintre copii au prezentat o scădere a concentrației de clor în transpirație sub 60 mmol/l și niciunul, sub 30 mmol/l.

În studiul 809-122 la pacienți cu genotip homozigot pentru mutația F508del-CFTR cu vârsta cuprinsă între 1 și mai puțin de 2 ani, tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor a demonstrat o reducere a concentrației clorului în transpirație în săptămâna 4, care a fost menținută până în săptămâna 24.

Modificarea absolută medie în ceea ce privește concentrația de clor în transpirație în săptămâna 24 față de valoarea inițială a fost de -29,1 (13,5) mmol/l (IÎ 95%: - 34,8, -23,4). În plus, modificarea medie absolută (AS) a concentrației de clor în transpirație din săptămâna 24 până în săptămâna 26, după perioada de eliminare de 2 săptămâni, a fost de 27,3 (11,1) mmol/l (IÎ 95%: 22,3, 32,3). Această modificare reprezintă o revenire la valoarea inițială după eliminarea tratamentului.

Modificările ppFEV1 ca răspuns la lumacaftor administrat în monoterapie sau în asociere cu ivacaftor au fost evaluate, de asemenea, în cadrul studiului de fază 2, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienții cu FC cu vârsta de 18 ani și peste. Diferența între tratamentul cu lumacaftor 400 mg administrat în monoterapie la interval de 12 ore și administrarea de placebo, evaluată drept modificarea absolută medie a valorii ppFEV1, a fost de -4,6 puncte procentuale (IÎ 95%: -9,6, 0,4) în ziua 28 față de momentul inițial, de 4,2 puncte procentuale (IÎ 95%: -1,3, 9,7) în ziua 56 față de momentul inițial și de 7,7 puncte procentuale (IÎ 95%: 2,6, 12,8; semnificativă statistic) în ziua 56 față de ziua 28 (în cazul adăugării de ivacaftor la monoterapia cu lumacaftor).

În timpul studiilor de fază 3, controlate cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, s-a observat o scădere maximă a frecvenței cardiace medii de 6 bătăi pe minut (bpm) față de valoarea inițială în ziua 1 și ziua 15, aproximativ la 4-6 ore după administrarea dozelor. După ziua 15, frecvența cardiacă nu a fost monitorizată în perioada după administrarea dozelor în aceste studii. Din săptămâna 4, modificarea frecvenței cardiace medii anterioară administrării dozelor s-a încadrat între 1 și 2 bpm sub valoarea inițială în rândul pacienților tratați cu lumacaftor/ivacaftor. Procentul de pacienți cu valori ale frecvenței cardiace < 50 bpm sub tratament a fost de 11% pentru pacienții cărora li s-a administrat lumacaftor/ivacaftor, comparativ cu 4,9% pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo.

În cadrul unui studiu amănunțit privind intervalul QT, care a evaluat doza de lumacaftor 600 mg o dată pe zi/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore și doza de lumacaftor 1000 mg o dată pe zi/ivacaftor 450 mg la interval de 12 ore, nu s-au observat modificări semnificative ale intervalului QTc sau tensiunii arteriale.

Eficacitatea lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu FC cu genotip homozigot pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR a fost evaluată în cadrul a două studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, care au inclus 1108 pacienți cu FC stabili clinic, dintre care 737 pacienți au fost randomizați la și tratați cu doze de lumacaftor/ivacaftor. Pacienții din ambele studii au fost randomizați în raport de 1:1:1 pentru a li se administra lumacaftor 600 mg o dată pe zi/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore, lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore sau placebo. Pacienții au luat medicamentul de studiu cu alimente cu conținut lipidic timp de 24 săptămâni, în plus față de terapiile care le fuseseră prescrise pentru FC (de exemplu, bronhodilatatoare, antibiotice cu administrare inhalatorie, dornază alfa și soluție salină hipertonă).

Pacienții din aceste studii au fost eligibili să efectueze tranziția la un studiu-extensie în regim orb.

Studiul 809-103 a evaluat 549 pacienți cu FC cu vârsta de 12 ani și peste (vârsta medie de 25,1 ani) cu o valoare procentuală preconizată a FEV1 (ppFEV1) la selecție cuprinsă între 40-90 (ppFEV1 medie de 60,7 la momentul inițial [interval: între 31,1 și 94,0]). Studiul 809-104 a evaluat 559 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (vârsta medie de 25,0 ani) cu o valoare ppFEV1 la selecție cuprinsă între 40-90 (ppFEV1 medie de 60,5 la momentul inițial [interval: între 31,3 și 99,8]). Pacienții cu antecedente de colonizare cu microorganisme cum sunt Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa sau

Mycobacterium abscessus sau care au avut rezultate anormale la 3 sau mai multe analize ale funcției hepatice (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 ori LSN sau bilirubinemie totală ≥ 2 ori LSN) au fost excluși.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității în ambele studii a fost modificarea absolută față de momentul inițial a ppFEV1 în săptămâna 24. Alte variabile de eficacitate au inclus modificarea relativă față de momentul inițial a ppFEV1, modificarea absolută față de momentul inițial a IMC, modificarea absolută față de momentul inițial a punctajului la CFQ-R - Domeniul respirator, proporția de pacienți care au obținut o modificare relativă de ≥ 5% față de momentul inițial a ppFEV1 în săptămâna 24 și numărul de exacerbări pulmonare (inclusiv cele care au necesitat spitalizare sau terapie i.v. cu antibiotice) până în săptămâna 24.

