OPDIVO 10mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

OPDIVO 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine nivolumab 10 mg.

Un flacon a 4 ml conţine nivolumab 40 mg.

Un flacon a 10 ml conţine nivolumab 100 mg.

Un flacon a 12 ml conține nivolumab 120 mg.

Un flacon a 24 ml conţine nivolumab 240 mg.

Nivolumab este produs în celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Fiecare ml de concentrat conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

Soluţie limpede până la opalescentă, incoloră până la galben pal, care poate conţine câteva particule uşoare. Soluţia are un pH de aproximativ 6,0 şi osmolalitate de aproximativ 340 mOsm/kg.

OPDIVO este indicat în monoterapie sau în asociere cu ipilimumab pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste.

În comparație cu monoterapia cu nivolumab, o creștere a supraviețuirii fără progresia bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale (SG) pentru asocierea nivolumab cu ipilimumab este stabilită numai la pacienții cu expresie tumorală redusă a PD-L1 (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al melanomului în stadiul IIB sau

IIC sau al melanomului extins la ganglionii limfatici sau metastazat, la adulții și adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste la care s-a efectuat rezecție completă (vezi pct. 5.1).

OPDIVO în asociere cu ipilimumab și 2 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici metastazat, la adulții ale căror tumori nu prezintă mutație sensibilizantă EGFR sau translocație ALK.

OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulţi.

Tratament neoadjuvant al NSCLC

OPDIVO în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină este indicat pentru tratamentul neoadjuvant al cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, rezecabil, cu risc crescut de recidivă, la pacienții adulți ale căror tumori prezintă expresie PD-L1 ≥ 1% (vezi pct. 5.1 pentru criteriile de selecție).

Tratament neoadjuvant şi adjuvant al NSCLC

OPDIVO, în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină ca tratament neoadjuvant, urmat de

OPDIVO în monoterapie ca tratament adjuvant, este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, rezecabil, cu risc crescut de recidivă, la pacienții adulți ale căror tumori prezintă expresie PD-L1 ≥ 1% (vezi pct. 5.1 pentru criteriile de selecție).

OPDIVO în asociere cu ipilimumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului pleural malign nerezecabil, la adulți.

OPDIVO este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie anterioară, la adulți.

OPDIVO în asociere cu ipilimumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului renal avansat cu prognostic intermediar/nefavorabil, la adulți (vezi pct. 5.1).

OPDIVO în asociere cu cabozantinib este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului renal avansat, la adulți (vezi pct. 5.1).

OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul limfomului Hodgkin clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TACS) şi tratament cu brentuximab vedotin la adulţi.

OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap şi gât recurent sau metastazat, la adulţi la care boala progresează în timpul sau după terapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1).

OPDIVO în asociere cu cisplatină și gemcitabină este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului urotelial nerezecabil sau metastazat, la adulți.

OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial nerezecabil local avansat sau metastazat, la adulţi, după eşecul terapiei anterioare pe bază de săruri de platină.

OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al carcinomului urotelial cu invazie musculară (CUIM), cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulți cu risc crescut de recidivă după efectuarea rezecției radicale a CUIM (vezi pct. 5.1).

Cancer colorectal (CRC, colorectal cancer) cu deficiență de reparare a nepotrivirii ADN-ului (dMMR, mismatch repair deficient) sau cu instabilitate microsatelitară de grad înalt (MSI-H, microsatellite instability-high)

OPDIVO în asociere cu ipilimumab este indicat pentru tratamentul cancerului colorectal cu deficiență de reparare a nepotrivirii ADN-ului sau cu instabilitate microsatelitară de grad înalt, la adulți, în următoarele situații:

- tratamentul de primă linie al cancerului colorectal nerezecabil sau metastazat;

- tratamentul cancerului colorectal metastazat, după chimioterapie anterioară pe bază de asocieri de fluoropirimidine (vezi pct. 5.1).

OPDIVO în asociere cu ipilimumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulți.

OPDIVO în asociere cu chimioterapie combinată pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulți.

OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, după chimioterapie anterioară pe bază de fluoropirimidine în asociere cu săruri de platină, la adulți.

Tratament adjuvant al cancerului esofagian sau de joncțiune eso-gastrică (OC, oesophageal cancer sau

GEJC, gastro-oesophageal junction cancer)

OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al cancerului esofagian sau de joncțiune eso-gastrică, la pacienții adulți care prezintă boală patologică reziduală după tratament neoadjuvant anterior cu chimioradioterapie (vezi pct. 5.1).

OPDIVO în asociere cu chimioterapie combinată pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al adenocarcinomului gastric, de joncțiune eso-gastrică sau esofagian, avansat sau metastazat, HER2-negativ, la pacienții adulți ale căror tumori prezintă expresie

PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, combined positive score) ≥ 5.

Carcinom hepatocelular (HCC, hepatocellular carcinoma)

OPDIVO în asociere cu ipilimumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului hepatocelular nerezecabil sau avansat, la adulți.

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de medici cu experienţă în tratamentul cancerului.

Dacă este specificat în indicație, selectarea pacientului pentru tratamentul cu OPDIVO pe baza expresiei tumorale a PD-L1 trebuie evaluată prin testare cu ajutorul unui dispozitiv medical pentru diagnostic in vitro (DIV) cu marcaj CE. Dacă nu este disponibil dispozitivul pentru DIV cu marcaj

CE, trebuie utilizat un test validat alternativ (vezi pct. 4.1, pct. 4.4 și 5.1).

Testare MSI/MMR

Dacă este specificat în indicație, selectarea pacientului pentru tratamentul cu OPDIVO pe baza statusului tumoral MSI-H/dMMR trebuie evaluată cu ajutorul unui dispozitiv medical pentru diagnostic in vitro (DIV) cu marcaj CE, cu scopul prevăzut corespunzător. Dacă nu este disponibil dispozitivul pentru DIV cu marcaj CE, trebuie utilizat un test validat alternativ (vezi pct. 4.1, pct. 4.4 și 5.1).

Doza recomandată de OPDIVO este fie de 240 mg nivolumab la fiecare 2 săptămâni, sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni, în funcție de indicație și de populație (vezi pct. 5.1 și 5.2), după cum este prezentat în Tabelul 1.

Tabelul 1: Doza recomandată şi durata perfuziei pentru administrarea intravenoasă de nivolumab în monoterapie

Indicaţie* Doza recomandată şi durata perfuziei

Adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste și cu greutatea de cel puțin 50 kg): 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 60 minute sau pe

Melanom (în stadiu avansat sau durata a 30 minute (tratament adjuvant pentru melanom, vezi pentru tratament adjuvant) pct. 5.1)

Adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste și cu greutatea mai mică de 50 kg): 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 6 mg/kg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 60 minute

Carcinom urotelial cu invazie 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau musculară (CUIM) (tratament 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 60 minute adjuvant)

Cancer esofagian sau de joncțiune 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau eso-gastrică (tratament adjuvant) 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute, pentru primele 16 săptămâni, urmat de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute

Cancer scuamos de cap și gât 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute

*Conform indicaţiei pentru monoterapie de la pct. 4.1.

Dacă pacienții cu melanom, RCC, OC, GEJC sau cu CUIM (în tratament adjuvant) trebuie să fie schimbați de la doza de tratament de 240 mg la fiecare 2 săptămâni la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, prima doză de 480 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 240 mg. În schimb, dacă pacienții trebuie să fie schimbați de la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni la doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, prima doză de 240 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 480 mg.

La adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste și cu greutatea de cel puțin 50 kg, doza recomandată este de nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze. Aceasta este urmată apoi de o a doua fază în care nivolumab este administrat în monoterapie pe cale intravenoasă fie în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau în doză de 480 mg la fiecare 4 săptămâni (vezi pct. 5.1 și 5.2), după cum este prezentat în Tabelul 2. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:  La interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, dacă se utilizează doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau  La interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, dacă se utilizează doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.

La adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste și cu greutatea mai mică de 50 kg, doza recomandată este de nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze. Aceasta este urmată apoi de o a doua fază în care nivolumab este administrat în monoterapie pe cale intravenoasă fie în doză de 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau în doză de 6 mg/kg la fiecare 4 săptămâni (vezi pct. 5.1 și 5.2), după cum este prezentat în Tabelul 2. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:  La interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, dacă se utilizează doza de 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni; sau  La interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, dacă se utilizează doza de 6 mg/kg la fiecare 4 săptămâni.

Tabelul 2: Dozele recomandate şi duratele perfuziei pentru administrarea intravenoasă de nivolumab în asociere cu ipilimumab pentru melanom

Faza de asociere, la fiecare 3 săptămâni pentru Faza de monoterapie 4 cicluri de tratament

Adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste și cu greutatea de cel puțin 50 kg):

Adulți și adolescenți cu 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau vârsta de 12 ani și peste: 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 60 minute

Nivolumab 1 mg/kg, pe durata a 30 minute Adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste și cu greutatea mai mică de 50 kg): 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 6 mg/kg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 60 minute

Adulți și adolescenți cu

Ipilimumab vârsta de 12 ani și peste: 3 mg/kg, pe durata a - 30 minute

Doza recomandată este de 360 mg nivolumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni în asociere cu 1 mg/kg ipilimumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni. Tratamentul se continuă până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.

Doza recomandată este de nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze. Aceasta este urmată apoi de o a doua fază în care nivolumab este administrat în monoterapie pe cale intravenoasă fie în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau în doză de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, așa cum este prezentat în Tabelul 3. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:  La interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, dacă se utilizează doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau  La interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, dacă se utilizează doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.

Tabelul 3: Dozele recomandate și duratele perfuziei pentru administrarea intravenoasă de nivolumab în asociere cu ipilimumab pentru RCC

Faza de asociere, la fiecare 3 săptămâni pentru Faza de monoterapie 4 cicluri de tratament

Nivolumab 3 mg/kg, pe durata a 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 30 minute 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 60 minute

Ipilimumab 1 mg/kg, pe durata a 30 minute -

Doza recomandată pentru tratamentul de primă linie al CRC dMMR sau MSI-H este de nivolumab 240 mg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru maximum 4 doze, urmat de nivolumab administrat în monoterapie pe cale intravenoasă fie în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau în doză de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, așa cum este prezentat în

Tabelul 4. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab. Tratamentul cu nivolumab este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.

Doza recomandată la pacienții care au utilizat anterior chimioterapie pe bază de asocieri de fluoropirimidine pentru CRC dMMR sau MSI-H este de nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze, urmat de nivolumab administrat în monoterapie pe cale intravenoasă în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, așa cum este prezentat în Tabelul 4. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab.

Tabelul 4: Dozele recomandate și duratele perfuziei pentru administrarea intravenoasă de nivolumab în asociere cu ipilimumab pentru CRC dMMR sau MSI-H

Faza de asociere, la fiecare 3 săptămâni pentru 4 cicluri de Faza de monoterapie tratament

Tratament de primă 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a linie 240 mg, pe durata a 30 minute sau 30 minute 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute

Nivolumab

După chimioterapie anterioară pe bază de 3 mg/kg, pe durata a 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a asocieri de 30 minute 30 minute fluoropirimidine

Ipilimumab 1 mg/kg, pe durata a 30 minute -

Doza recomandată este fie nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau nivolumab 360 mg la fiecare 3 săptămâni, administrat intravenos pe durata a 30 minute, în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrat intravenos pe durata a 30 minute, la fiecare 6 săptămâni. Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.

Doza recomandată este de nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru până la 4 doze. Aceasta este urmată apoi de o a doua fază în care nivolumab este administrat în monoterapie pe cale intravenoasă fie în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau în doză de 480 mg la fiecare 4 săptămâni (vezi pct. 5.1 și 5.2), după cum este prezentat în Tabelul 5. Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni de la începerea acestuia. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:  La interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab, dacă se utilizează doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.

Tabelul 5: Dozele recomandate și duratele perfuziei pentru administrarea intravenoasă de nivolumab în asociere cu ipilimumab pentru HCC

Faza de asociere, la fiecare 3 săptămâni pentru Faza de monoterapie 4 cicluri de tratament

Nivolumab 1 mg/kg, pe durata a 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 30 minute 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute

Ipilimumab 3 mg/kg, pe durata a 30 minute -

Doza recomandată este fie nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau nivolumab 480 mg la fiecare 4 săptămâni, administrat pe cale intravenoasă, în asociere cu cabozantinib 40 mg în fiecare zi, administrat pe cale orală.

Tabelul 6: Dozele recomandate și duratele perfuziei pentru administrarea intravenoasă de nivolumab în asociere cu administrarea orală de cabozantinib pentru RCC Faza de asociere

Nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 60 minute

Cabozantinib 40 mg o dată pe zi

Doza recomandată este de 360 mg nivolumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni în asociere cu 1 mg/kg ipilimumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni și chimioterapie pe bază de săruri de platină administrată la fiecare 3 săptămâni. După finalizarea a 2 cicluri de chimioterapie, tratamentul se continuă cu 360 mg nivolumab administrat intravenos la fiecare 3 săptămâni în asociere cu 1 mg/kg ipilimumab la fiecare 6 săptămâni.

Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.

Tratament neoadjuvant al cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici

Doza recomandată este de 360 mg nivolumab, administrată intravenos pe durata a 30 minute, în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină, la fiecare 3 săptămâni, timp de 3 cicluri (vezi pct. 5.1).

Tratament neoadjuvant și adjuvant al cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici

Doza recomandată este de 360 mg nivolumab, administrată intravenos pe durata a 30 minute, în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină, la fiecare 3 săptămâni, timp de 4 cicluri în faza neoadjuvantă, urmată de tratamentul adjuvant cu nivolumab 480 mg administrat în monoterapie, la fiecare 4 săptămâni. Tratamentul este recomandat până la progresia sau recidiva bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la administrarea a 13 cicluri (vezi pct. 5.1).

Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, administrată intravenos pe durata a 30 minute, în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu nivolumab este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.

Doza recomandată este de 360 mg nivolumab, administrată intravenos pe durata a 30 minute în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină administrată la fiecare 3 săptămâni sau de 240 mg nivolumab administrat intravenos pe durata a 30 minute în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină administrată la fiecare 2 săptămâni (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu nivolumab este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.

Tratament de primă linie al carcinomului urotelial nerezecabil sau metastazat

Doza recomandată este de 360 mg nivolumab administrat intravenos pe durata a 30 minute, în asociere cu cisplatină și gemcitabină, la fiecare 3 săptămâni timp de până la 6 cicluri, urmat de nivolumab în monoterapie administrat intravenos, în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau în doză de 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 30 minute (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu nivolumab este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă, sau timp de până la 24 luni de la prima doză, oricare dintre acestea apare prima.

Tratamentul cu OPDIVO, fie sub formă de monoterapie sau în asociere cu ipilimumab sau cu alte medicamente, trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient (și până la durata maximă a terapiei, dacă este specificată pentru o indicație).

În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu OPDIVO este de 12 luni.

În cazul administrării de OPDIVO în asociere cu cabozantinib, tratamentul cu OPDIVO trebuie continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii. Tratamentul cu cabozantinib trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru cabozantinib.

S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, până la confirmarea progresiei bolii.

Nu se recomandă creşterea sau scăderea dozelor pentru OPDIVO administrat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate. Recomandările privind oprirea definitivă sau întreruperea temporară a dozelor sunt prezentate în Tabelul 7. Recomandările detaliate privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun sunt prezentate la pct. 4.4. Atunci când nivolumab este administrat în asociere cu alte medicamente, se va consulta RCP-ul acestor alte medicamente administrate în asociere pentru informații privind dozele.

Tabelul 7: Recomandări privind modificarea tratamentului cu OPDIVO sau cu OPDIVO în asociere

Reacţie adversă Severitate Modificarea tratamentului mediată imun

Pneumonită de grad 2 Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la rezoluția simptomelor, până la

Pneumonită mediată îmbunătăţirea modificărilor imun radiologice şi până la încheierea corticoterapiei

Pneumonită de grad 3 sau 4 Se oprește definitiv tratamentul

Diaree sau colită de grad 2 Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la rezoluția simptomelor şi până la încheierea corticoterapiei, dacă a fost necesară

Diaree sau colită de grad 3

Colită mediată imun - OPDIVO în monoterapie Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la rezoluția simptomelor şi până la încheierea corticoterapiei

- OPDIVO+ipilimumaba Se oprește definitiv tratamentul

Diaree sau colită de grad 4 Se oprește definitiv tratamentul

Hepatită mediată imun, Creştere de grad 2 a aspartat Se întrerupe/întrerup temporar la pacienții fără HCC aminotransferazei (AST), alanin doza/dozele până la revenirea la aminotransferazei (ALT) sau bilirubinei totale nivelul iniţial a valorilor testelor

NOTĂ: pentru de laborator şi până la încheierea pacienții cu RCC tratați corticoterapiei, dacă a fost cu OPDIVO în necesară asociere cu cabozantinib, care Creştere de grad 3 sau 4 a AST, ALT sau Se oprește definitiv tratamentul prezintă creșteri ale bilirubinei totale valorilor serice ale enzimelor hepatice, vezi recomandările privind dozele în continuarea acestui tabel.

Reacţie adversă Severitate Modificarea tratamentului mediată imun

Dacă valoarea serică a AST/ALT este în limite Se întrerupe/întrerup temporar normale la momentul inițial și crește la o doza/dozele până la revenirea la valoare > 3 și ≤ 10 ori LSVN nivelul inițial a valorilor testelor sau de laborator și până la încheierea

Valoarea serică inițială a AST/ALT este > 1 și corticoterapiei, dacă a fost ≤ 3 ori LSVN și crește la o valoare > 5 și necesară ≤ 10 ori LSVN sau

Hepatită mediată imun, Valoarea serică inițială a AST/ALT este > 3 și la pacienții cu HCC ≤ 5 ori LSVN și crește la o valoare > 8 și ≤ 10 ori LSVN.

Valoarea serică a AST/ALT crește la > 10 ori Se oprește definitiv tratamentul

LSVN sau

Valoarea bilirubinei totale crește la > 3 ori

LSVN

Creştere de grad 2 sau 3 a creatininei Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la revenirea

Nefrită şi disfuncţie creatininei la nivelul iniţial şi până renală mediate imun la încheierea corticoterapiei

Creştere de grad 4 a creatininei Se oprește definitiv tratamentul

Hipotiroidism, hipertiroidism, hipofizită, Se întrerupe/întrerup temporar simptomatice de grad 2 sau 3 doza/dozele până la rezoluția

Insuficienţă suprarenală de grad 2 simptomelor şi până la încheierea

Diabet zaharat de grad 3 corticoterapiei (dacă a fost necesară pentru ameliorarea simptomelor inflamaţiei acute).

Tratamentul trebuie continuat

Endocrinopatii mediate concomitent cu terapia de imun substituţie hormonalăb în condiţiile absenţei simptomelor

Hipotiroidism de grad 4

Hipertiroidism de grad 4

Hipofizită de grad 4 Se oprește definitiv tratamentul

Insuficiență suprarenală de grad 3 sau 4

Diabet zaharat de grad 4

Erupții cutanate tranzitorii de grad 3 Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la rezoluția simptomelor şi până la încheierea corticoterapiei

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

La evaluarea statusului PD-L1 al tumorii, este important să fie utilizată o metodologie bine validată și robustă.

Evaluarea statusului MSI/MMR

La evaluarea statusului MSI-H și dMMR al tumorii, este important să fie utilizată o metodologie bine validată și robustă.

Atunci când nivolumab este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de iniţierea tratamentului. Reacţiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvenţă mai mare atunci când nivolumab a fost administrat în asociere cu ipilimumab, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie. Reacţiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvenţă similară atunci când OPDIVO a fost administrat în asociere cu cabozantinib, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie. Prin urmare, recomandările de mai jos privind reacțiile adverse mediate imun sunt aplicabile pentru OPDIVO ca parte a tratamentului în asociere, cu excepția cazurilor în care se menționează specific. Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun s-au ameliorat sau au ajuns la rezoluție prin conduită terapeutică adecvată, inclusiv iniţierea corticoterapiei şi modificarea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.

În cazul terapiei asociate s-au raportat, de asemenea, reacţii adverse cardiace şi pulmonare, inclusiv embolie pulmonară. Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu pentru depistarea reacţiilor adverse cardiace şi pulmonare, dar şi a semnelor clinice, simptomelor şi rezultatelor anormale ale testelor de laborator sugestive pentru dezechilibre electrolitice şi deshidratare înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe durata acestuia. Tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit în cazul reacțiilor adverse cardiace și pulmonare care pun viața în pericol sau al reacțiilor severe recurente (vezi pct. 4.2).

Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.

Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie întrerupt temporar şi administraţi corticosteroizi. În cazul în care pentru tratamentul unei reacţii adverse se utilizează corticoterapie cu rol imunosupresor, după ameliorarea reacţiei adverse se va iniţia întreruperea treptată a corticoterapiei timp de cel puţin o lună. Întreruperea rapidă poate duce la agravarea sau recurența reacţiei adverse. Se va adăuga terapie imunosupresoare fără corticosteroizi dacă reacțiile adverse se agravează sau nu se ameliorează în pofida utilizării corticosteroizilor.

La pacienții cu boală autoimună (BAI) preexistentă, datele din studiile observaționale sugerează că riscul de reacții adverse mediate imun în urma tratamentului cu inhibitori ai punctelor de control ale sistemului imunitar poate fi crescut, în comparație cu riscul la pacienții fără BAI preexistentă. În plus, exacerbările BAI preexistente au fost frecvente, dar majoritatea au fost de intensitate ușoară și au putut fi abordate terapeutic.

Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab nu trebuie reluat în timpul imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. La pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare, se va utiliza profilaxia cu antibiotice pentru a preveni infecţiile oportuniste.

Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul recurenței oricărei reacţii adverse mediată imun severe, cât şi în cazul oricărei reacţii adverse mediată imun care pune viaţa în pericol.

În cazul tratamentului cu nivolumab în monoterapie sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau boală pulmonară interstiţială, inclusiv decese (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru pneumonită, cum sunt modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 2-4 mg/kg și zi de metilprednisolon.

În cazul pneumonitei de grad 2 (simptomatice), administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie întreruptă temporar şi iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 mg/kg și zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 2-4 mg/kg și zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv.

În cazul tratamentului cu nivolumab în monoterapie sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. A fost raportată reactivare/infecție cu citomegalovirus (CMV) la pacienții cu colită mediată imun refractară la corticoterapie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și alte tipuri de cauze ale diareei, prin urmare trebuie efectuate teste de laborator adecvate și examinări suplimentare. Dacă se confirmă diagnosticul de colită mediată imun refractară la corticoterapie, trebuie avută în vedere asocierea altui medicament imunosupresor la corticoterapie sau înlocuirea corticoterapiei.

În cazul diareei sau colitei de grad 4, trebuie oprit definitiv tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon.

În cazul diareei sau colitei de grad 3, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab în monoterapie şi iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab în monoterapie după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, monoterapia cu nivolumab trebuie oprită definitiv. În cazul diareei sau colitei de grad 3 observată în asociere cu tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, trebuie oprit definitiv tratamentul şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon.

În cazul diareei sau colitei de grad 2, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg și zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv.

În cazul tratamentului cu nivolumab în monoterapie sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, s-au observat cazuri de hepatită severă (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

În cazul creşterilor de grad 3 sau 4 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon.

În cazul creşterilor de grad 2 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab. În cazul unor creșteri persistente ale acestor valori de laborator, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg și zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv.

În cazul tratamentului cu nivolumab în monoterapie sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, s-au observat cazuri de nefrită severă şi de disfuncţie renală severă (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită sau disfuncţie renală.

Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei.

Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

În cazul creşterilor de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon.

În cazul creşterilor de grad 2 sau 3 ale concentraţiilor serice ale creatininei, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg și zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv.

În cazul tratamentului cu nivolumab în monoterapie sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenală (inclusiv insuficienţă corticosuprarenală secundară), hipofizită (inclusiv hipopituritarism), diabet zaharat şi cetoacidoză diabetică (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru apariţia semnelor și simptomelor endocrinopatiilor şi a hiperglicemiei, dar și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, durere abdominală, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau boală subiacentă. Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie.

În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu medicație antitiroidiană, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală.

Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul hipertiroidismului sau al hipotiroidismului care pune viața în pericol.

În cazul insuficienţei suprarenale simptomatice de grad 2, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiată corticoterapia de substituţie fiziologică, după cum este necesar. Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul insuficienței suprarenale severe (grad 3) sau care pune viața în pericol (grad 4). Monitorizarea funcţiei glandelor suprarenale şi a concentraţiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie cu corticosteroizi.

În cazul hipofizitei simptomatice de grad 2 sau 3, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie hormonală, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul hipofizitei care pune viața în pericol (grad 4). Monitorizarea funcţiei hipofizare şi a concentraţiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală.

În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu insulină, după cum este necesar. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie cu insulină. Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul diabetului zaharat care pune viața în pericol.

În cazul tratamentului cu nivolumab în asociere cu ipilimumab şi, mai puţin frecvent, în cazul tratamentului cu nivolumab în monoterapie, s-au observat cazuri severe de erupții cutanate tranzitorii (vezi pct. 4.8). Administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie întreruptă temporar în cazul erupțiilor cutanate tranzitorii de grad 3, iar în cazul erupțiilor cutanate tranzitorii de grad 4 administrarea trebuie oprită. În cazul erupțiilor cutanate tranzitorii severe, conduita terapeutică necesită administrarea corticoterapiei în doze mari, echivalente cu 1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon.

S-au observat cazuri rare de SSJ și NET, unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne de SSJ sau NET, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit și pacientul trebuie direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament.

Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET la utilizarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab, se recomandă oprirea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.2).

Este necesară precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la un pacient care a avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.

Următoarele reacții adverse mediate imun au fost raportate la mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu diferite doze de nivolumab în monoterapie sau de nivolumab în asociere cu ipilimumab în studiile clinice pentru multiple tipuri de tumori: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré, miastenia gravis, sindrom miastenic, meningită aseptică, encefalită, gastrită, sarcoidoză, duodenită, miozită, miocardită, rabdomioliză şi mielită. După punerea pe piață, au fost raportate cazuri de sindrom

Vogt-Koyanagi-Harada, hipoparatiroidism și cistită non-infecțioasă (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată. În funcție de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie întrerupt temporar şi administrați corticosteroizi. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab sau a nivolumab în asociere cu ipilimumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul recurenței oricărei reacţii adverse mediată imun severe, cât și în cazul oricărei reacţii adverse mediată imun care pune viaţa în pericol.

Au fost raportate cazuri de miotoxicitate (miozită, miocardită și rabdomioliză), unele cu evoluție letală, la tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab. Dacă pacientul prezintă semne și simptome de miotoxicitate, trebuie efectuată o monitorizare atentă și pacientul trebuie direcționat fără întârziere către un medic specialist pentru evaluare și tratament. În funcție de severitatea miotoxicității, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie întrerupt temporar sau oprit (vezi pct. 4.2) și trebuie instituit un tratament adecvat.

Diagnosticul miocarditei necesită un grad înalt de suspiciune. Pacienții cu simptome cardiace sau cardio-pulmonare trebuie evaluați pentru posibila apariție a miocarditei. În cazul în care se suspectează miocardita, trebuie iniţiată imediat o doză mare de steroizi (prednison 1-2 mg/kg și zi sau metilprednisolon 1-2 mg/kg și zi) și trebuie efectuat cu promptitudine un consult cardiologic cu teste de diagnostic în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare. După stabilirea unui diagnostic de miocardită, tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv (vezi pct. 4.2).

Ulterior punerii pe piață, a fost raportat rejetul de transplant de organ solid la pacienții tratați cu inhibitori ai PD-1. Tratamentul cu nivolumab poate crește riscul de rejet la primitorii de transplant de organ solid. La acești pacienți trebuie analizat beneficiul tratamentului cu nivolumab, raportat la riscul posibil de rejet de organ.

Limfohistiocitoza hemofagocitară (HLH) a fost observată în relație cu utilizarea de nivolumab în monoterapie și cu utilizarea de nivolumab în asociere cu ipilimumab. Se recomandă precauție în cazul în care nivolumabul este administrat în monoterapie sau în asociere cu ipilimumab. Dacă HLH este confirmată, trebuie întreruptă administrarea de nivolumab sau de nivolumab în asociere cu ipilimumab și trebuie început tratamentul pentru HLH.

În studiile clinice efectuate cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8). În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legată de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și administrat tratamentul medical adecvat. Pacienții cu reacții adverse uşoare sau moderate legate de administrarea perfuziei pot fi trataţi cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab sub supraveghere atentă şi utilizarea de premedicație conform cu ghidul local pentru profilaxia reacțiilor legate de administrarea perfuziei.

Pacienţii cu scor iniţial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale active sau metastaze leptomeningeale, boală autoimună şi pacienţii cărora li s-a administrat sistemic terapie imunosupresoare înainte de înrolarea în studiu au fost excluşi din studiile clinice pivot efectuate cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab (vezi pct. 4.5 și 5.1). Pacienții cu melanom ocular/uveal au fost excluși din studiile clinice pivot efectuate pe melanom. În plus, din studiul CA209037 au fost excluşi pacienţii care au prezentat o reacţie adversă de grad 4 corelată cu tratamentul anti-CTLA-4 (vezi pct. 5.1).

Pacienții cu scor inițial de performanță egal cu 2, care au fost tratați pentru metastaze leptomeningeale, pacienții cu melanom ocular/uveal, boală autoimună și pacienții care au prezentat o reacție adversă de grad 3-4 corelată cu tratamentul anti-CTLA-4 anterior au fost incluși în studiul CA209172 (vezi pct. 5.1). În absența datelor pentru pacienții cărora li s-a administrat sistemic terapie imunosupresoare înainte de înrolarea în studiu și pentru pacienții cu metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

În comparație cu monoterapia cu nivolumab, o creștere a SFP pentru asocierea nivolumab cu ipilimumab este stabilită numai la pacienții cu expresie tumorală redusă a PD-L1. Îmbunătăţirea SG a fost similară între braţul tratat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab şi cel tratat cu nivolumab în monoterapie la pacienţii cu nivel înalt de expresie a PD-L1 (PD-L1 ≥ 1%). Înainte de iniţierea tratamentului asociat, medicii sunt sfătuiţi să evalueze cu atenție caracteristicile individuale ale pacientului şi ale tumorii, luând în considerare beneficiile observate și toxicitatea terapiei asociate comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Medicii trebuie să ia în considerare debutul întârziat al efectului nivolumab, înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu afecțiune care progresează rapid (vezi pct. 5.1).

Nu există date referitoare la tratamentul adjuvant la pacienții cu melanom care prezintă următorii factori de risc (vezi pct. 4.5 și 5.1):

* pacienți cu antecedente de boală autoimună sau orice afecțiune ce necesită tratament sistemic fie cu corticosteroizi (≥ 10 mg prednison zilnic sau echivalent) sau cu altă medicație imunosupresoare,

* pacienți tratați anterior pentru melanom (cu excepția pacienților care au fost supuși intervenției chirurgicale, celor care au fost tratați cu radioterapie adjuvantă după rezecția neurochirurgicală a leziunilor sistemului nervos central și celor care au încheiat un tratament adjuvant cu interferon cu cel puțin 6 luni înainte de randomizare),

* pacienți cărora li s-a administrat anterior terapie cu anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 sau anti-CTLA-4 (inclusiv ipilimumab sau orice alt anticorp sau medicament care acționează specific asupra co-stimulării celulelor T sau pe calea punctelor de control),

* subiecți cu vârsta sub 18 ani.

În absența datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Pacienții cu boală autoimună activă, boală pulmonară interstițială simptomatică, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, metastaze cerebrale active (netratate), care au primit tratament sistemic anterior pentru boală avansată sau care au avut mutații sensibilizante EGFR sau translocații

ALK au fost excluși din studiul pivot pentru tratamentul de primă linie al NSCLC (vezi pct. 4.5 și 5.1).

La pacienții vârstnici (≥ 75 ani) sunt disponibile date limitate (vezi pct. 5.1). La acești pacienți, nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie trebuie utilizat cu precauție după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Pacienţii cu scor iniţial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale active sau boală autoimună, boală pulmonară interstiţială simptomatică şi pacienții cărora li s-a administrat sistemic terapie imunosupresoare înainte de înrolarea în studiu au fost excluşi din studiile clinice pivot efectuate pe

NSCLC (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1). Pacienții cu scor inițial de performanță egal cu 2 au fost incluși în studiul

CA209171 (vezi pct. 5.1). În absența datelor pentru pacienții cu boală autoimună, boală pulmonară interstițială simptomatică, metastaze cerebrale active și pacienții cărora li s-a administrat sistemic terapie imunosupresoare înainte de înrolarea în studiu, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Medicii trebuie să ia în considerare debutul întârziat al efectului nivolumab, înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu factori de prognostic mai rezervat și/sau cu boală agresivă. În cazul

NSCLC non-scuamos, a fost observat un număr mai mare de decese în primele 3 luni în cazul tratamentului cu nivolumab, comparativ cu terapia cu docetaxel. Factorii asociați cu decesele timpurii au fost factorii de prognostic mai rezervat și/sau boala mai agresivă, asociate cu prezența scăzută sau absența expresiei tumorale a PD-L1 (vezi pct. 5.1).

Tratamentul neoadjuvant al NSCLC

Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2, boală autoimună activă, boală pulmonară interstițială simptomatică, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, boală nerezecabilă sau metastazată, care au primit tratament anti-cancer anterior pentru boală rezecabilă sau care au avut mutații EGFR sau translocații ALK confirmate, au fost excluși din studiul pivot pentru tratamentul neoadjuvant al NSCLC rezecabil (vezi pct. 5.1). În absența datelor, nivolumab în asociere cu chimioterapie trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Tratament neoadjuvant și adjuvant al cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici

Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2, neuropatie periferică de grad 2 sau mai mare, boală autoimună activă, boală pulmonară interstițială simptomatică, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, boală nerezecabilă sau metastazată, care au primit tratament anti-cancer anterior pentru boală rezecabilă, care au avut mutații EGFR sau translocații ALK confirmate, sau care au avut metastaze cerebrale, au fost excluși din studiul pivot pentru tratamentul neoadjuvant și adjuvant al NSCLC (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absenţa datelor, nivolumab în asociere cu chimioterapie trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Pacienții cu mezoteliom primitiv al peritoneului, pericardului, testiculelor sau al tunicii vaginale, boală pulmonară interstițială, boală autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică și cei cu metastaze cerebrale (cu excepția cazului în care, înainte de includerea în studiu, metastazele cerebrale au fost rezecate chirurgical sau tratate cu radioterapie stereotactică și nu s-a observat nicio evoluție a acestora în decurs de 3 luni) au fost excluși din studiul pivot pentru tratamentul de primă linie al MPM (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absența datelor, nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Pacienții cu orice antecedente de metastaze cerebrale coexistente, boală autoimună activă sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiile clinice efectuate cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absența datelor, nivolumab sau nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Pacienții cu orice metastaze cerebrale active, boală autoimună sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiile clinice efectuate cu nivolumab în asociere cu cabozantinib (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absența datelor, nivolumab în asociere cu cabozantinib trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Atunci când nivolumab se administrează în asociere cu cabozantinib, au fost raportate creșteri de gradele 3 și 4 ale valorilor serice ale ALT și AST cu o frecvență mai mare, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie la pacienții cu RCC avansat (vezi pct. 4.8). Valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie monitorizate înainte de inițierea tratamentului și periodic pe toată durata acestuia.

Trebuie urmate recomandările privind conduita terapeutică pentru ambele medicamente (vezi pct. 4.2 și consultați RCP-ul pentru cabozantinib).

Pacienţii cu boală autoimună activă şi boală pulmonară interstiţială simptomatică au fost excluşi din studiile clinice efectuate pe LH clasic (vezi pct. 5.1). În absenţa datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Din monitorizarea pacienților cu LH clasic la care s-a efectuat TACSH după expunerea anterioară la nivolumab, s-au observat cazuri de maladie acută grefă contra gazdă (MGCGa) și mortalitate asociată transplantului (MAT). Trebuie să se facă o analiză atentă a potențialelor beneficii ale TCSH și posibilului risc crescut de complicații asociate transplantului de la caz la caz (vezi pct. 4.8).

După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu nivolumab după TACSH a fost raportată instalarea rapidă a MGCG şi cazuri severe de MGCG, unele cu evoluţie letală. Tratamentul cu nivolumab poate creşte riscul de MGCG severă şi de deces la pacienţi la care s-a efectuat anterior TACSH, în special la cei cu

MGCG în antecedente. La aceşti pacienţi trebuie analizat beneficiul tratamentului cu nivolumab comparativ cu riscul posibil (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu scor inițial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, boală autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică sau carcinom de rinofaringe sau de glande salivare ca localizări tumorale primare au fost excluşi din studiul clinic privind SCCHN (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1). În absenţa datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potenţial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Medicii trebuie să ia în considerare debutul întârziat al efectului nivolumab, înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu factori de prognostic mai rezervat și/sau cu boală agresivă. La pacienţii cu cancer de cap şi gât, a fost observat un număr mai mare de decese în primele 3 luni în cazul tratamentului cu nivolumab, comparativ cu terapia cu docetaxel. Factorii asociați cu decesele timpurii au fost valoarea scorului de performanţă ECOG, boala cu progresie rapidă sub tratamentul anterior cu săruri de platină şi nivel înalt de încărcătură a tumorii.

Pacienţii cu scor inițial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, boală autoimună activă sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluşi din studiile clinice efectuate pe carcinom urotelial (vezi pct. 4.5. și pct. 5.1). În absenţa datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2 (cu excepția pacienților cu scor inițial de performanță egal cu 2 cărora nu li s-a administrat chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatin și care sunt considerați ineligibili pentru chimioterapie adjuvantă cu cisplatin), cu semne de boală după intervenția chirurgicală, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiul clinic pentru tratamentul adjuvant al carcinomului urotelial (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absenţa datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Pacienţii cu scor inițial de performanţă ≥ 2, metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiul clinic pentru CRC metastazat dMMR sau MSI-H (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absența datelor, nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2, orice antecedente de metastaze cerebrale coexistente, boală autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică sau cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene, au fost excluși din studiul clinic pentru OSCC (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absența datelor, nivolumab în asociere cu ipilimumab sau cu chimioterapie trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

În cadrul studiului pentru tratamentul de primă linie al OSCC, a fost observat un număr mai mare de decese în primele 4 luni în cazul tratamentului cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, comparativ cu chimioterapia. Medicii trebuie să ia în considerare debutul întârziat al efectului tratamentului cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu factori de prognostic mai rezervat și/sau cu boală agresivă (vezi pct. 5.1).

Majoritatea datelor clinice disponibile pentru carcinomul scuamos esofagian provin de la pacienți de origine asiatică (vezi pct. 5.1).

Pacienţii cu scor inițial de performanţă ≥ 2, cu metastaze cerebrale care au fost simptomatice sau care au necesitat tratament, cu invazie tumorală aparentă în organele localizate adiacent esofagului (de exemplu, artera aortă sau tractul respirator), boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluși din studiul clinic pentru OSCC (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absenţa datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Medicii trebuie să ia în considerare debutul întârziat al efectului nivolumab, înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu OSCC. A fost observat un număr mai mare de decese în primele 2,5 luni după randomizare în cazul tratamentului cu nivolumab, comparativ cu chimioterapia. Nu au putut fi identificați factori specifici asociați cu decesele timpurii (vezi pct. 5.1).

Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2, cei cărora nu li s-a efectuat chimioradioterapie (CRT) concomitentă înainte de intervenția chirurgicală, cei cu boală în stadiul IV rezecabilă, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluși din studiul clinic pentru cancer esofagian și de joncțiune eso-gastrică (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absenţa datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Pacienții care au avut scor inițial de performanță ECOG ≥ 2, metastaze la nivelul sistemului nervos central netratate, boală autoimună activă confirmată sau suspectată, sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluși din studiul clinic pentru adenocarcinom gastric, de GEJ sau esofagian (vezi pct. 4.5 și 5.1). În absenţa datelor, nivolumab în asociere cu chimioterapie trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienţi, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

Studiul CA209649 a exclus pacienții cu status HER2-pozitiv confirmat. Pacienților cu status nedeterminat li s-a permis înrolarea în studiu și au reprezentat 40,3% dintre pacienți (vezi pct. 5.1).