În ambele studii, tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor a dus la o îmbunătățire semnificativă statistic a ppFEV1 (vezi Tabelul 6). Îmbunătățirea medie a ppFEV1 a debutat rapid (ziua 15) și s-a menținut pe tot parcursul perioadei de tratament de 24 săptămâni. În ziua 15, diferența dintre tratamentul cu lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore și administrarea de placebo pentru modificarea absolută medie (IÎ 95%) față de momentul inițial în ceea ce privește ppFEV1 a fost de 2,51 puncte procentuale în studiile 809-103 și 809-104 grupate (p < 0,0001). Îmbunătățirile ppFEV1 au fost observate indiferent de vârstă, severitatea bolii, sex și regiune geografică. Studiile de fază 3 cu lumacaftor/ivacaftor au inclus 81 pacienți cu o valoare ppFEV1 < 40 la momentul inițial. Diferența indusă de tratament în cadrul acestui subgrup a fost comparabilă cu cea observată la pacienții cu o valoare ppFEV1 ≥ 40. În săptămâna 24, diferența dintre tratamentul cu lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore și administrarea de placebo pentru modificarea absolută medie (IÎ 95%) față de momentul inițial în ceea ce privește ppFEV1 în studiile 809-103 și 809-104 grupate a fost de 3,39 puncte procentuale (p = 0,0382) la pacienții cu o valoare ppFEV1 < 40 și de 2,47 puncte procentuale (p < 0,0001) la pacienții cu o valoare ppFEV1 ≥ 40.

Tabelul 6: Rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie în studiul 809-103 și studiul 809-104* Studiul 809-103 Studiul 809-104 Grupat (studiul 809-103 și studiul 809-104)

LUM 400 mg la LUM 400 mg la LUM 400 mg la interval de interval de interval de

Placebo 12 ore/IVA Placebo 12 ore/IVA Placebo 12 ore/IVA 250 mg (n = 184) 250 mg la interval (n = 187) 250 mg la interval (n = 371) la interval de de 12 ore de 12 ore 12 ore (n = 182) (n = 187) (n = 369)

Modificarea Diferență absolută a indusă de - 2,4,65 2,55 ppFEV în tratament (p = 0,0003)† - (p = 0,0011)† - (p < 0,0001) săptămâna 24 (puncte Modificare în -0,73 1,68 -0,02 2,63 -0,39 2,16 procentuale) cadrul grupului (p = 0,2168) (p = 0,0051) (p = 0,9730) (p < 0,0001) (p < 0,3494) (p < 0,0001)

Modificarea Diferență relativă a indusă de - 4,15 4,69 4,4 (p = 0,0028)† - (p = 0,0009)† - (p < 0,0001) ppFEV1 în tratament săptămâna 2 Modificare în -0,85 (p = 0,393 3,3 0,16 4,85 -0,34 4,1 4 (%) cadrul grupului 4) (p = 0,0011) (p = 0,8793) (p < 0,0001) (p = 0,6375) (p < 0,0001)

Modificarea Diferență 0,13 0,36 0,24 absolută a indusă de - - † - tratament (p = 0,1938) (p < 0,0001) (p = 0,0004)

IMC în săptămâna 2 Modificare în 0,19 4 (kg/m2) cadrul grupului (p = 0,006 0,32 0,07 0,43 0,13 0,37 5) (p < 0,0001) (p = 0,2892) (p < 0,0001) (p = 0,0066) (p < 0,0001)

Modificarea Diferență absolută a indusă de - 1,5 2,9 2,2 punctajului tratament (p = 0,3569) - (p = 0,0736) - (p = 0,0512) Studiul 809-103 Studiul 809-104 Grupat (studiul 809-103 și studiul 809-104)

LUM 400 mg la LUM 400 mg la LUM 400 mg la interval de interval de interval de

Placebo 12 ore/IVA Placebo 12 ore/IVA Placebo 12 ore/IVA 250 mg (n = 184) 250 mg la interval (n = 187) 250 mg la interval (n = 371) la interval de de 12 ore de 12 ore 12 ore (n = 182) (n = 187) (n = 369) la CFQ-R -

Domeniul 1,1 respirator în Modificare în (p = 0,342 2,6 2,8 5,7 1,9 4,1 săptămâna 2 cadrul grupului 3) (p = 0,0295) (p = 0,0152) (p < 0,0001) (p = 0,0213) (p < 0,0001) 4 (puncte)

Proporția de pacienți cu o % 25% 32% 26% 41% 26% 37% modificare relativă ≥ 5% a Raport de 1,43 1,90 1,66 ppFEV1 în probabilitate - (p = 0,1208) - (p = 0,0032) - (p = 0,0013) săptămâna 2

Numărul de Număr de exacerbări evenimente (incidență la 112 (1,07) 73 (0,71) 139 (1,18) 79 (0,67) 251 (1,14) 152 (0,70) pulmonare până în 48 săptămâni) săptămâna 2 Raport de 0,66 0,57 0,61 4 incidență - (p = 0,0169) - (p = 0,0002) - (p < 0,0001)

* În fiecare studiu, s-a aplicat o procedură de testare ierarhică în cadrul fiecărui grup de tratament activ pentru criteriile finale de evaluare principale și secundare, comparativ cu placebo; în fiecare etapă, p ≤ 0,0250 și toate testele anterioare care întruneau, de asemenea, acest nivel de semnificație au fost obligatorii pentru semnificația statistică. † Indică faptul că semnificația statistică a fost confirmată în procedura de testare ierarhică.

În săptămâna 24, proporția de pacienți care nu au prezentat deloc exacerbări pulmonare a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. În cadrul analizei grupate, raportul de incidență a exacerbărilor până în săptămâna 24 la subiecții tratați cu lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore; n = 369) a fost de 0,61 (p < 0,0001), reprezentând o reducere de 39% față de cei la care s-a administrat placebo. Rata de evenimente pe an, anualizată la 48 săptămâni, a fost de 0,70 în cadrul grupului de tratament cu lumacaftor/ivacaftor și de 1,14 în cadrul grupului la care s-a administrat placebo. Tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor a scăzut semnificativ riscul de exacerbări care au necesitat spitalizare, comparativ cu placebo, cu 61% (raport de incidență = 0,39, p < 0,0001; rată de evenimente la 48 săptămâni de 0,17 pentru lumacaftor/ivacaftor și de 0,45 pentru placebo) și a redus exacerbările care au necesitat tratament intravenos cu antibiotice cu 56% (raport de incidență = 0,44, p < 0,0001; rată de evenimente la 48 săptămâni de 0,25 pentru lumacaftor/ivacaftor și de 0,58 pentru placebo). Aceste rezultate nu au fost considerate semnificative statistic în cadrul testării ierarhice pentru studiile individuale.