Pacienții care au avut scor inițial de performanță ECOG ≥ 2, cei cu transplant hepatic anterior, boală hepatică clasa Child-Pugh C, antecedente de metastaze cerebrale coexistente, antecedente de encefalopatie hepatică (în decurs de 12 luni înainte de randomizare), ascită semnificativă din punct de vedere clinic, infecție cu HIV sau infecție concomitentă activă cu virusul hepatitei B (VHB) și virusul hepatitei C (VHC) sau cu VHB și virusul hepatitei D (VHD), boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluși din studiul clinic pentru HCC (vezi pct. 4.5 și 5.1). La pacienții cu HCC având clasa Child-Pugh B sunt disponibile date limitate. În absența datelor, nivolumab în asociere cu ipilimumab, urmat de nivolumab, trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.

În cazul HCC, a fost observat un număr mai mare de decese în primele 6 luni în cazul tratamentului cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, comparativ cu terapia cu lenvatinib sau sorafenib. Un risc crescut de deces poate fi asociat cu factori de prognostic mai rezervat. Medicii trebuie să ia în considerare acest risc înainte de a iniția tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab la pacienții cu factori de prognostic mai rezervat.

Fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conține 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Aportul de sodiu poate varia dacă se utilizează clorură de sodiu în cadrul etapelor de diluare.

Toți medicii care prescriu OPDIVO trebuie să fie familiarizați cu informațiile pentru medic și recomandările privind conduita terapeutică. Medicul prescriptor trebuie să discute cu pacientul riscurile terapiei cu OPDIVO. Pacientului i se va înmâna cardul de atenționare pentru pacient cu fiecare prescripție.

Nivolumab este un anticorp monoclonal uman, astfel încât nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacocinetice. Deoarece anticorpii monoclonali nu sunt metabolizaţi de enzimele citocromului P450 (CYP) sau de alte enzime cu rol în metabolizarea medicamentelor, nu se anticipează ca efectul inhibitor sau inductor asupra acestor enzime al medicamentelor administrate concomitent să influenţeze profilul farmacocinetic al nivolumab.

Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici şi a altor terapii imunosupresoare la momentul iniţial, înaintea iniţierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei interferenţe cu activitatea farmacodinamică. Cu toate acestea, corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun.

Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după iniţierea tratamentului cu nivolumab nu pare să excludă răspunsul la nivolumab.

Nu există date din utilizarea nivolumab la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice embriofetale (vezi pct. 5.3). Se ştie că IgG4 umană traversează placenta, iar nivolumab este o

IgG4; prin urmare, există posibilitatea ca nivolumab să fie transferat de la mamă la fătul aflat în dezvoltare. Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, cu excepţia cazului în care beneficiul clinic depăşeşte riscul potenţial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puțin 5 luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab.

Nu se cunoaşte dacă nivolumab se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente, inclusiv anticorpii, pot fi excretate în laptele uman, nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu s-au efectuat studii privind efectul nivolumab asupra fertilităţii. Asfel, nu se cunoaşte efectul tratamentului cu nivolumab asupra fertilităţii la cele două sexe.

Nivolumab sau nivolumab în asociere cu ipilimumab poate avea o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Din cauza reacţiilor adverse potenţiale, cum este fatigabilitatea (vezi pct. 4.8), pacienţilor trebuie să li se recomande precauţie atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până în momentul în care au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu îi afectează negativ.

4.8 Reacţii adverse

În setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab în monoterapie pentru multiple tipuri de tumori (n = 4646), perioada minimă de monitorizare variind între 2,3 şi 28 luni, cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (44%), durerea musculo-scheletică (28%), diareea (26%), erupţiile cutanate tranzitorii (24%), tusea (22%), greața (22%), pruritul (19%), scăderea apetitului alimentar (17%), artralgia (17%), constipația (16%), dispneea (16%), durerea abdominală (15%), infecțiile tractului respirator superior (15%), febra (13%), cefaleea (13%), anemia (13%) și vărsăturile (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare până la moderate (grad 1 sau 2). Incidența reacţiilor adverse de grad 3-5 a fost de 44%, 0,3% dintre reacțiile adverse cu evoluție letală fiind atribuite medicamentului de studiu. Pentru o perioadă de monitorizare de minim 63 luni în NSCLC, nu au fost identificate noi semnale de siguranță.

Reacţiile adverse raportate în setul de date cumulat pentru pacienții tratați cu nivolumab în monoterapie (n = 4646) sunt prezentate în Tabelul 8. Aceste reacţii sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile după punerea pe piaţă). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 8: Reacţii adverse pentru nivolumab în monoterapie Nivolumab în monoterapie

Foarte frecvente infecţii ale tractului respirator superior

Frecvente pneumoniea, bronşită

Rare meningită aseptică

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Rare limfadenită histiocitară necrotizantă (limfadenită Kikuchi)

Foarte frecvente limfopenieb, anemieb,i, leucopenieb, neutropeniea,b, trombocitopenieb

Mai puțin frecvente eozinofilie

Cu frecvență limfohistiocitoză hemofagocitară necunoscută

Frecvente reacție legată de administrarea perfuziei (inclusiv sindromul de eliberare de citokine), hipersensibilitate (inclusiv reacție anafilactică)

Mai puțin frecvente sarcoidoză

Cu frecvență rejetul transplantului de organ solidf necunoscută

Frecvente hipotiroidism, hipertiroidism, tiroidită

Mai puţin frecvente insuficienţă suprarenalăj, hipopituitarism, hipofizită, diabet zaharat

Rare cetoacidoză diabetică, hipoparatiroidism Nivolumab în monoterapie

Foarte frecvente scădere a apetitului alimentar, hiperglicemieb

Frecvente deshidratare, scădere în greutate, hipoglicemieb

Mai puțin frecvente acidoză metabolică

Cu frecvență sindrom de liză tumoralăg necunoscută

Foarte frecvente cefalee

Frecvente neuropatie periferică, amețeală

Mai puțin frecvente polineuropatie, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens)

Rare sindrom Guillain-Barré, demielinizare, sindrom miastenic, encefalităa,k, nevrită optică

Cu frecvenţă mielită (inclusiv mielită transversă) necunoscută

Frecvente vedere încețoșată, xeroftalmie

Mai puţin frecvente uveită

Cu frecvenţă sindrom Vogt-Koyanagi-Haradaf necunoscută

Frecvente tahicardie, fibrilație atrială

Mai puțin frecvente miocardităa, afecțiuni pericardiceh, aritmii (inclusiv aritmie ventriculară)

Frecvente hipertensiune arterială

Rare vasculită

Foarte frecvente dispneea, tuse

Frecvente pneumonităa, revărsat pleural

Mai puțin frecvente infiltrat pulmonar

Foarte frecvente diaree, vărsături, greaţă, durere abdominală,constipație

Frecvente colităa, stomatită, xerostomie

Mai puţin frecvente pancreatită, gastrită

Rare ulcer duodenal, insuficiență pancreatică exocrină, boală celiacă

Mai puțin frecvente hepatită, colestază

Foarte frecvente erupţii cutanate tranzitoriic, prurit

Frecvente vitiligo, xerodermie, eritem, alopecie

Mai puţin frecvente psoriazis, rozacee, eritem polimorf, urticarie

Rare necroliză epidermică toxicăa, d, sindrom Stevens-Johnsona

Cu frecvenţă lichen sclerosg, alte afecțiuni lichenoide necunoscută

Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv

Foarte frecvente durere musculo-scheleticăe, artralgie

Frecvente artrită

Mai puțin frecvente polimialgie reumatică

Rare sindrom Sjogren, miopatie, miozită (inclusiv polimiozită)a, rabdomiolizăa,d Nivolumab în monoterapie

Frecvente insuficienţă renală (inclusiv leziuni renale acute)a

Rare nefrită tubulointerstițială, cistită non-infecțioasă

Foarte frecvente fatigabilitate, febră

Frecvente durere, durere toracică, edeml

Investigaţii diagnosticeb

Foarte frecvente creştere a valorii serice a AST, hiponatremie, hipoalbuminemie, creştere a valorii fosfatazei alcaline, creștere a valorii creatininei, creștere a valorii serice a ALT, creștere a valorii lipazei, hiperpotasemie, creștere a valorii amilazei, hipocalcemie, hipomagneziemie, hipopotasemie, hipercalcemie

Frecvente creştere a valorii bilirubinei totale, hipernatremie, hipermagneziemie

Este posibil ca frecvențele reacțiilor adverse prezentate în Tabelul 8 să nu poată fi atribuite în totalitate administrării de nivolumab în monoterapie, ci pot să includă contribuții ale bolii subiacente. a Au fost raportate cazuri letale în studii clinice încheiate sau aflate în desfășurare. b Frecvenţele termenilor care redau rezultatele de laborator reflectă procentul de pacienţi care a prezentat o agravare faţă de momentul iniţial a valorilor parametrilor de laborator. Vezi mai jos 'Descrierea reacţiilor adverse selectate; valori anormale ale testelor de laborator”.

c Erupțiile cutanate tranzitorii reprezintă un termen compus care include erupții cutanate maculopapulare, erupții cutanate eritematoase, erupții cutanate pruriginoase, erupții cutanate foliculare, erupții cutanate maculare, erupții cutanate morbiliforme, erupții cutanate papulare, erupții cutanate pustulare, erupții cutanate veziculare, erupții cutanate exfoliative, dermatită, dermatită acneiformă, dermatită alergică, dermatită atopică, dermatită buloasă, dermatită exfoliativă, dermatită psoriaziformă, erupții medicamentoase și pemfigoid.

d Raportate și în studiile din afara setului de date cumulate. Frecvența se bazează pe expunerea la nivelul întregului program.

e Durerea musculo-scheletică reprezintă un termen compus care include dorsalgia, durerea osoasă, durerea musculo-scheletică toracică, disconfortul musculo-scheletic, mialgia, mialgia intercostală, durerea cervicală, durerea la nivelul extremităţilor şi durerea la nivelul coloanei vertebrale.

f Eveniment după punerea pe piaţă (vezi, de asemenea, pct. 4.4). g A fost raportat în studiile clinice și ulterior punerii pe piață. h Afecțiunile pericardice reprezintă un termen compus care include pericardită, revărsat pericardic, tamponadă cardiacă și sindrom Dressler. i Anemia reprezintă un termen compus care include, printre alte cauze, anemie hemolitică și anemie autoimună, scăderea valorii hemoglobinei, anemie feriprivă și scăderea numărului de celule roșii din sânge. j Include insuficiență suprarenală, insuficiență corticosuprarenală acută și insuficienţă corticosuprarenală secundară. k Include encefalită și encefalită limbică. l Edemul reprezintă un termen compus care include edem generalizat, edem periferic, tumefiere periferică și tumefiere.

Nivolumab în asociere cu alte medicamente (vezi pct. 4.2)

Atunci când nivolumab este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul celorlalte medicamente pentru informaţii suplimentare privind profilul de siguranţă, înainte de iniţierea tratamentului.

Nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie)

În setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie) pentru multiple tipuri de tumori (n = 2626), perioada minimă de monitorizare variind între 6 şi 47 luni, cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (47%), diareea (35%), erupțiile cutanate tranzitorii (37%), greaţa (27%), pruritul (29%), durerea musculo-scheletică (26%), febra (23%), scăderea apetitului alimentar (22%), tusea (21%), durerea abdominală (18%), vărsăturile (18%), constipaţia (18%), artralgia (18%), dispneea (17%), hipotiroidismul (16%), cefaleea (15%), infecțiile tractului respirator superior (13%), edemul (13%) şi amețeala (10%). Incidenţa reacţiilor adverse de grad 3-5 a fost de 66% pentru nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), 1,0% dintre reacțiile adverse cu evoluție letală fiind atribuite medicamentului de studiu. În rândul pacienților cărora li s-a administrat nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg pentru melanom, s-au raportat fatigabilitate (62%), erupții cutanate tranzitorii (57%), diaree (52%), greaţă (42%), prurit (40%), febră (36%) şi cefalee (26%), la o rată de incidență cu ≥ 10% mai mare decât ratele raportate în setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie). În rândul pacienților cărora li s-a administrat nivolumab 360 mg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg şi chimioterapie pentru NSCLC, s-au raportat anemie (32%) şi neutropenie (15%), la o rată de incidență cu ≥ 10% mai mare decât ratele raportate în setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie).

Nivolumab în asociere cu chimioterapie

În setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu chimioterapie pentru multiple tipuri de tumori (n = 1800), perioada minimă de monitorizare variind între 7,4 și 23,6 luni sau după 3 cicluri de tratament al

NSCLC rezecabil, cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost greața (48%), fatigabilitatea (40%), neuropatia periferică (33%), scăderea apetitului alimentar (31%), constipația (31%), diareea (28%), vărsăturile (24%), erupțiile cutanate tranzitorii (19%), durerea abdominală (18%), stomatita (18%), durerea musculo-scheletică (18%), febra (16%), tusea (13%), edemul (inclusiv edemul periferic) (12%) și pruritul (11%). Incidențele reacțiilor adverse de grad 3-5 au fost de 69% pentru nivolumab în asociere cu chimioterapie, 1,2% dintre reacțiile adverse cu evoluție letală fiind atribuite tratamentului cu nivolumab în asociere cu chimioterapie. Durata mediană a terapiei a fost de 6,14 luni (IÎ 95%: 5,78, 6,60) pentru nivolumab în asociere cu chimioterapie. În

NSCLC rezecabil, nouăzeci și trei la sută (93%) dintre pacienți au primit 3 cicluri de nivolumab în asociere cu chimioterapie.

În setul de date provenit din administrarea nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni în asociere cu cabozantinib 40 mg o dată pe zi la pacienți cu RCC (n = 320), perioada minimă de monitorizare fiind de 16,0 luni, cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost diareea (64,7%), fatigabilitatea (51,3%), sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (40,0%), stomatita (38,8%), durerea musculo-scheletică (37,5%), hipertensiunea arterială (37,2%), erupțiile cutanate tranzitorii (36,3%), hipotiroidismul (35,6%), scăderea apetitului alimentar (30,3%), greața (28,8%), durerea abdominală (25,0%), disgeuzia (23,8%), infecțiile tractului respirator superior (20,6%), tusea (20,6%), pruritul (20,6%), artralgia (19,4%), vărsăturile (18,4%), disfonia (17,8%), cefaleea (16,3%), dispepsia (15,9%), amețeala (14,1%), constipația (14,1%), febra (14,1%), edemul (13,4%), spasmul muscular (12,2%), dispneea (11,6%), proteinuria (10,9%) și hipertiroidismul (10,0%). Incidenţa reacţiilor adverse de grad 3-5 a fost de 78%, 0,3% dintre reacțiile adverse cu evoluție letală fiind atribuite medicamentului de studiu.

Reacțiile adverse raportate în setul de date cumulat pentru pacienții tratați cu nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie) (n = 2626), nivolumab în asociere cu chimioterapie (n = 1800) și nivolumab în asociere cu cabozantinib (n = 320) sunt prezentate în Tabelul 9. Aceste reacții sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Frecvența este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile după punerea pe piaţă). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 9: Reacții adverse pentru nivolumab în asociere cu alte medicamente În asociere cu ipilimumab În asociere cu În asociere cu cabozantinib (cu sau fără chimioterapie chimioterapie)

Foarte frecvente infecții ale tractului infecții ale tractului respirator respirator superior superior

Frecvente pneumonie, bronșită, infecții ale tractului pneumonie conjunctivită respirator superior, pneumoniea

Rare meningită aseptică În asociere cu ipilimumab În asociere cu În asociere cu cabozantinib (cu sau fără chimioterapie chimioterapie)

Foarte frecvente anemieb,j, neutropenieb, anemieb,j, anemieb, trombocitopenieb, trombocitopenieb, leucopenieb, limfopenieb, leucopenieb, limfopenieb, leucopenieb, limfopenieb, trombocitopenieb neutropenieb neutropenieb

Frecvente eozinofilie neutropenie febrilăa eozinofilie

Mai puțin neutropenie febrilă eozinofilie frecvente

Cu frecvență limfohistiocitoză necunoscută hemofagocitară

Frecvente reacție legată de hipersensibilitate, reacție hipersensibilitate (inclusiv administrarea perfuziei legată de administrarea reacție anafilactică) (inclusiv sindromul de perfuziei (inclusiv eliberare de citokine), sindromul de eliberare de hipersensibilitate citokine)

Mai puțin reacție de hipersensibilitate frecvente legată de administrarea perfuziei

Rare sarcoidoză

Cu frecvență rejetul transplantului de necunoscută organ solidg

Foarte frecvente hipotiroidism hipotiroidism, hipertiroidism

Frecvente hipertiroidism, tiroidită, hipotiroidism, insuficiență suprarenală insuficienţă suprarenală, hipertiroidism, diabet hipofizită, hipopituitarism, zaharat diabet zaharat

Mai puțin cetoacidoză diabetică insuficiență suprarenală, hipofizită, tiroidită frecvente tiroidită, hipopituitarism, hipofizită

Rare hipoparatiroidism

Foarte frecvente scădere a apetitului scădere a apetitului scădere a apetitului alimentar, alimentar, hiperglicemieb, alimentar, hipolicemieb, hiperglicemieb, hipoglicemieb hiperglicemieb, scădere în greutate hipoglicemieb

Frecvente deshidratare, hipoalbuminemie, deshidratare hipoalbuminemie, hipofosfatemie hipofosfatemie, scădere în greutate

Mai puțin acidoză metabolică frecvente

Rare sindrom de liză tumorală

Cu frecvenţă sindrom de liză tumoralăh necunoscută În asociere cu ipilimumab În asociere cu În asociere cu cabozantinib (cu sau fără chimioterapie chimioterapie)

Foarte frecvente cefalee neuropatie periferică disgeuzie, amețeală, cefalee

Frecvente amețeală, neuropatie parestezie, amețeală, neuropatie periferică periferică cefalee

Mai puțin polineuropatie, paralizia sindrom Guillain-Barré encefalită autoimună, sindrom frecvente nervului peronier, Guillain-Barré, sindrom neuropatie autoimună miastenic (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), encefalită, miastenia gravis

Rare sindrom Guillain-Barré, encefalită nevrită, mielită (inclusiv mielită transversă), nevrită optică

Cu frecvenţă mielită (inclusiv mielită necunoscută transversă), nevrită optică

Frecvente tinitus

Frecvente vedere încețoșată, xeroftalmie, vedere xeroftalmie, vedere încețoșată xeroftalmie încețoșată

Mai puțin uveită, episclerită uveită uveită frecvente

Rare sindrom

Vogt-Koyanagi-Harada

Frecvente tahicardie, fibrilație atrială tahicardie, fibrilație fibrilație atrială, tahicardie atrială

Mai puțin miocardităa, aritmie miocardită miocardită frecvente (inclusiv aritmie ventriculară)a, bradicardie

Cu frecvență afecțiuni pericardicei necunoscută

Foarte frecvente hipertensiune arterială

Frecvente hipertensiune arterială trombozăa, k, trombozăk hipertensiune arterială, vasculită

Foarte frecvente tuse, dispnee tuse disfonie, dispnee, tuse

Frecvente pneumonităa, embolie pneumonităa, dispnee pneumonită, embolie pulmonarăa, revărsat pulmonară, revărsat pleural, pleural epistaxis În asociere cu ipilimumab În asociere cu În asociere cu cabozantinib (cu sau fără chimioterapie chimioterapie)

Foarte frecvente diaree, vărsături, greaţă, diareea, stomatită, diaree, vărsături, greață, durere abdominală, vărsături, greaţă, durere constipație, stomatită, durere constipație abdominală, constipaţie abdominală, dispepsie

Frecvente colităa, pancreatită, colită, xerostomie colită, gastrită, durere la stomatită, gastrită, nivelul cavității bucale, xerostomie xerostomie, hemoroizi

Mai puțin duodenită pancreatită pancreatită, perforație a frecvente intestinului subțirea, glosodinie

Rare perforaţie intestinalăa, insuficiență pancreatică exocrină, boală celiacă

Cu frecvență insuficiență pancreatică insuficiență pancreatică necunoscută exocrină, boală celiacă exocrină, boală celiacă

Frecvente hepatită hepatită

Mai puțin hepatită frecvente

Foarte frecvente erupţii cutanate tranzitoriic, erupţii cutanate sindrom de eritrodisestezie prurit tranzitoriic, prurit palmo-plantară, erupții cutanate tranzitoriic, prurit

Frecvente alopecie, vitiligo, urticarie, sindrom de alopecie, xerodermie, eritem, xerodermie, eritem, eritrodisestezie modificare a culorii părului palmo-plantară, hiperpigmentare cutanată, alopecie, xerodermie, eritem

Mai puțin sindrom Stevens-Johnson, psoriazis, urticarie frecvente eritem polimorf, psoriazis, alte afecțiuni lichenoided

Rare necroliză epidermică toxicăa,e, lichen scleros

Cu frecvenţă lichen scleros, alte afecțiuni necunoscută lichenoide

Foarte frecvente durere musculo-scheleticăf, durere durere musculo-scheleticăf, artralgie musculo-scheleticăf artralgie, spasm muscular

Frecvente spasme musculare, artralgie, slăbiciune artrită slăbiciune musculară, musculară artrită

Mai puțin polimialgie reumatică, miopatie, osteonecroză de frecvente miopatie, miozită (inclusiv maxilar, fistulă polimiozită)a

Rare spondiloartropatie, sindrom

Sjogren, rabdomiolizăa În asociere cu ipilimumab În asociere cu În asociere cu cabozantinib (cu sau fără chimioterapie chimioterapie)

Foarte frecvente proteinurie

Frecvente insuficienţă renală (inclusiv insuficiență renalăa insuficiență renală, leziuni leziuni renale acute)a renale acute

Mai puțin nefrită tubulointerstițială, cistită non-infecțioasă, nefrită frecvente nefrită nefrită

Rare cistită non-infecțioasă cistită non-infecțioasăh

Foarte frecvente fatigabilitate, febră, edem fatigabilitate, febră, fatigabilitate, febră, edem (inclusiv edem periferic) edem (inclusiv edem periferic)

Frecvente durere toracică, durere, stare generală de rău durere, durere toracică frisoane

Foarte frecvente creştere a valorii fosfatazei hipocalcemieb, creștere a creştere a valorii fosfatazei alcalineb, creştere a valorii valorii serice a ASTb, alcalineb, creştere a valorii serice a ASTb, creştere a creștere a valorii serice a serice a ALTb, creştere a valorii serice a ALTb, ALTb, hiponatremieb, valorii serice a ASTb, creştere creştere a valorii bilirubinei creștere a valorii a valorii bilirubinei totaleb, totaleb, creştere a valorii amilazeib, creştere a valorii creatinineib, creatinineib, creștere a hipomagneziemieb, creștere a valorii amilazeib, valorii amilazeib, creștere a creștere a valorii creștere a valorii lipazeib, valorii lipazeib, fosfatazei alcalineb, hipopotasemieb, hiponatremieb, hipopotasemieb, creștere hipomagneziemieb, hiperpotasemieb, a valorii creatinineib, hiponatremieb, hipocalcemieb, hipopotasemieb, creștere a valorii lipazeib, hipercalcemieb, hipercalcemieb, hiperpotasemieb, creștere hipofosfatemieb, hipocalcemieb a valorii bilirubinei hiperpotasemieb, totaleb hipermagneziemieb hipernatremieb

Frecvente hipernatremieb, hipernatremieb, creștere a valorii hipermagneziemieb, hipercalcemieb, colesterolemiei, creştere a valorii hipermagneziemieb hipertrigliceridemie hormonului de stimulare tiroidiană, creştere a valorii gamma-glutamiltransferazei

Este posibil ca frecvențele reacțiilor adverse prezentate în Tabelul 9 să nu poată fi atribuite în totalitate administrării de nivolumab în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente, ci pot să includă contribuții ale bolii subiacente sau ale medicamentelor utilizate în asociere. a Au fost raportate cazuri letale în studii clinice încheiate sau aflate în desfășurare. b Frecvenţele termenilor care redau rezultatele de laborator reflectă procentul de pacienţi care a prezentat o agravare faţă de momentul iniţial a valorilor parametrilor de laborator. Vezi mai jos 'Descrierea reacţiilor adverse selectate; valori anormale ale testelor de laborator”.

c Erupțiile cutanate tranzitorii reprezintă un termen compus care include erupții cutanate maculopapulare, erupții cutanate eritematoase, erupții cutanate pruriginoase, erupții cutanate foliculare, erupții cutanate maculare, erupții cutanate morbiliforme, erupții cutanate papulare, erupții cutanate pustulare, erupții cutanate papuloscuamoase, erupții cutanate veziculare, erupții cutanate generalizate, erupţii cutanate exfoliative, dermatită, dermatită acneiformă, dermatită alergică, dermatită atopică, dermatită buloasă, dermatită exfoliativă, dermatită psoriaziformă, erupții medicamentoase, erupţii cutanate nodulare și pemfigoid.

d Afecțiunile lichenoide reprezintă un termen compus care include keratoză lichenoidă și lichen plan. e Raportate și în studiile din afara setului de date cumulate. Frecvența se bazează pe expunerea la nivelul întregului program. f Durerea musculo-scheletică reprezintă un termen compus care include dorsalgia, durerea osoasă, durerea musculo-scheletică toracică, disconfortul musculo-scheletic, mialgia, mialgia intercostală, durerea cervicală, durerea la nivelul extremităţilor şi durerea la nivelul coloanei vertebrale.

g Eveniment după punerea pe piaţă (vezi, de asemenea, pct. 4.4). h A fost raportat în studiile clinice și ulterior punerii pe piață.

i Afecțiunile pericardice reprezintă un termen compus care include pericardită, revărsat pericardic, tamponadă cardiacă și sindrom Dressler.

j Anemia reprezintă un termen compus care include, printre alte cauze, anemie hemolitică și anemie autoimună, scăderea valorii hemoglobinei, anemie feriprivă și scăderea numărului de celule roșii din sânge.

k Tromboza reprezintă un termen compus care include tromboză venoasă portală, tromboză venoasă pulmonară, tromboză pulmonară, tromboză aortică, tromboză arterială, tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă pelvină, tromboză a venei cave, tromboză venoasă, tromboză venoasă la nivelul membrelor.

Tratamentul cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu alte medicamente este asociat cu reacţii adverse mediate imun. În urma terapiei medicale adecvate, reacţiile adverse mediate imun au ajuns la rezoluție în majoritatea cazurilor. Oprirea definitivă a tratamentului a fost în general necesară la un procent mai mare de pacienţi trataţi cu nivolumab în asociere cu alte medicamente comparativ cu cei trataţi cu nivolumab în monoterapie. Tabelul 10 prezintă procentul de pacienți cu reacții adverse mediate imun pentru care a fost necesară oprirea definitivă a tratamentului, în funcție de schema de tratament utilizată. În plus, pentru pacienții care au prezentat un eveniment, Tabelul 10 prezintă procentul de pacienți pentru care a fost necesară corticoterapia în doze mari (echivalente cu cel puțin 40 mg prednison zilnic), în funcție de schema de tratament utilizată. Recomandările privind conduita terapeutică pentru aceste reacţii adverse sunt descrise la pct. 4.4.

Tabelul 10: Reacţii adverse mediate imun care au condus la oprirea definitivă a tratamentului sau care au necesitat corticoterapie în doze mari în funcţie de schema de tratament utilizată (nivolumab în monoterapie, nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), nivolumab în asociere cu chimioterapie sau nivolumab în asociere cu cabozantinib) Nivolumab în Nivolumab în Nivolumab în Nivolumab în monoterapie asociere cu asociere cu asociere cu % ipilimumab (cu chimioterapie cabozantinib sau fără % % chimioterapie) %

Reacții adverse mediate imun care au condus la oprirea definitivă a tratamentului

Pneumonită 1,4 2,,0 2,5

Colită 1,2 6 1,8 2,5

Hepatită 1,1 5 0,7 4,1

Nefrită şi disfuncţie renală 0,3 1,1 3,,6

Endocrinopatii 0,5 2,2 0,6 1,3

Reacții cutanate 0,8 1,0 0,9 2,2

Hipersensibilitate/Reacție 0,,3 1,7 0 legată de administrarea perfuziei

Reacții adverse mediate imun care au necesitat corticoterapie în doze maria,b

Pneumonită 65 59 59 56

Colită 14 32 9 8

Hepatită 21 39 7 23

Nefrită şi disfuncţie renală 22 27 9 9

Endocrinopatii 5 18 4,3 4,2

Reacții cutanate 3,3 8 6 8

Hipersensibilitate/Reacție 18 18 22 0 legată de administrarea perfuziei a echivalente cu cel puțin 40 mg prednison zilnic b frecvența se bazează pe numărul de pacienți care au prezentat reacția adversă mediată imun

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidenţa pneumonitei, inclusiv a bolii pulmonare interstiţiale şi infiltratului pulmonar, a fost de 3,3% (155/4646). Majoritatea cazurilor au avut o severitate de grad 1 sau 2, raportate la 0,9% (42/4646) și, respectiv, 1,7% (77/4646) dintre pacienți. Cazuri de grad 3 și grad 4 au fost raportate la 0,7% (33/4646) și, respectiv, < 0,1% (1/4646) dintre pacienți. Şase pacienţi (0,1%) au avut o evoluție letală. Intervalul median până la debut a fost de 15,1 săptămâni (interval: 0,7-85,1). Rezoluția s-a obţinut la 107 pacienţi (69,0%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 6,7 săptămâni (interval: 0,1+-109,1+); + denotă o observație cenzurată.

La pacienţii cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), incidenţa pneumonitei, inclusiv a bolii pulmonare interstiţiale, a fost de 6,0% (157/2626). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 3,0% (78/2626), 1,0% (27/2626) și, respectiv, 0,3% (8/2626) dintre pacienți. Patru pacienţi (0,2%) au avut o evoluție letală. Intervalul median până la debut a fost de 2,7 luni (interval: 0,1-56,8). Rezoluția s-a obținut la 129 pacienţi (82,2%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 6,1 săptămâni (interval: 0,1+-149,3+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu chimioterapie, incidența pneumonitei, inclusiv a bolii pulmonare interstițiale, a fost de 4,4% (80/1800). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 2,2%, (40/1800), 0,9% (17/1800) și, respectiv, 0,2% (3/1800) dintre pacienți. Trei pacienţi (0,2%) au avut o evoluție letală. Intervalul median până la debut a fost de 24,6 săptămâni (interval: 0,6-96,9). Rezoluția s-a obținut la 58 pacienți (72,5%), intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 10,4 săptămâni (interval: 0,3+-171,4+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu cabozantinib, incidența pneumonitei, inclusiv a bolii pulmonare interstițiale, a fost de 5,6% (18/320). Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 1,9% (6/320) și, respectiv, 1,6% (5/320) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 26,9 săptămâni (interval: 12,3-74,3 săptămâni). Rezoluția s-a obținut la 14 pacienți (77,8%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 7,5 săptămâni (interval: 2,1-60,7+ săptămâni).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidenţa diareei, colitei sau defecaţiilor frecvente a fost de 15,4% (716/4646). Majoritatea cazurilor au avut o severitate de grad 1 sau 2, raportate la 9,9% (462/4646), și, respectiv, 4,0% (186/4646) dintre pacienți. Cazuri de grad 3 și 4 au fost raportate la 1,4% (67/4646) și, respectiv, < 0,1% (1/4646) dintre pacienţi. Intervalul median până la debut a fost de 8,3 săptămâni (interval: 0,1-115,6). Rezoluția s-a obținut la 639 pacienţi (90,3%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 2,9 săptămâni (interval: 0,1-124,4+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), incidenţa diareei sau colitei a fost de 26,0% (682/2626). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 8,1% (212/2626), 6,4% (167/2626) și, respectiv, 0,2% (4/2626) dintre pacienți. Doi pacienți (< 0,1%) au avut o evoluție letală. Intervalul median până la debut a fost de 1,4 luni (interval: 0,0-48,9). Rezoluția s-a obținut la 618 pacienți (91%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 2,9 săptămâni (interval: 0,1-170,0+). În rândul pacienților cărora li s-a administrat nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg pentru melanom, incidenţa diareei sau colitei a fost de 46,7%, incluzând cazuri de grad 2 (13,6%), grad 3 (15,8%) şi grad 4 (0,4%).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu chimioterapie, incidența diareei sau colitei a fost de 22,5% (405/1800). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 7,2% (130/1800), 3,1% (56/1800) și, respectiv, 0,3% (6/1800) dintre pacienți. Un pacient (< 0,1%) a avut o evoluție letală. Intervalul median până la debut a fost de 4,4 săptămâni (interval: 0,1-93,6). Rezoluția s-a obținut la 357 pacienți (88,6%), intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 1,6 săptămâni (interval: 0,1-212,3+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu cabozantinib, incidența diareei, colitei, defecaţiilor frecvente sau enteritei a fost de 59,1% (189/320). Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 25,6% (82/320) și, respectiv, 6,3% (20/320) dintre pacienți. Cazuri de grad 4 au fost raportate la 0,6% (2/320). Intervalul median până la debut a fost de 12,9 săptămâni (interval: 0,3-110,9 săptămâni). Rezoluția s-a obținut la 143 pacienți (76,1%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 12,9 săptămâni (interval: 0,1-139,7+ săptămâni).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidenţa rezultatelor anormale ale testelor funcţiei hepatice a fost de 8,0% (371/4646). Majoritatea cazurilor au avut o severitate de grad 1 sau 2, raportate la 4,3% (200/4646) și, respectiv, 1,8% (82/4646) dintre pacienți. Cazuri de grad 3 și grad 4 au fost raportate la 1,6% (74/4646) și, respectiv, 0,3% (15/4646) dintre pacienţi.

Intervalul median până la debut a fost de 10,6 săptămâni (interval: 0,1-132,0). Rezoluția s-a obţinut la 298 pacienţi (81,4%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 6,1 săptămâni (interval: 0,1-126,4+).

La pacienţii cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), incidenţa rezultatelor anormale ale testelor funcţiei hepatice a fost de 21,2% (556/2626). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 5,0% (132/2626), 8,3% (218/2626) și, respectiv, 1,3% (34/2626) dintre pacienți. Șapte pacienți (0,3%) au avut o evoluție letală. Intervalul median până la debut a fost de 1,5 luni (interval: 0,0-36,6). Rezoluția s-a obținut la 482 pacienți (87,0%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 5,9 săptămâni (interval: 0,1-175,9+). În rândul pacienților cărora li s-a administrat nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg pentru melanom, incidenţa rezultatelor anormale ale testelor funcţiei hepatice a fost de 30,1%, incluzând cazuri de grad 2 (6,9%), grad 3 (15,8%) şi grad 4 (1,8%). În rândul pacienților cărora li s-a administrat nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg pentru HCC, incidența rezultatelor anormale ale testelor funcției hepatice a fost de 34,3%, incluzând cazuri de grad 2 (8,4%), grad 3 (14,2%) și grad 4 (2,7%).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu chimioterapie, incidența rezultatelor anormale ale testelor funcției hepatice a fost de 18% (322/1800). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 5,1% (92/1800), 2,6% (47/1800) și, respectiv, < 0,1% (1/1800) dintre pacienți.

Intervalul median până la debut a fost de 7,0 săptămâni (interval: 0,1-99,0). Rezoluția s-a obținut la 258 pacienți (81,1%), intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 7,4 săptămâni (interval: 0,4-240,0+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu cabozantinib, incidența rezultatelor anormale ale testelor funcţiei hepatice a fost de 41,6% (133/320). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 14,7% (47/320), 10,3% (33/320) și, respectiv, 0,6% (2/320) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 8,3 săptămâni (interval: 0,1-107,9 săptămâni). Rezoluția s-a obținut la 101 pacienți (75,9%), intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 9,6 săptămâni (interval: 0,1-89,3+ săptămâni).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidenţa nefritei sau disfuncţiei renale a fost de 2,6% (121/4646). Majoritatea cazurilor au avut o severitate de grad 1 sau 2, raportate la 1,5% (69/4646) și, respectiv, 0,7% (32/4646) dintre pacienți. Cazuri de grad 3 și grad 4 au fost raportate la 0,4% (18/4646) și, respectiv, < 0,1% (2/4646) dintre pacienţi. Intervalul median până la debut a fost de 12,1 săptămâni (interval: 0,1-79,1). Rezoluția s-a obţinut la 80 pacienţi (69,0%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 8,0 săptămâni (interval: 0,3-79,1+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), incidența nefritei sau disfuncţiei renale a fost de 5,4% (141/2626). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 2,0% (52/2626), 0,8% (21/2626) și, respectiv, 0,4% (11/2626) dintre pacienți. Doi pacienţi (< 0,1%) au avut o evoluție letală. Intervalul median până la debut a fost de 2,6 luni (interval: 0,0-34,8). Rezoluția s-a obținut la 110 pacienți (78,0%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 5,9 săptămâni (interval: 0,1-172,1+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu chimioterapie, incidența nefritei sau disfuncției renale a fost de 10,9% (196/1800). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 3,7% (66/1800), 1,4% (25/1800) și, respectiv, 0,2% (3/1800) dintre pacienți. Doi pacienţi (0,1%) au avut o evoluție letală. Intervalul median până la debut a fost de 6,7 săptămâni (interval: 0,1-60,7).

Rezoluția s-a obţinut la 133 pacienţi (67,9%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 9,1 săptămâni (interval: 0,1-226,0+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu cabozantinib, incidenţa nefritei, nefritei mediate imun, insuficienței renale, leziunilor renale acute, creșterii valorii creatininei serice sau creșterii valorii ureei serice a fost de 10,0% (32/320). Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 3,4% (11/320) și, respectiv, 1,3% (4/320) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 14,2 săptămâni (interval: 2,1-87,1 săptămâni). Rezoluția s-a obținut la 18 pacienți (58,1%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 10,1 săptămâni (interval: 0,6-90,9+ săptămâni).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidenţa tulburărilor tiroidiene, inclusiv hipotiroidism sau hipertiroidism, a fost de 13,0% (603/4646). Majoritatea cazurilor au avut o severitate de grad 1 sau 2, raportate la 6,6% (305/4646) și, respectiv, 6,2% (290/4646) dintre pacienți.