Studiul 809-105 a fost un studiu-extensie de tranziție, de fază 3, multicentric, cu grupuri paralele, efectuat la pacienți cu FC, care a inclus pacienții cu vârsta de 12 ani și peste din studiul 809-103 și studiul 809-104. Acest studiu-extensie a fost conceput pentru a evalua siguranța și eficacitatea tratamentului pe termen lung cu lumacaftor/ivacaftor. Dintre cei 1108 pacienți cărora li s-a administrat orice tratament în cadrul studiului 809-103 sau studiului 809-104, 1029 (93%) au primit doze de tratament activ (lumacaftor 600 mg o dată pe zi/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore sau lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore) în cadrul studiului 809-105 pe o perioadă adițională de până la 96 săptămâni (adică, până la 120 săptămâni în total). Analiza de eficacitate primară a acestui studiu-extensie a inclus date până la săptămâna 72 a studiului 809-105, cu o analiză a sensibilității care a inclus date până la săptămâna 96 a studiului 809-105.

Pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor în cadrul studiului 809-103 sau studiului 809-104 au evidențiat un efect care s-a menținut, raportat la nivelul inițial, după încă 96 săptămâni în studiul 809-105. Pentru pacienții care au trecut de la placebo la tratamentul activ, s-au observat modificări similare cu cele observate la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor în studiul 809-103 sau studiul 809-104 (vezi

Tabelul 6). Rezultatele din studiul 809-105 sunt prezentate în Figura 1 și Tabelul 7.

Figura 1. Modificarea absolută față de nivelul inițial a FEV1 procentual preconizat la fiecare vizită†

Nivel Z Săpt. Săpt. Săpt. Săpt. Ext. Ext. Ext. Ext. Ext. Ext. Ext. Ext. Ext. Ext. inițial1 5 4 8 16 24 Z15 Săpt. 8 Săpt. 16 Săpt. 24 Săpt. 36 Săpt. 48 Săpt. 60 Săpt. 72 Săpt. 84 Săpt. 96

Vizită

LUM 400 mg la interval de 12 ore/IVA 250 mg la interval de 12 ore

Placebo/LUM 400 mg la interval de 12 ore/IVA 250 mg la interval de 12 ore Placebo † Din studiile 809-103, 809-104 și 809-105.

Tabelul 7: Efectul pe termen lung al lumacaftor/ivacaftor în studiul 809-105* Trecere de la placebo la lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore (n = 176)** (n = 369)†

Medii Medii

Medie MCMMP Medie MCMMP

Nivel inițial și criteriu final (AS) (ÎI 95%) Valoare p (AS) (ÎI 95%) Valoare p

Nivel inițial ppFEV ‡ 1 60,2 (14,7) 60,5 (14,1)

Modificare absolută față de nivelul inițial a ppFEV1 (puncte procentuale) (n = 134) (n = 273) 1,5 0,5

Săptămâna de extensie 72 0,0254 0,2806 (0,2, 2,9) (-0,4, 1,5) (n = 75) 0,3495 (n = 147) 0,4231

Săptămâna de extensie 96 0,8 0,5 (-0,8, 2,3) (-0,7, 1,6)

Modificarea relativă față de nivelul inițial a ppFEV1 (%) (n = 134) (n = 273)

Săptămâna de extensie 72 2,6 0,0332 1,4 0,1074 (0,2, 5,0) (-0,3, 3,2) (n = 75) (n = 147)

Săptămâna de extensie 96 1,1 0,4415 1,2 0,2372 (-1,7, 3,9) (-0,8, 3,3)

Moodificare absolută a ppFEV1,

Medii MCMMP (ÎI 95%) Trecere de la placebo la lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore (n = 176)** (n = 369)†

Medii Medii

Medie MCMMP Medie MCMMP

Nivel inițial și criteriu final (AS) (ÎI 95%) Valoare p (AS) (ÎI 95%) Valoare p

IMC inițial (kg/m2)‡ 20,9 (2,8) 21,5 (3,0)

Modificarea absolută față de nivelul inițial a IMC (kg/m2) (n = 145) (n = 289)

Săptămâna de extensie 72 0,62 < 0,000,69 < 0,0001 (0,45, 0,79) (0,56, 0,81) (n = 80) < 0,0001 (n = 155) < 0,0001

Săptămâna de extensie 96 0,76 0,96 (0,56, 0,97) (0,81, 1,11)

Nivel inițial al scorului 70,4 (18,5) 68,3 (18,0)

CFQ-R - domeniul respirator (puncte)‡

Modificarea absolută a scorului CFQ-R - domeniul respirator (puncte) (n = 135) (n = 269)

Săptămâna de extensie 72 3,3 0,0124 5,7 < 0,0001 (0,7, 5,9) (3,8, 7,5) (n = 81) (n = 165)

Săptămâna de extensie 96 0,5 0,7665 3,5 0,0018 (-2,7, 3,6) (1,3, 5,8)

Numărul de exacerbări pulmonare (evenimente) ** † ***

Număr de evenimente per 0,69 0,65 pacient-an (ÎI 95%) (rata per (0,56, 0,85) (0,56, 0,75) 48 săptămâni)

Număr de evenimente care 0,30 0,24 au necesitat spitalizare per (0,22, 0,40) (0,19, 0,29) pacient-an (ÎI 95%) (rata per 48 săptămâni)

Număr de evenimente care 0,37 0,32 au necesitat terapie (0,29, 0,49) (0,26, 0,38) intravenoasă cu antibiotice per pacient-an (ÎI 95%) (rata per 48 săptămâni)

* În total, 82% (421 din 516 pacienți eligibili) au finalizat 72 săptămâni; 42% au finalizat 96 săptămâni. Majoritatea pacienților au încetat studiul din alte motive decât siguranța.