Tulburări tiroidiene de grad 3 au fost raportate la 0,2% (8/4646) dintre pacienți. Au fost raportate hipofizită (3 cazuri de grad 1, 7 cazuri de grad 2, 9 cazuri de grad 3 și 1 caz de grad 4), hipopituitarism (6 cazuri de grad 2 şi 1 caz de grad 3), insuficienţă suprarenală (inclusiv insuficienţă corticosuprarenală secundară, insuficiență corticosuprarenală acută și scăderea concentrațiilor plasmatice de corticotropină) (2 cazuri de grad 1, 23 cazuri de grad 2 și 11 cazuri de grad 3), diabet zaharat (inclusiv diabet zaharat de tip 1 și cetoacidoză diabetică) (1 caz de grad 1, 3 cazuri de grad 2 şi 8 cazuri de grad 3 și 2 cazuri de grad 4). Intervalul median până la debutul acestor endocrinopatii a fost de 11,1 săptămâni (interval: 0,1-126,7). Rezoluția s-a obţinut la 323 pacienţi (48,7%). Intervalul median până la obţinerea rezoluției a fost de 48,6 săptămâni (interval: 0,4-204,4+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), incidența tulburărilor tiroidiene a fost de 23,2% (608/2626). Tulburări tiroidiene de grad 2 şi grad 3 au fost raportate la 12,7% (333/2626) şi, respectiv, 1,0% (27/2626) dintre pacienți. Hipofizita de grad 2 şi grad 3 (inclusiv hipofizită limfocitară) a survenit la 1,9% (49/2626) şi, respectiv, 1,5% (40/2626) dintre pacienți. Hipopituitarismul de grad 2 şi grad 3 a survenit la 0,6% (16/2626) și, respectiv, 0,5% (13/2626) dintre pacienți. Insuficiența suprarenală de grad 2, grad 3 şi grad 4 (inclusiv insuficienţă corticosuprarenală secundară, insuficiență corticosuprarenală acută, scăderea concentrațiilor plasmatice de corticotropină și insuficiență suprarenală mediată imun) a survenit la 2,7% (72/2626), 1,6% (43/2626) şi, respectiv, 0,2% (4/2626) dintre pacienți. Diabetul zaharat de grad 1, grad 2, grad 3 şi grad 4 (inclusiv diabet zaharat de tip 1 și cetoacidoză diabetică) a survenit la < 0,1% (1/2626), 0,3% (8/2626), 0,3% (7/2626) şi, respectiv, 0,2% (6/2626) dintre pacienţi. Intervalul median până la debutul acestor endocrinopatii a fost de 2,1 luni (interval: 0,0-28,1). Rezoluția s-a obținut la 297 pacienţi (40,0%). Intervalul de timp până la obţinerea rezoluției a variat între 0,3 şi 257,1+ săptămâni.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu chimioterapie, incidența tulburărilor tiroidiene a fost de 12,8% (230/1800). Tulburări tiroidiene de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 6,3% (114/1800) și, respectiv, 0,1% (2/1800) dintre pacienți. Hipofizita de grad 3 a survenit la 0,1% (2/1800) dintre pacienți. Hipopituitarismul de grad 2 și grad 3 a survenit fiecare la 0,2% (4/1800) dintre pacienți. Insuficiența suprarenală de grad 2, grad 3 și grad 4 a survenit la 0,6% (11/1800), 0,2% (3/1800) și, respectiv, < 0,1% (1/1800) dintre pacienți. Un pacient (< 0,1%) a avut o evoluție letală din cauza insuficienței suprarenale. Au fost raportate diabet zaharat, inclusiv diabet zaharat de tip 1 și diabet zaharat de tip 1 fulminant (4 cazuri de grad 2, 2 cazuri de grad 3 și 1 caz de grad 4), și cetoacidoză diabetică (1 caz de grad 2 și 1 caz de grad 4). Intervalul median până la debutul acestor endocrinopatii a fost de 15,3 săptămâni (interval: 1,1-124,3). Rezoluția s-a obținut la 101 pacienți (40,1%). Intervalul de timp până la obținerea rezoluției a variat între 0,3+ și 233,6+ săptămâni.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu cabozantinib, incidenţa tulburărilor tiroidiene a fost de 43,1% (138/320). Tulburări tiroidiene de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 23,1% (74/320) și, respectiv, 0,9% (3/320) dintre pacienți. Hipofizita a survenit la 0,6% (2/320) dintre pacienți, în toate cazurile fiind de grad 2. Insuficiența suprarenală (inclusiv insuficienţă corticosuprarenală secundară) a survenit la 4,7% (15/320) dintre pacienți. Cazuri de insuficiență suprarenală de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 2,2% (7/320) și, respectiv, 1,9% (6/320) dintre pacienți. Intervalul median până la debutul acestor endocrinopatii a fost de 12,3 săptămâni (interval: 2,0-89,7 săptămâni). Rezoluția s-a obţinut la 50 pacienți (35,2%). Intervalul de timp până la obţinerea rezoluției a variat între 0,9 și 132,0+ săptămâni.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidența erupțiilor cutanate tranzitorii a fost de 30,0% (1396/4646). Majoritatea cazurilor au avut o severitate de grad 1, raportate la 22,8% (1060/4646) dintre pacienți. Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 5,9% (274/4646) și, respectiv, 1,3% (62/4646) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 6,7 săptămâni (interval: 0,1-121,1). Rezoluția s-a obţinut la 896 pacienţi (64,6%), intervalul median până la obținerea rezoluției fiind de 20,1 săptămâni (interval: 0,1-192,7+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), incidenţa erupțiilor cutanate tranzitorii a fost de 46,1% (1210/2626). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 14,3% (375/2626), 4,6% (120/2626) și, respectiv, 0,1% (3/2626) dintre pacienți.

Intervalul median până la debut a fost de 0,7 luni (interval: 0,0-33,8). Rezoluția s-a obținut la 843 pacienți (70%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 12,1 săptămâni (interval: 0,1-268,7+). În rândul pacienților cărora li s-a administrat nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg pentru melanom, incidenţa erupțiilor cutanate tranzitorii a fost de 65,2%, incluzând cazuri de grad 2 (20,3%) şi grad 3 (7,8%).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu chimioterapie, incidența erupțiilor cutanate tranzitorii a fost de 25,4% (457/1800). Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 6,2% (111/1800) și, respectiv, 2,3% (42/1800) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 6,4 săptămâni (interval: 0,1-97,4). Rezoluția s-a obţinut la 320 pacienţi (70,2%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 12,1 săptămâni (interval: 0,1-258,7+).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu cabozantinib, incidenţa erupțiilor cutanate tranzitorii a fost de 62,8% (201/320). Cazuri de grad 2 și grad 3 au fost raportate la 23,1% (74/320) și, respectiv, 10,6% (34/320) dintre pacienți. Intervalul median până la debut a fost de 6,14 săptămâni (interval: 0,1-104,4 săptămâni). Rezoluția s-a obţinut la 137 pacienți (68,2%), intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 18,1 săptămâni (interval: 0,1-130,6+ săptămâni).

Au fost observate cazuri rare de SSJ și NET, unele dintre acestea cu evoluție letală (vezi pct. 4.2 și 4.4).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, incidența reacțiilor de hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a fost de 4,0% (188/4646), inclusiv 9 cazuri de grad 3 și 3 cazuri de grad 4.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), incidența reacțiilor de hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a fost de 4,5% (118/2626).

Cazuri de grad 1, grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 1,9% (49/2626), 2,4% (62/2626), 0,2% (6/2626) și, respectiv, < 0,1% (1/2626) dintre pacienți. În rândul pacienţilor cu MPM cărora li s-a administrat nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, incidenţa reacțiilor de hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a fost de 12%.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu chimioterapie, incidența reacțiilor de hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a fost de 8,2% (148/1800). Cazuri de grad 2, grad 3 și grad 4 au fost raportate la 4,6% (83/1800), 1,1% (20/1800) și, respectiv, 0,2% (3/1800) dintre pacienți.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu cabozantinib, incidența reacțiilor de hipersensibilitate/legate de administrarea perfuziei a fost de 2,5% (8/320). Pentru toți cei 8 pacienți, severitatea a fost de grad 1 sau 2. Cazuri de grad 2 au fost raportate la 0,3% (1/320) dintre pacienți.

Debutul rapid al MGCG a fost raportat în cazul utilizării de nivolumab înainte și după TACSH (vezi pct. 4.4).

La 62 pacienți evaluați în cadrul a două studii pentru LH clasic, la care s-a efectuat TACSH după oprirea monoterapiei cu nivolumab, a fost raportată MGCG acută de grad 3 sau 4 la 17/62 pacienți (27,4%). MGCG hiperacută, definită ca MGCG acută survenită în primele 14 zile după perfuzia de celule stem, a fost raportată la patru pacienți (6%). A fost raportat sindrom febril care a necesitat corticoterapie, fără a fi identificată o cauză infecțioasă, la șase pacienți (12%) în decursul a 6 săptămâni după transplant. Corticoterapia a fost utilizată la patru pacienți, iar trei pacienți au răspuns la corticoterapie. Boala hepatică veno-ocluzivă a survenit la doi pacienți, dintre care unul a decedat prin MGCG și insuficiență multiplă de organ. Nouăsprezece din 62 pacienți (30,6%) au decedat ca urmare a complicațiilor TACSH după nivolumab. Cei 62 pacienți au avut o durată mediană de monitorizare ulterioară TACSH de 38,5 luni (interval: 0-68 luni).

În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienți cu RCC netratați anterior, cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu cabozantinib, au fost observate cu incidență mai mare creșteri de grad 3 și 4 ale valorilor serice ale ALT (10,1%) și ale valorilor serice ale AST (8,2%), comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie la pacienții cu RCC avansat. La pacienții cu creșteri de grad ≥ 2 ale valorilor serice ale ALT sau AST (n=85): intervalul median până la debut a fost de 10,1 săptămâni (interval: 2,0 până la 106,6 săptămâni), 26% dintre pacienți au utilizat corticosteroizi pentru o durată mediană de 1,4 săptămâni (interval: 0,9 până la 75,3 săptămâni), iar rezoluția până la gradele 0-1 a survenit la 91% dintre pacienți, intervalul median până la obţinerea rezoluției fiind de 2,3 săptămâni (interval: 0,4 până la 108,1+ săptămâni). În rândul celor 45 pacienți cu creșteri de grad ≥ 2 ale valorilor serice ale ALT sau AST, la care s-a reluat administrarea în monoterapie fie a nivolumab (n=10) sau a cabozantinib (n=10), sau la care s-a reluat administrarea ambelor medicamente (n=25), recurența creșterilor de grad ≥ 2 ale valorilor serice ale ALT sau AST a fost observată la 3 pacienți tratați cu

OPDIVO, 4 pacienți tratați cu cabozantinib și la 8 pacienți tratați atât cu OPDIVO cât și cu cabozantinib.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie, procentul de pacienţi care a prezentat o modificare faţă de momentul iniţial a rezultatelor testelor de laborator până la anomalii de grad 3 sau 4 a fost după cum urmează: 3,4% pentru anemie (în toate cazurile fiind de grad 3), 0,7% pentru trombocitopenie, 0,7% pentru leucopenie, 8,7% pentru limfopenie, 0,9% pentru neutropenie, 1,7% pentru creşterea valorii fosfatazei alcaline, 2,6% pentru creşterea valorii serice a AST, 2,3% pentru creşterea valorii serice a ALT, 0,8% pentru creşterea valorii bilirubinei totale, 0,7% pentru creşterea valorii creatininei, 2,0% pentru hiperglicemie, 0,7% pentru hipoglicemie, 3,8% pentru creșterea valorii amilazei, 6,9% pentru creșterea valorii lipazei, 4,7% pentru hiponatremie, 1,6% pentru hiperpotasemie, 1,3% pentru hipopotasemie, 1,1% pentru hipercalcemie, 0,6% pentru hipermagneziemie, 0,4% pentru hipomagneziemie, 0,6% pentru hipocalcemie, 0,6% pentru hipoalbuminemie și < 0,1% pentru hipernatremie.

La pacienţii cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu ipilimumab (cu sau fără chimioterapie), procentul de pacienţi care a prezentat o agravare faţă de momentul iniţial a rezultatelor testelor de laborator până la anomalii de grad 3 sau 4 a fost după cum urmează: 4,8% pentru anemie, 1,8% pentru trombocitopenie, 2,2% pentru leucopenie, 6,9% pentru limfopenie, 3,3% pentru neutropenie, 2,7% pentru creşterea valorii fosfatazei alcaline, 9,8% pentru creşterea valorii serice a AST, 9,3% pentru creşterea valorii serice a ALT, 2,3% pentru creşterea valorii bilirubinei totale, 1,8% pentru creşterea valorii creatininei, 1,4% pentru hipoalbuminemie, 7,1% pentru hiperglicemie, 0,7% pentru hipoglicemie, 7,8% pentru creșterea valorii amilazei, 16,3% pentru creșterea valorii lipazei, 0,8% pentru hipocalcemie, 0,2% pentru hipernatremie, 0,8% pentru hipercalcemie, 2,0% pentru hiperpotasemie, 0,8% pentru hipermagneziemie, 0,4% pentru hipomagneziemie, 3,0% pentru hipopotasemie şi 8,7% pentru hiponatremie.

În rândul pacienţilor cărora li s-a administrat nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg pentru melanom, un procent mai mare de pacienţi a prezentat o agravare față de momentul inițial a creşterii valorii serice a ALT până la anomalii de grad 3 sau 4 (15,3%).

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu chimioterapie, procentul de pacienți care a prezentat o agravare față de momentul inițial a rezultatelor testelor de laborator până la anomalii de grad 3 sau 4 a fost după cum urmează: 14,7% pentru anemie, 6,2% pentru trombocitopenie, 11,7% pentru leucopenie, 13,6% pentru limfopenie, 26,3% pentru neutropenie, 2,0% pentru creșterea valorii fosfatazei alcaline, 3,3% pentru creșterea valorii serice a AST, 2,6% pentru creșterea valorii serice a

ALT, 1,9% pentru creșterea valorii bilirubinei, 1,3% pentru creșterea valorii creatininei, 4,5% pentru creșterea valorii amilazei, 5,2% pentru creșterea valorii lipazei, 0,4% pentru hipernatremie, 8,1% pentru hiponatremie, 1,8% pentru hiperpotasemie, 5,1% pentru hipopotasemie, 0,7% pentru hipercalcemie, 1,8% pentru hipocalcemie, 1,5% pentru hipermagneziemie, 2,9% pentru hipomagneziemie, 3,7% pentru hiperglicemie și 0,6% pentru hipoglicemie.

La pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu cabozantinib, procentul de pacienți care a prezentat o agravare față de momentul inițial a rezultatelor testelor de laborator până la anomalii de grad 3 sau 4 a fost după cum urmează: 3,5% pentru anemie (în toate cazurile fiind de grad 3), 0,3% pentru trombocitopenie, 0,3% pentru leucopenie, 7,5% pentru limfopenie, 3,5% pentru neutropenie, 3,2% pentru creșterea valorii fosfatazei alcaline, 8,2% pentru creșterea valorii serice a AST, 10,1% pentru creșterea valorii serice a ALT, 1,3% pentru creșterea valorii bilirubinei totale, 1,3% pentru creșterea valorii creatininei, 11,9% pentru creșterea valorii amilazei, 15,6% pentru creșterea valorii lipazei, 3,5% pentru hiperglicemie, 0,8% pentru hipoglicemie, 2,2% pentru hipocalcemie, 0,3% pentru hipercalcemie, 5,4% pentru hiperpotasemie, 4,2% pentru hipermagneziemie, 1,9% pentru hipomagneziemie, 3,2% pentru hipopotasemie, 12,3% pentru hiponatremie și 21,2% pentru hipofosfatemie.

Dintre cei 3529 pacienţi trataţi cu nivolumab în monoterapie în doză de 3 mg/kg sau 240 mg la fiecare 2 săptămâni şi care au putut fi evaluaţi pentru prezenţa anticorpilor anti-medicament asociați tratamentului, 328 pacienţi (9,3%) au avut rezultate pozitive pentru anticorpi anti-medicament, cu un număr de 21 pacienţi (0,6%) cu rezultate pozitive pentru anticorpi neutralizanţi.

Administrarea concomitentă cu chimioterapie nu a afectat imunogenitatea nivolumab. În rândul celor 1407 pacienți tratați cu nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu chimioterapie și care au putut fi evaluați pentru prezența anticorpilor anti-medicament asociați tratamentului, 7,2% au avut rezultate pozitive pentru anticorpi anti-medicament, cu un procent de 0,5% dintre pacienți cu rezultate pozitive pentru anticorpi neutralizanți.

În rândul pacienţilor trataţi cu nivolumab în asociere cu ipilimumab şi care au putut fi evaluați pentru prezenţa anticorpilor anti-nivolumab, incidența anticorpilor anti-nivolumab a fost de 26,0% pentru tratamentul cu nivolumab 3 mg/kg și ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, de 24,9% pentru tratamentul cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni și ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni și de 37,8% pentru tratamentul cu nivolumab 1 mg/kg și ipilimumab 3 mg/kg la fiecare 3 săptămâni.

Incidența anticorpilor neutralizanți anti-nivolumab a fost de 0,8% pentru tratamentul cu nivolumab 3 mg/kg și ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, de 1,5% pentru tratamentul cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni și ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni și de 4,6% pentru tratamentul cu nivolumab 1 mg/kg și ipilimumab 3 mg/kg la fiecare 3 săptămâni. În rândul pacienților care au putut fi evaluați pentru prezența anticorpilor anti-ipilimumab, incidența anticorpilor anti-ipilimumab a variat între 6,3 și 13,7%, iar anticorpii neutralizanți anti-ipilimumab au variat între 0 și 0,4%.

În rândul pacienţilor tratați cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie și care au putut fi evaluați pentru prezența anticorpilor anti-nivolumab sau a anticorpilor neutralizanți anti-nivolumab, incidența anticorpilor anti-nivolumab a fost de 33,8%, iar incidența anticorpilor neutralizanți a fost de 2,6%. În rândul pacienţilor tratați cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie și care au putut fi evaluați pentru prezența anticorpilor anti-ipilimumab sau a anticorpilor neutralizanți anti-ipilimumab, incidența anticorpilor anti-ipilimumab a fost de 7,5%, iar a anticorpilor neutralizanți a fost de 1,6%.

Deşi clearance-ul nivolumab a crescut cu 20% în prezenţa anticorpilor anti-nivolumab, nu au existat dovezi de pierdere a eficacității sau de modificare a profilului de toxicitate în prezenţa anticorpilor anti-nivolumab în urma analizelor farmacocinetice și a celor de tip expunere-răspuns atât în cazul monoterapiei cât și al tratamentului asociat.

Siguranța nivolumab în monoterapie (3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni) și în asociere cu ipilimumab (nivolumab 1 mg/kg sau 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze, urmat de nivolumab 3 mg/kg în monoterapie la fiecare 2 săptămâni) a fost evaluată la 97 pacienți copii și adolescenți cu vârsta ≥ 1 an până la < 18 ani (inclusiv 53 pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani) cu tumori solide sau hematologice recurente sau refractare, inclusiv melanom în stadiu avansat, în studiul clinic CA209070. Profilul de siguranță la copii și adolescenți a fost, în general, similar cu cel observat la adulții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie sau în asociere cu ipilimumab. Nu au fost observate noi semnale de siguranță. Nu sunt disponibile date privind siguranța pe termen lung pentru utilizarea nivolumab la adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste.

Cele mai frecvente reacții adverse (raportate la cel puțin 20% dintre pacienții copii și adolescenți cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie) au fost fatigabilitatea (35,9%) și scăderea apetitului alimentar (21,9%). Majoritatea reacțiilor adverse raportate pentru nivolumab în monoterapie au avut o severitate de grad 1 sau 2. Douăzeci și unu de pacienți (33%) au prezentat una sau mai multe reacții adverse de gradele 3 până la 4.

Cele mai frecvente reacții adverse (raportate la cel puțin 20% dintre pacienții copii și adolescenți cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu ipilimumab) au fost fatigabilitatea (33,3%) și erupțiile cutanate maculo-papulare (21,2%). Majoritatea reacțiilor adverse raportate pentru nivolumab în asociere cu ipilimumab au avut o severitate de grad 1 sau 2. Zece pacienți (30%) au prezentat una sau mai multe reacții adverse de gradele 3 până la 4.

Nu au fost observate noi semnale de siguranță în studiul clinic CA209908, care a inclus 151 pacienți copii și adolescenți cu malignități primare de grad înalt la nivelul sistemului nervos central (SNC) (vezi pct. 5.1), în raport cu datele disponibile din studiile efectuate la adulți, pentru toate indicațiile.

Nu au fost raportate diferențe privind siguranța între pacienții vârstnici (≥ 65 ani) și cei mai tineri (< 65 ani). Datele provenite de la pacienţii cu SCCHN, de la cei care urmează tratament adjuvant pentru melanom și de la pacienții care urmează tratament adjuvant pentru OC sau GEJC, cu vârsta de 75 ani sau peste, sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1). Datele provenite de la pacienţii cu CRC dMMR sau MSI-H cu vârsta de 75 ani sau peste sunt limitate (vezi pct. 5.1). Datele provenite de la pacienţii cu LH clasic cu vârsta de 65 ani sau peste sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1).

La pacienții cu MPM s-a observat o rată mai mare de reacții adverse grave și o rată mai mare de oprire a tratamentului din cauza reacțiilor adverse, la pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste (68% și, respectiv, 35%), comparativ cu toți pacienții care au primit nivolumab în asociere cu ipilimumab (54% și, respectiv, 28%). La pacienții cu HCC s-au observat rate mai mari de reacții adverse grave și de oprire a tratamentului din cauza reacțiilor adverse, la pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste (67% și, respectiv, 35%), comparativ cu toți pacienții care au primit nivolumab cu ipilimumab (53% și, respectiv, 27%).

Pentru pacienții tratați cu nivolumab în asociere cu cabozantinib, datele provenite de la pacienții cu

RCC cu vârsta de 75 ani sau peste sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1).

În studiul clinic pentru NSCLC non-scuamos (CA209057), profilul de siguranță al pacienților cu insuficiență renală sau hepatică inițială a fost comparabil cu cel al populației generale. Aceste rezultate trebuie să fie interpretate cu atenție având în vedere numărul mic de subiecţi din subgrupuri.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

cutanate mediate imun Erupții cutanate tranzitorii de grad 4 Se oprește definitiv tratamentul

Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză Se oprește definitiv tratamentul epidermică toxică (NET) (vezi pct. 4.4)

Miocardită de grad 2 Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele până la rezoluția

Miocardită mediată simptomelor și până la încheierea imun corticoterapieic

Miocardită de grad 3 sau 4 Se oprește definitiv tratamentul

Reacţie adversă Severitate Modificarea tratamentului mediată imun

De grad 3 (primul eveniment) Se întrerupe/întrerup temporar doza/dozele

Alte reacţii adverse De grad 4 sau recurente de grad 3; de mediate imun grad 2 sau 3 persistente în pofida modificării tratamentului; imposibilitatea scăderii dozei Se oprește definitiv tratamentul de corticosteroid la 10 mg prednison sau echivalent pe zi

Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale

Institutului Naţional de Cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Versiunea 4.0 (NCI-CTCAE v4). a În timpul administrării celei de-a doua faze de tratament (monoterapie cu nivolumab) în urma tratamentului asociat, se oprește definitiv tratamentul în cazul în care survin diaree sau colită de grad 3. b Recomandarea pentru utilizarea terapiei de substituție hormonală este prezentată la pct. 4.4. c Siguranța reinițierii tratamentului cu nivolumab sau cu nivolumab în asociere cu ipilimumab la pacienții care au avut anterior miocardită mediată imun nu este cunoscută.

Tratamentul cu OPDIVO în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente trebuie oprit definitiv în caz de:

* Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3;

* Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice.

Pacienților tratați cu OPDIVO trebuie să li se înmâneze Cardul de atenționare pentru pacient și să li se aducă la cunoştinţă riscurile administrării OPDIVO (vezi, de asemenea, prospectul).

Atunci când OPDIVO este administrat în asociere cu ipilimumab, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar şi administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat sau a OPDIVO în monoterapie, pe baza evaluării individuale a pacientului.

Atunci când OPDIVO este administrat în asociere cu chimioterapie, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată pentru informații privind dozele. Dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre medicamente, se poate continua administrarea celorlalte medicamente. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat, a OPDIVO în monoterapie sau a tratamentului numai cu chimioterapie, pe baza evaluării individuale a pacientului.

Atunci când OPDIVO este utilizat în asociere cu cabozantinib, modificările tratamentului prezentate mai sus în Tabelul 7 se aplică, de asemenea, și pentru OPDIVO ca parte a tratamentului. În plus, în cazul creșterii valorilor serice ale enzimelor hepatice, la pacienții cu RCC cărora li se administrează

* Dacă ALT sau AST > 3 ori LSVN, însă ≤ 10 ori LSVN, fără o creștere concomitentă a bilirubinei totale de ≥ 2 ori LSVN, atât tratamentul cu OPDIVO cât și cel cu cabozantinib trebuie întrerupte, până când aceste reacții adverse se remediază până la gradele 0-1. Poate fi luată în considerare corticoterapia. După remediere, poate fi luată în considerare reluarea administrării unui singur medicament sau reluarea administrării ambelor medicamente. Dacă se reia administrarea cabozantinib, se va consulta RCP-ul pentru cabozantinib.

* Dacă ALT sau AST > 10 ori LSVN sau > 3 ori LSVN, cu o creștere concomitentă a bilirubinei totale de ≥ 2 ori LSVN, atât tratamentul cu OPDIVO cât și cel cu cabozantinib trebuie oprite definitiv și poate fi luată în considerare corticoterapia.

Siguranța și eficacitatea OPDIVO la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite, cu excepția adolescenților cu vârsta de 12 ani și peste cu melanom. Datele disponibile în prezent pentru OPDIVO administrat în monoterapie sau în asociere cu ipilimumab sunt prezentate la pct. 4.2, pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) (vezi pct. 5.2).

Pe baza rezultatelor de farmacocinetică (FC) populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.

Pe baza rezultatelor de FC populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. OPDIVO trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a AST).

OPDIVO este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 sau 60 minute, în funcţie de doză (vezi Tabelele 1, 2, 3, 4 şi 5). Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm.

OPDIVO nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.

Doza totală de OPDIVO necesară poate fi perfuzată direct sub forma soluţiei de 10 mg/ml sau poate fi diluată prin utilizarea soluţiei de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau a soluţiei de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile (vezi pct. 6.6).

Când se administrează în asociere cu ipilimumab și/sau chimioterapie, OPDIVO trebuie administrat primul urmat de administrarea ipilimumab (dacă este cazul) și apoi de chimioterapie în aceeași zi.

Pentru fiecare perfuzie se vor utiliza pungi şi filtre pentru perfuzie diferite.

Pentru instrucţiuni privind pregătirea şi manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

În studiile clinice, nu au fost raportate cazuri de supradozaj. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor sau simptomelor de reacţii adverse şi se va institui imediat tratamentul simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali și conjugați anticorp-medicament, inhibitori ai PD-1/PDL-1 (proteina 1/ ligandul 1 cu rol în controlul morții celulare programate), codul ATC: L01FF01.

Nivolumab este un anticorp monoclonal uman (HuMAb, human monoclonal antibody) de tip imunoglobulină G4 (IgG4), care se leagă de receptorul 1 cu rol în controlul morţii celulare programate (PD-1) şi blochează interacţiunea acestuia cu liganzii PD-L1 şi PD-L2. Receptorul PD-1 este un factor negativ de reglare a activităţii celulelor T, care s-a demonstrat că este implicat în controlul răspunsurilor imune mediate de celulele T. Legarea PD-1 de liganzii acestuia PD-L1 şi PD-L2, care sunt exprimaţi în celule de tip antigen și pot fi exprimaţi la nivel tumoral sau de alte celule din micromediul tumoral, duce la inhibarea proliferării celulelor T şi a secreţiei de citokine. Nivolumab potenţează răspunsurile mediate de celulele T, inclusiv răspunsurile anti-tumorale, prin blocarea exercitată asupra legării PD-1 de cei doi liganzi PD-L1 şi PD-L2. În modelele murine singenice, blocarea activităţii PD-1 a dus la reducerea creşterii tumorale.

Inhibarea mediată de utilizarea în asociere a nivolumab (anti-PD-1) şi ipilimumab (anti-CTLA-4) determină obţinerea unor răspunsuri anti-tumorale mai bune la pacienţii cu melanom metastazat. În modelele tumorale murine singenice, blocada dublă a PD-1 şi CTLA-4 a dus la activitate anti-tumorală sinergică.

Pe baza modelării relaţiilor dintre doză/expunere şi eficacitea şi siguranţa medicamentului, nu există diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa între o doză de nivolumab de 240 mg administrată la fiecare 2 săptămâni sau de 3 mg/kg administrată la fiecare 2 săptămâni. De asemenea, conform acestor relaţii, nu au existat diferenţe semnificative clinic între o doză de nivolumab de 480 mg administrată la fiecare 4 săptămâni sau de 3 mg/kg administrată la fiecare 2 săptămâni pentru tratamentul adjuvant al melanomului, tratamentul melanomului în stadiu avansat și al RCC avansat.

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb (CA209066). Studiul a înrolat pacienţi adulți (cu vârsta de18 ani sau peste) netrataţi anterior, cu melanom confirmat, în stadiul III sau IV, cu status BRAF negativ şi un scor de performanţă ECOG de 0 sau 1. Pacienţii cu boală autoimună activă, melanom ocular sau metastaze cerebrale sau leptomeningeale active au fost excluşi din studiu.

În total, 418 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra nivolumab (n = 210) intravenos pe durata a 60 minute în doză de 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau dacarbazină (n = 208) în doză de 1000 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de statusul tumoral al

PD-L1 şi de stadiul M (M0/M1a/M1b şi M1c). Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Continuarea tratamentului după progresia bolii a fost permisă pentru pacienţii care au prezentat un beneficiu clinic şi care nu au avut evenimente adverse semnificative la medicamentul de studiu, conform evaluării de către investigator.

Evaluările tumorale, conform Criteriilor pentru Evaluarea Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST,

Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), versiunea 1.1, au fost efectuate la 9 săptămâni după randomizare şi continuate la fiecare 6 săptămâni în primul an şi la fiecare 12 săptămâni ulterior.

Parametrul rezultatului principal de eficacitate a fost SG. Parametrii cheie ai rezultatului secundar de eficacitate au fost SFP şi rata de răspuns obiectiv (RRO), conform evaluării de către investigator.

Caracteristicile iniţiale au fost echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 65 ani (interval: 18-87), 59% dintre pacienţi au fost de sex masculin, iar 99,5% au fost de rasă caucaziană.

Majoritatea pacienţilor au avut un scor de performanţă ECOG de 0 (64%) sau 1 (34%). Un procent de 61% dintre pacienţi a avut boală în stadiul M1c la înrolarea în studiu. Un procent de 74% dintre pacienţi a avut melanom cutanat şi 11% melanom la nivelul mucoaselor; 35% dintre pacienţi au avut melanom PD-L1 pozitiv (≥ 5% expresie la nivelul membranei celulelor tumorale). La un procent de 16% dintre pacienți s-a administrat anterior terapie adjuvantă; cel mai frecvent tratament adjuvant a fost interferon (9%). Un procent de 4% dintre pacienţi a avut antecedente de metastaze cerebrale, iar 37% dintre pacienţi au avut un nivel iniţial al lactat dehidrogenazei (LDH) mai mare decât LSVN la înrolarea în studiu.

Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG sunt prezentate în Figura 1.

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA209066)

Supravieţuire generală (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab 210 185 150 105 45 8 0

Dacarbazină 208 177 123 82 22 3 0  Nivolumab (evenimente: 50/210), valoare mediană şi IÎ 95%: N.A.

- - -- - - Dacarbazină (evenimente: 96/208), valoare mediană şi IÎ 95%: 10,84 (9,33, 12,09)

Beneficiul observat privind SG a fost demonstrat constant pentru subgrupuri de pacienţi stabilite în funcţie de scorul de performanţă ECOG iniţial, de stadiul M, de antecedentele de metastaze cerebrale şi de valoarea iniţială a LDH. Beneficiul privind supraviețuirea a fost observat indiferent dacă pacienții au avut tumori clasificate ca PD-L1 negativ sau PD-L1 pozitiv (valoarea limită a expresiei la nivelul membranei tumorale de 5% sau 10%).

Datele disponibile indică faptul că debutul efectului nivolumab este întârziat astfel încât poate dura 2-3 luni până la apariția beneficiului nivolumab superior chimioterapiei.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 11.

Tabelul 11: Rezultatele privind eficacitatea (CA209066) nivolumab dacarbazină (n = 210) (n = 208)

Supravieţuirea generală Evenimente 50 (23,8%) 96 (46,2%)

Riscul relativ 0,42

IÎ 99,79% (0,25, 0,73)

IÎ 95% (0,30, 0,60)

Valoarea p < 0,0001 Valoarea mediană (IÎ 95%) Nu a fost atinsă 10,8 (9,33, 12,09) Rata (IÎ 95%) La 6 luni 84,1 (78,3, 88,5) 71,8 (64,9, 77,6) La 12 luni 72,9 (65,5, 78,9) 42,1 (33,0, 50,9)

Probabilitatea de supravieţuire nivolumab dacarbazină (n = 210) (n = 208)

Supravieţuirea fără progresia bolii Evenimente 108 (51,4%) 163 (78,4%)

Riscul relativ 0,43

IÎ 95% (0,34, 0,56)

Valoarea p < 0,0001 Valoarea mediană (IÎ 95%) 5,1 (3,48, 10,81) 2,2 (2,10, 2,40) Rata (IÎ 95%) La 6 luni 48,0 (40,8, 54,9) 18,5 (13,1, 24,6) La 12 luni 41,8 (34,0, 49,3) Nu este disponibilă

Răspunsul obiectiv 84 (40,0%) 29 (13,9%) (IÎ 95%) (33,3, 47,0) (9,5, 19,4)

Raportul probabilităţilor (OR, 4,06 (2,52, 6,54) odds ratio) (IÎ 95%)

Valoarea p < 0,0001 Răspuns complet (RC) 16 (7,6%) 2 (1,0%) Răspuns parţial (RP) 68 (32,4%) 27 (13,0%) Boală stabilă (BS) 35 (16,7%) 46 (22,1%)

Durata mediană a răspunsului Luni (interval) Nu a fost atinsă (0+-12,5+) 6,0 (1,1-10,0+)

Intervalul median până la obţinerea răspunsului Luni (interval) 2,1 (1,2-7,6) 2,1 (1,8-3,6) “+” denotă o observație cenzurată.

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab în doză de 3 mg/kg pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209037). Studiul a înrolat pacienţi adulţi care au prezentat progresia bolii în timpul tratamentului cu ipilimumab sau ulterior acestuia, iar în cazul pacienţilor cu mutaţia BRAF V600, aceştia au prezentat, de asemenea, progresia bolii în timpul tratamentului cu un inhibitor al kinazei BRAF sau ulterior acestuia. Pacienţii cu boli autoimune active, melanom ocular, metastaze cerebrale sau leptomeningeale active sau istoric documentat de reacţii adverse de grad înalt legate de tratamentul cu ipilimumab (grad 4 conform CTCAE v4.0), cu excepţia cazurilor de greaţă, fatigabilitate, reacţii legate de administrarea perfuziei sau endocrinopatii, care au ajuns la rezoluție, au fost excluşi din studiu.

În total, 405 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra fie tratament cu nivolumab (n = 272) administrat intravenos pe durata a 60 minute în doză de 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, fie chimioterapie (n = 133) care a constat, în funcţie de decizia investigatorului, fie din dacarbazină (1000 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni), fie din carboplatină (ASC 6 la fiecare 3 săptămâni) şi paclitaxel (175 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni). Randomizarea a fost stratificată în funcţie de BRAF şi statusul tumoral al PD-L1 şi de cel mai bun răspuns la terapia anterioară cu ipilimumab.

Parametrii rezultatului co-principal de eficacitate la primii 120 pacienți tratați cu nivolumab au fost

RRO confirmată, determinată de către Comitetul Independent de Recenzie a Evaluărilor Radiologice (IRRC, Independent Radiology Review Committee) folosind criteriile RECIST, versiunea 1.1 şi evaluarea comparativă a SG pentru nivolumab şi chimioterapie. Parametrii suplimentari ai acestui rezultat au inclus durata şi momentul apariţiei răspunsului.

Vârsta mediană a fost de 60 ani (interval: 23-88). Un procent de 64% dintre pacienţi a fost de sex masculin şi 98% au fost de rasă caucaziană. Scorurile de performanţă ECOG au fost de 0 la 61% dintre pacienţi şi de 1 la 39% dintre aceştia. Majoritatea pacienţilor (75%) au avut, la înrolarea în studiu, boală în stadiul M1c. Un procent de 73% dintre pacienţi a avut melanom cutanat şi 10% melanom la nivelul mucoaselor. Numărul de scheme terapeutice sistemice administrate anterior a fost de 1 la 27% dintre pacienţi, 2 la 51% dintre pacienţi şi > 2 la 21% dintre pacienţi. Un procent de 22% dintre pacienţi a avut tumori la care s-a identificat status pozitiv pentru mutaţia BRAF şi 50% dintre pacienţi au avut tumori care au fost considerate cu status PD-L1 pozitiv. Un procent de 64% dintre pacienţi nu a avut anterior niciun beneficiu clinic (RC/RP sau BS) în timpul tratamentului cu ipilimumab. Caracteristicile iniţiale au fost echilibrate între grupuri, cu excepţia procentului de pacienţi cu antecedente de metastaze cerebrale (19% şi 13% în grupul de tratament cu nivolumab şi, respectiv, chimioterapie) şi a celor cu valori ale LDH peste LSVN la momentul iniţial (51% şi, respectiv, 35%).

La momentul acestei analize finale a RRO, au fost examinate rezultatele provenite de la 120 pacienţi care au fost trataţi cu nivolumab şi de la 47 pacienţi cărora li s-a administrat chimioterapie monitorizați timp de minimum 6 luni. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 12.

Tabelul 12: Cel mai bun răspuns global, intervalul de timp până la obţinerea răspunsului şi durata răspunsului (CA209037) nivolumab chimioterapie (n = 120) (n = 47)

Răspunsul obiectiv confirmat (IRRC) 38 (31,7%) 5 (10,6%) (IÎ 95%) (23,5, 40,8) (3,5, 23,1) Răspuns complet (RC) 4 (3,3%) 0 Răspuns parţial (RP) 34 (28,3%) 5 (10,6%) Boală stabilă (BS) 28 (23,3%) 16 (34,0%)

Durata mediană a răspunsului Luni (interval) Nu a fost atinsă 3,6 (Nu este disponibilă)

Intervalul median până la obţinerea răspunsului Luni (interval) 2,1 (1,6-7,4) 3,5 (2,1-6,1)

Datele disponibile indică faptul că debutul efectului nivolumab este întârziat astfel încât pot trece 2-3 luni până la apariția beneficiului nivolumab superior chimioterapiei.

La nivelul tuturor pacienţilor randomizaţi, RRO a fost de 27,2% (IÎ 95%: 22,0, 32,9) în grupul tratat cu nivolumab şi de 9,8% (IÎ 95%: 5,3, 16,1) în grupul cu chimioterapie. Duratele mediane ale răspunsului au fost de 31,9 luni (interval: 1,4+-31,9) şi, respectiv, de 12,8 luni (interval: 1,3+-13,6+). Riscul relativ aferent SFP pentru nivolumab, comparativ cu chimioterapia a fost de 1,03 (IÎ 95%: 0,78, 1,36). RRO şi SFP au fost evaluate de IRRC conform criteriilor RECIST versiunea 1.1.

Nu au fost diferențe semnificative statistic între tratamentul cu nivolumab și chimioterapie în cadrul analizei finale privind SG. Analiza principală privind SG nu a fost ajustată pentru terapiile ulterioare, 54 (40,6%) dintre pacienţii din braţul cu chimioterapie fiind tratați ulterior cu anti-PD1. Rezultatele privind SG pot fi afectate de renunţarea la tratament, terapii subsecvente neechilibrate şi diferenţele existente între factorii iniţiali. În braţul de tratament cu nivolumab, au fost mai mulţi pacienţi cu factori de prognostic nefavorabil (concentrație crescută a LDH şi metastaze cerebrale) decât în braţul tratat cu chimioterapie.

Eficacitatea în funcţie de statusul mutaţiei BRAF: Răspunsurile obiective la nivolumab (conform definiției criteriului final co-principal) au fost observate la pacienţii cu melanom cu sau fără mutaţie

BRAF. RRO în subgrupul cu mutaţii BRAF a fost de 17% (IÎ 95%: 8,4, 29,0) pentru pacienţii trataţi cu nivolumab şi de 11% (IÎ 95%: 2,4, 29,2) pentru pacienţii trataţi cu chimioterapie, iar în subgrupul cu status BRAF negativ a fost de 30% (IÎ 95%: 24,0, 36,7) şi, respectiv, de 9% (IÎ 95%: 4,6, 16,7).

Riscul relativ aferent SFP pentru nivolumab, comparativ cu chimioterapia a fost de 1,58 (IÎ 95%: 0,87, 2,87) în cazul pacienţilor cu mutaţie BRAF şi de 0,82 (IÎ 95%: 0,60, 1,12) în cazul pacienţilor fără mutaţie BRAF. Riscul relativ aferent SG pentru nivolumab, comparativ cu chimioterapia a fost de 1,32 (IÎ 95%: 0,75, 2,32) în cazul pacienţilor cu mutaţie BRAF şi de 0,83 (IÎ 95%: 0,62, 1,11) în cazul pacienţilor cu status BRAF negativ.

Eficacitatea în funcţie de expresia PD-L1 la nivelul tumorii: Au fost observate răspunsuri obiective la tratamentul cu nivolumab indiferent de expresia PD-L1 la nivelul tumorii. Rolul acestui biomarker (expresia PD-L1 la nivelul tumorii) nu a fost, însă, complet elucidat.

La pacienţii cu nivel al expresiei PD-L1 ≥ 1% la nivelul tumorii, RRO a fost de 33,5% pentru nivolumab (n = 179; IÎ 95%: 26,7, 40,9) şi de 13,5% pentru chimioterapie (n = 74; IÎ 95%: 6,7, 23,5).

În cazul pacienţilor cu nivel al expresiei PD-L1 < 1% la nivelul tumorii, RRO conform evaluării IRRC a fost de 13,0% (n = 69; IÎ 95%: 6,1, 23,3) şi, respectiv, de 12,0% (n = 25; IÎ 95%: 2,5, 31,2).

Riscul relativ aferent SFP pentru nivolumab, comparativ cu chimioterapia a fost de 0,76 (IÎ 95%: 0,54, 1,07) la pacienţii cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul tumorii şi de 1,92 (IÎ 95%: 1,05, 3,5) la pacienţii cu nivel al expresiei PD-L1 < 1% la nivelul tumorii.

Riscul relativ aferent SG pentru nivolumab, comparativ cu chimioterapia a fost de 0,69 (IÎ 95%: 0,49, 0,96) la pacienţii cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul tumorii şi de 1,52 (IÎ 95%: 0,89, 2,57) la pacienţi cu nivel al expresiei PD-L1 < 1% la nivelul tumorii.

Aceste analize la nivel de subgrup trebuie interpretate cu prudenţă, având în vedere dimensiunea redusă a subgrupurilor şi lipsa unei diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte SG la nivelul populaţiei randomizate totale.

Siguranţa şi profilul de tolerabilitate al nivolumab au fost investigate într-un studiu de fază 1, deschis, de creştere a dozei care a înrolat pacienţi cu tipuri tumorale diferite, inclusiv melanom malign. Dintre cei 306 pacienţi trataţi anterior înrolaţi în studiu, 107 au avut melanom şi au fost trataţi cu nivolumab în doză de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg sau 10 mg/kg timp de maxim 2 ani. În cadrul acestei populaţii de pacienţi, răspunsul obiectiv a fost raportat la 33 pacienţi (31%) cu o durată mediană a răspunsului de 22,9 luni (IÎ 95%: 17,0, NR). SFP mediană a fost de 3,7 luni (IÎ 95%: 1,9, 9,3). SG mediană a fost de 17,3 luni (IÎ 95%: 12,5, 37,8), iar ratele estimate ale

SG au fost de 42% (IÎ 95%: 32, 51) la 3 ani, de 35% (IÎ 95%: 26, 44) la 4 ani şi de 34% (IÎ 95%: 25, 43) la 5 ani (perioadă de monitorizare de minimum 45 luni).

Studiul CA209172 a fost un studiu cu un singur braț de tratament, deschis, efectuat cu nivolumab în monoterapie la pacienți cu melanom metastazat în stadiul III (nerezecabil) sau stadiul IV, după tratamentul anterior cu o schemă terapeutică ce conține un anticorp monoclonal anti-CTLA-4.

Siguranța a fost criteriul final principal, iar eficacitatea a fost un criteriu final secundar. Dintre cei 1008 pacienți tratați, 103 (10%) au avut melanom ocular/uveal, 66 (7%) au avut un scor de performanță ECOG egal cu 2, 165 (16%) au avut metastaze SNC asimptomatice, incluzând pacienți tratați și netratați pentru metastazele SNC, 13 (1,3%) au fost pacienți tratați pentru metastaze leptomeningeale, 25 (2%) au avut boală autoimună și 84 (8%) au prezentat evenimente adverse (EA) mediate imun de grad 3-4 la tratamentul anti-CTLA-4 anterior. Nu au fost identificate noi semnale de siguranță în cadrul tuturor pacienților tratați, iar profilul general de siguranță al nivolumab a fost similar pentru subgrupuri. Rezultatele privind eficacitatea, bazate pe ratele de răspuns la săptămâna 12 conform evaluării de către investigator, sunt prezentate mai jos în Tabelul 13.

Tabelul 13: Rata de răspuns la săptămâna 12 - toți pacienții care au putut fi evaluați pentru răspuns și în funcție de subgrup (CA209172) Total Melanom SP ECOG 2 Metastază Boală EAmi de ocular/ SNC autoimună grad 3-4 la uveal anti-CTLA-4

N 161/588 4/61 4/20 20/73 3/16 13/46 (%)a (27,4) (6,6) (20,0) (27,4) (18,8) (28,3) a Răspunsurile au fost evaluate conform criteriilor RECIST 1.1 pentru 588/1008 (58,3%) dintre pacienții care au continuat tratamentul până la săptămâna 12 și care au efectuat o analiză imagistică de monitorizare la săptămâna 12.

Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab sau nivolumab în monoterapie comparativ cu ipilimumab în monoterapie (CA209067)

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg sau a nivolumab 3 mg/kg comparativ cu ipilimumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb (CA209067). Diferențele dintre cele două grupuri cu nivolumab au fost evaluate descriptiv. Studiul a înrolat pacienţi adulți cu melanom confirmat, nerezecabil, în stadiul III sau IV. A fost necesar ca pacienţii să aibă un scor de performanţă ECOG de 0 sau 1. Au fost înrolaţi pacienţi cărora nu li s-a administrat anterior terapie antineoplazică sistemică pentru melanomul nerezecabil sau metastazat.

Tratamentul adjuvant sau neoadjuvant anterior a fost permis în cazul în care a fost încheiat cu cel puţin 6 săptămâni înainte de randomizare. Pacienţi cu boală autoimună activă, melanom ocular/uveal sau metastaze cerebrale sau leptomeningeale active au fost excluşi din studiu.

În total, 945 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra nivolumab în asociere cu ipilimumab (n = 314), nivolumab în monoterapie (n = 316) sau ipilimumab în monoterapie (n = 315).

Pacienţilor din braţul de tratament cu terapie asociată li s-a administrat nivolumab 1 mg/kg pe durata a 60 minute şi ipilimumab 3 mg/kg pe durata a 90 minute, administrate intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze, urmate de nivolumab 3 mg/kg în monoterapie la fiecare 2 săptămâni.

Pacienţilor din braţul de tratament cu nivolumab în monoterapie li s-a administrat nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni. Pacienţilor din braţul comparator li s-a administrat ipilimumab 3 mg/kg şi placebo similar nivolumab intravenos la fiecare 3 săptămâni pentru 4 doze urmate de placebo la fiecare 2 săptămâni. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de nivelul expresiei PD-L1 (≥ 5% comparativ cu < 5% expresie la nivelul membranei celulelor tumorale), de statusul mutaţiei BRAF şi de stadiul M conform sistemului de stadializare AJCC (American Joint Committee on Cancer,

Comitetul American Comun pentru Cancer). Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Evaluările tumorale au fost efectuate la 12 săptămâni după randomizare şi ulterior la fiecare 6 săptămâni pe durata primului an şi la fiecare 12 săptămâni ulterior. Parametrii rezultatului principal au fost supravieţuirea fără progresia bolii şi SG. RRO şi durata răspunsului au fost de asemenea evaluate.

Caracteristicile iniţiale au fost echilibrate între cele trei grupuri de tratament. Vârsta mediană a fost de 61 ani (interval: 18-90 ani), 65% dintre pacienţi au fost de sex masculin, iar 97% au fost de rasă caucaziană. Scorul de performanţă ECOG a fost 0 (73%) sau 1 (27%). Majoritatea pacienţilor au avut boală în stadiul IV AJCC (93%); 58% au avut boală M1c la momentul înrolării în studiu. La un procent de 22% dintre pacienţi s-a administrat anterior terapie adjuvantă. Un procent de 32% dintre pacienţi a avut melanom cu mutaţie BRAF; 26,5% dintre pacienți au avut expresie celulară membranară la nivelul tumorii a PD-L1 ≥ 5%. Un procent de 4% dintre pacienţi a avut antecedente de metastaze cerebrale, iar 36% au avut un nivel iniţial al LDH mai mare decât LSVN la înrolarea în studiu. Printre pacienții cu expresie tumorală cuantificabilă a PD-L1, distribuția a fost echilibrată între cele trei grupuri de tratament. Expresia tumorală a PD-L1 a fost determinată prin utilizarea testului

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

La analiza primară (perioadă minimă de monitorizare de 9 luni), SFP mediană a fost de 6,9 luni la grupul tratat cu nivolumab comparativ cu 2,9 luni la grupul tratat cu ipilimumab (RR = 0,57,

IÎ 99,5%: 0,43, 0,76; p < 0,0001). SFP mediană a fost de 11,5 luni la grupul tratat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, comparativ cu 2,9 luni la grupul tratat cu ipilimumab (RR = 0,42,

IÎ 99,5%: 0,31, 0,57; p < 0,0001).

Rezultatele privind SFP din analiza descriptivă (cu o perioadă minimă de monitorizare de 90 luni) sunt prezentate în Figura 2 (toată populația randomizată), Figura 3 (la valoarea limită a PD-L1 de 5%) și

Figura 4 (la valoarea limită a PD-L1 de 1%).

Figura 2: Supravieţuirea fără progresia bolii (CA209067)

Supraviețuire fără progresia bolii, conform evaluării investigatorului (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab 314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 -

Nivolumab 316 1520 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 2 -

Ipilimumab 315 78 46 34 38 28 16 15 12 10 9 9 7 1 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 189/314), valoare mediană și IÎ 95%: 11,50 (8,90, 20,04).

Rata de SFP la 12 luni și IÎ 95%: 49% (44, 55), rata de SFP la 60 luni și IÎ 95%: 36% (32, 42), rata de SFP la 90 luni și IÎ 95%: 33% (27, 39)  Nivolumab (evenimente: 208/316), valoare mediană și IÎ 95%: 6,93 (5,13, 10,18).

Rata de SFP la 12 luni și IÎ 95%: 42% (36, 47), rata de SFP la 60 luni și IÎ 95%: 29% (24, 35), rata de SFP la 90 luni și IÎ 95%: 27% (22, 33)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 261/315), valoare mediană și IÎ 95%: 2,86 (2,79, 3,09).

Rata de SFP la 12 luni și IÎ 95%: 18% (14, 23), rata de SFP la 60 luni și IÎ 95%: 8% (5, 12), rata de SFP la 90 luni și IÎ 95%: 7% (4, 11) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,42 (0,35, 0,51) Nivolumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,53 (0,44, 0,64) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,79 (0,65, 0,97)

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Figura 3: Supravieţuirea fără progresia bolii în funcţie de nivelul expresiei PD-L1: valoare limită 5% (CA209067)

Expresia PD-L1 < 5%

Supraviețuire fără pregresia bolii (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab 210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 -

Nivolumab 208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 39 27 12 0 -

Ipilimumab 202 45 26 19 18 16 14 13 10 7 6 5 4 4 3 0 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 127/210), valoare mediană și IÎ 95%: 11,17 (7,98, 17,51)  Nivolumab (evenimente: 139/208), valoare mediană și IÎ 95%: 5,39 (2,96, 7,13)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 171/202), valoare mediană și IÎ 95%: 2,79 (2,76, 3,02) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,42 (0,33, 0,53) Nivolumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,54 (0,43, 0,68) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,77 (0,61, 0,98)

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Expresia PD-L1 ≥ 5%

Supraviețuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab + ipilimumab 68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 -

Nivolumab 80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 20 18 14 7 0 -

Ipilimumab 75 24 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 36/68), valoare mediană și IÎ 95%: 22,11 (9,72, 82,07)

- ------- Nivolumab (evenimente: 48/80), valoare mediană și IÎ 95%: 22,34 (9,46, 39,13)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 60/75), valoare mediană și IÎ 95%: 3,94 (2,79, 4,21) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,38 (0,25, 0,58) Nivolumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,43 (0,29, 0,64) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,89 (0,58, 1,35)

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Figura 4: Supravieţuirea fără progresia bolii în funcţie de nivelul expresiei PD-L1: valoare limită 1% (CA209067)

Expresia PD-L1 < 1%

Supraviețuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab 123 65 51 46 41 38 36 33 39 29 28 25 24 23 0 -

Nivolumab 117 44 35 33 30 26 24 29 17 15 11 9 9 5 0 -

Ipilimumab 113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 0 0 0 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 76/123), valoare mediană și IÎ 95%: 11,17 (6,93, 22,18)  Nivolumab (evenimente: 85/117), valoare mediană și IÎ 95%: 2,83 (2,76, 5,62)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 94/113), valoare mediană și IÎ 95%: 2,73 (2,66, 2,83) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,39 (0,28, 0,53) Nivolumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,59 (0,44, 0,79) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,66 (0,48, 0,90)

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Expresia PD-L1 ≥ 1%

Supraviețuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab 155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 37 1 -

Nivolumab 171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 -

Ipilimumab 164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 90/155), valoare mediană și IÎ 95%: 16,13 (8,90, 45,08)

- ------- Nivolumab (evenimente: 102/171), valoare mediană și IÎ 95%: 16,20 (8,11, 27,60)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 137/164), valoare mediană și IÎ 95%: 3,48 (2,83, 4,17) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,42 (0,32, 0,55) Nivolumab vs. ipilimumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,45 (0,35, 0,59) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - risc relativ și IÎ 95%: 0,92 (0,69, 1,22)

Analiza finală (primară) a SG a fost realizată în momentul în care toţi pacienţii fuseseră monitorizați pe o perioadă minimă de 28 luni. La 28 luni, SG mediană nu a fost atinsă la grupul tratat cu nivolumab, comparativ cu 19,98 luni la grupul tratat cu ipilimumab (RR = 0,63, IÎ 98%: 0,48, 0,81; valoarea p: < 0,0001). SG mediană nu a fost atinsă la grupul tratat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, comparativ cu grupul tratat cu ipilimumab (RR = 0,55, IÎ 98%: 0,42, 0,72; valoarea p: < 0,0001).

Rezultatele privind SG la o analiză descriptivă suplimentară efectuată la o perioadă minimă de monitorizare de 90 luni, arată rezultate compatibile cu analiza primară inițială. Rezultatele privind SG după această analiză de monitorizare, sunt prezentate în Figura 5 (toată populația randomizată),

Figura 6 și Figura 7 (la valoarea limită a PD-L1 de 5% și 1%).

Analiza SG nu a fost ajustată în funcţie de terapiile administrate ulterior. La 36,0% dintre pacienţii din braţul cu terapie asociată, 49,1% dintre pacienţii din braţul cu nivolumab în monoterapie şi 66,3% dintre pacienţii din braţul cu terapie cu ipilimumab s-a administrat ulterior terapie sistemică. La 19,1% dintre pacienţii din braţul cu terapie asociată, 34,2% dintre pacienţii din braţul cu nivolumab în monoterapie şi 48,3% dintre pacienţii din braţul cu terapie cu ipilimumab s-a administrat ulterior imunoterapie (inclusiv terapie cu anticorpi anti-PD1, anti-CTLA-4 sau alte tipuri de imunoterapie).

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Figura 5: Supravieţuirea generală (CA209067) - Perioadă minimă de monitorizare de 90 luni

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab+ipilimumab 314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 1429 7 -

Nivolumab 316 266 2308758 145 1437 134 130 126 123 120 107 4 -

Ipilimumab 315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 162/314), valoare mediană și IÎ 95%: 72,08 (38,18, N.A.)

Rata de SG și IÎ 95% la 12 luni: 73% (68, 78), 24 luni: 64% (59, 69), 36 luni: 58% (52, 63), 60 luni: 52% (46, 57) și la 90 luni: 48% (42, 53)  Nivolumab (evenimente: 182/316), valoare mediană și IÎ 95%: 36,93 luni (28,25, 58,71)

Rata de SG și IÎ 95% la 12 luni: 74% (69, 79), 24 luni: 59% (53, 64), 36 luni: 52% (46, 57), 60 luni: 44% (39, 50) și la 90 luni: 42% (36, 47)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 235/315), valoare mediană și IÎ 95%: 19,94 luni (16,85, 24,61)

Rata de SG și IÎ 95% la 12 luni: 67% (61, 72), 24 luni: 45% (39, 50), 36 luni: 34% (29, 39), 60 luni: 26% (22, 31) și la 90 luni: 22% (18, 27) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,53 (0,44, 0,65) Nivolumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,63 (0,52, 0,77) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - RR (IÎ 95%): 0,84 (0,68, 1,04)

Probabilitatea de supraviețuire generală

Figura 6: Supraviețuirea generală în funcție de nivelul expresiei PD-L1: valoare limită 5% (CA209067) - Perioadă minimă de monitorizare de 90 luni

Expresia PD-L1 < 5%

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab+ipilimumab 210 178 146 139 130 123 116 109 106 104 102 100 98 96 96 88 6 -

Nivolumab 208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 -

Ipilimumab 202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 109/210), valoare mediană și IÎ 95%: 65,94 (32,72, N.A.)  Nivolumab (evenimente: 121/208), valoare mediană și IÎ 95%: 35,94 luni (23,06, 60,91)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 157/202), valoare mediană și IÎ 95%: 18,40 luni (13,70, 22,51) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,51 (0,40, 0,66) Nivolumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,62 (0,49, 0,79) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - RR (IÎ 95%): 0,83 (0,64, 1,07)

Probabilitatea de supraviețuire generală

Expresia PD-L1 ≥ 5%

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab+ipilimumab 68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 -

Nivolumab 80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 -

Ipilimumab 75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 33/68), valoare mediană și IÎ 95%: N.A. (39,06, N.A.)

- ------- Nivolumab (evenimente: 41/80), valoare mediană și IÎ 95%: 64,28 luni (33,64, N.A.)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 51/75), valoare mediană și IÎ 95%: 28,88 luni (18,10, 44,16) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,61 (0,39, 0,94) Nivolumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,61 (0,41, 0,93) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - RR (IÎ 95%): 0,99 (0,63, 1,57)

Probabilitatea de supraviețuire generală

Figura 7: Supravieţuirea generală în funcţie de nivelul expresiei PD-L1: valoare limită 1% (CA209067) - Perioadă minimă de monitorizare de 90 luni

Expresia PD-L1 < 1%

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab+ipilimumab 123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 -

Nivolumab 117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 -

Ipilimumab 113 87 71 57 44 36 33 32 38 27 22 22 22 22 18 0 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 66/123), valoare mediană și IÎ 95%: 61,44 (26,45, N.A.)  Nivolumab (evenimente: 76/117), valoare mediană și IÎ 95%: 23,46 luni (13,01, 36,53)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 87/113), valoare mediană și IÎ 95%: 18,56 luni (13,67, 23,20) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,55 (0,40, 0,76) Nivolumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,77 (0,57, 1,05) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - RR (IÎ 95%): 0,71 (0,51, 0,99)

Probabilitatea de supraviețuire generală

Expresia PD-L1 ≥ 1%

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab+ipilimumab 155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 -

Nivolumab 1759 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 -

Ipilimumab 164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (evenimente: 76/155), valoare mediană și IÎ 95%: 82,30 (39,06, N.A.)

- ------- Nivolumab (evenimente: 86/171), valoare mediană și IÎ 95%: 85,09 luni (39,00, N.A.)

- - -- - - Ipilimumab (evenimente: 121/164), valoare mediană și IÎ 95%: 21,49 luni (16,85, 29,08) Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,52 (0,39, 0,70) Nivolumab vs. ipilimumab - RR (IÎ 95%): 0,52 (0,39, 0,69) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - RR (IÎ 95%): 1,01 (0,74, 1,37)

Probabilitatea de supraviețuire generală

Perioada minimă de monitorizare pentru analiza RRO a fost de 90 luni. Răspunsurile au fost sumarizate în Tabelul 14.

Tabelul 14: Răspunsul obiectiv (CA209067) nivolumab + ipilimumab nivolumab ipilimumab (n = 314) (n = 316) (n = 315)

Răspunsul obiectiv 183 (58%) 142 (45%) 60 (19%) (IÎ 95%) (52,6, 63,8) (39,4, 50,6) (14,9, 23,8)

Raportul probabilităţilor (OR, odds ratio) (vs. ipilimumab) 6,35 3,5 (IÎ 95%) (4,38, 9,22) (2,49, 5,16)

Răspuns complet (RC) 71 (23%) 59 (19%) 19 (6%)

Răspuns parțial (RP) 112 (36%) 83 (26%) 41 (13%)

Boală stabilă (BS) 38 (12%) 29 (9%) 69 (22%)

Durata răspunsului

Valoare mediană (interval), luni N.A. 90,8 19,3 (69,1-N.A.) (45,7-N.A.) (8,8-47,4)

Procent cu durată a răspunsului ≥ 12 luni 68% 73% 44%

Procent cu durată a răspunsului ≥ 24 luni 58% 63% 30%

RRO (IÎ 95%) în funcţie de expresia PD-L1 la nivelul tumorii < 5% 56% (48,7, 62,5) 43% (36, 49,8) 18% (12,8, 23,8) n = 210 n = 208 n = 202 ≥ 5% 72% (59,9, 82,3) 59% (47,2, 69,6) 21% (12,7, 32,3) n = 68 n = 80 n = 75 < 1% 54% (44,4, 62,7) 36% (27,2, 45,3) 18% (11,2, 26,0) n = 123 n = 117 n = 113 ≥ 1% 65% (56,4, 72) 55% (47,2, 62,6) 20% (13,7, 26,4) n = 155 n = 171 n = 164

Ambele brațe de tratament care au inclus nivolumab au demonstrat un beneficiu semnificativ în privința SFP și SG mai mare comparativ cu ipilimumab singur. Rezultatele observate privind SFP la 18 luni de monitorizare şi rezultatele privind RRO şi SG la 28 luni de monitorizare au fost demonstrate constant în subgrupurile de pacienţi, stabilite în funcţie de valoarea iniţială a scorului de performanţă ECOG, statusul mutaţiei BRAF, stadiul M, vârstă, antecedente de metastaze cerebrale şi nivel iniţial al LDH. Aceeaşi observaţie s-a menţinut şi în cazul rezultatelor privind SG după o perioadă minimă de monitorizare de 90 luni.

La cei 131 pacienţi care au oprit tratamentul asociat din cauza unei reacţii adverse după o perioadă de monitorizare de 28 luni, RRO a fost de 71% (93/131), un procent de 20% (26/131) obţinând un răspuns complet, iar SG mediană nu a fost atinsă.

Ambele braţe de tratament care au inclus nivolumab au demonstrat rate mai mari de răspuns obiectiv decât ipilimumab indiferent de nivelurile expresiei PD-L1. Valorile RRO au fost mai mari pentru asocierea nivolumab cu ipilimumab raportat la utilizarea nivolumab în monoterapie pentru toate nivelurile expresiei tumorale a PD-L1 (Tabelul 14) după 90 luni de monitorizare, cel mai bun răspuns total fiind reprezentat de un răspuns complet, acesta corelându-se cu o îmbunătăţire a supravieţuirii.

După 90 luni de monitorizare, duratele mediane ale răspunsului pentru pacienţii cu nivel de expresie tumorală a PD-L1 ≥ 5% au fost de 78,19 luni (interval: 18,07-N.A.) în braţul cu terapie asociată, de 77,21 luni (interval: 26,25-N.A.) în braţul cu nivolumab în monoterapie și de 31,28 luni (interval: 6,08-N.A.) în braţul de tratament cu ipilimumab. La un nivel de expresie tumorală a

PD-L1 < 5%, duratele mediane ale răspunsului nu au fost atinse (interval: 61,93-N.A.) în brațul cu terapie asociată, au fost de 90,84 luni (interval: 50,43-N.A.) în brațul cu nivolumab în monoterapie și de 19,25 luni (interval: 5,32-47,44) în brațul de tratament cu ipilimumab în monoterapie.

Nu se poate stabili o valoare limită clară pentru expresia PD-L1 când se iau în considerare rezultatele clinice relevante cum este răspunsul tumoral, SFP şi SG. Rezultatele analizelor post-hoc, exploratorii, multivariate au identificat caracteristici ale pacientului şi ale tumorii (cum ar fi scorul de performanţă

ECOG, stadiul M, LDH iniţial, statusul mutaţiei BRAF, expresia PD-L1 şi sexul) care pot contribui la rezultatul privind supravieţuirea.

După 90 luni de monitorizare, pacienţii cu mutaţie BRAF[V600] şi cei cu status BRAF negativ randomizaţi pentru a li se administra nivolumab în asociere cu ipilimumab au avut o SFP mediană de 16,76 luni (IÎ 95%: 8,28, 32,0) şi, respectiv, 11,7 luni (IÎ 95%: 7,0, 19,32), în timp ce pacienţii din braţul cu nivolumab în monoterapie au avut o SFP mediană de 5,62 luni (IÎ 95%: 2,79, 9,46) şi, respectiv, 8,18 luni (IÎ 95%: 5,13, 19,55). Pacienții cu mutație BRAF[V600] și cei cu status BRAF negativ randomizați pentru a li se administra ipilimumab în monoterapie au avut o SFP mediană de 3,09 luni (IÎ 95%: 2,79, 5,19) și, respectiv, 2,83 luni (IÎ 95%: 2,76, 3,06).

După 90 luni de monitorizare, pacienţii cu mutaţie BRAF[V600] şi cei cu status BRAF negativ randomizaţi pentru a li se administra nivolumab în asociere cu ipilimumab au avut o RRO de 67,0% (IÎ 95%: 57,0, 75,9; n = 103) şi, respectiv, 54,0% (IÎ 95%: 47,1, 60,9; n = 211), în timp ce pacienţii din braţul cu nivolumab în monoterapie au avut o RRO de 37,87% (IÎ 95%: 28,2, 48,1; n = 98) şi, respectiv, 48,2% (IÎ 95%: 41,4, 55,0; n = 218). Pacienții cu mutație BRAF[V600] și cei cu status

BRAF negativ randomizați pentru a li se administra ipilimumab în monoterapie au avut o RRO de 23,0% (IÎ 95%: 15,2, 32,5; n = 100) și, respectiv, 17,2% (IÎ 95%: 12,4, 22,9; n = 215).

După o perioadă de monitorizare de 90 luni, la pacienții cu mutație BRAF [V600], SG mediană nu a fost atinsă în brațul cu terapie asociată și a fost de 45,5 luni în brațul cu nivolumab în monoterapie. SG mediană pentru pacienții cu mutație BRAF [V600] în brațul de tratament cu ipilimumab în monoterapie a fost de 24,6 luni. La pacienții cu status BRAF negativ, SG mediană a fost de 39,06 luni în brațul cu terapie asociată, 34,37 luni în brațul cu nivolumab în monoterapie și de 18,5 luni în brațul de tratament cu ipilimumab în monoterapie. Ratele de risc relativ aferente SG pentru nivolumab în asociere cu ipilimumab comparativ cu nivolumab în monoterapie au fost de 0,66 (IÎ 95%: 0,44, 0,98) pentru pacienţii cu mutaţie BRAF[V600] şi de 0,95 (IÎ 95%: 0,74, 1,22) pentru cei cu status BRAF negativ.

Studiul CA209069 a fost un studiu de fază 2, randomizat, dublu-orb care a comparat asocierea nivolumab și ipilimumab cu ipilimumab utilizat singur la 142 pacienţi cu melanom în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat), având criterii de includere similare celor din studiul CA209067 și analiza primară la pacienţi cu melanom cu status BRAF negativ (77% dintre pacienți). RRO evaluată de investigator a fost de 61% (IÎ 95%: 48,9, 72,4) pentru brațul terapie asociată (n = 72) comparativ cu 11% (IÎ 95%: 3,0, 25,4) pentru braţul cu ipilimumab (n = 37). Ratele estimate ale SG la 2 și 3 ani au fost de 68% (IÎ 95%: 56, 78) și, respectiv, 61% (IÎ 95%: 49, 71) pentru braţul cu terapie asociată (n = 73) și de 53% (IÎ 95%: 36, 68) și, respectiv, 44% (IÎ 95%: 28, 60) pentru braţul cu ipilimumab (n = 37).

Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab comparativ cu placebo (CA20976K)

Siguranța și eficacitatea nivolumab 480 mg în monoterapie pentru tratamentul pacienților cu melanom rezecat complet au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb (CA20976K). Studiul a înrolat pacienți având un scor de performanță ECOG de 0 sau 1, cu melanom în stadiul IIB sau IIC (conform sistemului de stadializare AJCC ediția a 8-a) confirmat histologic și rezecat chirurgical complet. Înrolarea în studiu a fost condiționată de rezecția completă a melanomului primar cu margini negative și de un rezultat negativ al unei biopsii de ganglion limfatic santinelă în decurs de 12 săptămâni înainte de randomizare. Pacienții au fost înrolați indiferent de statusul tumoral al PD-L1.

Studiul a exclus pacienții cu melanom ocular/uveal sau mucozal, boală autoimună activă, orice afecțiune ce necesită tratament sistemic fie cu corticosteroizi (≥ 10 mg prednison zilnic sau echivalent) sau cu altă medicație imunosupresoare, precum și pacienții tratați anterior pentru melanom, cu excepția celor care au fost supuși intervenției chirurgicale.

În total, 790 pacienţi au fost randomizaţi (2:1) pentru a li se administra fie nivolumab (n = 526) intravenos pe durata a 30 minute în doză de 480 mg la fiecare 4 săptămâni sau placebo (n = 264), până la 1 an sau până la recidiva bolii sau toxicitate inacceptabilă. Randomizarea a fost stratificată în funcție de categoria T conform sistemului de stadializare AJCC ediția a 8-a (T3b comparativ cu T4a comparativ cu T4b). Evaluările tumorale au fost efectuate la fiecare 26 săptămâni între anii 1-3 și la fiecare 52 săptămâni după anul 3 până în anul 5. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea fără recidivă (SFR). SFR, evaluată de către investigator, a fost definită ca un interval de timp dintre data randomizării și data primei recidive (recidivă locală, regională sau metastază la distanță), a primei apariții a unui nou melanom primar sau data survenirii morții din orice cauză, oricare dintre acestea a avut loc prima. Criteriile secundare de evaluare au inclus SG și supraviețuirea fără metastaze la distanță (SFMD).

Caracteristicile iniţiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 62 ani (interval: 19-92), 61% dintre pacienți au fost de sex masculin, iar 98% au fost de rasă caucaziană. Scorul inițial de performanță ECOG a fost 0 (94%) sau 1 (6%). Un procent de 60% dintre pacienți a avut boală în stadiul IIB, iar un procent de 40% dintre pacienți a avut boală în stadiul IIC.

La o analiză interimară primară predefinită (perioadă minimă de monitorizare de 7,8 luni), a fost demonstrată o îmbunătățire semnificativă statistic a SFR pentru nivolumab, comparativ cu placebo,

RR fiind de 0,42 (IÎ 95%: 0,30, 0,59; p < 0,0001). La o analiză actualizată descriptivă a SFR (perioadă minimă de monitorizare de 15,6 luni), tratamentul cu nivolumab a continuat să demonstreze îmbunătățirea SFR, RR fiind de 0,53 (IÎ 95%: 0,40, 0,71). SG nu a fost concludentă. Rezultatele raportate din analizele cu o perioadă minimă de monitorizare de 15,6 luni sunt sumarizate în

Tabelul 15 și Figura 8.

Tabelul 15: Rezultatele privind eficacitatea (CA20976K) nivolumab placebo (n = 526) (n = 264)

Supraviețuirea fără recidivă, cu o perioadă minimă de monitorizare de 15,6 luni

Supraviețuire fără recidivă

Evenimente 102 (19,4%) 84 (31,8%)

Riscul relativa 0,53

IÎ 95% (0,40, 0,71)

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) Nu a fost atinsă 36,14 (24,77, nu a fost atinsă)

Rata (IÎ 95%) la 12 lunib 88,8 (85,6, 91,2) 81,1 (75,7, 85,4)

Rata (IÎ 95%) la 18 lunib 83,9 (80,3, 86,9) 70,7 (64,5, 76,1) a Bazat pe model stratificat de riscuri proporționale Cox. b Pe baza estimărilor Kaplan-Meier.

Beneficiul privind SFR a fost constant pentru subgrupurile cheie stabilite în funcție de stadiul bolii, categoria T și vârstă.

Figura 8: Supraviețuirea fără recidivă (CA20976K)

Supraviețuire fără recidivă, conform evaluării investigatorului (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab 526 492 474 456 422 386 2910 122 74 40 22 13 0

Placebo 264 244 224 208 193 165 120 77 44 25 12 7 4 0  Nivolumab (evenimente: 102/526), valoare mediană şi IÎ 95%: nu a fost atinsă

- - -- - - Placebo (evenimente: 84/264), valoare mediană și IÎ 95%: 36,14 (24,77, nu a fost atinsă) Nivolumab vs. placebo - RR (IÎ 95%): 0,53 (0,40, 0,71)

Bazat pe data limită de analiză a datelor: 21 februarie 2023, perioadă minimă de monitorizare de 15,6 luni

Datele privind expresia tumorală a PD-L1 au fost disponibile pentru 302/790 (38,2%) pacienți randomizați (36,3% și 42,0% în brațul de tratament cu nivolumab și, respectiv, în brațul cu administrare de placebo), deoarece expresia PD-L1 nu a reprezentat un factor de stratificare pentru randomizare. Analizele exploratorii ale SFR în funcție de expresia PD-L1 au demonstrat un RR pentru nivolumab comparativ cu placebo de 0,43 (IÎ 95%: 0,22, 0,84) la pacienții (N=167) cu expresie

PD-L1 ≥ 1%, 0,82 (IÎ 95%: 0,44, 1,54) la pacienții (N=135) cu expresie PD-L1 < 1% și 0,50 (IÎ 95%: 0,34, 0,73) la pacienții (N=488) cu expresie PD-L1 nedeterminată/neraportată/care nu poate fi evaluată.

Siguranța și eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul pacienților cu melanom rezecat complet au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb (CA209238). Studiul a înrolat pacienți adulți, având un scor de performanță ECOG de 0 sau 1, cu melanom în stadiul IIIB/C sau în stadiul IV (conform sistemului de stadializare AJCC ediția a 7-a) confirmat histologic și rezecat chirurgical complet. Conform sistemului de stadializare AJCC ediția a 8-a, aceste stadii corespund pacienților cu melanom extins la ganglionii limfatici sau metastazat. Pacienţii au fost înrolaţi indiferent de statusul tumoral al PD-L1. Pacienții cu antecedente de boală autoimună, sau orice afecțiune ce necesită tratament sistemic fie cu corticosteroizi (≥ 10 mg prednison zilnic sau echivalent) sau cu altă medicație imunosupresoare, precum și pacienții tratați anterior pentru melanom (cu excepția pacienților care au fost supuși intervenției chirurgicale, celor care au fost tratați cu radioterapie adjuvantă după rezecția neurochirurgicală a leziunilor sistemului nervos central și celor care au încheiat un tratament adjuvant cu interferon cu cel puțin 6 luni înainte de randomizare) și pacienții cărora li s-a administrat anterior terapie cu anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 sau anti-CTLA-4 (inclusiv ipilimumab sau orice alt anticorp sau medicament care

Probabilitatea de supraviețuire fără recidivă acționează specific asupra co-stimulării celulelor T sau pe calea punctelor de control) au fost excluși din studiu.

În total, 906 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab 3 mg/kg (n = 453) la fiecare 2 săptămâni sau ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) la fiecare 3 săptămâni, pentru primele 4 doze, și apoi la fiecare 12 săptămâni, începând din săptămâna 24 și până la 1 an. Randomizarea a fost stratificată în funcție de expresia PD-L1 la nivelul tumorii (≥ 5% comparativ cu < 5%/nedeterminată) și de stadiul bolii conform sistemului de stadializare AJCC. Evaluările tumorale au fost efectuate la fiecare 12 săptămâni în primii 2 ani, și, ulterior, la fiecare 6 luni. Criteriul final principal a fost supraviețuirea fără recidivă (SFR). SFR, evaluată de către investigator, a fost definită ca un interval de timp dintre data randomizării și data primei recidive (recidivă locală, regională sau metastază la distanță), a primei apariții a unui nou melanom primar sau data survenirii morții din orice cauză, oricare dintre acestea a avut loc prima.

Caracteristicile iniţiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 55 ani (interval: 18-86), 58% dintre pacienți au fost de sex masculin, iar 95% au fost de rasă caucaziană. Scorul inițial de performanță ECOG a fost 0 (90%) sau 1 (10%). Majoritatea pacienților au avut boală în stadiu III AJCC (81%) și 19% dintre pacienți au avut boală în stadiu IV.

Patruzeci și opt la sută dintre pacienți au avut ganglioni limfatici vizualizați macroscopic, iar 32% au avut ulcerații ale tumorii. Patruzeci și doi la sută dintre pacienți au prezentat mutația BRAF V600, în timp ce 45% au fost fără mutație BRAF și 13% au fost cu status BRAF necunoscut. În ceea ce privește expresia PD-L1 la nivelul tumorii, 34% dintre pacienți au avut o expresie PD-L1 ≥ 5%, iar 62% au avut o expresie PD-L1 < 5%, conform determinării prin testare în studiul clinic. Distribuția pacienților cu expresie tumorală a PD-L1 cuantificabilă a fost echilibrată între cele două grupe de tratament.

Expresia PD-L1 la nivelul tumorii a fost determinată utilizând testul PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

La o analiză interimară primară predefinită (perioadă minimă de monitorizare de 18 luni), a fost demonstrată o îmbunătățire semnificativă statistic a SFR pentru nivolumab, comparativ cu ipilimumab, RR fiind de 0,65 (IÎ 97,56%: 0,51, 0,83; p < 0,0001 pe baza unui test log-rank stratificat).

La o analiză actualizată descriptivă a SFR, cu o perioadă minimă de monitorizare de 24 luni, a fost confirmată îmbunătățirea SFR, RR fiind de 0,66 (IÎ 95%: 0,54, 0,81; p < 0,0001), iar SG nu a fost concludentă. Rezultatele privind eficacitatea, cu o perioadă minimă de monitorizare de 36 luni (analiza finală predefinită a SFR) și de 48 luni (analiza finală predefinită a SG), sunt prezentate în Tabelul 16 și în Figura 9 și Figura 10 (toată populația randomizată).

Tabelul 16: Rezultatele privind eficacitatea (CA209238) nivolumab ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) (n = 453)

Analiza finală predefinită

Supraviețuirea fără recidivă, cu o perioadă minimă de monitorizare de 36 luni Evenimente 188 (41,5%) 239 (52,8%)

Riscul relativa 0,68

IÎ 95% (0,56, 0,82)

Valoarea p p < 0,0001 Valoarea mediană (IÎ 95%) Nu a fost atinsă (38,67, nu a fost 24,87 (16,62, 35,12) (luni) atinsă) nivolumab ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) (n = 453)

Supraviețuirea fără recidivă, cu o perioadă minimă de monitorizare de 48 luni Evenimente 212 (46,8%) 253 (55,8%)

Riscul relativa 0,71

IÎ 95% (0,60, 0,86) Valoarea mediană (IÎ 95%) 52,37 (42,51, nu a fost atinsă) 24,08 (16,56, 35,09) (luni) Rata (IÎ 95%) la 12 luni 70,4 (65,9, 74,4) 60,0 (55,2, 64,5) Rata (IÎ 95%) la 18 luni 65,8 (61,2, 70,0) 53,0 (48,1, 57,6) Rata (IÎ 95%) la 24 luni 62,6 (57,9, 67,0) 50,2 (45,3, 54,8) Rata (IÎ 95%) la 36 luni 57,6 (52,8, 62,1) 44,4 (39,6, 49,1) Rata (IÎ 95%) la 48 luni 51,7 (46,8, 56,3) 41,2 (36,4, 45,9)

Analiza finală predefinită

Supraviețuirea generală, cu o perioadă minimă de monitorizare de 48 luni Evenimente 100 (22,1%) 111 (24,5%)

Riscul relativa 0,87

IÎ 95,03% (0,66, 1,14)

Valoarea p 0,3148 Valoarea mediană (IÎ 95%) Nu a fost atinsă Nu a fost atinsă (luni) Rata (IÎ 95%) la 12 luni 96,2 (93,9, 97,6) 95,3 (92,8, 96,9) Rata (IÎ 95%) la 18 luni 91,9 (88,9, 94,1) 91,8 (88,8, 94,0) Rata (IÎ 95%) la 24 luni 88,0 (84,6, 90,7) 87,8 (84,4, 90,6) Rata (IÎ 95%) la 36 luni 81,7 (77,8, 85,1) 81,6 (77,6, 85,0) Rata (IÎ 95%) la 48 luni 77,9 (73,7, 81,5) 76,6 (72,2, 80,3) a Derivat dintr-un model de riscuri proporționale stratificat.

Pentru o perioadă minimă de monitorizare de 36 luni, studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFR la pacienții randomizați pentru brațul de tratament cu nivolumab, comparativ cu brațul de tratament cu ipilimumab 10 mg/kg. Beneficiul privind SFR a fost demonstrat în mod constant în cadrul subgrupurilor stabilite în funcție de expresia PD-L1 la nivelul tumorii, statusul BRAF și stadiul bolii. Pentru o perioadă minimă de monitorizare de 48 luni, așa cum este prezentat în Figura 9, studiul a continuat să demonstreze îmbunătățirea SFR în brațul de tratament cu nivolumab, comparativ cu brațul de tratament cu ipilimumab. Beneficiul privind SFR a fost constant în cadrul tuturor subgrupurilor.