** Pentru pacienții care au efectuat tranziția din studiile 809-103 și 809-104 (grupul placebo-către-lumacaftor/ivacaftor) expunerea totală a fost de până la 96 săptămâni. Prezentarea grupului de doză cu lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore corespunde dozelor recomandate.

*** Rata de evenimente per pacient-an a fost anualizată la 48 săptămâni. † Pentru pacienții care au efectuat tranziția din studiile 809-103 și 809-104 (grupul lumacaftor/ivacaftor-către-lumacaftor/ivacaftor) expunerea totală a fost de până la 120 săptămâni. Prezentarea grupului de doză cu lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore corespunde dozelor recomandate. ‡ Nivelul inițial pentru grupul cu tranziție de la placebo la lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore a fost nivelul inițial din studiul 809-105. Nivelul inițial pentru grupul lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore a fost nivelul inițial din studiile 809-103 și 809-104.

MCMMP = metoda celor mai mici pătrate

Studiul 809-102 a fost un studiu de fază 2, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 125 pacienți cu FC cu vârsta de 18 ani și peste, care aveau o valoare ppFEV1 cuprinsă între 40 - 90 inclusiv și aveau mutația F508del pe o alelă, plus o a doua alelă cu o mutație preconizată să ducă la o lipsă de producere a CFTR sau o proteină CFTR care nu răspunde la ivacaftor in vitro.

Pacienților li s-a administrat fie lumacaftor/ivacaftor (n = 62), fie placebo (n = 63) în plus față de terapiile care le fuseseră prescrise pentru FC. Criteriul final primar de evaluare a fost îmbunătățirea funcției pulmonare, așa cum este determinată prin modificarea absolută medie a ppFEV1 în ziua 56 față de momentul inițial. Tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor nu a dus la nicio îmbunătățire semnificativă a ppFEV1 față de placebo la pacienții cu FC cu genotip heterozigot pentru mutația

F508del la nivelul genei CFTR (diferență indusă de tratament de 0,60 [p = 0,5978]) și nicio îmbunătățire semnificativă a IMC sau a greutății corporale (vezi pct. 4.4).

Studii la pacienții cu FC și vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani cu genotip homozigot pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR

Studiul 809-109 a fost un studiu clinic de fază 3, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, la 204 pacienți cu FC și vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (vârsta medie de 8,8 ani).

Studiul 809-109 a evaluat subiecți cu un indice al clearance-ului pulmonar (ICP2,5) ≥ 7,5 la vizita de selecție inițială (valoarea medie a ICP2,5 a fost de 10,28 la momentul inițial [interval: între 6,55 și 16,38]) și valoarea ppFEV1 ≥ 70 la selecție (valoarea medie a ppFEV1 a fost de 89,8 la momentul inițial [interval: între 48,6 și 119,6]). Pacienților li s-a administrat fie lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore (n = 103), fie placebo (n = 101) în plus față de terapiile care le fuseseră prescrise pentru FC. Pacienții cu 2 sau mai multe rezultate anormale la analizele funcției hepatice (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 x LSN) sau ALT ori AST > 5 x LSN sau bilirubină totală > 2 x LSN au fost excluși.

Criteriul final primar de evaluare a eficacității a fost modificarea absolută a ICP2,5 până în săptămâna 24 față de momentul inițial. Criteriile finale secundare cheie de evaluare au inclus modificarea absolută medie față de momentul inițial a concentrației de clor în transpirație în ziua 15 și în săptămâna 4 și săptămâna 24 (vezi Efecte farmacodinamice), modificarea absolută față de momentul inițial a IMC în săptămâna 24, modificarea absolută față de momentul inițial la CFQ-R -

Domeniul respirator până în săptămâna 24. Aceste rezultate sunt prezentate în Tabelul 8 de mai jos:

Tabelul 8: Rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie în studiul 809-109

LUM 200 mg/IVA 250 mg la interval

Placebo de 12 ore (n = 101) (n = 103)

Criteriul final primar de evaluare

Modificarea absolută a -1,09 indicelui clearance-ului Diferență de tratament - (p < 0,0001) pulmonar (ICP2,5) până în săptămâna 24 față de Modificare în cadrul 0,08 momentul inițial grupului (p = 0,5390) -1,01 (p < 0,0001)

Criterii finale secundare cheie de evaluare* 0,11

Modificarea absolută a IMC în Diferență de tratament - (p = 0,2522) săptămâna 24 (kg/m2) Modificare în cadrul 0,27 0,38 grupului (p = 0,0002) (p < 0,0001)

Modificarea absolută a punctajului la CFQ-R - Diferență de tratament - 2,5 (p = 0,0628)

Domeniul respirator până în Modificare în cadrul 3,0 5,5 săptămâna 24 (puncte) grupului (p = 0,0035) (p < 0,0001)

* Studiul a inclus criterii finale secundare cheie și alte criterii finale secundare de evaluare.

A fost evaluată și valoarea FEV1 procentuală preconizată drept un alt criteriu final secundar de evaluare cu însemnătate clinică. La pacienții la care s-a administrat lumacaftor/ivacaftor, diferența de tratament pentru modificarea absolută a valorii ppFEV1 până în săptămâna 24 față de momentul inițial a fost de 2,4 (p = 0,0182).

Pacienții cu FC cu vârsta de 6 ani și peste din studiul 809-011 și studiul 809-109 au fost incluși într-un studiu-extensie cu tranziție, de Fază 3, multicentric (studiul 809-110). Acest studiu-extensie a fost conceput pentru a evalua siguranța și eficacitatea tratamentului pe termen lung cu lumacaftor/ivacaftor. Dintre cei 262 pacienți cărora li s-a administrat orice tratament în cadrul studiului 809-011 sau studiului 809-109, 239 (91%) au primit doze de tratament activ (la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani s-a administrat lumacaftor 200 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore; la pacienții cu vârsta ≥ 12 ani s-a administrat lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore) în cadrul studiului-extensie, pe o perioadă adițională de până la 96 săptămâni (adică, până la 120 săptămâni în total) (vezi pct. 4.8).