Figura 9: Supraviețuirea fără recidivă (CA209238)

Supraviețuire fără recidivă (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab 453 395 354 332 3193 283 2762 250 245 240 233 224 218 206 147 37 1

Ipilimumab 453 366 316 273 253 234 220 208 20985 177 1768 163 154 113 32 10 0

- - -- - - Nivolumab  Ipilimumab

Probabilitatea de supraviețuire fără recidivă

Figura 10: Supraviețuirea generală (CA209238)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab 453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45

Ipilimumab 453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40 0 0

- - -- - - Nivolumab  Ipilimumab

Pentru o perioadă minimă de monitorizare de 48 luni, așa cum este prezentat în Figura 10, SG mediană nu a fost atinsă în niciunul dintre grupuri (RR = 0,87, IÎ 95,03%: 0,66, 1,14; valoarea p: 0,3148).

Datele privind supraviețuirea generală sunt afectate de efectele terapiilor anti-cancer ulterioare eficace.

Terapia sistemică ulterioară a fost administrată la 33% dintre pacienții din brațul de tratament cu nivolumab și la 42% dintre pacienții din brațul de tratament cu ipilimumab. Imunoterapia ulterioară (inclusiv terapie cu anticorpi anti-PD1, anti-CTLA-4 sau alte tipuri de imunoterapie) a fost administrată la 23% dintre pacienții din brațul de tratament cu nivolumab și la 34% dintre pacienții din brațul de tratament cu ipilimumab.

Calitatea vieții (QoL, quality of life) s-a menținut stabilă și aproape de valorile inițiale pe parcursul tratamentului cu nivolumab, conform evaluării efectuate utilizând chestionare valide și fiabile precum chestionarul QLQ-C30 al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului (EORTC,

European Organisation for Research and Treatment of Cancer) și indicele de utilitate și scala vizuală analogă (VAS, Visual Analog Scale) ale chestionarului EQ-5D.

Probabilitatea de supraviețuire generală

Tratament neoadjuvant al NSCLC

Studiu de fază 3, randomizat, deschis, efectuat cu nivolumab în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină, comparativ cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (CA209816)

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu nivolumab în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină, timp de 3 cicluri, au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209816).

Studiul a înrolat pacienți cu scor de performanță ECOG de 0 sau 1, boală măsurabilă (conform criteriilor RECIST versiunea 1.1) şi ale căror tumori erau rezecabile, cu NSCLC confirmat histologic, în stadiul IB (≥ 4 cm), II sau IIIA (conform ediției a 7-a a sistemului de stadializare AJCC/criteriilor de stadializare ale Uniunii pentru Controlul Internațional al Cancerului [UICC, Union for

International Cancer Control]).

Următoarele criterii de selecție definesc pacienții cu risc crescut de recidivă care sunt incluşi în indicația terapeutică şi reflectă o populație de pacienți cu boală în stadiul II-IIIA, conform ediției a 7-a a sistemului de stadializare AJCC/criteriilor de stadializare UICC: orice pacient cu o dimensiune a tumorii ≥ 5 cm; orice pacient cu boală N1 sau N2 (indiferent de dimensiunea tumorii primare); pacienți cu noduli tumorali multipli fie în acelaşi lob, fie în lobi ipsilaterali diferiți; pacienți cu tumori care invadează structurile toracice (invadează direct pleura viscerală, pleura parietală, peretele toracic, diafragma, nervul frenic, pleura mediastinală, pericardul parietal, mediastinul, cordul, vasele mari, traheea, nervul laringian recurent, esofagul, corpul vertebral, carina traheei); sau tumori care implică bronhia principală; ori tumori care sunt asociate cu atelectazie sau pneumonită obstructivă care se extinde până în regiunea hilară sau implică întregul plămân.

Studiul nu a inclus pacienți care aveau status N2 cu tumori invadând şi mediastinul, cordul, vasele mari, traheea, nervul laringian recurent, esofagul, corpul vertebral, carina traheei sau cu nodul(i) tumoral(i) separat(ți) într-un lob ipsilateral diferit.

Pacienții cu NSCLC nerezecabil sau metastazat, mutații EGFR sau translocații ALK confirmate (testarea pentru mutații EGFR sau translocații ALK nu a fost obligatorie la înrolarea în studiu), neuropatie periferică de grad 2 sau mai mare, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluşi din studiu. Randomizarea a fost stratificată în funcție de nivelul expresiei tumorale a PD-L1 (≥ 1% comparativ cu < 1% sau necuantificabil), stadiul bolii (IB/II comparativ cu IIIA) şi sex (masculin comparativ cu feminin). Pacienții au fost înrolați indiferent de statusul tumoral al PD-L1. Expresia PD-L1 la nivelul tumorii a fost determinată utilizând testul

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

În total, 358 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (n = 179), fie chimioterapie pe bază de săruri de platină (n = 179). Pacienții din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie au primit nivolumab 360 mg, administrat intravenos pe durata a 30 minute, în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină, la fiecare 3 săptămâni timp de până la 3 cicluri. Pacienții din brațul de tratament cu chimioterapie au primit chimioterapie pe bază de săruri de platină, administrată la fiecare 3 săptămâni timp de până la 3 cicluri. Chimioterapia pe bază de săruri de platină a constat, conform opțiunii investigatorului, în paclitaxel 175 mg/m2 sau 200 mg/m2 și carboplatină ASC 5 sau ASC 6 (orice histologie); pemetrexed 500 mg/m2 și cisplatină 75 mg/m2 (histologie non-scuamoasă); sau gemcitabină 1000 mg/m2 sau 1250 mg/m2 și cisplatină 75 mg/m2 (histologie scuamoasă). În brațul de tratament cu chimioterapie, două opțiuni suplimentare de regim de tratament au inclus vinorelbină 25 mg/m2 sau 30 mg/m2 și cisplatină 75 mg/m2; sau docetaxel 60 mg/m2 sau 75 mg/m2 și cisplatină 75 mg/m2 (orice histologie).

Evaluările tumorale au fost efectuate la momentul inițial, în decurs de 14 zile de la intervenția chirurgicală, la fiecare 12 săptămâni după intervenția chirurgicală timp de 2 ani, apoi la fiecare 6 luni timp de 3 ani şi, ulterior, în fiecare an timp de 5 ani până la recidiva sau progresia bolii. Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost supraviețuirea fără evenimente (SFE), bazată pe evaluarea efectuată de către BICR, și rata de răspuns patologic complet (RCp), conform evaluării prin BIPR (Blinded-Independent Pathology Review, Analiză Patologică Independentă Oarbă). SG a reprezentat un criteriu secundar cheie de evaluare a eficacității, iar criteriile finale exploratorii au inclus fezabilitatea intervenției chirurgicale.

Caracteristicile inițiale din cadrul populației în intenție de tratament (ITT, intention to treat) au fost în general echilibrate între grupurile de tratament. Vârsta mediană a fost de 65 ani (interval: 34-84), 51% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani și 7% având vârsta ≥ 75 ani; 50% dintre pacienți au fost de rasă asiatică, 47% au fost de rasă caucaziană, iar 71% au fost de sex masculin. Statusul de performanță

ECOG inițial a fost de 0 (67%) sau 1 (33%); 50% dintre pacienți au avut PD-L1 ≥ 1% și 43% au avut

PD-L1 < 1%; 5% au avut boală în stadiul IB, 17% au avut boală în stadiul IIA, 13% au avut boală în stadiul IIB, iar 64% au avut boală în stadiul IIIA; 51% au avut histologie scuamoasă și 49% non-scuamoasă, iar 89% erau foști/actuali fumători. S-a efectuat intervenție chirurgicală definitivă la 83% dintre pacienții din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie şi la 75% dintre pacienții din brațul de tratament cu chimioterapie. S-a administrat tratament sistemic adjuvant la 14,8% dintre pacienții din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie şi la 25% dintre pacienții din brațul de tratament cu chimioterapie.

La analiza finală a RCp şi la analiza interimară predefinită a SFE (perioadă minimă de monitorizare de 21 luni), la toți pacienții randomizați, s-a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a RCp şi

SFE în cazul pacienților randomizați pentru a li se administra nivolumab în asociere cu chimioterapie comparativ cu administrarea numai de chimioterapie. Rata de răspuns RCp a fost de 24% în brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie și de 2,2% în brațul de tratament cu chimioterapie (diferență între RCp de 21,6, IÎ 99%: 13,0, 30,3; raportul probabilităților pentru RCp de 13,9, IÎ 99%: 3,49, 55,75; valoare p stratificată < 0,0001). SFE mediană a fost de 31,6 luni în brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie și de 20,8 luni în brațul de tratament cu chimioterapie (RR = 0,63, IÎ 97,38%: 0,43, 0,91; valoare p pe baza unui test log-rank stratificat egală cu 0,0052). RR pentru SG a fost de 0,57 (IÎ 99,67%: 0,30, 1,07) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu tratamentul cu chimioterapie.

Analiză exploratorie pe subgrup, în funcție de expresia PD-L1 la nivelul tumorii și stadiul bolii

Rezultatele pentru criteriile de eficacitate cheie, pentru subgrupul de pacienți cu expresie PD-L1 la nivelul tumorii ≥ 1% și boală în stadiul II-IIIA, dintr-o analiză exploratorie cu o perioadă minimă de monitorizare de 32,9 luni, sunt sumarizate în Tabelul 17.

Tabelul 17: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu PD-L1 la nivelul tumorii ≥ 1% și boală în stadiul II-IIIA* (CA209816) nivolumab + chimioterapie chimioterapie (n = 81) (n = 86)

Supraviețuirea fără evenimente, conform evaluării de către BICR

Evenimente 22 (27,2%) 39 (45,3%)

Riscul relativa 0,49 (IÎ 95%) (0,29, 0,83)

Valoarea mediană (luni)b Nu a fost atinsă 26,71 (IÎ 95%) (44,42, nu a fost atinsă) (13,40, nu a fost atinsă)

Răspunsul patologic complet, conform evaluării prin BIPR

Răspunsuri 26 (32,1%) 2 (2,3%)

IÎ 95%c (22,2, 43,4) (0,3, 8,1)

Diferența între RCp (IÎ 95%)d 29,8% (19,0, 40,7) a Bazat pe un model nestratificat de riscuri proporționale Cox. b Estimare Kaplan-Meier. c Pe baza metodei Clopper şi Pearson. d Intervalul de încredere bilateral de 95% pentru diferența neponderată a fost calculat folosind metoda Newcombe.

* Ediția a 7-a a criteriilor de stadializare AJCC/UICC.

Perioada minimă de monitorizare pentru SFE a fost de 32,9 luni, data limită de analiză a datelor: 06 septembrie 2022

Data limită de analiză a datelor pentru RCp: 28 iulie 2020

Curbele Kaplan-Meier pentru SFE, pentru subgrupul de pacienți cu expresie PD-L1 la nivelul tumorii ≥ 1% și boală în stadiul II-IIIA, cu o perioadă minimă de monitorizare de 32,9 luni, sunt prezentate în

Figura 11.

Figura 11: Curbele Kaplan-Meier pentru SFE la pacienții cu PD-L1 la nivelul tumorii ≥ 1% și boală în stadiul II-IIIA (CA209816)

Supraviețuire fără evenimente, conform evaluării de către BICR (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + chimioterapie 81 69 62 59 58 55 53 51 51 50 47 37 32 20 5 1

Chimioterapie 86 71 60 52 44 40 38 36 34 31 30 23 18 14 7 6 1  Nivolumab + chimioterapie (evenimente: 22/81), valoare mediană și IÎ 95%: nu a fost atinsă (44,42, nu a fost atinsă)

- - -- - - Chimioterapie (evenimente: 39/86), valoare mediană și IÎ 95%: 26,71 (13,40, nu a fost atinsă)

Bazat pe data limită de analiză a datelor: 06 septembrie 2022, perioadă minimă de monitorizare de 32,9 luni

La momentul analizei actualizate a SFE, a fost efectuată o analiză interimară a SG (perioadă minimă de monitorizare de 32,9 luni). RR pentru SG, exploratoriu, descriptiv, la pacienții cu expresie PD-L1 la nivelul tumorii ≥ 1% și boală în stadiul II-IIIA, a fost de 0,43 (IÎ 95%: 0,22, 0,83) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu tratamentul cu chimioterapie.

Curbele Kaplan-Meier pentru SG, pentru subgrupul de pacienți cu expresie PD-L1 la nivelul tumorii ≥ 1% și boală în stadiul II-IIIA, cu o perioadă minimă de monitorizare de 32,9 luni, sunt prezentate în Figura 12.

Probabilitatea de supraviețuire fără evenimente, conform evaluării de către BICR

Figura 12: Curbele Kaplan-Meier pentru SG la pacienții cu PD-L1 la nivelul tumorii ≥ 1% și boală în stadiul II-IIIA (CA209816)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + chimioterapie 81 80 76 76 74 73 71 69 69 69 68 67 59 50 33 22 11 6 3

Chimioterapie 86 84 80 79 77 74 67 61 60 57 56 55 50 47 20 10 5 0 0 0  Nivolumab + chimioterapie (evenimente: 13/81), valoare mediană și IÎ 95%: nu a fost atinsă

- - -- - - Chimioterapie (evenimente: 29/86), valoare mediană și IÎ 95%: nu a fost atinsă

Bazat pe data limită de analiză a datelor: 06 septembrie 2022, perioadă minimă de monitorizare de 32,9 luni

Tratament neoadjuvant şi adjuvant al NSCLC

Studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, efectuat cu nivolumab în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină ca tratament neoadjuvant, comparativ cu chimioterapie pe bază de săruri de platină și cu nivolumab în monoterapie ca tratament adjuvant, comparativ cu placebo (CA20977T)

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu nivolumab în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină, timp de 4 cicluri, urmat de tratamentul cu nivolumab în monoterapie, au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb (CA20977T). Studiul a înrolat pacienți cu scor de performanță ECOG de 0 sau 1, ale căror tumori erau rezecabile, cu NSCLC suspectat sau confirmat histologic, în stadiul IIA (> 4 cm) până la IIIB (T3-T4 N2) (conform ediției a 8-a a manualului pentru stadializare al

Comitetului American Comun pentru Cancer [AJCC, American Joint Committee on Cancer]).

Pacienţii au fost înrolaţi indiferent de statusul tumoral al PD-L1.

Următoarele criterii de selecție definesc pacienții cu risc crescut de recidivă care sunt incluşi în indicația terapeutică şi reflectă o populație de pacienți cu boală în stadiul IIA-IIIB, conform ediției a 8-a a sistemului de stadializare AJCC/criteriilor de stadializare UICC: orice pacient cu o dimensiune a tumorii > 4 cm; orice pacient cu boală N1 sau N2 (indiferent de dimensiunea tumorii primare);

Probabilitatea de supraviețuire generală pacienți cu noduli tumorali multipli fie în acelaşi lob, fie în lobi ipsilaterali diferiți; pacienți cu tumori care invadează structurile toracice (invadează direct pleura viscerală, pleura parietală, peretele toracic, diafragma, nervul frenic, pleura mediastinală, pericardul parietal, mediastinul, cordul, vasele mari, traheea, nervul laringian recurent, esofagul, corpul vertebral, carina traheei); sau tumori care implică bronhia principală; ori tumori care sunt asociate cu atelectazie sau pneumonită obstructivă care se extinde până în regiunea hilară sau implică întregul plămân.

Pacienții cu NSCLC nerezecabil sau metastazat, mutații EGFR sau translocații ALK confirmate (testarea pentru translocații ALK nu a fost obligatorie la înrolarea în studiu), metastaze cerebrale, neuropatie periferică de grad 2 sau mai mare, boală pulmonară interstițială sau pneumonită non-infecțioasă activă (simptomatică și/sau care necesită tratament), boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluşi din studiu.

În total, 461 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină, urmat de nivolumab în monoterapie (n = 229), fie chimioterapie pe bază de săruri de platină, urmată de placebo (n = 232). În faza neoadjuvantă, pacienții au primit fie nivolumab 360 mg, administrat intravenos pe durata a 30 minute, în asociere cu chimioterapie bazată pe dublete ale platinei, la fiecare 3 săptămâni, sau placebo și chimioterapie bazată pe dublete ale platinei, la fiecare 3 săptămâni, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, pentru până la 4 cicluri. Pacienții din ambele brațe de tratament au putut efectua radioterapie postoperatorie (PORT, post-operative radiation therapy) drept îngrijire standard. În faza adjuvantă, în decurs de 90 zile de la intervenția chirurgicală, pacienții au primit fie nivolumab 480 mg, administrat intravenos pe durata a 30 minute, la fiecare 4 săptămâni, sau placebo administrat la fiecare 4 săptămâni, până la progresia bolii, recidivă sau toxicitate inacceptabilă, sau până la administrarea a 13 cicluri. Chimioterapia pe bază de săruri de platină a constat în paclitaxel 175 mg/m2 sau 200 mg/m2 și carboplatină ASC 5 sau ASC 6 (orice histologie); pemetrexed 500 mg/m2 și cisplatină 75 mg/m2 sau carboplatină ASC 5 sau ASC 6 (histologie non-scuamoasă); sau cisplatină 75 mg/m2 și docetaxel 75 mg/m2 (histologie scuamoasă).

Factorii de stratificare pentru randomizare au fost: nivelul expresiei tumorale a PD-L1 (≥ 1%, comparativ cu < 1%, comparativ cu nedeterminat/care nu poate fi evaluat), stadiul bolii (stadiul II comparativ cu stadiul III) și histologia tumorii (scuamoasă comparativ cu non-scuamoasă). Nivelurile de expresie tumorală a PD-L1 au fost evaluate utilizând testul PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Evaluările tumorale au fost efectuate la momentul inițial, în decurs de 14 zile de la ultima doză de tratament neoadjuvant și înainte de intervenția chirurgicală, în decurs de 7 zile înainte de începerea tratamentului adjuvant după intervenția chirurgicală, la fiecare 12 săptămâni după prima doză de tratament adjuvant timp de 2 ani, apoi la fiecare 24 săptămâni timp de până la 5 ani până la recidiva sau progresia bolii confirmată de către BICR.

Dintre cei 442 pacienţi din studiul CA20977T, 256 (58%) au avut expresie tumorală a PD-L1 ≥ 1%, pe baza testului PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Vârsta mediană a fost de 66 ani (interval: 35-86), 55% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani și 7% având vârsta ≥ 75 ani; 69% dintre pacienți au fost de rasă caucaziană, 28% au fost de rasă asiatică, 2% au fost de rasă neagră, iar 75% au fost de sex masculin.

Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (59%) sau 1 (41%); 36% au avut boală în stadiul II și 63% au avut boală în stadiul III; 24% au avut boală N1 și 39% au avut boală N2; 25% au prezentat o singură stație ganglionară afectată și 14% au prezentat mai multe stații ganglionare afectate; 61% au avut tumori cu histologie scuamoasă și 39% au avut tumori cu histologie non-scuamoasă, iar 91% erau foști/actuali fumători.

La șaptezeci și opt la sută dintre pacienții din brațul de tratament neoadjuvant cu nivolumab în asociere cu chimioterapie bazată pe dublete ale platinei, urmat de tratament adjuvant cu nivolumab, s-a efectuat intervenție chirurgicală definitivă, comparativ cu 77% dintre pacienții din brațul de tratament neoadjuvant cu placebo și chimioterapie bazată pe dublete ale platinei, urmat de placebo. Aproximativ 5% dintre pacienții din fiecare braț de tratament au efectuat PORT.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea fără evenimente (SFE), bazată pe evaluarea efectuată de către BICR. Criteriile suplimentare de evaluare a eficacității au inclus supraviețuirea generală (SG), răspunsul patologic complet (RCp) și răspunsul patologic major, conform evaluării prin BIPR (Blinded Independent Pathology Review, Analiză Patologică

Independentă Oarbă).

Într-o analiză interimară predefinită, la toți pacienții randomizați, cu o perioadă mediană de monitorizare de 25,4 luni (interval: 15,7-44,2 luni), studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFE. SFE mediană nu a fost atinsă (IÎ 95%: 28,94, NE) în brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie/nivolumab și a fost de 18,43 luni (IÎ 95%: 13,63, 28,06) în brațul cu administrare de placebo în asociere cu chimioterapie/placebo (RR = 0,58, IÎ 97,36%: 0,42, 0,81; valoare p pe baza unui test log-rank stratificat egală cu 0,00025). Într-o analiză interimară predefinită, la toți pacienții randomizați, cu o perioadă mediană de monitorizare de 41 luni (interval: 31,3-59,8 luni), SG mediană nu a fost atinsă nici în brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie/nivolumab, nici în cel cu administrare de placebo în asociere cu chimioterapie/placebo (RR = 0,85, IÎ 97,63%: 0,58, 1,25).

Analiză exploratorie pe subgrup, în funcție de expresia PD-L1 la nivelul tumorii

Rezultatele privind SFE pentru subgrupul de pacienți cu expresie PD-L1 la nivelul tumorii ≥ 1%, cu o perioadă mediană de monitorizare de 41 luni (interval: 31,3-59,8 luni), sunt prezentate în Tabelul 18 și

Figura 13.

Tabelul 18: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu PD-L1 la nivelul tumorii ≥ 1% (CA20977T) nivolumab în asociere cu placebo în asociere cu chimioterapie/nivolumab chimioterapie/placebo (n = 128) (n = 128)

Supraviețuirea fără evenimente (SFE), conform evaluării de către BICR

Evenimente (%) 47 (37%) 70 (55%)

Valoarea mediană (luni)a 46,55 15,08 (IÎ 95%) (35,81, NE) (9,33, 31,41)

Riscul relativb 0,53 (IÎ 95%) (0,36, 0,76)

NE = care nu poate fi estimat

Perioada minimă de monitorizare pentru SFE a fost de 31,3 luni; data limită de analiză a datelor: 11 noiembrie 2024. a Estimare Kaplan-Meier. b Bazat pe un model nestratificat de riscuri proporționale Cox.

Figura 13: Curbele Kaplan-Meier pentru SFE la pacienții cu PD-L1 la nivelul tumorii ≥ 1% (CA20977T)

Supraviețuire fără evenimente, conform evaluării de către BICR (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + chimioterapie/Nivolumab 128 119 95 89 83 80 78 75 73 70 61 55 44 35 17 1

Placebo + chimioterapie/Placebo 128 110 87 68 57 54 46 44 42 42 40 36 23 20 9 8 2 0 0  Nivolumab + chimioterapie/Nivolumab (evenimente: 47/128), valoare mediană și

IÎ 95%: 46,55 (35,81, NE)

- - -- - - Placebo + chimioterapie/Placebo (evenimente: 70/128), valoare mediană și

IÎ 95%: 15,08 (9,33, 31,41)

Bazat pe data limită de analiză a datelor: 11 noiembrie 2024, perioadă minimă de monitorizare de 31,3 luni

La momentul analizei actualizate a SFE, a fost efectuată o analiză interimară a SG (perioadă minimă de monitorizare de 31,3 luni). RR pentru SG, exploratoriu, descriptiv, la pacienții cu expresie PD-L1 la nivelul tumorii ≥ 1%, a fost de 0,61 (IÎ 95%: 0,39, 0,97) pentru brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie/nivolumab, comparativ cu brațul cu administrare de placebo în asociere cu chimioterapie/placebo. Curbele Kaplan-Meier pentru SG, pentru subgrupul de pacienți cu expresie

PD-L1 la nivelul tumorii ≥ 1%, sunt prezentate în Figura 14.

Probabilitatea de supraviețuire fără evenimente, conform evaluării de către BICR

Figura 14: Curbele Kaplan-Meier pentru SG la pacienții cu PD-L1 la nivelul tumorii ≥ 1% (CA20977T)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + chimioterapie/Nivolumab 128 123 114 108 103 99 96 94 92 90 90 80 67 55 42 26 15 4 2

Placebo + chimioterapie/Placebo 128 126 116 106 101 96 88 86 77 77 73 65 54 36 25 17 10 5 4 0 0  Nivolumab + chimioterapie/Nivolumab (evenimente: 31/128), valoare mediană și IÎ 95%: nu a fost atinsă

- - -- - - Placebo + chimioterapie/Placebo (evenimente: 46/128), valoare mediană și IÎ 95%: nu a fost atinsă (38,08, NE)

Bazat pe data limită de analiză a datelor: 11 noiembrie 2024, perioadă minimă de monitorizare de 31,3 luni

Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și 2 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină, comparativ cu 4 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină (CA2099LA)

Siguranța și eficacitatea nivolumab 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni și 2 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA2099LA). Studiul a înrolat pacienți (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu NSCLC confirmat histologic, scuamos sau non-scuamos, în stadiul IV sau recurent (conform celei de-a 7-a clasificări a Asociației Internaționale pentru Studiul Cancerului Pulmonar), cu scor de performanță ECOG de 0 sau 1 și netratați anterior cu terapie antineoplazică (inclusiv inhibitori EGFR și ALK). Pacienții au fost înrolați indiferent de statusul tumoral al PD-L1.

Pacienții cu mutații sensibilizante EGFR sau translocații ALK, metastaze cerebrale active (netratate), meningită carcinomatoasă, boală autoimună activă sau cei cu afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiu. Pacienții care au fost tratați pentru metastaze cerebrale au fost eligibili în cazul în care au revenit la nivelul inițial din punct de vedere neurologic cu cel puțin 2 săptămâni înainte de înrolare și fie nu mai erau trataţi cu corticosteroizi, fie erau trataţi cu o doză stabilă sau în scădere echivalentă cu < 10 mg prednison zilnic. Randomizarea a fost stratificată în funcție de histologie (scuamos comparativ cu non-scuamos), nivelul expresiei tumorale a PD-L1 (≥ 1% comparativ cu < 1%) și sex (masculin comparativ cu feminin).

Probabilitatea de supraviețuire generală

În total, 719 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie pe bază de săruri de platină (n = 361), sau chimioterapie pe bază de săruri de platină (n = 358). Pacienții din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie pe bază de săruri de platină au primit nivolumab 360 mg, administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni, în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni, și 2 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină, administrate la fiecare 3 săptămâni. Pacienții din brațul de tratament cu chimioterapie au primit 4 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină, administrate la fiecare 3 săptămâni; pacienții cu

NSCLC non-scuamos au putut să primească opțional terapie de întreținere cu pemetrexed.

Chimioterapia pe bază de săruri de platină a constat fie în carboplatină (ASC 5 sau 6) și pemetrexed 500 mg/m2; fie în cisplatin 75 mg/m2 și pemetrexed 500 mg/m2 pentru NSCLC non-scuamos; sau în carboplatină (ASC 6) și paclitaxel 200 mg/m2 pentru NSCLC scuamos.

Tratamentul a continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni de la începerea acestuia. Tratamentul a putut fi continuat și după progresia bolii dacă pacientul a fost stabil din punct de vedere clinic şi investigatorul a considerat că pacientul obține un beneficiu clinic ca urmare a tratamentului. Pacienților care au oprit terapia asociată ca urmare a unui eveniment advers asociat cu ipilimumab li s-a permis continuarea monoterapiei cu nivolumab. Evaluările tumorale au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni de la prima doză de tratament studiat în primele 12 luni, apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresia bolii sau până la oprirea tratamentului studiat.

Caracteristicile inițiale ale studiului CA2099LA au fost în general echilibrate între toate grupurile de tratament. Vârsta mediană a fost de 65 ani (interval: 26-86), 51% având vârsta ≥ 65 ani și 10% ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost de rasă caucaziană (89%) și de sex masculin (70%).

Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (31%) sau 1 (68%), 57% dintre pacienți au avut

PD-L1 ≥ 1%, iar 37% au avut PD-L1 < 1%, 31% au avut histologie scuamoasă, iar 69% non-scuamoasă, 17% au avut metastaze cerebrale, iar 86% erau foști/actuali fumători. Nici un pacient nu a fost tratat anterior cu imunoterapie.

Parametrul rezultatului principal de eficacitate pentru studiul CA2099LA a fost SG. Parametrii suplimentari de eficacitate au fost SFP, RRO și durata răspunsului, conform evaluării de către BICR.

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG, SFP și RRO în cazul pacienților randomizați pentru a li se administra nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie pe bază de săruri de platină comparativ cu administrarea numai de chimioterapie pe bază de săruri de platină, la analiza interimară predefinită, când au fost observate 351 evenimente (87% din numărul de evenimente planificate pentru analiza finală). Perioada minimă de monitorizare pentru SG a fost de 8,1 luni.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Figura 15 (analiza SG actualizată cu o perioadă minimă de monitorizare de 12,7 luni) și Tabelul 19 (analiza primară cu o perioadă minimă de monitorizare de 8,1 luni).

O analiză actualizată a eficacității a fost efectuată în momentul în care toți pacienții fuseseră monitorizați pe o perioadă minimă de 12,7 luni (vezi Figura 15). La momentul acestei analize, riscul relativ pentru SG a fost de 0,66 (IÎ 95%: 0,55, 0,80), iar riscul relativ pentru SFP a fost de 0,68 (IÎ 95%: 0,57, 0.82).

Figura 15: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA2099LA)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab + chimioterapie 361 326 292 250 227 153 86 33 10

Chimioterapie 358 319 260 208 166 116 67 26 1 0  Nivolumab + ipilimumab + chimioterapie (evenimente: 190/361), valoare mediană și IÎ 95%:

15,64 (13,93, 19,98)

- - -- - - Chimioterapie (evenimente: 242/358), valoare mediană și IÎ 95%: 10,91 (9,46, 12,55)

Tabelul 19: Rezultatele privind eficacitatea (CA2099LA) nivolumab + ipilimumab + chimioterapie chimioterapie (n = 361) (n = 358)

Supraviețuirea generală

Evenimente 156 (43,2%) 195 (54,5%)

Riscul relativ 0,69 (IÎ 96,71%)a (0,55, 0,87)

Valoarea p pe baza unui test log-rank stratificatb 0,0006

Valoarea mediană (luni) 14,0,7 (IÎ 95%) (13,24, 16,16) (9,46, 12,45)

Rata (IÎ 95%) la 6 luni 80,9 (76,4, 84,6) 72,3 (67,4, 76,7)

Probabilitatea de supraviețuire nivolumab + ipilimumab + chimioterapie chimioterapie (n = 361) (n = 358)

Supraviețuirea fără progresía bolii

Evenimente 232 (64,3%) 249 (69,6%)

Riscul relativ 0,70 (IÎ 97,48%)a (0,57, 0,86)

Valoarea p pe baza unui test log-rank stratificatc 0,0001

Valoarea mediană (luni)d 6,83 4,96 (IÎ 95%) (5,55, 7,66) (4,27, 5,55)

Rata (IÎ 95%) la 6 luni 51,7 (46,2, 56,8) 35,9 (30,5, 41,3)

Rata generală de răspunse 136 (37,7%) 90 (25,1%) (IÎ 95%) (32,7, 42,9) (20,7, 30,0)

Valoarea p pe baza unui test

CMH stratificatf 0,0003

Răspuns complet (RC) 7 (1,9%) 3 (0,8%)

Răspuns parțial (RP) 129 (35,7%) 87 (24,3%)

Durata răspunsului Valoarea mediană (luni) 10,02 5,09 (IÎ 95%)d (8,21, 13,01) (4,34, 7,00) % cu durata ≥ 6 lunig 74 41 a Bazat pe un model stratificat de riscuri proporționale Cox. b Valoarea p este comparată cu alfa 0,0329 alocat pentru această analiză interimară. c Valoarea p este comparată cu alfa 0,0252 alocat pentru această analiză interimară. d Estimare Kaplan-Meier. e Procent cu răspuns complet sau parțial; IÎ bazat pe metoda Clopper și Pearson. f Valoarea p este comparată cu alfa 0,025 alocat pentru această analiză interimară. g Pe baza estimărilor Kaplan-Meier ale duratei răspunsului.

CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Terapia sistemică ulterioară a fost administrată la 28,8% dintre pacienții din brațul cu terapie asociată și la 41,1% dintre pacienții din brațul cu chimioterapie. Imunoterapia ulterioară (inclusiv anti-PD-1, anti-PD-L1 și anti-CTLA4) a fost administrată la 3,9% dintre pacienții din brațul cu terapie asociată și la 27,9% dintre pacienții din brațul cu chimioterapie.

În studiul CA2099LA, analiza descriptivă de subgrup în raport cu chimioterapia, a arătat o îmbunătățire a SG la pacienții tratați cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie cu histologie scuamoasă (RR [IÎ 95%] 0,65 [0,46, 0.93], n = 227) și la pacienții cu histologie non-scuamoasă (RR [IÎ 95%] 0,72 [0,55, 0,93], n = 492).

Tabelul 20 sumarizează rezultatele privind eficacitatea ale SG, SFP și RRO în funcție de expresia tumorală a PD-L1, în analize pe subgrup predefinite.

Tabelul 20: Rezultatele privind eficacitatea în funcție de expresia tumorală a PD-L1 (CA2099LA) nivolumab nivolumab nivolumab nivolumab + + + + ipilimumab chimio- ipilimumab chimio- ipilimumab chimio- ipilimumab chimio-+ terapie + terapie + terapie + terapie chimio- chimio- chimio- chimio-terapie terapie terapie terapie

PD-L1 < 1% PD-L1 ≥ 1% PD-L1 ≥ 1% până PD-L1 ≥ 50% (n = 264) (n = 406) la 49% (n = 233) (n = 173)

Riscul relativ 0,65 0,67 0,69 0,64 aferent SG (0,46, 0,92) (0,51, 0,89) (0,48, 0,98) (0,41, 1,02) (IÎ 95%)a

Riscul relativ aferent 0,77 0,67 0,7,59

SFP (0,57, 1,03) (0,53, 0,85) (0,52, 0,97) (0,40, 0,86) (IÎ 95%)a

RRO % 31,0,9 41,9 27,6 37,8 24,5 48,7 30,9 a Risc relativ bazat pe modelul nestratificat de riscuri proporționale Cox.

În total, 70 pacienți cu NSCLC cu vârsta ≥ 75 ani au fost înrolați în studiul CA2099LA (37 pacienți în brațul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie și 33 pacienți în brațul cu chimioterapie). Un RR de 1,36 (IÎ 95%: 0,74, 2,52) în SG și un RR de 1,12 (IÎ 95%: 0,64, 1,96) în SFP a fost observat pentru nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie comparativ cu chimioterapie în cadrul acestui subgrup al studiului. RRO a fost de 27,0% în brațul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie și de 15,2% în brațul cu chimioterapie. Patruzeci și trei la sută dintre pacienții cu vârsta ≥ 75 ani au oprit tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie. Datele cu privire la siguranță și eficacitate pentru nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie sunt limitate în cazul acestui grup de pacienți.

Într-o analiză de subgrup, a fost observat un beneficiu redus în ceea ce privește supraviețuirea pacienților care nu au fumat niciodată și au fost tratați cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie comparativ cu chimioterapie. Totuși, datorită numărului redus de pacienți, nu pot fi formulate concluzii definitive pe baza acestor date.

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul NSCLC scuamos avansat sau metastazat au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209017).

Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) care au prezentat progresia bolii în timpul sau după un regim de chimioterapie anterior bazat pe dublete ale platinei şi un scor de performanţă ECOG de 0 sau 1. Pacienţii au fost înrolaţi indiferent de statusul tumoral al PD-L1. Pacienţii cu boală autoimună activă, boală pulmonară interstiţială simptomatică sau cei cu metastaze cerebrale active au fost excluşi din studiu. Pacienţii care au fost trataţi pentru metastaze cerebrale au fost eligibili în cazul în care au revenit la nivelul iniţial din punct de vedere neurologic cu cel puţin 2 săptămâni înainte de înrolare şi fie nu mai erau trataţi cu corticosteroizi, fie erau trataţi cu o doză stabilă sau în scădere echivalentă cu < 10 mg prednison zilnic.

În total, 272 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra intravenos nivolumab 3 mg/kg (n = 135) pe durata a 60 minute la fiecare 2 săptămâni sau docetaxel (n = 137) în doză de 75 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni. Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Evaluările tumorale, conform Criteriilor pentru Evaluarea

Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST), versiunea 1.1, au fost efectuate la 9 săptămâni după randomizare şi continuate la fiecare 6 săptămâni ulterior. Parametrul rezultatului principal de eficacitate a fost SG. Parametrii cheie ai rezultatului secundar de eficacitate au fost, conform evaluării de către investigator, RRO şi SFP. În plus, ameliorarea simptomatologiei şi starea generală de sănătate au fost evaluate folosind indicele de evaluare a impactului mediu al simptomelor LCSS (Lung cancer symptom score, Scorul pentru simptome în cancerul pulmonar) şi, respectiv, Scala Vizuală Analogă

EQ-5D (EQ-VAS, Visual Analogue Scale).

Caracteristicile iniţiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 63 ani (interval: 39-85), 44% având vârsta ≥ 65 ani şi 11% ≥ 75 ani. Majoritatea pacienţilor au fost de rasă caucaziană (93%) şi de sex masculin (76%). La un procent de 31% dintre pacienţi progresia bolii a fost raportată drept cel mai bun răspuns la schema de tratament anterioară cea mai recentă, iar 45% au fost au trataţi cu nivolumab în interval de 3 luni după încheierea tratamentului anterior cel mai recent. Scorul de performanţă ECOG la momentul iniţial a fost 0 (24%) sau 1 (76%).

Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG sunt prezentate în Figura 16.

Figura 16: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA209017)

Supravieţuire generală (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab 3 mg/kg 135 113 86 69 52 35 7 0

Docetaxel 137 103 68 45 30 14 7 2 0  Nivolumab 3 mg/kg (evenimente: 86/135), valoare mediană şi IÎ 95%: 9,23 (7,33, 13,27)

- - -- - - Docetaxel (evenimente: 113/137), valoare mediană şi IÎ 95%: 6,01 (5,13, 7,33)

Beneficiul observat privind SG a fost demonstrat constant pentru subgrupuri de pacienţi. Beneficiul privind supraviețuirea a fost observat indiferent dacă pacienții au avut tumori clasificate ca PD-L1 negativ sau PD-L1 pozitiv (valoarea limită a expresiei la nivelul membranei tumorale de 1%, 5% sau 10%). Cu toate acestea, nu a fost în totalitate elucidat rolul acestui biomarker (expresia PD-L1 la nivelul tumorii). Pentru o perioadă de monitorizare de minim 62,6 luni, beneficiul privind SG rămâne demonstrat în mod constant în cadrul subgrupurilor.

Studiul CA209017 a înrolat un număr limitat de pacienți cu vârsta ≥ 75 ani (11 pacienți în grupul de tratament cu nivolumab și 18 pacienți în grupul de tratament cu docetaxel). Din punct de vedere numeric, nivolumab a avut un impact mai mic asupra SG (RR 1,85; IÎ 95%: 0,76, 4,51), SFP

Probabilitatea de supravieţuire (RR = 1,76; IÎ 95%: 0,77, 4,05) și RRO (9,1% comparativ cu 16,7%). Din cauza dimensiunii reduse a eşantionului, nu se pot formula concluzii definitive pe baza acestor date.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 21.

Tabelul 21: Rezultatele privind eficacitatea (CA209017) nivolumab docetaxel (n = 135) (n = 137)

Analiza primară

Perioada minimă de monitorizare: 10,6 luni

Supravieţuirea generală Evenimente 86 (63,7%) 113 (82,5%)

Riscul relativ 0,59

IÎ 96,85% (0,43, 0,81)

Valoarea p 0,0002 Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) 9,23 (7,33, 13,27) 6,01 (5,13, 7,33) Rata (IÎ 95%) la 12 luni 42,1 (33,7, 50,3) 23,7 (16,9, 31,1)

Răspunsul obiectiv confirmat 27 (20,0%) 12 (8,8%) (IÎ 95%) (13,6, 27,7) (4,6, 14,8)

Raportul probabilităţilor (OR, 2,64 (1,27, 5,49) odds ratio) (IÎ 95%)

Valoarea p 0,0083 Răspuns complet (RC) 1 (0,7%) 0 Răspuns parţial (RP) 26 (19,3%) 12 (8,8%) Boală stabilă (BS) 39 (28,9%) 47 (34,3%)

Durata mediană a răspunsului Luni (interval) Nu a fost atinsă (2,9-20,5+) 8,4 (1,4+-15,2+)

Intervalul median până la obţinerea răspunsului Luni (interval) 2,2 (1,6-11,8) 2,1 (1,8-9,5)

Supravieţuirea fără progresia bolii Evenimente 105 (77,8%) 122 (89,1%)

Riscul relativ 0,62

IÎ 95% (0,47, 0,81)

Valoarea p < 0,0004 Valoarea mediană (IÎ 95%) 3,48 (2,14, 4,86) 2,83 (2,10, 3,52) (luni) Rata (IÎ 95%) la 12 luni 20,8 (14,0, 28,4) 6,4 (2,9, 11,8) nivolumab docetaxel (n = 135) (n = 137)

Analiza actualizată

Perioada minimă de monitorizare: 24,2 luni

Supravieţuirea generalăa Evenimente 110 (81,4%) 128 (93,4%)

Riscul relativ 0,62

IÎ 95% (0,47, 0,80) Rata (IÎ 95%) la 24 luni 22,9 (16,2, 30,3) 8 (4,3, 13,3)

Răspunsul obiectiv confirmat 20,0% 8,8% (IÎ 95%) (13,6, 27,7) (4,6, 14,8)

Durata mediană a răspunsului Luni (interval) 25,2 (2,9-30,4) 8,4 (1,4+-18,0+)

Supravieţuirea fără progresia bolii Rata (IÎ 95%) la 24 luni 15,6 (9,7, 22,7) Toți pacienții fie au avut progresie, fie au fost cenzurați sau au fost pierduți din monitorizare

Analiza actualizată

Perioada minimă de monitorizare: 62,6 luni

Supraviețuirea generalăa Evenimente 118 (87,4%) 133 (97,1%)

Riscul relativ 0,62

IÎ 95% (0,48, 0,79) Rata (IÎ 95%) la 60 luni 12,3 (7,4, 18,5) 3,6 (1,4, 7,8)

Răspunsul obiectiv confirmat 20,0% 8,8% (IÎ 95%) (13,6, 27,7) (4,6, 14,8)

Durata mediană a răspunsului Luni (interval) 25,2 (2,9-70,6+) 7,5 (0,0+-18,0+)

Supraviețuirea fără progresia bolii Rata (IÎ 95%) la 60 luni 9,4 (4,8, 15,8) Toți pacienții fie au avut progresie, fie au fost cenzurați sau au fost pierduți din monitorizare a Șase pacienți (4%) randomizați pentru tratamentul cu docetaxel au trecut pe tratament cu nivolumab indiferent de moment.

“+” Denotă o observație cenzurată.

Rata de ameliorare a simptomatologiei asociate bolii, determinată conform LCSS, a fost similară între grupul de tratament cu nivolumab (18,5%) şi cel în care s-a administrat docetaxel (21,2%). Valoarea medie conform EQ-VAS a crescut în timp pentru ambele grupuri de tratament, indicând o stare generală de sănătate mai bună pentru pacienţii care au continuat tratamentul.

Studiu de fază 2 cu un singur braţ de tratament (CA209063)

Studiul CA209063 a fost un studiu cu un singur braț de tratament, deschis, efectuat la 117 pacienți cu

NSCLC scuamos local avansat sau metastazat după 2 sau mai multe linii de terapie; altfel, s-au aplicat criterii de includere similare cu cele din studiul CA209017. Nivolumab 3 mg/kg a arătat o RRO de 14,5% (IÎ 95%: 8,7, 22,2), o SG mediană de 8,21 luni (IÎ 95%: 6,05, 10,9) și o SFP mediană de 1,87 luni (IÎ 95%: 1,77, 3,15). SFP a fost evaluată conform criteriilor RECIST, versiunea 1.1. Rata de supraviețuire estimată la 1 an a fost de 41%.

Studiu de fază 2 cu un singur braț de tratament (CA209171)

Studiul CA209171 a fost un studiu cu un singur braț de tratament, deschis, efectuat cu nivolumab în monoterapie la pacienți cu NSCLC scuamos avansat sau metastazat, tratați anterior. Siguranța a fost criteriul final principal, iar eficacitatea a fost un criteriu final secundar. Dintre cei 811 pacienți tratați, 103 (13%) au avut un scor de performanță ECOG egal cu 2, 686 (85%) au avut vârsta < 75 ani și 125 (15%) au avut vârsta ≥ 75 ani. Nu au fost identificate noi semnale de siguranță în cadrul tuturor pacienților tratați, iar profilul general de siguranță al nivolumab a fost similar pentru subgrupuri.

Rezultatele privind eficacitatea, bazate pe RRO conform evaluării de către investigator, sunt prezentate mai jos în Tabelul 22.

Tabelul 22: RRO bazate pe pacienții care au putut fi evaluați pentru răspuns - total și în funcție de subgrup (CA209171)

Rezultate Total SP ECOG 2 < 75 ani ≥ 75 ani

N pacienți responsivi/ N pacienți care au putut fi 66/67/64 55/568 11/103 evaluația (9,8) (6,1) (9,7) (10,7) (%) (7,7, 12,3) (0,0, 8,4) (7,4, 12,4) (5,5, 18,3)

IÎ 95%b a include răspunsuri confirmate și neconfirmate, analizele imagistice au fost obligatorii numai la săptămâna 8/9 și săptămâna 52.

b RC+RP, interval de încredere bazat pe metoda Clopper și Pearson

NSCLC non-scuamos

Studiu randomizat de fază 3 comparativ cu docetaxel (CA209057)

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul NSCLC altul decât cel scuamos avansat sau metastazat au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209057). Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) care au prezentat progresia bolii în timpul sau după un regim de chimioterapie anterior bazat pe dublete ale platinei care ar fi putut include și terapie de întreținere şi un scor de performanţă ECOG de 0 sau 1. A fost permisă o linie suplimentară de terapie ITK pentru pacienții cu mutație EGFR cunoscută sau translocație ALK.

Pacienţii au fost înrolaţi indiferent de statusul tumoral al PD-L1. Pacienţii cu boală autoimună activă, boală pulmonară interstiţială simptomatică sau cei cu metastaze cerebrale active au fost excluşi din studiu. Pacienţii care au fost trataţi pentru metastaze cerebrale au fost eligibili în cazul în care au revenit la nivelul iniţial din punct de vedere neurologic cu cel puţin 2 săptămâni înainte de înrolare şi fie nu mai erau trataţi cu corticosteroizi, fie erau trataţi cu o doză stabilă sau în scădere echivalentă cu < 10 mg prednison zilnic.

În total, 582 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra intravenos nivolumab 3 mg/kg (n = 292) pe durata a 60 minute la fiecare 2 săptămâni sau docetaxel în doză de 75 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni (n = 290). Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Evaluările tumorale au fost efectuate conform criteriilor

RECIST versiunea 1.1. Parametrul rezultatului principal de eficacitate a fost SG. Parametrii cheie ai rezultatului secundar de eficacitate au fost, conform evaluării de către investigator, RRO şi SFP. În plus, analizele subgrupului predefinit au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea expresiei tumorale a

PD-L1 la niveluri predefinite de 1%, 5% și 10%. Evaluările conform expresiei PD-L1 cu intervale discrete nu au fost incluse în analizele predefinite având în vedere dimensiunile mici ale probelor dintre intervale.

Probele tisulare tumorale prelevate anterior studiului au fost colectate sistematic înainte de randomizare pentru a efectua analize pre-planificate ale eficacității în funcție de expresia tumorală a

PD-L1. Expresia PD-L1 la nivelul tumorii a fost determinată utilizând testul

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Vârsta mediană a fost de 62 ani (interval: 21-85), 34% având vârsta ≥ 65 ani şi 7% ≥ 75 ani.

Majoritatea pacienţilor au fost de rasă caucaziană (92%) şi de sex masculin (55%). Scorul de performanţă ECOG la momentul iniţial a fost 0 (31%) sau 1 (69%). Un procent de 79% pacienți erau foști/actuali fumători.

Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG sunt prezentate în Figura 17.

Figura 17: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA209057)

Supravieţuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab 3 mg/kg 292 232 194 169 146 123 62 32 9 0

Docetaxel 290 244 194 150 111 88 34 10 5 0  Nivolumab 3 mg/kg (evenimente: 190/292), valoare mediană şi IÎ 95%: 12,19 (9,66, 14,98)

- - -- - - Docetaxel (evenimente: 223/290), valoare mediană şi IÎ 95%: 9,36 (8,05, 10,68)

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG pentru pacienții randomizați pentru tratamentul cu nivolumab comparativ cu docetaxel, în cazul analizei interimare predefinite, când au fost observate 413 evenimente (93% din numărul de evenimente planificate pentru analizele finale).

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 23.

Tabelul 23: Rezultatele privind eficacitatea (CA209057) nivolumab docetaxel (n = 292) (n = 290)

Analiza interimară predefinită

Perioada minimă de monitorizare: 13,2 luni

Supravieţuirea generală Evenimente 190 (65,1%) 223 (76,9%) Riscul relativa 0,73 (IÎ 95,92%) (0,59, 0,89) Valoarea pb 0,0015 Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) 12,19 (9,66, 14,98) 9,36 (8,05, 10,68) Rata (IÎ 95%) la 12 luni 50,5 (44,6, 56,1) 39,0 (33,3, 44,6)

Probabilitatea de supravieţuire nivolumab docetaxel (n = 292) (n = 290)

Răspunsul obiectiv confirmat 56 (19,2%) 36 (12,4%) (IÎ 95%) (14,8, 24,2) (8,8, 16,8) Raportul probabilităților (IÎ 95%) 1,68 (1,07, 2,64) Valoarea p 0,0246 Răspuns complet (RC) 4 (1,4%) 1 (0,3%) Răspuns parțial (RP) 52 (17,8%) 35 (12,1%) Boală stabilă (BS) 74 (25,3%) 122 (42,1%)

Durata mediană a răspunsului Luni (interval) 17,15 (1,8-22,6+) 5,55 (1,2+-15,2+)

Intervalul median până la obţinerea răspunsului Luni (interval) 2,10 (1,2-8,6) 2,61 (1,4-6,3)

Supraviețuirea fără progresia bolii Evenimente 234 (80,1%) 245 (84,5%) Riscul relativ 0,92 IÎ 95% (0,77, 1,11) Valoarea p 0,3932 Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) 2,33 (2,17, 3,32) 4,21 (3,45, 4,86) Rata (IÎ 95%) la 12 luni 18,5 (14,1, 23,4) 8,1 (5,1, 12,0)

Analiza actualizată

Perioada minimă de monitorizare: 24,2 luni

Supravieţuirea generalăc Evenimente 228 (78,1%) 247 (85,1%) Riscul relativ a 0,75 (IÎ 95%) (0,63, 0,91) Rata (IÎ 95%) la 24 luni 28,7 (23,6, 34,0) 15,8 (11,9, 20,3)

Răspunsul obiectiv confirmat 19,2% 12,4% (IÎ 95%) (14,8, 24,2) (8,8, 16,8)

Durata mediană a răspunsului Luni (interval) 17,2 (1,8-33,7+) 5,6 (1,2+-16,8)

Supraviețuirea fără progresia bolii Rata (IÎ 95%) la 24 luni 11,9 (8,3, 16,2) 1,0 (0,2, 3,3) nivolumab docetaxel (n = 292) (n = 290)

Analiza actualizată

Perioada minimă de monitorizare: 62,7 luni

Supraviețuirea generalăd Evenimente 250 (85,6%) 279 (96,2%)

Riscul relativa 0,70 (IÎ 95%) (0,58, 0,83) Rata (IÎ 95%) la 60 luni 14,0 (10,2, 18,3) 2,1 (0,9, 4,4)

Răspunsul obiectiv confirmat 19,5% 12,4% (IÎ 95%) (15,1, 24,5) (8,8, 16,8)

Durata mediană a răspunsului Luni (interval) 17,2 (1,8-70,4+) 5,6 (0,0+-33,4)

Supraviețuirea fără progresia bolii Rata (IÎ 95%) la 60 luni 7,5 (4,5, 11,4) Toți pacienții fie au avut progresie, fie au fost cenzurați sau au fost pierduți din monitorizare a Derivat dintr-un model de riscuri proporționale stratificat. b Valoarea p este derivată dintr-un test log-rank stratificat în funcție de terapia prealabilă de întreținere și linia de tratament; nivelul de eficacitate O’Brien-Fleming corespunzător este 0,0408. c Șaisprezece pacienți (6%) randomizați pentru tratamentul cu docetaxel au trecut pe tratament cu nivolumab indiferent de moment. d Șaptesprezece pacienți (6%) randomizați pentru tratamentul cu docetaxel au trecut pe tratament cu nivolumab indiferent de moment. “+” Denotă o observație cenzurată.

Expresia PD-L1 la nivelul tumorii cuantificabilă a fost măsurată la 79% pacienți din grupul cu nivolumab și la 77% pacienți din grupul cu docetaxel. Nivelurile expresiei tumorale a PD-L1 au fost echilibrate între cele două grupuri de tratament (nivolumab comparativ cu docetaxel) la fiecare dintre nivelurile expresiei tumorale a PD-L1 predefinite ≥ 1% (53% comparativ cu 55%), ≥ 5% (41% comparativ cu 38%), sau ≥ 10% (37% comparativ cu 35%).

Pacienții cu expresia PD-L1 la nivelul tumorii au demonstrat la toate nivelurile de expresie predefinite o probabilitate mai mare de îmbunătățire a supraviețuirii la grupul cu nivolumab, comparativ cu docetaxel, în timp ce la pacienții cu expresie tumorală a PD-L1 scăzută sau absentă supraviețuirea a fost asemănătoare cu a pacienților cu docetaxel. În ceea ce privește RRO, creșterea expresiei PD-L1 a fost asociată cu RRO mai mare. Comparativ cu populația generală, durata mediană a răspunsului a fost crescută pentru nivolumab comparativ cu docetaxel pentru pacienții fără expresia PD-L1 (18,3 luni comparativ cu 5,6 luni) și pentru pacienții cu expresia PD-L1 (16,0 luni comparativ cu 5,6 luni).

Tabelul 24 sumarizează rezultatele RRO și SG în funcție de expresia PD-L1 la nivelul tumorii.

Tabelul 24: RRO și SG în funcție de expresia PD-L1 la nivelul tumorii (CA209057)

Expresia PD-L1 nivolumab docetaxel

RRO în funcție de expresia PD-L1 la nivelul tumorii

Perioada minimă de monitorizare: 13,2 luni Raportul probabilităților (IÎ 95%) < 1% 10/108 (9,3%) 15/101 (14,9%) 0,59 (0,22, 1,48)

IÎ 95%: 4,5, 16,4 IÎ 95%: 8,6, 23,3 ≥ 1% 38/123 (30,9%) 15/123 (12,2%) 3,22 (1,60, 6,71)

IÎ 95%: 22,9, 39,9 IÎ 95%: 7,0, 19,3 ≥ 1% şi < 10%a 6/37 (16,2%) 5/44 (11,4%) 1,51 (0,35, 6,85)

IÎ 95%: 6,2, 32,0 IÎ 95%: 3,8, 24,6 ≥ 10% şi < 50%a 5/20 (25,0%) 7/33 (21,2%) 1,24 (0,26, 5,48)

IÎ 95%: 8,7, 49,1 IÎ 95%: 9,0, 38,9 ≥ 50%a 27/66 (40,9%) 3/46 (6,5%) 9,92 (2,68, 54,09)

IÎ 95%: 29,0, 53,7 IÎ 95%: 1,4, 17,9

SG în funcție de expresia PD-L1 la nivelul tumorii

Perioada minimă de monitorizare: 13,2 luni Numărul de evenimente (număr de pacienți) Riscul relativ nestratificat (IÎ 95%) < 1% 77 (108) 75 (101) 0,90 (0,66, 1,24) ≥ 1% 68 (123) 93 (123) 0,59 (0,43, 0,82) ≥ 1% şi < 10%a 27 (37) 30 (44) 1,33 (0,79, 2,24) ≥ 10% şi < 50%a 11 (20) 26 (33) 0,61 (0,30, 1,23) ≥ 50%a 30 (66) 37 (46) 0,32 (0,20, 0,53)

Analiza actualizată

Perioada minimă de monitorizare: 24,2 luni < 1% 91 (108) 86 (101) 0,91 (0,67, 1,22) ≥ 1% 87 (123) 103 (123) 0,62 (0,47, 0,83)

Analiza actualizată

Perioada minimă de monitorizare: 62,7 luni < 1% 100 (109) 96 (101) 0,87 (0,66, 1,16) ≥ 1% 96 (122) 119 (123) 0,55 (0,42, 0,73) a Analiză Post-hoc; rezultatele trebuie interpretate cu precauție deoarece subgrupurile sunt de dimensiuni mici și, la momentul analizei, testul PD-L1 IHC 28-8 pharmDx nu a fost validat din punct de vedere analitic la niveluri ale expresiei de 10% sau 50%.

Un procent mai mare de pacienți a prezentat deces în primele 3 luni în brațul de tratament cu nivolumab (59/292, 20,2%) comparativ cu brațul cu docetaxel (44/290, 15,2%). Rezultatele unei analize exploratorii multivariate post-hoc au indicat faptul că pacienții tratați cu nivolumab având caracteristici de prognostic mai redus și/sau boală agresivă când este asociată cu expresie tumorală a

PD-L1 scăzută (de exemplu, < 50%) sau absentă pot prezenta un risc mai mare de deces în primele 3 luni.

În analizele de subgrup, beneficiul privind supraviețuirea comparativ cu docetaxel nu a fost evidențiat pentru pacienții care nu au fost niciodată fumători sau ale căror tumori aveau mutații activatoare de

EGFR; oricum, din cauza numărului scăzut de pacienți, nu se pot formula concluzii definitive pe baza acestor date.

Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, comparativ cu chimioterapie (CA209743)

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209743).

Studiul a înrolat pacienți (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu mezoteliom pleural malign confirmat histologic și netratat anterior, cu histologie epitelioidă sau non-epitelioidă, având un scor de performanță ECOG de 0 sau 1 și care nu efectuaseră radioterapie paliativă în ultimele 14 zile dinaintea primei administrări a medicamentului de studiu. Pacienții au fost înrolați indiferent de statusul tumoral al PD-L1.

Pacienții cu mezoteliom primitiv al peritoneului, pericardului, testiculelor sau al tunicii vaginale, boală pulmonară interstițială, boală autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică și cei cu metastaze cerebrale (cu excepția cazului în care, înainte de includerea în studiu, metastazele cerebrale au fost rezecate chirurgical sau tratate cu radioterapie stereotactică și nu s-a observat nicio evoluție a acestora în decurs de 3 luni) au fost excluși din studiu. Randomizarea a fost stratificată în funcție de histologie (subtipul histologic epitelioid comparativ cu subtipurile histologice sarcomatoide sau mixte) și sex (masculin comparativ cu feminin).

În total, 605 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab în asociere cu ipilimumab (n = 303), sau chimioterapie (n = 302). Pacienții din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu ipilimumab au primit nivolumab 3 mg/kg, administrat în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute la fiecare 2 săptămâni, în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrat în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni, timp de până la 2 ani. Pacienții din brațul de tratament cu chimioterapie au primit până la 6 cicluri de chimioterapie (fiecare ciclu a fost de 21 zile).

Chimioterapia a constat fie în cisplatin 75 mg/m2 și pemetrexed 500 mg/m2 sau în carboplatină 5 ASC și pemetrexed 500 mg/m2.

Tratamentul a continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni de la începerea acestuia. Tratamentul a putut fi continuat și după progresia bolii dacă pacientul a fost stabil din punct de vedere clinic şi investigatorul a considerat că pacientul obține un beneficiu clinic ca urmare a tratamentului. Pacienților care au oprit terapia asociată ca urmare a unei reacții adverse asociate cu ipilimumab li s-a permis continuarea monoterapiei cu nivolumab. Evaluările tumorale au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni de la prima doză de tratament studiat în primele 12 luni, apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresia bolii sau până la oprirea tratamentului studiat.

Caracteristicile inițiale ale studiului CA209743 au fost în general echilibrate între toate grupurile de tratament. Vârsta mediană a fost de 69 ani (interval: 25-89), 72% având vârsta ≥ 65 ani și 26% ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost de rasă caucaziană (85%) și de sex masculin (77%).

Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (40%) sau 1 (60%), 80% dintre pacienți au avut

PD-L1 ≥ 1%, iar 20% au avut PD-L1 < 1%, 75% au avut histologie epitelioidă, iar 25% non-epitelioidă.

Criteriul principal de evaluare a eficacității pentru studiul CA209743 a fost SG. Parametrii secundari cheie de evaluare a eficacității au fost SFP, RRO și durata răspunsului, conform evaluării de către

BICR (Blinded Independent Central Review, Analiză Centrală Independentă Oarbă), utilizând criteriile

RECIST modificate pentru mezoteliomul pleural. Analizele descriptive pentru acești parametri secundari sunt prezentate în Tabelul 25.

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG în cazul pacienților randomizați pentru a li se administra nivolumab în asociere cu ipilimumab comparativ cu chimioterapia, la analiza interimară predefinită, când au fost observate 419 evenimente (89% din numărul de evenimente planificate pentru analiza finală). Perioada minimă de monitorizare pentru SG a fost de 22 luni.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Figura 18 și Tabelul 25.

Figura 18: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA209743)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab 303 273 2526 200 173 143 124 101 65 30 1 0

Chimioterapie 302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11

- - -- - - Nivolumab + ipilimumab (evenimente: 200/303), valoare mediană și IÎ 95%: 18,07 (16,82, 21,45)

- - -- - - Chimioterapie (evenimente: 219/302), valoare mediană și IÎ 95%: 14,09 (12,45, 16,23)

Tabelul 25: Rezultatele privind eficacitatea (CA209743) nivolumab + ipilimumab chimioterapie (n = 303) (n = 302)

Supraviețuirea generală

Evenimente 200 (66%) 219 (73%)

Riscul relativ 0,74 (IÎ 96,6%)a (0,60, 0,91)

Valoarea p pe baza unui test log-rank stratificatb 0,002

Valoarea mediană (luni)c 18,4,1 (IÎ 95%) (16,8, 21,5) (12,5, 16,2)

Rata (IÎ 95%) la 24 lunic 41% (35,1, 46,5) 27% (21,9, 32,4)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Evenimente 218 (72%) 209 (69%)

Riscul relativ 1,0 (IÎ 95%)a (0,82, 1,21)

Valoarea mediană (luni)c 6,8 7,2 (IÎ 95%) (5,6, 7,4) (6,9, 8,1)

Probabilitatea de supraviețuire nivolumab + ipilimumab chimioterapie (n = 303) (n = 302)

Rata generală de răspuns 40% 43% (IÎ 95%) (34,1, 45,4) (37,1, 48,5)

Răspuns complet (RC) 1,7% 0

Răspuns parțial (RP) 38% 43%

Durata răspunsului Valoarea mediană (luni)c 11,0 6,7 (IÎ 95%) (8,1, 16,5) (5,3, 7,1) a Model stratificat de riscuri proporționale Cox. b Valoarea p este comparată cu alfa 0,0345 alocat pentru această analiză interimară. c Estimare Kaplan-Meier.

Terapia sistemică ulterioară a fost administrată la 44,2% dintre pacienții din brațul cu terapie asociată și la 40,7% dintre pacienții din brațul cu chimioterapie. Imunoterapia ulterioară (inclusiv anti-PD-1, anti-PD-L1 și anti-CTLA4) a fost administrată la 3,3% dintre pacienții din brațul cu terapie asociată și la 20,2% dintre pacienții din brațul cu chimioterapie.

Tabelul 26 sumarizează rezultatele privind eficacitatea ale SG, SFP și RRO în funcție de histologie, în analize pe subgrup predefinite.

Tabelul 26: Rezultatele privind eficacitatea în funcție de histologie (CA209743) Epitelioidă Non-epitelioidă (n = 471) (n = 134) nivolumab chimioterapie nivolumab chimioterapie + (n = 235) + (n = 67) ipilimumab ipilimumab (n = 236) (n = 67)

Supraviețuirea generală

Evenimente 157 164 43 55

Riscul relativ 0,85 0,46 (IÎ 95%)a (0,68, 1,06) (0,31, 0,70)

Valoarea mediană (luni) 18,73 16,23 16,89 8,80 (IÎ 95%) (17,05, 21,72) (14,09, 19,15) (11,83, 25,20) (7,62, 11,76)

Rata (IÎ 95%) la 41,2 31,8 39,5 9,7 24 luni (34,7, 47,6) (25,7, 38,1) (27,5, 51,2) (3,8, 18,9)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Riscul relativ 1,14 0,58 (IÎ 95%)a (0,92, 1,41) (0,38, 0,90)

Valoarea mediană (luni) 6,18 7,66 8,31 5,59 (IÎ 95%) (5,49, 7,03) (7,03, 8,31) (3,84, 11,01) (5,13, 7,16)

Rata generală de răspuns 38,6% 47,2% 43,3% 26,9% (IÎ 95%)b (32,3, 45,1) (40,7, 53,8) (31,2, 56,0) (16,8, 39,1)

Durata răspunsului 8,44 6,83 24,02 4.21

Valoarea mediană (luni) (7,16, 14,59) (5,59, 7,13) (8,31, N.A.) (2,79, 7,03) (IÎ 95%)c a Risc relativ bazat pe modelul nestratificat de riscuri proporționale Cox.

b Interval de încredere bazat pe metoda Clopper și Pearson c Valoarea mediană calculată utilizând metoda Kaplan-Meier

Tabelul 27 sumarizează rezultatele privind eficacitatea ale SG, SFP și RRO în funcție de nivelul inițial al expresiei tumorale a PD-L1, în analize pe subgrup predefinite.

Tabelul 27: Rezultatele privind eficacitatea în funcție de expresia tumorală a PD-L1 (CA209743) PD-L1 < 1% PD-L1 ≥ 1% (n = 135) (n = 451) nivolumab chimioterapie nivolumab chimioterapie + (n = 78) + (n = 219) ipilimumab ipilimumab (n = 57) (n = 232)

Supraviețuirea generală

Evenimente 40 58 150 157

Riscul relativ 0,94 0,69 (IÎ 95%)a (0,62, 1,40) (0,55, 0,87)

Valoarea mediană (luni) 17,3 16,5 18,0 13,3 (IÎ 95%)b (10,1, 24,3) (13,4, 20,5) (16,8, 21,5) (11,6, 15,4)

Rata (IÎ 95%) la 38,7 24,6 40,8 28,3 24 luni (25,9, 51,3) (15,5, 35,0) (34,3, 47,2) (22,1, 34,7)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Riscul relativ 1,79 0,81 (IÎ 95%)a (1,21, 2,64) (0,64, 1,01)

Valoarea mediană (luni) 4,1 8,3 7,0 7,1 (IÎ 95%)b (2,7, 5,6) (7,0, 11,1) (5,8, 8,5) (6,2, 7,6)

Rata generală de răspuns 21,1% 38,5% 43,5% 44,3% (IÎ 95%)c (11,4, 33,9) (27,7, 50,2) (37,1, 50,2) (37,6, 51,1) a Risc relativ bazat pe modelul nestratificat de riscuri proporționale Cox. b Valoarea mediană calculată utilizând metoda Kaplan-Meier. c Interval de încredere bazat pe metoda Clopper și Pearson.

În total, 157 pacienți cu MPM cu vârsta ≥ 75 ani au fost înrolați în studiul CA209743 (78 pacienți în brațul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și 79 pacienți în brațul cu chimioterapie). Un

RR de 1,02 (IÎ 95%: 0,70, 1,48) în SG a fost observat pentru nivolumab în asociere cu ipilimumab comparativ cu chimioterapie în cadrul acestui subgrup al studiului. S-a observat o rată mai mare de reacții adverse grave și o rată mai mare de oprire a tratamentului din cauza reacțiilor adverse, la pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste, comparativ cu toți pacienții care au primit nivolumab în asociere cu ipilimumab (vezi pct. 4.8). Totuși, datorită naturii exploratorii a acestei analize de subgrup, nu pot fi formulate concluzii definitive.

Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în monoterapie comparativ cu everolimus (CA209025)

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul RCC avansat cu componentă cu celule clare au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209025).

Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) care au prezentat progresia bolii în timpul sau după 1 sau 2 regimuri terapeutice antiangiogenice anterioare și nu mai mult de 3 regimuri terapeutice sistemice anterioare. Pacienții era necesar să aibă un scor de performanță Karnofsky (KPS, Karnofsky

Performance Score) ≥ 70%. Acest studiu a înrolat pacienți indiferent de statusul tumoral al PD-L1.

Pacienții cu antecedente de sau cu metastaze cerebrale prezente, tratament anterior cu inhibitori ai țintei rapamicinei la mamifere (mTOR, mammalian target of rapamycin), boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiu.

În total, 821 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra intravenos nivolumab 3 mg/kg (n = 410) pe durata a 60 minute la fiecare 2 săptămâni sau everolimus (n = 411) în doză de 10 mg zilnic, administrat oral. Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Primele evaluări tumorale s-au desfășurat la 8 săptămâni după randomizare și au continuat ulterior la fiecare 8 săptămâni în primul an, și apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresie sau oprirea tratamentului, oricare dintre acestea a survenit mai târziu. Evaluările tumorale au continuat după oprirea tratamentului la pacienții ale căror motive de oprire au fost altele decât progresia. Continuarea tratamentului după progresia inițială, evaluată de către investigator și definită conform criteriilor RECIST versiunea 1.1, a fost permisă dacă pacientul a prezentat un beneficiu clinic și a tolerat medicamentul de studiu, conform determinării de către investigator.

Parametrul rezultatului principal de eficacitate a fost SG. Parametrii secundari de eficacitate au fost, conform evaluării de către investigator, RRO și SFP.

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 62 ani (interval: 18-88), 40% având vârsta ≥ 65 ani și 9% ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost de sex masculin (75%) și de rasă caucaziană (88%), au fost reprezentate toate grupurile de risc Memorial

Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), și 34% și 66% pacienți au avut un scor KPS inițial de 70 până la 80% și, respectiv, de 90 până la 100%. Majoritatea pacienților (72%) au fost tratați cu o terapie antiangiogenică anterioară. Durata mediană de timp de la diagnosticarea inițială până la randomizare a fost de 2,6 ani atât în grupul de tratament cu nivolumab, cât și în grupul de tratament cu everolimus. Durata mediană a tratamentului a fost de 5,5 luni (interval: 0-29,6+ luni) la pacienții tratați cu nivolumab și de 3,7 luni (interval: 6 zile-25,7+ luni) la pacienții tratați cu everolimus.

Nivolumab a fost continuat și după progresie la 44% dintre pacienți.

Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG sunt prezentate în Figura 19.

Figura 19: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA209025)

Supravieţuire generală (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab 410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0

Everolimus 411 366 324 287 265 2487 115 60 2 0  Nivolumab 3 mg/kg (evenimente: 183/410), valoare mediană şi IÎ 95%: 25,00 (21,75, N.A.)

- - -- - - Everolimus 10 mg (evenimente: 215/411), valoare mediană şi IÎ 95%: 19,55 (17,64, 23,06)

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG pentru pacienții randomizați la nivolumab comparativ cu everolimus, în cazul analizei interimare predefinite, când au fost observate 398 evenimente (70% din numărul de evenimente planificate pentru analiza finală) (Tabelul 28 și

Figura 19). S-a observat un beneficiu privind SG indiferent de nivelul expresiei tumorale a PD-L1.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 28.

Tabelul 28: Rezultatele privind eficacitatea (CA209025) nivolumab everolimus (n = 410) (n = 411)

Supraviețuirea generală Evenimente 183 (45%) 215 (52%)

Riscul relativ 0,73

IÎ 98,52% (0,57, 0,93)

Valoarea p 0,0018 Valoarea mediană (IÎ 95%) 25,0 (21,7, NE) 19,6 (17,6, 23,1) Rata (IÎ 95%) La 6 luni 89,2 (85,7, 91,8) 81,2 (77,0, 84,7) La 12 luni 76,0 (71,5, 79,9) 66,7 (61,8, 71,0)

Probabilitatea de supravieţuire nivolumab everolimus (n = 410) (n = 411)

Răspunsul obiectiv 103 (25,1%) 22 (5,4%) (IÎ 95%) (21,0, 29,6) (3,4, 8,0)

Raportul probabilităților (IÎ 95%) 5,98 (3,68, 9,72)

Valoarea p < 0,0001 Răspuns complet (RC) 4 (1,0%) 2 (0,5%) Răspuns parțial (RP) 99 (24,1%) 20 (4,9%) Boală stabilă (BS) 141 (34,4%) 227 (55,2%)

Durata mediană a răspunsului Luni (interval) 11,99 (0,0-27,6+) 11,99 (0,0+-22,2+)

Intervalul median până la obținerea răspunsului Luni (interval) 3,5 (1,4-24,8) 3,7 (1,5-11,2)

Supraviețuirea fără progresia bolii Evenimente 318 (77,6%) 322 (78,3%)

Riscul relativ 0,88

IÎ 95% (0,75, 1,03)

Valoarea p 0,1135 Valoarea mediană (IÎ 95%) 4,6 (3,71, 5,39) 4,4 (3,71, 5,52) “+” denotă o observație cenzurată.

NE = care nu poate fi estimat

Intervalul median până la apariția răspunsului obiectiv a fost de 3,5 luni (interval: 1,4-24,8 luni) de la începerea tratamentului cu nivolumab. Un număr de 49 pacienți responsivi (47,6%) au avut răspunsuri în curs de desfășurare cu o durată în intervalul 0,0-27,6+ luni.

Supraviețuirea generală ar putea fi însoțită de o îmbunătățire în timp a simptomelor asociate bolii și a

QoL nespecifică afecțiunii conform evaluării efectuate utilizând chestionare valide și fiabile precum

Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) și EuroQoL EQ-5D. Îmbunătățirea aparent semnificativă a simptomelor (la un punct de schimbare MID = 2 a scorului FKSI-DRS; p < 0,001) și intervalul de timp până la îmbunătățire (RR = 1,66 (1,33, 2,08); p < 0,001) au fost semnificativ mai bune la pacienții brațului căruia i s-a administrat nivolumab. Cu toate că în ambele brațe ale studiului s-a administrat terapie activă, datele privind QoL ar trebui interpretate în contextul unui studiu deschis și, prin urmare, luate în considerare cu precauție.

Studiu de fază 3b/4 privind siguranța (CA209374)

Sunt disponibile date suplimentare privind siguranța și date descriptive privind eficacitatea din studiul

CA209374, un studiu deschis de fază 3b/4 privind siguranța monoterapiei cu nivolumab (administrat în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni) pentru tratamentul pacienților cu RCC avansat sau metastazat (n = 142), inclusiv 44 pacienți cu histologie fără componentă cu celule clare.

La subiecții cu histologie fără componentă cu celule clare, după o perioadă minimă de monitorizare de aproximativ 16,7 luni, RRO și durata mediană a răspunsului au fost de 13,6% și, respectiv, 10,2 luni.

Activitatea clinică a fost observată indiferent de statusul de expresie tumorală a PD-L1.

Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab comparativ cu sunitinib (CA209214)

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg pentru tratamentul

RCC avansat/metastazat au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209214).

Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu carcinom renal avansat sau metastazat cu componentă cu celule clare, netratat anterior. Populația principală de eficacitate a inclus acei pacienți cu prognostic intermediar/nefavorabil care au prezentat cel puțin 1 sau mai mulți dintre cei 6 factori de risc pentru prognostic conform criteriilor stabilite de Baza de Date a Consorțiului Internațional pentru

RCC Metastazat (IMDC, International Metastatic RCC Database Consortium) (mai puțin de un an de la diagnosticarea inițială a carcinomului renal până la randomizare, scor de performanță Karnofsky < 80%, nivelul hemoglobinei mai mic decât limita inferioară a valorilor normale, calcemie corectată mai mare de 10 mg/dl, nivelul trombocitelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale și nivelul absolut al neutrofilelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale). Acest studiu a înrolat pacienți indiferent de statusul tumoral al PD-L1. Pacienții cu un scor de performanță Karnofsky < 70% și pacienții cu orice antecedente de sau cu metastaze cerebrale prezente, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiu. Pacienții au fost stratificați în funcție de scorul de prognostic IMDC și de regiunea geografică.

În total, 1096 pacienți au fost randomizați în cadrul acestui studiu, dintre care 847 pacienți au avut

RCC cu prognostic intermediar/nefavorabil și li s-a administrat fie nivolumab 3 mg/kg (n = 425) administrat intravenos pe durata a 60 minute în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni pentru 4 doze, urmate apoi de monoterapie cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, sau sunitinib (n = 422) 50 mg zilnic, administrat oral pentru 4 săptămâni, urmate de 2 săptămâni de pauză, pentru fiecare ciclu de tratament. Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată.

Primele evaluări tumorale s-au desfășurat la 12 săptămâni după randomizare și au continuat ulterior la fiecare 6 săptămâni în primul an, și apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresie sau oprirea tratamentului, oricare dintre acestea a survenit mai târziu. Continuarea tratamentului după progresia inițială, evaluată de către investigator și definită conform criteriilor RECIST versiunea 1.1, a fost permisă dacă pacientul a prezentat un beneficiu clinic și a tolerat medicamentul de studiu, conform determinării de către investigator. Parametrii rezultatului principal de eficacitate au fost SG, RRO și

SFP, conform evaluării de către BICR, la pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil.

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 61 ani (interval: 21-85), 38% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani și 8% dintre pacienți având vârsta ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost de sex masculin (73%) și de rasă caucaziană (87%), iar 31% și 69% dintre pacienți au avut un scor inițial de performanță Karnofsky (KPS, Karnofsky

Performance Status) de 70 până la 80% și, respectiv, de 90 până la 100%. Durata mediană de timp de la diagnosticarea inițială până la randomizare a fost de 0,4 ani atât în grupul de tratament cu nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, cât și în grupul de tratament cu sunitinib.

Durata mediană a tratamentului a fost de 7,9 luni (interval: 1 zi-21,4+ luni) la pacienții tratați cu terapie asociată nivolumab cu ipilimumab și de 7,8 luni (interval: 1 zi-20,2+ luni) la pacienții tratați cu sunitinib. Terapia asociată nivolumab cu ipilimumab a fost continuată și după progresie la 29% dintre pacienți.

Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil sunt prezentate în

Tabelul 29 (analiza primară cu o perioadă minimă de monitorizare de 17,5 luni și cu o perioadă minimă de monitorizare de 60 luni) și în Figura 20 (perioadă minimă de monitorizare de 60 luni).

Rezultatele privind SG la o analiză descriptivă suplimentară efectuată la o perioadă minimă de monitorizare de 60 luni, arată rezultate compatibile cu analiza primară inițială.

Tabelul 29: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil (CA209214) nivolumab + ipilimumab sunitinib (n = 425) (n = 422)

Analiza primară perioada minimă de monitorizare: 17,5 luni

Supraviețuirea generală Evenimente 140 (33%) 188 (45%)

Riscul relativa 0,63

IÎ 99,8% (0,44, 0,89)

Valoarea pb, c < 0,0001 Valoarea mediană (IÎ 95%) NE (28,2, NE) 25,9 (22,1, NE) Rata (IÎ 95%) La 6 luni 89,5 (86,1, 92,1) 86,2 (82,4, 89,1) La 12 luni 80,1 (75,9, 83,6) 72,1 (67,4, 76,2)

Supraviețuirea fără progresia bolii Evenimente 228 (53,6%) 228 (54,0%)

Riscul relativa 0,82

IÎ 99,1% (0,64, 1,05)

Valoarea pb,h 0,0331 Valoarea mediană (IÎ 95%) 11,6 (8,71, 15,51) 8,4 (7,03, 10,81)

Răspunsul obiectiv confirmat 177 (41,6%) 112 (26,5%) (BICR) (IÎ 95%) (36,9, 46,5) (22,4, 31,0)

Diferența între RRO (IÎ 95%)d 16,0 (9,8, 22,2)

Valoarea pe,f < 0,0001 Răspuns complet (RC) 40 (9,4%) 5 (1,2%) Răspuns parțial (RP) 137 (32,2%) 107 (25,4%) Boală stabilă (BS) 133 (31,3%) 188 (44,5%)

Durata mediană a răspunsuluig Luni (interval) NE (1,4+-25,5+) 18,17 (1,3+-23,6+)

Intervalul median până la obținerea răspunsului Luni (interval) 2,8 (0,9-11,3) 3,0 (0,6-15,0) nivolumab + ipilimumab sunitinib (n = 425) (n = 422)

Analiza actualizată* perioada minimă de monitorizare: 60 luni

Supraviețuirea generală Evenimente 242 (57%) 282 (67%)

Riscul relativa 0,68

IÎ 95% (0,58, 0,81) Valoarea mediană (IÎ 95%) 46,95 (35,35, 57,43) 26,64 (22,08, 33,54) Rata (IÎ 95%) La 24 luni 66,3 (61,5, 70,6) 52,4 (47,4, 57,1) La 36 luni 54,6 (49,7, 59,3) 43,7 (38,7, 48,5) La 48 luni 49,9 (44,9, 54,6) 35,8 (31,1, 40,5) La 60 luni 43,0 (38,1, 47,7) 31,3 (26,8, 35,9)

Supraviețuirea fără progresia bolii Evenimente 245 (57,6%) 253 (60,0%)

Riscul relativa 0,73

IÎ 95% (0,61, 0,87) Valoarea mediană (IÎ 95%) 11,6 (8,44, 16,63) 8,3 (7,03, 10,41)

Răspunsul obiectiv confirmat 179 (42,1%) 113 (26,8%) (BICR) (IÎ 95%) (37,4, 47,0) (22,6, 31,3)

Diferența între RRO (IÎ 95%)d,e 16,2 (10,0, 22,5) Răspuns complet (RC) 48 (11,3%) 9 (2,1%) Răspuns parțial (RP) 131 (30,8%) 104 (24,6%) Boală stabilă (BS) 131 (30,8%) 187 (44,3%)

Durata mediană a răspunsuluig Luni (interval) NE (50,89-NE) 19,38 (15,38-25,10)

Intervalul median până la obținerea răspunsului Luni (interval) 2,8 (0,9-35,0) 3,1 (0,6-23,6) a Pe baza unui model de riscuri proporționale stratificat. b Pe baza unui test log-rank stratificat. c Valoarea p este comparată cu alfa 0,002 pentru a obține semnificaţie statistică. d Diferenţă ajustată în funcție de stratificare. e Pe baza testului DerSimonian-Laird stratificat. f Valoarea p este comparată cu alfa 0,001 pentru a obține semnificaţie statistică. g Calculată utilizând metoda Kaplan-Meier. h Valoarea p este comparată cu alfa 0,009 pentru a obține semnificaţie statistică. “+” denotă o observaţie cenzurată.