Rezultatele secundare de eficacitate și rata evenimentelor de exacerbare pulmonară per pacient-an sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9: Efectul pe termen lung al lumacaftor/ivacaftor în studiul 809-110 Trecere de la placebo la lumacaftor/ivacaftor lumacaftor/ivacaftor - lumacaftor/ivacaftor (P-L/I) (L/I-L/I) (n = 96)* (n = 143)*

Nivel inițial și criteriu Medie CMMP Medie CMMP final Medie (AS) (IÎ 95%) Medie (AS) (IÎ 95%) n = 101 n = 128

ICP ** 2,5 inițial‡ 10,26 (2,24) 10,24 (2,42)

Modificare absolută față de nivelul inițial a ICP2,5 (n = 69) (n = 88)

Săptămâna de extensie 96 -0,86 -0,85 (-1,33, -0,38) (-1,25, -0,45) n = 101 n = 161

IMC la momentul inițial 16,55 (1,96) 16,56 (1,77) (kg/m2)‡

Modificare absolută de la momentul inițial a IMC (kg/m2) (n = 83) (n = 130)

Săptămâna de extensie 96 2,04 1,78 (1,77, 2,31) (1,56, 1,99) n = 78 n = 135

Nivel inițial al scorului 77,1 78,5

CFQ-R‡ - domeniul (15,5) (14,3) respirator (puncte)

Modificarea absolută a scorului CFQ-R - domeniul respirator (puncte) (n = 65) (n = 108)

Săptămâna de extensie 96 6,6 7,4 (3,1, 10,0) (4,8, 10,0)

Numărul de exacerbări pulmonare (evenimente) (studiul 809-109 SCA și ST)† n = 96 n = 103

Număr de evenimente per 0,30 0,45 pacient-an (IÎ 95%) (0,21, 0,43) (0,33, 0,61)

*Subiecți tratați cu placebo în studiul 809-109 (n = 96) care au efectuat tranziția la tratamentul activ cu LUM/IVA în studiul de extensie (P-L/I). Subiecți tratați cu LUM/IVA în oricare studiu anterior [studiul 809-011 (n = 49) sau studiul 809-109 (n = 94)] care au continuat tratamentul activ cu LUM/IVA în studiul de extensie (L/I-L/I). ‡Nivelul inițial pentru ambele grupuri (P-L/I și L/I-L/I) a fost nivelul inițial din studiul 809-011 și studiul 809-109 (studiul anterior), iar n corespunzător se referă la setul de analiză din studiul anterior.

**Substudiul privind ICP a inclus 117 subiecți în grupul de tratament cu L/I-L/I și 96 subiecți în grupul de tratament cu

P-L/I. †SCA = setul complet de analiză (n = 103) include subiecții cărora li s-a administrat L/I în studiul 809-109 și în studiul 809-110, evaluați pe perioada de studiu cumulată pentru L/I; ST = setul de tranziție (n = 96) include subiecții cărora li s-a administrat placebo în studiul 809-109 și L/I în studiul 809-110, evaluați pe perioada de studiu curentă pentru 809-110.

Studiul 809-115 a evaluat 60 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani la selecție (vârsta medie la momentul inițial 3,7 ani). În conformitate cu greutatea corporală la selecție, pacienților li s-au administrat granule amestecate cu alimente la interval de 12 ore, în doză de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg granule pentru pacienții cu greutatea corporală sub 14 kg (n = 19) sau lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg pentru pacienții cu greutatea corporală de 14 kg sau peste (n = 41), timp de 24 săptămâni, în plus față de terapiile prescrise pentru FC. Pentru a evalua efectele la retragerea medicamentului, pacienții au efectuat o vizită de urmărire de siguranță după o perioadă de eliminare cu durata de 2 săptămâni.

Criteriile finale secundare de evaluare au inclus modificarea absolută în ceea ce privește concentrația de clor în transpirație în săptămâna 24 față de momentul inițial și modificarea absolută în ceea ce privește concentrația de clor în transpirație în săptămâna 26 față de săptămâna 24 (vezi Efecte farmacodinamice), precum și criteriile finale de evaluare listate în Tabelul 10. Relevanța clinică a magnitudinii acestor modificări la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani cu fibroză chistică nu a fost clar stabilită în tratamentul pe termen lung.

Tabelul 10: Rezumatul rezultatelor secundare în studiul 809-115

Criterii finale secundare de evaluare* LUM/IVA

Modificare absolută față de momentul inițial a indicelui n = 57 de masă corporală (IMC) 0,27

IÎ 95%: 0,07, 0,47; p = 0,0091

Modificare absolută față de momentul inițial a scorului z n = 57 al IMC raportat la vârstă 0,29

IÎ 95%: 0,14, 0,45; p = 0,0003

Modificare absolută față de momentul inițial a greutății n = 57 (kg) 1,4

IÎ 95%: 1,2, 1,7; p < 0,0001

Modificare absolută față de momentul inițial a scorului z n = 57 al greutății raportate la vârstă 0,26

IÎ 95%: 0,15, 0,38; p < 0,0001

Modificare absolută față de momentul inițial a înălțimii n = 57 (cm) 3,6

IÎ 95%: 3,3, 3,9; p < 0,0001

Modificare absolută față de momentul inițial a scorului z n = 57 al înălțimii raportate la vârstă 0,09

IÎ 95%: 0,02, 0,15; p = 0,0104

Modificare absolută față de momentul inițial a valorilor n = 35 elastazei 1 fecale (FE-1) (µg/g)** 52,6

IÎ 95%: 22,5, 82,7; p = 0,0012 n = 17

LCI 2,5 -0,58

IÎ 95%: -1,17, 0,02; p = 0,0559

Notă: Valorile p specificate în tabel sunt nominale.