NE = care nu poate fi estimat

* Analiză descriptivă bazată pe data limită de analiză a datelor: 26-Feb-2021.

Figura 20: Curbele Kaplan-Meier pentru SG la pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil (CA209214) - Perioadă minimă de monitorizare de 60 luni

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab 425 372 332 306 270 2420 207 196 1863 79 2 0

Sunitinib 422 353 2937 206 184 169 1537 125 112 58 3 0  Nivolumab + ipilimumab (evenimente: 242/425), valoare mediană și IÎ 95,0%: 46,95 (35,35, 57,43)

- - -- - - Sunitinib (evenimente: 282/422), valoare mediană și IÎ 95,0%: 26,64 (22,08, 33,54)

O analiză actualizată descriptivă a SG a fost efectuată în momentul în care toți pacienții fuseseră monitorizați pe o perioadă minimă de 24 luni. La momentul acestei analize, riscul relativ a fost de 0,66 (IÎ 99,8%: 0,48-0,91), cu 166/425 evenimente în brațul de tratament cu terapie asociată și 209/422 evenimente în brațul de tratament cu sunitinib. La pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil, beneficiul privind SG a fost observat în brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu ipilimumab comparativ cu sunitinib indiferent de expresia tumorală a PD-L1. SG mediană pentru o expresie tumorală a PD-L1 ≥ 1% nu a fost atinsă pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și a fost de 19,61 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,52; IÎ 95%: 0,34, 0,78). Pentru o expresie tumorală a PD-L1 < 1%, SG mediană a fost de 34,7 luni pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și de 32,2 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,70; IÎ 95%: 0,54, 0,92).

În studiul CA209214 au fost, de asemenea, randomizați 249 pacienți cu prognostic favorabil conform criteriilor IMDC pentru a li se administra nivolumab în asociere cu ipilimumab (n = 125) sau sunitinib (n = 124). Acești pacienți nu au fost evaluați ca parte a populației principale de eficacitate. La o perioadă de monitorizare de minim 24 luni, SG la pacienții cu prognostic favorabil tratați cu nivolumab în asociere cu ipilimumab comparativ cu sunitinib a prezentat un risc relativ de 1,13 (IÎ 95%: 0,64, 1,99; p = 0,6710). La o perioadă minimă de monitorizare de 60 luni, RR pentru SG a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,65, 1,37).

Probabilitatea de supraviețuire

Nu există date privind utilizarea nivolumab în asociere cu ipilimumab pentru tratamentul de primă linie al RCC la pacienții care prezintă doar o histologie fără componentă cu celule clare.

În studiul CA209214, pacienții cu vârsta ≥ 75 ani au reprezentat 8% dintre toți pacienții cu prognostic intermediar/nefavorabil, iar terapia asociată nivolumab cu ipilimumab a avut un impact mai mic din punct de vedere numeric asupra SG (RR 0,97, IÎ 95%: 0,48-1,95) la acest subgrup comparativ cu populația generală, la o perioadă minimă de monitorizare de 17,5 luni. Având în vedere dimensiunea redusă a acestui subgrup, nu se pot formula concluzii definitive pe baza acestor date.

Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în asociere cu cabozantinib, comparativ cu sunitinib (CA2099ER)

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 240 mg în asociere cu cabozantinib 40 mg pentru tratamentul de primă linie al RCC avansat/metastazat au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA2099ER). Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu RCC avansat sau metastazat cu componentă cu celule clare, scor de performanță Karnofsky (KPS, Karnofsky Performance Status) ≥ 70% și boală măsurabilă conform criteriilor RECIST versiunea 1.1, indiferent de statusul PD-L1 sau de grupul de prognostic IMDC. Studiul a exclus pacienții cu boală autoimună sau alte afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, pacienții care au utilizat anterior tratament cu un anticorp anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 sau anti-CTLA-4, pacienții cu hipertensiune arterială controlată necorespunzător în pofida terapiei antihipertensive, metastaze cerebrale active și pe cei cu insuficiență suprarenală necontrolată. Pacienții au fost stratificați în funcție de scorul de prognostic IMDC, expresia PD-L1 la nivelul tumorii și de regiunea geografică.

În total, 651 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab 240 mg (n = 323), cu administrare intravenoasă la fiecare 2 săptămâni în asociere cu cabozantinib 40 mg administrat oral o dată pe zi, fie sunitinib (n = 328) 50 mg zilnic, administrat oral timp de 4 săptămâni, urmate de 2 săptămâni de pauză. Tratamentul a continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă, cu administrarea de nivolumab până la 24 luni. Continuarea tratamentului după progresia inițială a bolii, evaluată de către investigator şi definită conform criteriilor RECIST versiunea 1.1, a fost permisă dacă pacientul a prezentat un beneficiu clinic și a tolerat medicamentul de studiu, conform determinării de către investigator. Prima evaluare tumorală, după evaluarea inițială, a fost efectuată la 12 săptămâni (± 7 zile) după randomizare. Evaluări tumorale ulterioare au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni (± 7 zile) până în săptămâna 60, și apoi la fiecare 12 săptămâni (± 14 zile) până la progresia radiologică, confirmată de către BICR. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost SFP, conform determinării de către un BICR. Criteriile suplimentare de evaluare a eficacității au inclus SG și RRO ca parametri secundari cheie.

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 61 ani (interval: 28-90), 38,4% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani și 9,5% dintre pacienți având vârsta ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost de sex masculin (73,9%) și de rasă caucaziană (81,9%).

Opt la sută dintre pacienți au fost de rasă asiatică, 23,2% și 76,5% dintre pacienți au avut un scor inițial de performanță Karnofsky (KPS, Karnofsky Performance Status) de 70 până la 80% și, respectiv, de 90 până la 100%. Distribuția pacienților în funcție de categoriile de prognostic IMDC a fost 22,6% cu prognostic favorabil, 57,6% cu prognostic intermediar și 19,7% cu prognostic nefavorabil. În ceea ce privește expresia tumorală a PD-L1, 72,5% dintre pacienți au avut o expresie a

PD-L1 < 1% sau nedeterminată, iar 24,9% dintre pacienți au avut o expresie a PD-L1 ≥ 1%. 11,5% dintre pacienți au avut tumori cu caracteristici sarcomatoide. Durata mediană a tratamentului a fost de 14,26 luni (interval: 0,2-27,3 luni) la pacienții tratați cu terapie asociată nivolumab cu cabozantinib și de 9,23 luni (interval: 0,8-27,6 luni) la pacienții tratați cu sunitinib.

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP, SG și RRO în cazul pacienților randomizați pentru a li se administra nivolumab în asociere cu cabozantinib, comparativ cu grupul de tratament cu sunitinib. Rezultatele privind eficacitatea din analiza primară (perioadă minimă de monitorizare de 10,6 luni; perioadă mediană de monitorizare de 18,1 luni) sunt prezentate în

Tabelul 30.

Tabelul 30: Rezultatele privind eficacitatea (CA2099ER) nivolumab + cabozantinib sunitinib (n = 323) (n = 328)

Supraviețuirea fără progresia bolii Evenimente 144 (44,6%) 191 (58,2%)

Riscul relativa 0,51

IÎ 95% (0,41, 0,64)

Valoarea pb, c < 0,0001 Valoarea mediană (IÎ 95%)d 16,59 (12,45, 24,94) 8,31 (6,97, 9,69)

Supraviețuirea generală Evenimente 67 (20,7%) 99 (30,2%)

Riscul relativa 0,60

IÎ 98,89% (0,40, 0,89)

Valoarea pb,c,e 0,0010 Valoarea mediană (IÎ 95%) N.E. N.E. (22,6, N.E.) Rata (IÎ 95%) La 6 luni 93,1 (89,7, 95,4) 86,2 (81,9, 89,5)

Răspunsul obiectiv confirmat 180 (55,7%) 89 (27,1%) (BICR) (IÎ 95%)f (50,1, 61,2) (22,4, 32,3)

Diferența între RRO (IÎ 95%) g 28,6 (21,7, 35,6)

Valoarea ph < 0,0001 Răspuns complet (RC) 26 (8,0%) 15 (4,6%) Răspuns parțial (RP) 154 (47,7%) 74 (22,6%)

Boală stabilă (BS) 104 (32,2%) 138 (42,1%)

Durata mediană a răspunsuluid Luni (interval) 20,17 (17,31, N.E.) 11,47 (8,31, 18,43)

Intervalul median până la obținerea răspunsului Luni (interval) 2,83 (1,0-19,4) 4,17 (1,7-12,3) a Model stratificat de riscuri proporționale Cox. Riscul relativ este pentru asocierea de nivolumab și cabozantinib, comparativ cu sunitinib. b Test log-rank stratificat în funcție de scorul de prognostic de risc IMDC (0, 1-2, 3-6), expresia PD-L1 la nivelul tumorii (≥ 1% comparativ cu < 1% sau nedeterminată) și de regiunea geografică (SUA/Canada/Europa de vest/Europa de nord, Restul lumii) conform datelor înregistrate în IRT.

c Valori p bilaterale dintr-un test log-rank standard stratificat. d Pe baza estimărilor Kaplan-Meier. e Nivelul pentru semnificație statistică este valoarea p < 0,0111. f IÎ bazat pe metoda Clopper și Pearson. g Diferență între rata de răspuns obiectiv (nivolumab + cabozantinib - sunitinib) ajustată în funcție de stratificare, pe baza testului DerSimonian și Laird. h Valoare p bilaterală dintr-un test CMH.

NE = care nu poate fi estimat

Analiza primară a SFP a inclus cenzurare pentru un nou tratament anti-cancer (Tabelul 30).

Rezultatele pentru SFP cu și fără cenzurare pentru un nou tratament anti-cancer au fost constante.

Beneficiul privind SFP a fost observat în brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu cabozantinib, comparativ cu brațul de tratament cu sunitinib, indiferent de categoria de prognostic IMDC. SFP mediană pentru grupul cu prognostic favorabil nu a fost atinsă pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu cabozantinib și a fost de 12,81 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,60; IÎ 95%: 0,37, 0,98). SFP mediană pentru grupul cu prognostic intermediar a fost de 17,71 luni pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu cabozantinib și de 8,38 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,54; IÎ 95%: 0,41, 0,73). SFP mediană pentru grupul cu prognostic nefavorabil a fost de 12,29 luni pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu cabozantinib și de 4,21 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,36; IÎ 95%: 0,23, 0,58).

Beneficiul privind SFP a fost observat în brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu cabozantinib, comparativ cu brațul de tratament cu sunitinib, indiferent de expresia tumorală a PD-L1. SFP mediană pentru o expresie tumorală a PD-L1 ≥ 1% a fost de 13,08 luni pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu cabozantinib și de 4,67 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,45;

IÎ 95%: 0,29, 0,68). Pentru o expresie tumorală a PD-L1 < 1%, SFP mediană a fost de 19,84 luni pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu cabozantinib și de 9,26 luni în brațul de tratament cu sunitinib (RR = 0,50; IÎ 95%: 0,38, 0,65).

O analiză actualizată a SFP și a SG a fost efectuată în momentul în care toți pacienții fuseseră monitorizați pe o perioadă minimă de 16,0 luni și o perioadă mediană de 23,5 luni (vezi

Figurile 21 și 22). Riscul relativ pentru SFP a fost de 0,52 (IÎ 95%: 0,43, 0,64). Riscul relativ pentru

SG a fost de 0,66 (IÎ 95%: 0,50, 0,87). Datele de eficacitate actualizate (SFP și SG), în subgrupurile pentru categoriile de prognostic IMDC și nivelurile expresiei PD-L1, au confirmat rezultatele originale. O dată cu analiza actualizată, SFP mediană este atinsă pentru grupul cu prognostic favorabil.

Figura 21: Curbele Kaplan-Meier pentru SFP (CA2099ER)

Supraviețuire fără progresia bolii, conform evaluării de către BICR (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + cabozantinib 323 280 236 2066 145 102 56 26 5 2 0

Sunitinib 328 230 160 122 87 61 37 17 7 2  Nivolumab + cabozantinib (evenimente: 175/323), valoare mediană și IÎ 95,0%: 16,95 (12,58, 19,38)

- - -- - - Sunitinib (evenimente: 206/328), valoare mediană și IÎ 95,0%:8,31 (6,93, 9,69)

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

Figura 22: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA2099ER)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + cabozantinib 323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0

Sunitinib 328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0  Nivolumab + cabozantinib (evenimente: 86/323), valoare mediană și IÎ 95%: NE

- - -- - - Sunitinib (evenimente: 116/328), valoare mediană și IÎ 95%: 29,47 (28,35, NE)

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul LH clasic recidivat sau refractar după TACS au fost evaluate în două studii multicentrice, deschise, cu un singur braţ de tratament (CA209205 şi CA209039).

CA209205 este un studiu de fază 2, deschis, cu mai multe cohorte, cu un singur braţ de tratament, cu nivolumab în LH clasic. Acesta include 243 pacienți care au avut TACS; Cohorta A a inclus 63 (26%) pacienți cărora nu li s-a administrat brentuximab vedotin; Cohorta B a inclus 80 (33%) pacienți cărora li s-a administrat brentuximab vedotin după eșecul TACS; și Cohorta C a inclus 100 (41%) pacienți cărora li s-a administrat brentuximab vedotin înainte și/sau după TACS, dintre care 33 (14%) pacienți cărora li s-a administrat bentuximab vedotin numai înainte de TACS. Toți pacienții au primit nivolumab 3 mg/kg în monoterapie, administrat intravenos pe durata a 60 minute la interval de 2 săptămâni. Primele evaluări tumorale s-au desfășurat la 9 săptămâni după iniţierea tratamentului şi au continuat ulterior până la progresia bolii sau oprirea tratamentului. Parametrul rezultatului principal de eficacitate a fost RRO determinată de un IRRC. Parametrii suplimentari de eficacitate au inclus durata răspunsului, SFP și SG.

CA209039 este un studiu de fază 1b, deschis, multicentru, cu creştere a dozei şi în care se utilizează mai multe doze, efectuat cu nivolumab în malignităţi hematologice recidivate/refractare, inclusiv 23 pacienţi cu LH clasic trataţi cu nivolumab 3 mg/kg în monoterapie; dintre aceştia, 15 pacienţi au primit anterior tratament cu brentuximab vedotin ca terapie de salvare după TACS, similar Cohortei B

Probabilitatea de supraviețuire din studiul CA209205. Primele evaluări tumorale s-au desfășurat la 4 săptămâni după iniţierea tratamentului şi au continuat ulterior până la progresia bolii sau oprirea tratamentului. Evaluările eficacităţii au inclus RRO evaluată de investigator, evaluată retrospectiv de un IRRC şi durata răspunsului.

Au fost cumulate datele provenite de la 80 pacienţi din Cohorta B a studiului CA209205 şi de la cei 15 pacienţi din studiul CA209039 care au primit tratament anterior cu brentuximab vedotin după

TACS. Au fost prezentate și date suplimentare de la 100 pacienți din grupul CA209205 Cohorta C cărora li s-a administrat brentuximab înainte și/sau după TACS. Caracteristicile iniţiale au fost similare între cele două studii și cohorte (vezi mai jos Tabelul 31).

Tabelul 31: Caracteristicile iniţiale ale pacienţilor din Cohorta B, Cohorta C a studiului

CA209205 şi din studiul CA209039 Cohorta B a Cohorta B a Studiul Cohorta C a studiului studiului CA209039 studiului

CA209205 şi CA209205a CA209205b studiul CA209039 (n = 95) (n = 80) (n = 15) (n = 100)

Vârsta mediană, ani (interval) 37,0 (18-72) 37,0 (18-72) 40,0 (24-54) 32,0 (19-69)

Sexul 61 (64%) M 51 (64%) M 10 (67%) M 56 (56%) M 34 (36%) F 29 (36%) F 5 (33%) F 44 (44%) F

Scorul de performanţă ECOG 0 49 (52%) 42 (52,5%) 7 (47%) 50 (50%) 1 46 (48%) 38 (47,5%) 8 (53%) 50 (50%) ≥ 5 linii anterioare de terapie 49 (52%) 39 (49%) 10 (67%) 30 (30%) sistemică

Radioterapie anterioară 72 (76%) 59 (74%) 13 (87%) 69 (69%)

TACS anterior 1 87 (92%) 74 (92,5%) 13 (87%) 100 (100%) ≥ 2 8 (8%) 6 (7,5%) 2 (13%) 0 (0%)

Intervalul de timp (ani) între cel 3,5 (0,2-19,0) 3,4 (0,2-19,0) 5,6 (0,5-15,0) 1,7 (0,2-17,0) mai recent transplant şi prima doză de medicament de studiu administrată, mediana (min-max) a 18/80 (22,5%) dintre pacienţii din Cohorta B a studiului CA209205 au prezentat simptome B la momentul iniţial. b 25/100 (25%) dintre pacienții din Cohorta C a studiului CA209205 au prezentat simptome B la momentul inițial.

Pentru ambele studii, eficacitatea a fost evaluată de acelaşi IRRC. Rezultate sunt prezentate în

Tabelul 32.

Tabelul 32: Rezultatele privind eficacitatea la pacienţii cu limfom Hodgkin clasic recidivat/refractar Cohorta B a studiului Cohorta B a studiului Studiul

CA209205a şi studiul CA209205a CA209039

CA209039

Numărul (n)/monitorizarea minimă (luni) (n = 95/12,0) (n = 80/12,0) (n = 15/12,0)

Rata de răspuns obiectiv, n (%); (IÎ 95%) 63 (66%); (56, 76) 54 (68%); (56, 78) 9 (60%); (32, 84) Rezoluția completă (RC),n (%); (IÎ 95%) 6 (6%); (2, 13) 6 (8%); (3, 16) 0 (0%); (0, 22) Rezoluția parţială (RP), n (%); (IÎ 95%) 57 (60%); (49, 70) 48 (60%); (48, 71) 9 (60%); (32, 84)

Boală stabilă, n (%) 22 (23) 17 (21) 5 (33)

Durata răspunsului (luni)b Valoarea mediană (IÎ 95%) 13.1 (9,5, NE) 13,1 (8,7, NE) 12 (1,8, NE) Interval 0,0+-23,1+ 0,0+-14,2+ 1,8-23,1+ Cohorta B a studiului Cohorta B a studiului Studiul

CA209205a şi studiul CA209205a CA209039

CA209039

Numărul (n)/monitorizarea minimă (luni) (n = 95/12,0) (n = 80/12,0) (n = 15/12,0)

Intervalul median până la obţinerea răspunsului (luni) Luni (interval) 2,0 (0,7, 11,1) 2,1 (1,6, 11,1) 0,8 (0,7, 4,1)

Durata mediană a monitorizării Luni (interval) 15,8 (1,9-27,6) 15,4 (1,9-18,5) 21,9 (11,2-27,6)

Supravieţuirea fără progresia bolii Rata (IÎ 95%) la 12 luni 57 (45, 68) 55 (41, 66) 69 (37, 88) “+” denotă o observație cenzurată. a Monitorizarea era încă în derulare la momentul transmiterii datelor b Datele sunt instabile din cauza duratei limitate a răspunsului pentru Cohorta B în urma cenzurării.

NE = care nu poate fi estimat

Rezultatele actualizate privind eficacitatea provenite din datele obținute dintr-o perioadă mai lungă de monitorizare a Cohortei B (minim 68,7 luni) și Cohortei C (minim 61,9 luni) din studiul CA209205 sunt prezentate mai jos în Tabelul 33.

Tabelul 33: Rezultatele actualizate privind eficacitatea la pacienții cu limfom Hodgkin clasic recidivat/refractar provenite dintr-o perioadă mai lungă de monitorizare a studiului CA209205 Cohorta B a studiului Cohorta C a studiului CA209205

CA209205

Numărul (n)/monitorizarea minimă(luni) (n = 80/68,7) (n = 100/61,9)a

Rata de răspuns obiectiv, n (%); (IÎ 95%) 57 (71%); (60, 81) 75 (75%); (65, 83) Rezoluția completă (RC), n (%); (IÎ 95%) 11 (14%); (7, 23) 21 (21%); (14, 30) Rezoluția parţială (RP), n (%); (IÎ 95%) 46 (58%); (46, 69) 54 (54%); (44, 64)

Boală stabilă, n(%) 14 (18%) 12 (12%)

Durata răspunsului la toți pacienții responsivi (luni)b Valoarea mediană (IÎ 95%) 16,6 (9,3, 25,7) 18,2 (11,6, 30,9) Interval 0,0+-71,0+ 0,0+-59,8+

Durata răspunsului în RC (luni) Valoarea mediană (IÎ 95%) 30,3 (2,4, NE) 26,4 (7,1, NE) Interval 0,7+-50,0+ 0,0+-55,7+

Durata răspunsului în RP (luni) Valoarea mediană (IÎ 95%) 10,6 (7,5, 25,3) 14,7 (9,4, 30,4) Interval 0,0+-67,9+ 0,0+-55,9+

Intervalul median până la obţinerea răspunsului Luni (interval) 2,2 (1,6-11,1) 2,1 (0,8, 17,9)

Durata mediană a monitorizării Luni (interval) 58,5 (1,9-74,3) 53,5 (1,4-70,4)

Supravieţuirea fără progresia bolii Valoarea mediană (IÎ 95%) 14,8 (11,0, 19,8) 15,1 (11,1, 19,1) Rata (IÎ 95%) la 12 luni 52 (39, 63) 53 (42, 64) Rata (IÎ 95%) la 24 luni 36 (24, 48) 37 (25, 48) Rata (IÎ 95%) la 60 luni 16 (6, 29) 15 (6, 28) Cohorta B a studiului Cohorta C a studiului CA209205

CA209205

Numărul (n)/monitorizarea minimă(luni) (n = 80/68,7) (n = 100/61,9)a

Supraviețuirea generală Valoarea mediană Nu a fost atinsă Nu a fost atinsă Rata (IÎ 95%) la 12 luni 95 (87, 98) 90 (82, 94) Rata (IÎ 95%) la 24 luni 87 (77, 93) 86 (77, 91) Rata (IÎ 95%) la 60 luni 72 (60, 81) 67 (56, 75) “+” denotă o observație cenzurată. a Pacienții din Cohorta C (n = 33) cărora li s-a administrat brentuximab vedotin numai înainte de TACS au avut RRO de 73% (ÎI 95%: 55,87), RC de 21% (ÎI 95%: 9,39), RP de 52% (ÎI 95%: 34, 69). Durata mediană a răspunsului a fost de 13,5 luni (ÎI 95%: 9,4, 30,9).

b Determinate pentru subiecții cu RC sau RP.

NE = care nu poate fi estimat

Simptomele B au fost prezente la 22% (53/243) dintre pacienți înrolați în studiul CA209205 la momentul inițial. Tratamentul cu nivolumab a dat rezultat în rezoluția rapidă a simptomelor B la 88,7% (47/53) dintre pacienți, cu un interval median până la rezoluție de 1,9 luni.

Într-o analiză post-hoc a celor 80 pacienţi din Cohorta B a studiului CA209205, s-a constatat că 37 nu au prezentat răspuns la terapia anterioară cu brentuximab vedotin. La aceştia, tratamentul cu nivolumab a dus la obţinerea unei RRO de 62,2% (23/37). Durata mediană a răspunsului este de 25,6 luni (10,6, 56,5) pentru 23 pacienți responsivi la nivolumab și care au avut eșec în obținerea răspunsului cu tratament anterior cu brentuximab vedotin.

Cancer scuamos de cap şi gât

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru tratamentul SCCHN metastazat sau recurent au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209141). Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu SCCHN (cavitate bucală, faringe, laringe) recurent sau metastazat, confirmat histologic, în stadiul III/IV, care nu se pretează la terapie locală cu scop curativ (intervenție chirurgicală sau radioterapie cu sau fără chimioterapie), și care au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după o schemă terapeutică bazată pe săruri de platină şi un scor de performanţă ECOG de 0 sau 1. Schema terapeutică anterioară pe bază de săruri de platină a fost administrată în context adjuvant, neo-adjuvant, primar, recurent sau metastazat. Pacienţii au fost înrolaţi indiferent de statusul expresiei tumorale a PD-L1 sau al infecţiei cu papiloma virus uman (HPV). Pacienţii cu boală autoimună activă, afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie, carcinom de rinofaringe recurent sau metastazat, carcinom scuamos cu histologie primară necunoscută, de glande salivare sau cu histologie non-scuamoasă (de exemplu, melanom la nivelul mucoaselor) sau cu metastaze cerebrale sau leptomeningeale active au fost excluşi din studiu. Pacienţii care au fost tratați pentru metastaze cerebrale au fost eligibili în cazul în care au revenit la nivelul iniţial din punct de vedere neurologic cu cel puțin 2 săptămâni înainte de înrolare și fie nu mai erau tratați cu corticosteroizi, fie erau tratați cu o doză stabilă sau în scădere echivalentă cu < 10 mg prednison zilnic.

În total, 361 pacienţi au fost randomizaţi pentru a utiliza tratament fie cu nivolumab 3 mg/kg (n = 240) administrat intravenos pe durata a 60 minute la interval de 2 săptămâni, fie cu opţiunea investigatorului constând din cetuximab (n = 15) 400 mg/m2 doză de încărcare, urmată de 250 mg/m2 săptămânal sau metotrexat (n = 52) în doză între 40 şi 60 mg/m2 săptămânal sau docetaxel (n = 54) în doză între 30 şi 40 mg/m2 săptămânal. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de utilizarea în antecedente a terapiei cu cetuximab. Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Evaluările tumorale, conform Criteriilor

RECIST versiunea 1.1, au fost efectuate la 9 săptămâni după randomizare şi continuate ulterior la interval de 6 săptămâni. Continuarea tratamentului după progresia inițială a bolii, evaluată de către investigator şi definită conform criteriilor RECIST versiunea 1.1, a fost permisă la pacienţii trataţi cu nivolumab dacă pacientul a prezentat un beneficiu clinic şi a tolerat tratamentul cu medicamentul de studiu, conform determinării de către investigator. Parametrul rezultatului principal de eficacitate a fost SG. Parametrii cheie ai rezultatului secundar de eficacitate au fost SFP şi RRO. S-au efectuat analize suplimentare predefinite de subgrup pentru a evalua eficacitatea în funcţie de expresia tumorală a PD-L1 la niveluri predefinite de 1%, 5% şi 10%.

Probele tisulare tumorale prelevate anterior studiului au fost colectate sistematic înainte de randomizare pentru a efectua analize pre-planificate ale eficacităţii în funcţie de expresia tumorală a

PD-L1. Expresia PD-L1 la nivelul tumorii a fost determinată utilizând testul

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Caracteristicile iniţiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 60 ani (interval: 28-83), 31% dintre pacienţi având vârsta ≥ 65 ani şi 5% ≥ 75 ani, 83% dintre pacienţi au fost de sex masculin, iar 83% au fost de rasă caucaziană. Valoarea iniţială a scorului de performanţă ECOG a fost 0 (20%) sau 1 (78%), 77% erau foști/actuali fumători, 90% au avut boală în stadiul IV, 66% au prezentat două sau mai multe leziuni, 45%, 34% şi 20% au primit 1, 2 sau 3 sau, respectiv, mai multe linii anterioare de terapie sistemică, iar 25% au avut status pozitiv pentru

HPV-16.

Având o perioadă minimă de monitorizare de 11,4 luni, studiul a demonstrat o creştere semnificativă statistic a SG la pacienţii randomizaţi pentru a utiliza tratament cu nivolumab comparativ cu cei tratați cu opţiunea investigatorului. Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG sunt prezentate în Figura 23.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 34.

Figura 23: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA209141)

Supravieţuire generală (luni)

Număr de subiecţi la risc

Nivolumab 240 169 132 98 76 45 27 12 3

Opţiunea investigatorului 121 88 51 32 22 9 4 3 0  Nivolumab 3 mg/kg (evenimente: 184/240), valoare mediană şi IÎ 95%: 7,72 (5,68, 8,77)

- - -- - - Opţiunea investigatorului (evenimente: 105/121), valoare mediană şi IÎ 95%: 5,06 (4,04, 6,24)

Probabilitatea de supravieţuire

Tabelul 34: Rezultatele privind eficacitatea (CA209141) nivolumab opţiunea investigatorului (n = 240) (n = 121)

Supravieţuirea generală Evenimente 184 (76,7%) 105 (86,8%) Riscul relativa 0,71 (IÎ 95%) (0,55, 0,90) Valoarea pb 0,0048 Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) 7,72 (5,68, 8,77) 5,06 (4,04, 6,24) Rata (IÎ 95%) la 6 luni 56,5 (49,9, 62,5) 43,0 (34,0, 51,7) Rata (IÎ 95%) la 12 luni 34,0 (28,0, 40,1) 19,7 (13,0, 27,3) Rata (IÎ 95%) la 18 luni 21,5 (16,2, 27,4) 8,3 (3,6, 15,7)

Supravieţuirea fără progresia bolii Evenimente 204 (85,0%) 104 (86,0%) Riscul relativ 0,87 IÎ 95% (0,69, 1,11) Valoarea p 0,2597 Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) 2,04 (1,91, 2,14) 2,33 (1,97, 3,12) Rata (IÎ 95%) la 6 luni 21,0 (15,9, 26,6) 11,1 (5,9, 18,3) Rata (IÎ 95%) la 12 luni 9,5 (6,0, 13,9) 2,5 (0,5, 7,8)

Răspunsul obiectiv confirmatc 32 (13,3%) 7 (5,8%) (IÎ 95%) (9,3, 18,3) (2,4, 11,6) Raportul probabilităţilor (OR, odds 2,49 (1,07, 5,82) ratio) (IÎ 95%) Răspuns complet (RC) 6 (2,5%) 1 (0,8%) Răspuns parţial (RP) 26 (10,8%) 6 (5,0%) Boală stabilă (BS) 55 (22,9%) 43 (35,5%)

Intervalul median până la obţinerea răspunsului Luni (interval) 2,1 (1,8-7,4) 2,0 (1,9-4,6)

Durata mediană a răspunsului Luni (interval) 9,7 (2,8-20,3+) 4,0 (1,5+-8,5+) a Derivat dintr-un model de riscuri proporționale stratificat. b Valoarea p este derivată dintr-un test log-rank stratificat în funcție de terapia prealabilă cu cetuximab; nivelul limită de eficacitate O’Brien-Fleming corespunzător este 0,0227. c În grupul de tratament cu nivolumab au existat doi pacienţi care au obţinut RC şi şapte pacienţi cu RP care au avut expresie tumorală a PD-L1 < 1%.

Expresia PD-L1 la nivelul tumorii cuantificabilă a fost determinată la 67% dintre pacienţii din grupul de tratament cu nivolumab şi la 82% dintre pacienţii din grupul de tratament cu opţiunea investigatorului. Valorile expresiei tumorale a PD-L1 au fost echilibrate între cele două braţe de tratament (nivolumab comparativ cu opţiunea investigatorului) pentru fiecare dintre nivelurile predefinite ale expresiei tumorale a PD-L1 ≥ 1% (55% comparativ cu 62%), ≥ 5% (34% comparativ cu 43%) sau ≥ 10% (27% comparativ cu 34%).

În grupul de tratament cu nivolumab, pacienţii cu expresie tumorală a PD-L1, indiferent de nivelurile predefinite, au demonstrat o probabilitate mai mare de creştere a supravieţuirii, comparativ cu cei tratați cu opţiunea investigatorului. Amploarea beneficiului privind SG a fost constantă pentru nivelurile de expresie tumorală a PD-L1 ≥ 1%, ≥ 5% sau ≥ 10% (vezi Tabelul 35).

Tabelul 35: SG în funcţie de expresia PD-L1 la nivelul tumorii (CA209141)

Expresia PD-L1 nivolumab opţiunea investigatorului

SG în funcţie de expresia PD-L1 la nivelul tumorii Număr de evenimente (număr de pacienți) Riscul relativ nestratificat (IÎ 95%) < 1% 56 (73) 32 (38) 0,83 (0,54, 1,29) ≥ 1% 66 (88) 55 (61) 0,53 (0,37, 0,77) ≥ 5% 39 (54) 40 (43) 0,51 (0,32, 0,80) ≥ 10% 30 (43) 31 (34) 0,57 (0,34, 0,95)

Într-o analiză exploratorie post-hoc, care a utilizat un test nevalidat, atât expresia PD-L1 la nivelul celulelor tumorale, cât și expresia PD-L1 la nivelul celulelor imunitare asociate tumorii (TAIC, tumour-associated immune cell) au fost analizate raportat la amploarea efectului terapeutic corespunzător nivolumab, comparativ cu opţiunea investigatorului. Această analiză a demonstrat că nu numai expresia PD-L1 la nivelul celulelor tumorale, dar și expresia PD-L1 la nivelul TAIC par că se asociază cu beneficiul oferit de nivolumab, raportat la opţiunea investigatorului (vezi Tabelul 36). Din cauza numărului mic de pacienţi din subgrupuri şi naturii exploratorii a analizei, nu se pot formula concluzii definitive pe baza acestor date.

Tabelul 36: Eficacitate în funcţie de expresia PD-L1 la nivelul celulelor tumorale şi al TAIC (CA209141) SG medianăa (luni) SFP medianăa (luni) RRO (%) RRb (IÎ 95%) RRb (IÎ 95%) (IÎ 95%)c nivolumab opţiunea nivolumab opţiunea nivolumab opţiunea investigatorulu investiga- investigatorului torului i

PD-L1 ≥ 1%, 9,10 4,60 3,19 1,97 19,7 0

TAIC PD-L1+ 0,43 (0,28, 0,67) 0,48 (0,31, 0,75) (10,6, 31,8) (0, 7,5) în cantitate mared (61 nivolumab, 47 opţiunea investigatorului)

PD-L1 ≥ 1%, 6,67 4,93 1,99 2,04 11,1 7,1

TAIC PD-L1+ 0,89 (0,44, 1,80) 0,93 (0,46, 1,88) (2,4, 29,2) (0,2, 33,9) rared (27 nivolumab, 14 opţiunea investigatorului)

PD-L1 < 1%, 11,73 6,5,10 2,73 18,6 12,0

TAIC PD-L1+ 0,67 (0,38, 1,18) 0,96 (0,55, 1,67) (8,4, 33,4) (2,5, 31,2) în cantitate mared (43 nivolumab, 25 opţiunea investigatorului)

PD-L1 < 1%, 3,71 4,85 1,84 2,12 3,7 10,0

TAIC PD-L1+ 1,09 (0,50, 2,36) 1,91 (0,84, 4,36) (< 0,1, 19,0) (0,3, 44,5) rared (27 nivolumab, 10 opţiunea investigatorului) a SG şi SFP au fost estimate folosind metoda Kaplan-Meier. b Riscul relativ în fiecare subgrup derivat dintr-un model Cox al riscului proporţional în care tratamentul a fost singura covariabilă.

c Intervalul de încredere pentru RRO calculat folosind metoda Clopper-Pearson. d TAIC PD-L1+ în micromediul tumoral au fost evaluate calitativ şi clasificate ca 'numeroase“, 'număr mediu“ şi 'rare“ în funcţie de raportul anatomopatologic. Categoriile 'numeroase“ şi 'număr mediu“ au fost combinate pentru a defini categoria 'în cantitate mare“.

Pacienţii cu cancer de orofaringe ca localizare primară evaluat de investigator au fost testaţi pentru depistarea HPV (determinare prin imunohistochimie [IHC] p16). Beneficiul privind SG a fost observat indiferent de statusul HPV (HPV-pozitiv: RR = 0,63; IÎ 95%: 0,38, 1,04, HPV-negativ: RR = 0,64;

IÎ 95%: 0,40, 1,03 şi status HPV necunoscut: RR = 0,78; IÎ 95%: 0,55, 1,10).

Rezultatele raportate de către pacient (PRO, Patient-reported outcomes) au fost evaluate folosind chestionarele EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 şi EQ-5D cu 3 niveluri. Pe durata a 15 săptămâni de monitorizare, pacienţii trataţi cu nivolumab au prezentat PRO stabile, în timp ce cei repartizaţi pentru a utiliza opţiunea investigatorului au prezentat reduceri semnificative ale funcţionalităţii (de exemplu, status fizic, îndeplinire a rolurilor sociale, status social) şi stării de sănătate, dar şi agravarea simptomatologiei (de exemplu, fatigabilitate, dispnee, pierderea apetitului alimentar, durere, probleme senzoriale, probleme de interacţiune socială). Datele privind PRO trebuie interpretate în contextul protocolului deschis al studiului și, prin urmare, este necesară precauţie.

Carcinom urotelial avansat

Studiu de fază 3, randomizat, deschis, efectuat cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu chimioterapie (CA209901)

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu nivolumab în asociere cu cisplatină și gemcitabină, urmat de nivolumab în monoterapie, au fost evaluate într-un studiu randomizat, deschis (CA209901) la pacienții cu carcinom urotelial nerezecabil sau metastazat, eligibili pentru cisplatină. Studiul a înrolat subiecți (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu dovezi histologice sau citologice de carcinom cu celule tranziționale (CCT), în stadiu metastazat sau nerezecabil chirurgical, la nivelul uroteliului, implicând pelvisul renal, ureterele, vezica urinară sau uretra, care au fost eligibili pentru administrarea de cisplatină și gemcitabină. Au fost acceptabile variante histologice minore (în total < 50%) (CCT trebuia să fie histologia dominantă). A fost necesar ca toți subiecții să aibă o boală măsurabilă prin tomografie computerizată (CT) sau prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) conform criteriilor

RECIST 1.1. Nu a fost permisă nicio terapie sistemică anti-cancer anterioară pentru carcinomul urotelial metastazat sau nerezecabil chirurgical. Chimioterapia neoadjuvantă anterioară sau chimioterapia adjuvantă anterioară pe bază de săruri de platină, după cistectomie radicală, au fost permise dacă recidiva bolii a avut loc la ≥ 12 luni de la finalizarea terapiei. Terapia intravezicală anterioară a fost permisă dacă a fost finalizată cu cel puțin 4 săptămâni înainte de inițierea tratamentului de studiu. Radioterapia (cu sau fără chimioterapie) cu intenție curativă a fost permisă dacă tratamentul a fost finalizat cu ≥ 12 luni înainte de înrolare. Radioterapia paliativă a fost permisă dacă a fost finalizată cu cel puțin 2 săptămâni înainte de terapie.