* Pentru criteriile finale de evaluare listate, modificarea absolută față de momentul inițial se referă la modificarea absolută medie de la momentul inițial în săptămâna 24.

** Toți pacienții au avut insuficiență pancreatică la momentul inițial. Trei dintre cei 48 pacienți care au avut valori ale elastazei 1 fecale < 100 µg/g la momentul inițial au atins valori ≥ 200 µg/g în săptămâna 24.

Studiul 809-122: Studiu de siguranță și tolerabilitate la copii și adolescenți cu FC cu vârsta cuprinsă între 1 și mai puțin de 2 ani cu genotip hemozigot pentru mutația F508del în gena CFTR

În cadrul studiului 809-122 partea B, criteriul final primar de evaluare a siguranței și tolerabilității a fost evaluat la 46 pacienți pe parcursul a 24 săptămâni (vârsta medie la momentul inițial de 18,1 luni).

Criteriile finale de evaluare secundare evaluate au fost farmacocinetica și modificarea absolută față de valoarea inițială a concentrației de clor în transpirație în săptămâna 24 (vezi Efecte farmacodinamice).

În funcție de greutatea la selecție, pacienților li s-au administrat granule amestecate cu alimente la fiecare 12 ore timp de 24 săptămâni, în doză de lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 mg granule (pacienți cu greutatea cuprinsă între 7 kg și <9 kg) sau lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg granule (pacienți cu greutatea cuprinsă între 9 kg și <14 kg) sau lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg granule (pacienți cu greutatea ≥14 kg), în plus față de terapiile FC prescrise. Pentru a evalua efectele în afara perioadei de administrare a tratamentului, pacienții au avut o vizită de monitorizare de siguranță după o perioadă de eliminare a tratamentului de 2 săptămâni.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Orkambi la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în fibroza chistică (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Expunerea (ASC) la lumacaftor este de aproximativ 2 ori mai mare la voluntarii adulți sănătoși, comparativ cu expunerea la pacienții cu FC. Expunerea la lumacaftor este similară între voluntarii adulți sănătoși și pacienții cu FC. După administrarea a două doze pe zi, concentrațiile plasmatice la starea de echilibru ale lumacaftorului și ivacaftorului la subiecții sănătoși au fost atinse în general după aproximativ 7 zile de tratament, cu un raport de acumulare de aproximativ 1,9 pentru lumacaftor.

Expunerea la starea de echilibru la ivacaftor este mai mică decât cea din ziua 1, ca urmare a efectului de inducere a CYP3A al lumacaftorului (vezi pct. 4.5).

După administrarea orală de lumacaftor 400 mg la interval de 12 ore/ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore în condiții de consum prealabil de alimente, media la starea de echilibru (±AS) pentru

ASC0-12ore și Cmax a fost de 198 (64,8) µg∙oră/ml și, respectiv, de 25,0 (7,96) µg/ml pentru lumacaftor și de 3,66 (2,25) µg∙oră/ml și, respectiv, de 0,602 (0,304) µg/ml pentru ivacaftor. După administrarea orală de ivacaftor în monoterapie, în doză de 150 mg la interval de 12 ore în condiții de consum prealabil de alimente, media la starea de echilibru (±AS) pentru ASC0-12ore și Cmax a fost de 9,08 (3,20) µg∙oră/ml și, respectiv, de 1,12 (0,319) µg/ml.

După administrarea orală de doze repetate de lumacaftor, expunerea la lumacaftor a crescut, în general, proporțional cu doza, în intervalul de doze de 50 mg - 1000 mg utilizate la interval de 24 ore.

Expunerea la lumacaftor a crescut de aproximativ 2,0 ori atunci când a fost administrat cu alimente cu conținut lipidic, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar. Valoarea mediană (intervalul de valori) a Tmax pentru lumacaftor este de aproximativ 4,0 ore (2,0; 9,0) în condiții de consum prealabil de alimente.

După administrarea orală de doze repetate de ivacaftor în asociere cu lumacaftor, expunerea la ivacaftor a crescut, în general, odată cu doza, de la 150 mg la interval de 12 ore la 250 mg la interval de 12 ore. Expunerea la ivacaftor atunci când a fost administrat în asociere cu lumacaftor a crescut de aproximativ 3 ori în cazul administrării cu alimente cu conținut lipidic la voluntari sănătoși. Prin urmare, lumacaftor/ivacaftor trebuie să se administreze cu alimente cu conținut lipidic. Valoarea mediană (intervalul de valori) a Tmax pentru ivacaftor este de aproximativ 4,0 ore (2,0; 6,0) în condiții de consum prealabil de alimente.

Lumacaftorul se leagă în proporție de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în principal de albumină. După administrarea orală a dozei de 400 mg la interval de 12 ore la pacienți cu FC în condiții de consum prealabil de alimente, volumele aparente tipice de distribuție pentru compartimentele centrale și periferice [coeficientul de variație exprimat ca procentaj (CV)] au fost estimate la 23,5 l (48,7%) și, respectiv, 33,3 l (30,5%).

Ivacaftorul se leagă în proporție de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în principal de alfa-1 glicoproteina acidă și de albumină. După administrarea orală a dozei de ivacaftor 250 mg la interval de 12 ore în asociere cu lumacaftor, volumele aparente tipice de distribuție pentru compartimentele centrale și periferice (CV) au fost estimate la 95,0 l (53,9%) și, respectiv, 201 l (26,6%).

Studiile in vitro au arătat că lumacaftorul este un substrat al proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP).

Lumacaftorul nu este metabolizat în proporție mare la om, cea mai mare parte din cantitatea de lumacaftor fiind excretată în formă nemodificată în materiile fecale. Datele in vitro și in vivo indică faptul că lumacaftorul este metabolizat în principal prin oxidare și glucuronoconjugare.

Ivacaftorul este metabolizat în proporție mare la om. Datele in vitro și in vivo indică faptul că ivacaftorul este metabolizat în principal de către CYP3A. M1 și M6 sunt cei doi metaboliți principali ai ivacaftorului la om. M1 posedă aproximativ o șesime din potența ivacaftorului și este considerat activ din punct de vedere farmacologic. M6 posedă mai puțin de o cincizecime din potența ivacaftorului și nu este considerat activ din punct de vedere farmacologic.

După administrarea orală de lumacaftor, cea mai mare parte din lumacaftor (51%) este excretat nemodificat în materiile fecale. S-a observat o excreție urinară neglijabilă a lumacaftorului ca medicament nemodificat. Timpul de înjumătățire plasmatică terminal aparent este de aproximativ 26 ore. Clearance-ul aparent tipic, Cl/F (CV), al lumacaftorului a fost estimat la 2,38 l/oră (29,4%) la pacienții cu FC.

După administrarea orală de ivacaftor în monoterapie, cea mai mare parte a ivacaftorului (87,8%) este eliminată prin materiile fecale, după transformarea metabolică. S-a observat o excreție urinară neglijabilă a ivacaftorului ca medicament nemodificat. La subiecții sănătoși, timpul de înjumătățire plasmatică al ivacaftorului atunci când este administrat în asociere cu lumacaftor este de aproximativ 9 ore. Valoarea Cl/F (CV) tipică a ivacaftorului atunci când este administrat în asociere cu lumacaftor a fost estimată la 25,1 l/oră (40,5%) la pacienții cu FC.

După administrarea repetată de doze de lumacaftor/ivacaftor timp de 10 zile, subiecții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B, scor 7-9) au prezentat expuneri mai mari (ASC0-12 ore cu aproximativ 50% și Cmax cu aproximativ 30%), comparativ cu subiecții sănătoși, corespunzători din punct de vedere demografic. Impactul insuficienței hepatice ușoare (Child-Pugh Clasa A, scor 5-6) asupra farmacocineticii lumacaftorului administrat în asociere cu ivacaftor nu a fost studiat, însă se preconizează ca expunerea să crească cu mai puțin de 50%.

Nu au fost desfășurate studii la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh Clasa C, scor 10-15), însă se preconizează că expunerea va fi mai mare decât la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.8).

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu insuficiență renală.

Într-un studiu farmacocinetic efectuat la om cu lumacaftor administrat în monoterapie, s-a observat o eliminare minimă a lumacaftorului și metaboliților săi în urină (numai 8,6% din radioactivitatea totală a fost recuperată în urină, 0,18% fiind ca substanță nemodificată). Într-un studiu farmacocinetic efectuat la om cu ivacaftor administrat în monoterapie, s-a observat o eliminare minimă a ivacaftorului și metaboliților săi în urină (numai 6,6% din radioactivitatea totală a fost recuperată în urină).

O analiză populațională farmacocinetică a clearance-ului comparativ cu clearance-ul creatininei nu evidențiază nicio tendință la subiecții cu insuficiență renală ușoară și moderată (vezi pct. 4.2).

Siguranța și eficacitatea lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste nu fost evaluate.

Efectul sexului asupra farmacocineticii lumacaftorului a fost evaluat utilizând o analiză farmacocinetică populațională a datelor provenite din studiile clinice cu lumacaftor administrat în asociere cu ivacaftor. Rezultatele nu indică nicio diferență relevantă clinic a parametrilor farmacocinetici pentru lumacaftor sau ivacaftor între bărbați și femei. Nu sunt necesare ajustări ale dozei pe baza sexului.

Expunerile sunt similare la adulți și copii și adolescenți pe baza analizelor FC populaționale, așa cum este descris în Tabelul 11.

Tabelul 11: Expunerea medie (AS) la lumacaftor și ivacaftor în funcție de grupa de vârstă

Valoare Valoare medie a medie a

ASCss ASCss

Grupa de vârstă Greutate Doză (μgꞏh/ml) (μgꞏh/ml) pentru pentru lumacaftor ivacaftor (AS) (AS)

Între 7 kg și <9 kg lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 mg

N=1 plic o dată la 12 ore 234 7,98

Pacienți cu vârsta Între 9 kg și cuprinsă între 1 și <2 ani <14 kg lumacaftor 100 mg/ivacaftor

N=44 125 mg plic o dată la 12 ore 191 (40,6) 5,35 (1,61) ≥14 kg lumacaftor 150 mg/ivacaftor

N=88 mg plic o dată la 12 ore 116 5,82

Pacienți cu vârsta <14 kg lumacaftor 100 mg/ivacaftor cuprinsă între 2 și 5 ani N=20 125 mg plic o dată la 12 ore 180 (45,5) 5,92 (4,61)

Pacienți cu vârsta ≥14 kg lumacaftor 150 mg/ivacaftor cuprinsă între 2 și 5 ani N=42 188 mg plic o dată la 12 ore 217 (48,6) 5,90 (1,93)

Pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și - lumacaftor 200 mg/ivacaftor

N=62 250 mg o dată la 12 ore 203 (57,4) 5,26 (3,08) <12 ani

Pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 ani - lumacaftor 400 mg/ivacaftor

N=98 250 o dată la 12 ore 241 (61,4) 3,90 (1,56) <18 ani

Pacienți cu vârsta de - lumacaftor 400 mg/ivacaftor 18 ani și mai mult N=55 250 o dată la 12 ore 198 (64,8) 3,66 (2,25)

Notă: Expunerile pentru pacienții cu vârsta mai mică de 18 ani provin din analizele FC populaționale. Expunerile pentru pacienții adulți provin din analize necompartimentale.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea potențialului fototoxic al lumacaftorului; cu toate acestea, evaluarea datelor non-clinice și clinice disponibile sugerează că acesta nu este răspunzător pentru fototoxicitate.

În studiile cu doze repetate au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari (de > 25 ori la șoareci, > 45 ori la șobolani și, respectiv, > 35 ori, la câini) față de expunerea maximă la om pentru ivacaftor atunci când este administrat ca Orkambi, fapt ce indică o relevanță mică pentru utilizarea clinică. Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind genotoxicitatea și carcinogenitatea.

Ivacaftorul a produs un efect inhibitor dependent de concentrație asupra curenților reziduali ai genei hERG (gena umană asociată ether à-go-go), cu o CI15 de 5,5 μM, comparativ cu o valoare a Cmax (1,5 μM) pentru ivacaftor la doza terapeutică pentru lumacaftor/ivacaftor. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio prelungire a intervalului QT indusă de ivacaftor într-un studiu de telemetrie efectuat la câine, cu doze unice de până la 60 mg/kg, sau în monitorizările ECG din studiile efectuate la câine cu doze repetate, cu durata de până la 1 an și cu o valoare a dozei de 60 mg/kg și zi (Cmax după 365 de zile = între 36,2 și 47,6 μM). Ivacaftor a produs o creștere legată de doză, dar tranzitorie, a parametrilor privind tensiunea arterială la câine, după administrarea orală a unor doze unice de cel mult 60 mg/kg (vezi pct. 5.1).

Sarcina și fertilitatea

Ivacaftorul nu a provocat efecte teratogene la femelele gestante de șobolan și iepure, pe parcursul fazei de organogeneză a dezvoltării fetale, după administrarea pe cale orală a unor doze de aproximativ 7 ori (expunerea la ivacaftor și metabolit) și, respectiv, de 46 de ori mai mari față de cele care determină expunerea la ivacaftor la om în condițiile utilizării de doze terapeutice de lumacaftor/ivacaftor. La șobolan, la doze maternotoxice, ivacaftorul a provocat scăderi ale greutății corporale a fetușilor; creștere a frecvenței de apariție a variației coastelor cervicale, coastelor hipoplazice și coastelor ondulate; și anomalii sternale, incluzând fuziuni. Semnificația acestor date în cazul administrării la om nu este cunoscută.

Ivacaftorul a afectat fertilitatea și indicii de performanță reproductivă la masculii și femelele de șobolan la doza de 200 mg/kg și zi (generând expuneri de aproximativ 11 și, respectiv, 7 ori mai mari decât cele obținute cu doza maximă recomandată la om a componentei de ivacaftor din compoziția

Orkambi, pe baza valorilor ASC însumate ale ivacaftorului și metaboliților săi, extrapolate din expunerile din ziua 90 în cazul utilizării dozei de 150 mg/kg și zi, în cadrul studiului de toxicitate cu doze repetate, cu durata de 6 luni, și expunerile din ziua 17 de gestație în cadrul studiului-pilot privind dezvoltarea embriofetală, efectuate la această specie) atunci când femelelor li s-a administrat doza înainte de gestație și la începutul gestației. Nu s-au observat efecte asupra fertilității și indicilor de performanță reproductivă, la masculi sau la femele, la doze ≤ 100 mg/kg și zi (generând expuneri de aproximativ 8 și, respectiv, 5 ori mai mari decât cele obținute cu doza maximă recomandată la om a componentei de ivacaftor din compoziția Orkambi, pe baza valorilor ASC însumate ale ivacaftorului și metaboliților săi, extrapolate din expunerile din ziua 90 în cazul utilizării dozei de 100 mg/kg și zi, în cadrul studiului de toxicitate cu doze repetate, cu durata de 6 luni, și expunerile din ziua 17 de gestație în cadrul studiului privind dezvoltarea embriofetală, efectuate la această specie). Transferul placentar al ivacaftorului a fost observat la femelele gestante de șobolan și iepure.

Ivacaftorul nu a provocat defecte de dezvoltare la puii femelelor gestante de șobolan la care s-au administrat oral doze de 100 mg/kg și zi din momentul inițial al gestației și până în momentul parturiției și înțărcării (generând expuneri de aproximativ 4 ori mai mari decât cele obținute cu doza maximă recomandată la om a componentei de ivacaftor din compoziția Orkambi, pe baza valorilor

ASC însumate ale ivacaftorului și metaboliților săi). Dozele peste 100 mg/kg și zi au avut ca rezultat indici de supraviețuire și lactație de 92% și, respectiv, 98% din valorile grupului control, precum și scăderi ale greutății corporale ale puilor.

S-au observat manifestări de cataractă la șobolanii tineri cărora li s-au administrat doze de ivacaftor de 0,32 de ori mai mari față de doza maximă recomandată la om, pe baza expunerii sistemice la ivacaftor și metaboliții săi atunci când este administrat concomitent cu lumacaftor sub formă de Orkambi.

Cataractele nu s-au observat la fetușii ale căror mame au fost tratate pe parcursul fazei de organogeneză a dezvoltării fetale, la puii de șobolan expuși într-o oarecare măsură prin ingestia de lapte înainte de înțărcare sau în studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate cu ivacaftor. Nu se cunoaște relevanța potențială a acestor aspecte la om.

Studiile de toxicitate cu doze repetate care au presupus administrarea concomitentă de lumacaftor și ivacaftor nu au evidențiat niciun risc special pentru om în ceea ce privește potențialul de toxicități aditive și/sau sinergetice.

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Hipromeloză acetat succinat

Povidonă (K30)

Laurilsulfat de sodiu

Nu este cazul.

3 ani

S-a evidențiat că amestecul este stabil timp de o oră după amestecare.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Orkambi granule este ambalat într-un plic de folie laminată [polietilenă tereftalat cu orientare biaxială/polietilenă/folie/polietilenă (BOPET/PE/Folie/PE)].

Mărime de ambalaj de 56 plicuri (4 ambalaje tip portofel cu 14 plicuri per portofel).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,

Dublin 9, D09 T665,

Irlanda

EU/1/15/1059/006

EU/1/15/1059/007

EU/1/15/1059/008

Data primei autorizări: 19 noiembrie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 18 noiembrie 2020

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.