În total, 608 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab în asociere cu cisplatină și gemcitabină (n = 304), fie cisplatină și gemcitabină (n = 304). Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul tumoral al PD-L1 (≥ 1% comparativ cu < 1% sau nedeterminat) și de prezența metastazelor hepatice (prezente comparativ cu absente). Vârsta mediană a fost de 65 ani (interval: 32-86), 51% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani și 12% având vârsta ≥ 75 ani; 23% dintre pacienți au fost de rasă asiatică, 72% au fost de rasă caucaziană, 0,3% au fost de rasă neagră; 77% dintre pacienți au fost de sex masculin, 23% au fost de sex feminin. Statusul de performanţă ECOG inițial a fost de 0 (53%) sau 1 (46%). Pacienților din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu cisplatină și gemcitabină li s-a administrat nivolumab 360 mg la fiecare trei săptămâni, în asociere cu cisplatină și gemcitabină, timp de până la 6 cicluri, după care pacienților li s-a administrat nivolumab în monoterapie, în doză de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pentru un total de până la 24 luni.

Pacienților li s-a administrat gemcitabină în doză de 1000 mg/m2, intravenos, pe durata a 30 minute, în zilele 1 și 8 ale ciclului de tratament de 3 săptămâni și cisplatină în doză de 70 mg/m2, intravenos, pe durata a 30 până la 120 minute, în ziua 1 a ciclului de tratament de 3 săptămâni. În total, 92 pacienți (49 din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu cisplatină și gemcitabină și 43 din brațul de tratament cu cisplatină și gemcitabină) au trecut de la cisplatină la carboplatină după cel puțin un ciclu de cisplatină.

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG și SFP în cazul pacienților randomizați pentru a li se administra nivolumab în asociere cu cisplatină și gemcitabină, comparativ cu administrarea numai de cisplatină și gemcitabină. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în

Tabelul 37 și Figurile 24 și 25.

Tabelul 37: Rezultatele privind eficacitatea (CA209901) nivolumab și chimioterapie cu chimioterapie cu cisplatină-gemcitabină cisplatină-gemcitabină (n = 304) (n = 304)

Supraviețuirea generalăa

Evenimente 172 (56,6) 193 (63,5)

Valoarea mediană (luni) 21,7 18,9 (IÎ 95%) (18,6, 26,4) (14,7, 22,4)

Riscul relativ (IÎ 95%)b 0,78 (0,63, 0,96)

Valoarea pc 0,0171

Supraviețuirea fără progresia boliia

Evenimente 211 (69,4) 191 (62,8)

Valoarea mediană (luni) 7,92 7,56 (IÎ 95%) (7,62, 9,49) (6,05, 7,75)

Riscul relativ (IÎ 95%)b 0,72 (0,59, 0,88)

Valoarea pc 0,0012

Rata de răspuns obiectiv

Pacienți responsivi 175 (57,6) 131 (43,1) (IÎ 95%) (51,8, 63,2) (37,5, 48,9) a Pe baza estimărilor Kaplan-Meier b Model stratificat de riscuri proporționale Cox. c Valoare p bilaterală dintr-un test log-rank stratificat.

Figura 24: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (CA209901)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + chimioterapie cu gemcitabină-cisplatină 304 286 264 228 196 167 142 119 97 84 69 58 48 36 25 20 15 12 7 4 2 0

Chimioterapie cu gemcitabină-cisplatină 304 277 242 208 166 140 122 102 82 65 49 39 33 24 17 16 13 9 4 4

- - -- - - Nivolumab + chimioterapie cu gemcitabină-cisplatină (evenimente: 172/304), valoare mediană și

IÎ 95%: 21,72 (18,63, 26,38)

- - -- - - Chimioterapie cu gemcitabină-cisplatină (evenimente: 193/304), valoare mediană și IÎ 95%: 18,85 (14,72, 22,44)

Bazat pe data limită de analiză a datelor clinice: 09 mai 2023, perioadă minimă de monitorizare de 7,4 luni

Probabilitatea de supraviețuire

Figura 25: Curbele Kaplan-Meier pentru SFP (CA209901)

Supraviețuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + chimioterapie cu gemcitabină-cisplatină 304 253 179 116 82 65 57 49 41 36 36 19 14 10 10 6 5

Chimioterapie cu gemcitabină-cisplatină 304 223 119 63 35 25 17 12 12 10 9 8 6 5 2 1 0 0 0

- - -- - - Nivolumab + chimioterapie cu gemcitabină-cisplatină (evenimente: 211/304), valoare mediană și

IÎ 95%: 7,92 (7,62, 9,49)

- - -- - - Chimioterapie cu gemcitabină-cisplatină (evenimente: 191/304), valoare mediană și IÎ 95%: 7,56 (6,05, 7,75)

Bazat pe data limită de analiză a datelor clinice: 09 mai 2023, perioadă minimă de monitorizare de 7,4 luni

Analiza primară a SFP a inclus cenzurare pentru un nou tratament anti-cancer înainte de progresia bolii (Tabelul 37). Rezultatele pentru SFP cu și fără cenzurare pentru un nou tratament anti-cancer înainte de progresia bolii au fost constante.

Studiu de fază 2 deschis (CA209275)

Siguranţa şi eficacitatea nivolumab în doză de 3 mg/kg, administrat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu diagnostic de carcinom urotelial avansat local sau metastazat a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază 2, multicentric, deschis, cu un singur braţ (CA209275).

Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) care au prezentat progresia bolii în timpul sau ulterior chimioterapiei pe bază de săruri de platină pentru boală avansată sau metastazată sau care au prezentat progresia bolii în interval de 12 luni după tratamentul adjuvant sau neoadjuvant cu chimioterapie pe bază de săruri de platină. Pacienţii aveau un scor de performanţă ECOG de 0 sau 1 şi au fost înrolaţi indiferent de expresia PD-L1 la nivelul tumorii. Pacienţii cu metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, cu boală autoimună activă sau afecţiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluşi din studiu. Pacienţii tratați cu mai mult de 2 scheme de chimioterapie anterior şi care prezentau metastaze hepatice au fost excluşi.

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

În total, 270 pacienţi care au fost tratați cu nivolumab în doză de 3 mg/kg pe cale intravenoasă pe durata a 60 minute, o dată la 2 săptămâni şi care au fost monitorizați pe o perioadă de minimum 8,3 luni au fost evaluabili pentru criteriul de eficacitate. Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Primele evaluări tumorale s-au desfășurat la 8 săptămâni după inițierea tratamentului şi au continuat ulterior la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 48, şi apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresia bolii sau oprirea tratamentului, oricare dintre acestea a survenit mai târziu. Evaluările tumorale au fost continuate şi după oprirea tratamentului la pacienţii care au oprit tratamentul din alte motive decât progresia bolii.

Continuarea tratamentului după progresia iniţială, evaluată de către investigator și definită conform criteriilor RECIST versiunea 1.1, a fost permisă dacă pacientul a prezentat un beneficiu clinic, nu a avut o progresie rapidă a bolii şi a tolerat medicamentul de studiu, conform determinării de către investigator. Parametrul rezultatului principal de eficacitate a fost RRO, conform evaluării de către

BICR. Parametrii suplimentari de eficacitate au inclus durata răspunsului, SFP şi SG.

Vârsta mediană a pacienţilor înrolaţi a fost de 66 ani (interval: 38-90), 55% dintre aceştia având vârsta ≥ 65 ani şi 14% având vârsta ≥ 75 ani. Majoritatea pacienţilor erau de rasă caucaziană (86%) şi de sex masculin (78%). Scorul inițial de performanţă ECOG era de 0 (54%) sau 1 (46%).

Tabelul 38: Rezultatele privind eficacitatea (CA209275)a nivolumab (n = 270)

Răspunsul obiectiv confirmat 54 (20,0%) (IÎ 95%) (15,4, 25,3) Răspuns complet (RC) 8 (3,0%) Răspuns parţial (RP) 46 (17,0%) Boală stabilă (BS) 60 (22,2%)

Durata mediană a răspunsuluib Luni (interval) 10,4 (1,9+-12,0+)

Intervalul median până la obţinerea răspunsului Luni (interval) 1,9 (1,6, 7,2)

Supravieţuirea fără progresia bolii Evenimente (%) 216 (80) Valoare mediană (IÎ 95%) luni 2,0 (1,9, 2,6) Rata (IÎ 95%) la 6 luni 26,1 (20,9, 31,5)

Supravieţuirea generalăc Evenimente (%) 154 (57) Valoare mediană (IÎ 95%) luni 8,6 (6,05, 11,27) Rata (IÎ 95%) la 12 luni 41,0 (34,8, 47,1)

Nivelul expresiei PD-L1 la nivelul tumorii < 1% ≥ 1%

Răspunsul obiectiv confirmat (IÎ 95%) 16% (10,3, 22,7) 25% (17,7, 33,6) n = 146 n = 124

Durata mediană a răspunsului

Luni (interval) 10,4 (3,7, 12,0+) Nu a fost atins (1,9+, 12,0+)

Supravieţuirea fără progresia bolii Valoare mediană (IÎ 95%) luni 1,9 (1,8, 2,0) 3,6 (1,9, 3,7) Rata (IÎ 95%) la 6 luni 22,0 (15,6, 29,2) 30,8 (22,7, 39,3)

Supravieţuirea generală Valoare mediană (IÎ 95%) luni 5,9 (4,37, 8,08) 11,6 (9,10, NE) Rata (IÎ 95%) la 12 luni 34,0 (26,1, 42,1) 49,2 (39,6, 58,1) “+” denotă o observaţie cenzurată.

a Perioadă mediană de monitorizare de 11,5 luni. b Datele sunt instabile din cauza duratei limitate a răspunsului c A inclus 4 decese asociate administrării medicamentului: 1 caz de pneumonită, 1 caz de insuficienţă respiratorie acută, 1 caz de insuficienţă respiratorie şi 1 caz de insuficienţă cardiovasculară.

NE: care nu poate fi estimat

Rezultatele analizelor post-hoc exploratorii indică faptul că, în cazul pacienţilor cu nivel scăzut al expresiei PD-L1 (de exemplu, < 1%) sau fără expresie PD-L1 la nivelul tumorii, alte caracteristici ale pacienţilor (cum sunt metastazele hepatice, metastazele viscerale, valoarea inițială a hemoglobinei < 10 g/dl şi scorul de performanţă ECOG = 1) pot influenţa rezultatul clinic.

Studiu de fază 1/2 deschis (CA209032)

CA209032 a fost un studiu de fază 1/2 deschis, cu mai multe cohorte, care a inclus o cohortă de 78 pacienţi (dintre care la 18 subiecţi s-a administrat tratamentul alternativ planificat reprezentat de terapia asociată cu nivolumab 3 mg/kg şi ipilimumab 1 mg/kg) înrolaţi pe baza unor criterii similare de includere ca și în studiul CA209275, care au fost trataţi cu nivolumab 3 mg/kg în monoterapie pentru carcinom urotelial. După o perioadă de monitorizare de minimum 9 luni, RRO confirmată, evaluată de investigator, a fost de 24,4% (IÎ 95%: 15,3, 35,4). Durata mediană a răspunsului nu a fost atinsă (interval: 4,4-16,6+ luni). SG mediană a fost de 9,7 luni (IÎ 95%:7,26, 16,16) şi ratele estimate ale SG au fost de 69,2% (IÎ: 57,7, 78,2) la 6 luni şi de 45,6% (IÎ: 34,2, 56,3) la 12 luni.

Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în tratament adjuvant, comparativ cu placebo (CA209274)

Siguranța și eficacitatea nivolumab în monoterapie pentru tratamentul adjuvant al carcinomului urotelial au fost evaluate într-un studiu de fază 3, multicentric, randomizat, controlat cu comparator placebo, dublu-orb (CA209274). Studiul a înrolat pacienți (cu vârsta de 18 ani sau peste) la care s-a efectuat rezecția radicală a carcinomului urotelial cu invazie musculară (CUIM), cu origine în vezica urinară sau în tractul urinar superior (pelvisul renal sau ureteră), și care prezintă risc crescut de recidivă. Criteriile de stadializare patologică a CUIM care definesc pacienții cu risc crescut au fost ypT2-ypT4a sau ypN+ pentru pacienții adulți cărora li s-a administrat chimioterapie neoadjuvantă cu cisplatin, și pT3-pT4a sau pN+ pentru pacienții adulți cărora nu li s-a administrat chimioterapie neoadjuvantă cu cisplatin și care nu erau eligibili sau au refuzat chimioterapia adjuvantă cu cisplatin.

Studiul a înrolat pacienți indiferent de statusul PD-L1, având un scor de performanță ECOG de 0 sau 1 (un scor de performanță ECOG egal cu 2 a fost permis pentru pacienții ineligibili pentru chimioterapie neoadjuvantă cu cisplatin). Expresia PD-L1 la nivelul celulelor tumorale a fost determinată utilizând testul PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Studiul a exclus pacienții cu boală autoimună activă confirmată sau suspectată, pacienții cărora li s-a administrat tratament cu orice tip de chimioterapie, radioterapie, medicamente biologice pentru cancer, terapie intravezicală sau terapie investigațională în ultimele 28 zile dinaintea primei administrări a medicamentului de studiu.

În total, 709 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab 240 mg (n = 353) la fiecare 2 săptămâni, sau placebo (n = 356) la fiecare 2 săptămâni, până la recidivă sau toxicitate inacceptabilă, pentru o durată maximă a tratamentului de 1 an. Dintre aceștia, 282 pacienți au avut expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%; 140 în brațul de tratament cu nivolumab și 142 în brațul cu administrare de placebo. Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul patologic ganglionar (N+, comparativ cu N0/x cu < 10 ganglioni excizați, comparativ cu N0 cu ≥ 10 ganglioni excizați), expresia PD-L1 la nivelul celulelor tumorale (≥ 1% comparativ cu < 1%/nedeterminată) și de utilizarea chimioterapiei neoadjuvante cu cisplatin. Evaluările tumorale imagistice trebuiau efectuate la fiecare 12 săptămâni din data administrării primei doze până în săptămâna 96, apoi la fiecare 16 săptămâni din săptămâna 96 până în săptămâna 160, iar ulterior la fiecare 24 săptămâni până la recidivă non-urotelială sau oprirea tratamentului (oricare dintre acestea a survenit mai târziu), timp de maxim 5 ani. Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost supraviețuirea fără semne de boală (SFB) la toți pacienții randomizați și SFB la pacienții randomizați cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%. SFB a fost definită ca un interval de timp dintre data randomizării și data primei recidive documentate, conform evaluării de către investigator (recidivă urotelială locală, recidivă non-urotelială locală sau recidivă la distanță) sau data survenirii morții (din orice cauză), oricare dintre acestea a avut loc prima. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au inclus supraviețuirea generală (SG).

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între grupurile de tratament. La pacienții cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%, vârsta mediană a fost de 66 ani (interval: 34 - 92 ani), 76% dintre pacienți au fost de sex masculin și 76% au fost de rasă caucaziană. Un procent de optzeci și doi la sută dintre pacienți au avut cancer de vezică cu invazie musculară (MIBC, muscle invasive bladder cancer), 18% au avut carcinom urotelial al tractului superior (UTUC, upper tract urothelial carcinoma) (pelvisul renal și ureteră), la 42% dintre pacienți s-a administrat anterior cisplatin în context neoadjuvant, 45% dintre pacienți au avut N+ la rezecția radicală, pacienții au avut un scor de performanță ECOG de 0 (61%), 1 (37%) sau 2 (2%), iar 7% dintre pacienți au avut un nivel al hemoglobinei < 10 g/dl.

La analiza interimară primară predefinită, la pacienții cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% (perioadă minimă de monitorizare de 6,3 luni și perioadă mediană de monitorizare de 22,1 luni pentru brațul de tratament cu nivolumab), studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a

SFB în cazul pacienților randomizați pentru a li se administra nivolumab comparativ cu placebo. SFB mediană, conform determinării de către investigator, nu a fost atinsă (IÎ 95%: 21,19, N.R.) pentru nivolumab comparativ cu 8,41 luni (IÎ 95%: 5,59, 21,19) pentru placebo, RR 0,55 (IÎ 98,72%: 0,35, 0,85), valoarea p = 0,0005. Analiza primară a SFB a inclus cenzurare pentru un nou tratament anti-cancer. Rezultatele pentru SFB cu și fără cenzurare pentru un nou tratament anti-cancer au fost constante.

Îmbunătățirea SFB a fost confirmată într-o analiză actualizată descriptivă a SFB, la pacienții cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% (perioadă minimă de monitorizare de 11,4 luni și perioadă mediană de monitorizare de 25,5 luni pentru brațul de tratament cu nivolumab).

Rezultatele privind eficacitatea din această analiză actualizată descriptivă sunt prezentate în Tabelul 39 și Figura 26.

Tabelul 39: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% (CA209274) nivolumab placebo (n = 140) (n = 142)

Supraviețuirea fără semne de boală Perioadă minimă de monitorizare de 11,4 luni

Evenimente (%) 56 (40,0) 85 (59,9)

Riscul relativ (IÎ 95%)a 0,53 (0,38, 0,75)

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)b NR (22,11, NE) 8,41 (5,59, 20,04)

Rata (IÎ 95%) la 6 luni 74,5 (66,2, 81,1) 55,7 (46,8, 63,6)

Rata (IÎ 95%) la 12 luni 67,6 (59,0, 74,9) 46,3 (37,6, 54,5)

Rata (IÎ 95%) la 24 luni 58,6 (49,3, 66,9) 37,4 (29,0, 45,8)

NR: nu a fost atinsă, NE: care nu poate fi estimat. a Model stratificat de riscuri proporționale Cox. Riscul relativ este pentru nivolumab comparativ cu placebo. b Pe baza estimărilor Kaplan-Meier.

Figura 26: Curbele Kaplan-Meier pentru SFB la pacienții cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% (CA209274)

Supraviețuire fără semne de boală (luni)

Număr de subiecți la risc

Placebo 142 90 74 62 57 53 49 44 36 29 23 28 14 9 5 3 2

Nivolumab 140 113 99 96 85 75 67 58 50 38 33 30 29 22 19 8 3 0

- - -- - - Placebo (evenimente: 85/142), valoare mediană și IÎ 95%: 8,41 (5,59, 20,04)  Nivolumab (evenimente: 56/140), valoare mediană și IÎ 95%: N.A. (22,11, N.A.)

Perioadă minimă de monitorizare de 11,4 luni

Au fost efectuate la pacienți analize pe subgrup predefinite, exploratorii, descriptive, bazate pe tratamentul anterior cu cisplatin în context neoadjuvant.

La subgrupul de pacienți cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% cărora li s-a administrat anterior cisplatin în context neoadjuvant (n = 118), RR pentru SFB a fost de 0,37 (IÎ 95%: 0,22, 0,64); SFB mediană nu a fost atinsă pentru brațul de tratament cu nivolumab și, respectiv, a fost de 8,41 luni pentru brațul cu administrare de placebo. La subgrupul de pacienți cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% cărora nu li s-a administrat anterior cisplatin în context neoadjuvant (n = 164), RR pentru SFB a fost de 0,69 (IÎ 95%: 0,44, 1,08); SFB mediană a fost de 29,67 luni pentru brațul de tratament cu nivolumab și, respectiv, de 11,37 luni pentru brațul cu administrare de placebo.

Studiu deschis efectuat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, comparativ cu chimioterapie, la pacienții cu CRC dMMR sau MSI-H, netratați anterior, în context de boală metastazată

Siguranța și eficacitatea nivolumab 240 mg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, pentru maximum 4 doze, urmat de monoterapie cu nivolumab 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pentru tratamentul de primă linie al CRC nerezecabil sau metastazat cu status tumoral cunoscut ca fiind

MSI-H sau dMMR, au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis, cu mai multe brațe

Probabilitatea de supraviețuire fără semne de boală de tratament (CA2098HW). Brațele de tratament din cadrul studiului au inclus nivolumab în monoterapie, nivolumab în asociere cu ipilimumab sau chimioterapie conform opțiunii investigatorului. Statusul MSI-H sau dMMR al tumorii a fost stabilit în conformitate cu standardele de practică locale utilizând teste PCR, NGS sau IHC. S-a efectuat evaluarea centrală a statusului MSI-H utilizând un test PCR (Idylla MSI) și a statusului dMMR utilizând un test IHC (Omnis MMR) în mod retrospectiv la probele tumorale ale pacienților utilizate pentru stabilirea la nivel local a statusului

MSI-H/dMMR. Pacienții cu status MSI-H/dMMR confirmat prin oricare dintre testele centrale au reprezentat populația principală de evaluare a eficacității. Pacienții care aveau metastaze cerebrale simptomatice, cei cu boală autoimună activă, cei care utilizau terapie sistemică cu corticosteroizi sau imunosupresoare sau pacienții care au fost tratați cu inhibitori ai punctelor de control, au fost excluși din studiu. Randomizarea a fost stratificată în funcție de localizarea tumorii (colonul drept, comparativ cu colonul stâng). Pacienții randomizați în brațul cu chimioterapie au putut utiliza asocierea de nivolumab și ipilimumab după progresia evaluată de către BICR.

În total, 303 pacienți netratați anterior în context de boală metastazată, au fost randomizați în cadrul studiului, incluzând 202 pacienți care au utilizat nivolumab în asociere cu ipilimumab și 101 pacienți care au utilizat chimioterapie. Dintre aceștia, 255 aveau status MSI-H/dMMR confirmat central, 171 în brațul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și 84 în brațul cu chimioterapie. Pacienților din brațul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab li s-au administrat nivolumab 240 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, pentru maximum 4 doze, urmat de monoterapie cu nivolumab 480 mg la fiecare 4 săptămâni. Pacienților din brațul cu chimioterapie li s-au administrat: mFOLFOX6 (oxaliplatină, leucovorină și fluorouracil) cu sau fără bevacizumab sau cetuximab: Oxaliplatină 85 mg/m2, leucovorină 400 mg/m2 și fluorouracil 400 mg/m2 în bolus, urmat de fluorouracil 2400 mg/m2 pe durata a 46 ore la fiecare 2 săptămâni. Bevacizumab 5 mg/kg sau cetuximab 500 mg/m2 administrat înainte de mFOLFOX6 la fiecare 2 săptămâni; sau FOLFIRI (irinotecan, leucovorină și fluorouracil) cu sau fără bevacizumab sau cetuximab: Irinotecan 180 mg/m2, leucovorină 400 mg/m2 și fluorouracil 400 mg/m2 în bolus și fluorouracil 2400 mg/m2 pe durata a 46 ore la fiecare 2 săptămâni. Bevacizumab 5 mg/kg sau cetuximab 500 mg/m2 administrat înainte de FOLFIRI la fiecare 2 săptămâni. Tratamentul a continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni pentru nivolumab în asociere cu ipilimumab. Pacienților care au oprit terapia asociată ca urmare a unei reacții adverse asociate cu ipilimumab li s-a permis continuarea administrării nivolumab în monoterapie. Evaluările tumorale, conform RECIST v1.1, au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni în primele 24 săptămâni, apoi la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 96, apoi la fiecare 16 săptămâni până în săptămâna 146, iar ulterior la fiecare 24 săptămâni.

Caracteristicile inițiale ale tuturor pacienților randomizați, netratați anterior pentru boală metastazată, au fost următoarele: vârsta mediană a fost de 63 ani (interval: 21-87), 46% având vârsta ≥ 65 ani și 18% ≥ 75 ani; 46% dintre pacienți au fost de sex masculin, iar 86% au fost de rasă caucaziană.

Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (54%) și ≥ 1 (46%); localizarea tumorii a fost colonul drept și, respectiv, colonul stâng la 68% și, respectiv, 32% dintre pacienți; iar 39 pacienți aveau sindrom Lynch confirmat, dintre cei 223 pacienți cu status cunoscut. Caracteristicile inițiale ale pacienților netratați anterior pentru boală metastazată, cu MSI-H/dMMR confirmat central, au fost constante în raport cu toți pacienții randomizați netratați anterior. Dintre cei 101 pacienți randomizați în brațul cu chimioterapie, la 88 s-a administrat chimioterapie conform protocolului, inclusiv regimuri conținând oxaliplatină (58%) și regimuri conținând irinotecan (42%). În plus, la 66 pacienți li s-a administrat o terapie țintită, fie bevacizumab (64%), fie cetuximab (11%).

Un criteriu principal de evaluare a eficacității în cadrul studiului a fost reprezentat de SFP evaluată de către BICR conform RECIST 1.1. Criteriile suplimentare de evaluare a eficacității au inclus RRO evaluată de către BICR, SG și durata răspunsului.

Studiul a îndeplinit criteriul final principal, la momentul analizei interimare planificate, demonstrând o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP evaluată de către BICR, la pacienții cu MSI-H/dMMR confirmat central, în brațul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, comparativ cu brațul cu chimioterapie. Rezultatele SFP evaluată de către BICR sunt prezentate în Tabelul 40 şi Figura 27. La momentul acestei analize interimare, celelalte criterii finale, inclusiv datele din brațul cu nivolumab în monoterapie, nu au fost testate din cauza ierarhiei de testare.

Tabelul 40: Rezultatele privind eficacitatea în tratamentul de primă linie al CRC cu status

MSI-H/dMMR confirmat central (CA2098HW)a nivolumab + ipilimumab chimioterapie (n = 171) (n = 84)

Supraviețuirea fără progresia bolii

Evenimente 48 (28%) 52 (62%)

Riscul relativ 0,21

IÎ 95% (0,14, 0,32)

Valoarea pb < 0,0001

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) Nu a fost atinsă (38,4, nu a fost 5,9 (4,4, 7,8) atinsă) a Perioadă mediană de monitorizare de 31,5 luni (interval: 6,1-48,4 luni). b Bazat pe test log-rank stratificat, bilateral

Figura 27: Curbele Kaplan-Meier pentru SFP în tratamentul de primă linie al pacienților cu

CRC cu status MSI-H/dMMR confirmat central (CA2098HW)

Supraviețuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab 1744 132 122 108 95 92 77 64 53 42 37 22 10 9

Chimioterapie 84 53 29 20 10 6 5 5 3 2 0 0 0 0 0 0 0  Nivolumab + ipilimumab (evenimente: 48/171), valoare mediană și IÎ 95%: N.A. (38,44, N.A.)

- - -  - - - Chimioterapie (evenimente: 52/84), valoare mediană și IÎ 95%: 5,85 (4,37, 7,79)

Studiu deschis efectuat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab în CRC dMMR sau MSI-H, la pacienții care au utilizat anterior chimioterapie pe bază de asocieri de fluoropirimidine

Siguranța și eficacitatea nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg pentru tratamentul

CRC metastazat dMMR sau MSI-H au fost evaluate într-un studiu de fază 2, multicentric, deschis, cu un singur braț de tratament (CA209142).

Studiul a înrolat pacienţi (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu status dMMR sau MSI-H determinat local, care au prezentat progresia bolii în timpul sau după terapie anterioară cu fluoropirimidine și oxaliplatină sau irinotecan, sau care nu au tolerat această terapie anterioară. Pacienții cărora li s-a administrat cel mai recent tratament anterior în context adjuvant trebuie să fi prezentat progresia bolii

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii în timpul chimioterapiei adjuvante sau în decurs de 6 luni de la finalizarea acesteia. Pacienții au avut un scor de performanță ECOG de 0 sau 1 și au fost înrolați indiferent de expresia PD-L1 la nivelul tumorii. Pacienții cu metastaze cerebrale active, boală autoimună activă sau cei cu afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiu.

În total, 119 pacienți au fost tratați cu nivolumab 3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 60 minute în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg administrat intravenos pe durata a 90 minute la fiecare 3 săptămâni pentru 4 doze, urmate apoi de monoterapie cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni. Tratamentul a fost continuat atât timp cât beneficiul clinic a fost observabil sau până când terapia nu a mai fost tolerată. Evaluările tumorale, conform RECIST versiunea 1.1, au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni în primele 24 săptămâni și la fiecare 12 săptămâni ulterior. Criteriul principal de evaluare a fost RRO conform evaluării de către investigator. Criteriile secundare de evaluare au fost RRO conform evaluării de către BICR și rata de control al bolii. Analiza RRO a inclus durata răspunsului și intervalul de timp până la obținerea răspunsului. Criteriile exploratorii de evaluare au inclus SFP și

SG.

Vârsta mediană a fost de 58 ani (interval: 21-88), 32% având vârsta ≥ 65 ani și 9% ≥ 75 ani, 59% dintre pacienți au fost de sex masculin și 92% au fost de rasă caucaziană. Statusul de performanță

ECOG inițial a fost de 0 (45%) sau 1 (55%), 25% dintre pacienți au avut mutații BRAF, 37% au avut mutații KRAS, iar 12% au fost cu status mutațional necunoscut. Dintre cei 119 pacienți tratați, 109 au primit chimioterapie anterioară pe bază de fluoropirimidine în context de boală metastazată, iar 9 în context adjuvant. Dintre cei 119 pacienți tratați, 118 (99%) au primit fluorouracil, 111 (93%) au primit oxaliplatină, 87 (73%) au primit irinotecan, înainte de înrolarea în studiu, ca parte a terapiilor anterioare; 82 (69%) au primit tratament anterior cu fluoropirimidine, oxaliplatină și irinotecan.

Douăzeci și trei la sută, 36%, 24% și 16% au primit 1, 2, 3 sau, respectiv, 4 sau mai multe terapii anterioare, iar 29% dintre pacienți au primit un inhibitor EGFR.

Rezultatele privind eficacitatea (perioadă minimă de monitorizare de 46,9 luni; perioadă mediană de monitorizare de 51,1 luni) sunt prezentate în Tabelul 41.

Tabelul 41: Rezultatele privind eficacitatea (CA209142)* nivolumab + ipilimumab (n = 119)

Răspunsul obiectiv confirmat, n (%) 77 (64,7) (IÎ 95%) (55,4, 73,2) Răspuns complet (RC), n (%) 15 (12,6) Răspuns parțial (RP), n (%) 62 (52,1) Boală stabilă (BS), n (%) 25 (21,0)

Durata răspunsului Valoare mediană (interval) luni NR (1,4, 58,0+)

Intervalul median până la obținerea răspunsului Luni (interval) 2,8 (1,1, 37,1)

* conform evaluării de către investigator “+” denotă o observație cenzurată.

NR = nu a fost atinsă

RRO conform evaluării de către BICR a fost de 61,3% (IÎ 95%: 52,0, 70,1), incluzând o rată de RC de 20,2% (IÎ 95%: 13,4, 28,5), o rată de RP de 41,2% (IÎ 95%: 32,2, 50,6) și boală stabilă raportată la 22,7% dintre pacienți. Evaluările de către BICR au fost în general constante cu evaluarea de către investigator. Au fost observate răspunsuri confirmate indiferent de statusul mutației BRAF sau KRAS și de nivelurile expresiei tumorale a PD-L1.

Dintre cei 119 pacienți, 11 (9,2%) pacienți au avut vârsta ≥ 75 ani. RRO conform evaluării de către investigator la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani a fost de 45,5% (IÎ 95%: 16,7, 76,6).

Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în monoterapie la pacienți tratați anterior (ONO-4538-24/ CA209473)

Siguranța și eficacitatea nivolumab 240 mg în monoterapie pentru tratamentul carcinomului scuamos esofagian (OSCC) avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, controlat cu comparator activ, deschis (ONO-4538-24/CA209473). Studiul a înrolat pacienți adulți (cu vârsta de 20 ani sau peste) care au fost refractari sau care nu au tolerat cel puțin o schemă terapeutică pe bază de fluoropirimidine în asociere cu săruri de platină, iar pacienții au fost înrolați indiferent de nivelul expresiei tumorale a PD-L1. Pacienții care au fost refractari sau care nu au tolerat terapie cu taxani, cei care au avut metastaze cerebrale care au fost simptomatice sau care au necesitat tratament, cei care au avut boală autoimună activă, cei cu afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică și pacienții cu invazie tumorală aparentă în organele localizate adiacent esofagului (de exemplu, artera aortă sau tractul respirator) au fost excluși din studiu.

În total, 419 pacienți au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra fie nivolumab 240 mg administrat intravenos pe durata a 30 minute, la fiecare 2 săptămâni (n = 210), sau chimioterapie cu taxani conform opțiunii investigatorului: fie docetaxel (n = 65) 75 mg/m2 intravenos, la fiecare 3 săptămâni, sau paclitaxel (n = 144) 100 mg/m2 intravenos, o dată pe săptămână timp de 6 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză. Randomizarea a fost stratificată în funcție de localizarea geografică (Japonia comparativ cu restul lumii), numărul de organe cu metastaze (≤ 1 comparativ cu ≥ 2) și de expresia PD-L1 la nivelul tumorii (≥ 1% comparativ cu < 1% sau nedeterminată). Tratamentul a continuat până la progresia bolii, evaluată de către investigator conform criteriilor RECIST versiunea 1.1, sau până la toxicitate inacceptabilă. Evaluările tumorale au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni timp de 1 an și apoi la fiecare 12 săptămâni. Continuarea tratamentului după progresia inițială evaluată de către investigator a fost permisă la pacienții cărora li se administra nivolumab care nu prezentau progresie rapidă, cu beneficiu clinic conform evaluării de către investigator, care au tolerat tratamentul, cu scor de performanță stabil și pentru care continuarea tratamentului după progresie nu ar fi întârziat o intervenție iminentă necesară pentru a preveni complicații grave asociate cu progresia bolii (de exemplu, metastaze cerebrale). Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost

SG. Criteriile secundare cheie de evaluare a eficacității au fost RRO și SFP, conform evaluării de către investigator. Suplimentar s-au efectuat analize de subgrup predefinite pentru a evalua eficacitatea în funcție de expresia tumorală a PD-L1 la un nivel predefinit de 1%. Expresia PD-L1 la nivelul tumorii a fost determinată utilizând testul PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 65 ani (interval: 33-87), 53% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani, 10% având vârsta ≥ 75 ani, 87% dintre pacienți au fost de sex masculin, 96% dintre pacienți au fost de rasă asiatică, iar 4% au fost de rasă caucaziană. Valoarea inițială a indicelui de performanță ECOG a fost 0 (50%) sau 1 (50%).

Având o perioadă minimă de monitorizare de 17,6 luni, studiul a demonstrat o creștere statistic semnificativă a SG la pacienții randomizați pentru a utiliza tratament cu nivolumab comparativ cu cei tratați cu chimioterapie cu taxani conform opțiunii investigatorului. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 42 și Figura 28.

Un procent mai mare de pacienți a prezentat deces în primele 2,5 luni în brațul de tratament cu nivolumab (32/210, 15,2%) comparativ cu brațul cu chimioterapie (15/209, 7,2%). Nu au putut fi identificați factori specifici asociați cu decesele timpurii.

Tabelul 42: Rezultatele privind eficacitatea (ONO-4538-24/CA209473) nivolumab opțiunea investigatorului (n = 210) (n = 209)

Supraviețuirea generalăa

Evenimente 160 (76%) 173 (83%)

Riscul relativ (IÎ 95%)b 0,77 (0,62, 0,96)

Valoarea pc 0,0189

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) 10,9 (9,2, 13,3) 8,4 (7,2, 9,9)

Rata de răspuns obiectivd,e 33 (19,3%) 34 (21,5%) (IÎ 95%) (13,7, 26,0) (15,4, 28,8)

Răspuns complet 1 (0,6%) 2 (1,3%)

Răspuns parțial 32 (18,7%) 32 (20,3%)

Boală stabilă 31 (18,1%) 65 (41,1%)

Durata mediană a răspunsului (IÎ 95%) (luni) 6,9 (5,4, 11,1) 3,9 (2,8, 4,2)

Supraviețuirea fără progresia boliia

Evenimente 187 (89%) 176 (84%)

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) 1,7 (1,5, 2,7) 3,4 (3,0, 4,2)

Riscul relativ (IÎ 95%)b 1,1 (0,9, 1,3) a Pe baza analizei populației în intenție de tratament (ITT, intention to treat). b Pe baza unui model de riscuri proporționale stratificat. c Pe baza unui test log-rank stratificat. d Pe baza analizei setului de pacienți care au putut fi evaluați pentru răspuns (RES, response evaluable set), n=171 în grupul tratat cu nivolumab și n=158 în grupul tratat cu opțiunea investigatorului. e Nesemnificativ, valoarea p 0,6323.

Figura 28: Curbele Kaplan-Meier pentru SG (ONO-4538-24/CA209473)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab 210 182 167 147 126 111 95 82 70 60 43 25 17 13 7 4 3 0 0

Opțiunea investigatorului 209 196 169 126 105 84 68 57 49 40 27 17 12 6 2  Nivolumab - - - - - - Opțiunea investigatorului

Dintre cei 419 pacienți, 48% au avut expresie tumorală a PD-L1 ≥ 1%. Restul de 52% dintre pacienți au avut expresie tumorală a PD-L1 < 1%. Riscul relativ (RR) pentru SG a fost de 0,69 (IÎ 95%: 0,51, 0,94), cu o supraviețuire mediană de 10,9 și 8,1 luni pentru brațul de tratament cu nivolumab și, respectiv, pentru brațul de tratament cu chimioterapie cu taxani conform opțiunii investigatorului, la subgrupul cu expresie tumorală PD-L1 pozitivă. La subgrupul de pacienți cu OSCC cu expresie tumorală PD-L1 negativă, RR pentru SG a fost de 0,84 (IÎ 95%: 0,62, 1,14), cu o supraviețuire mediană de 10,9 și 9,3 luni pentru brațul de tratament cu nivolumab și, respectiv, pentru brațul de tratament cu chimioterapie.

Studiu randomizat de fază 3 efectuat cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, comparativ cu chimioterapie, și cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu chimioterapie, ca primă linie de tratament (CA209648)

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu nivolumab în asociere cu ipilimumab și a tratamentului cu nivolumab în asociere cu chimioterapie au fost evaluate într-un studiu randomizat, controlat cu comparator activ, deschis (CA209648). Studiul a înrolat pacienți adulți (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu OSCC avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, netratat anterior. Pacienții au fost înrolați indiferent de statusul tumoral al PD-L1, iar expresia PD-L1 la nivelul celulelor tumorale a fost determinată utilizând testul PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Pacienții trebuiau să prezinte carcinom scuamos sau carcinom adenoscuamos de esofag, care nu se pretează la chimioradiație și/sau intervenție chirurgicală. A fost permisă terapia adjuvantă, neoadjuvantă sau definitivă anterioară, cu chimioterapie, radioterapie sau chimioradioterapie, dacă s-a administrat ca parte a regimului cu scop curativ înainte de înrolarea în studiu. Pacienții care aveau scor inițial de performanță ≥ 2, cei care aveau metastaze cerebrale care au fost simptomatice, cei cu boală autoimună activă, cei care utilizau terapie sistemică cu corticosteroizi sau imunosupresoare, sau pacienții cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene, au fost

Probabilitatea de supraviețuire generală (%) excluși din studiu. Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul PD-L1 al celulelor tumorale (≥ 1% comparativ cu < 1% sau nedeterminat), regiunea geografică (Asia de est, comparativ cu restul

Asiei, comparativ cu restul lumii), statusul de performanță ECOG (0 comparativ cu 1) și de numărul de organe cu metastaze (≤ 1 comparativ cu ≥ 2).

În total, 970 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab în asociere cu ipilimumab (n = 325), nivolumab în asociere cu chimioterapie (n = 321), sau chimioterapie (n = 324).

Dintre aceștia, 473 pacienți au avut expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%,158 în brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, 158 în brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie și 157 în brațul cu chimioterapie. Pacienților din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu ipilimumab li s-a administrat nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni, iar pacienților din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie li s-a administrat nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni în ziua 1 și ziua 15, fluorouracil 800 mg/m2/zi administrat intravenos în ziua 1 până la ziua 5 (timp de 5 zile), și cisplatin 80 mg/m2 administrat intravenos în ziua 1 (a unui ciclu de 4 săptămâni). Pacienților din brațul cu chimioterapie li s-a administrat fluorouracil 800 mg/m2/zi administrat intravenos în ziua 1 până la ziua 5 (timp de 5 zile), și cisplatin 80 mg/m2 administrat intravenos în ziua 1 (a unui ciclu de 4 săptămâni). Tratamentul a continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni de la începerea acestuia. Pacienților din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu ipilimumab care au oprit terapia asociată ca urmare a unei reacții adverse asociate cu ipilimumab li s-a permis continuarea administrării nivolumab în monoterapie. La pacienții din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie la care s-a oprit fie administrarea fluorouracil și/sau administrarea cisplatin, s-a permis continuarea administrării altor componente ale regimului de tratament.

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între grupurile de tratament. La pacienții cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%, vârsta mediană a fost de 63 ani (interval: 26-85), 8,2% având vârsta ≥ 75 ani, 81,8% dintre pacienți au fost de sex masculin, 73,1% au fost de rasă asiatică, iar 23,3% au fost de rasă caucaziană. Pacienții au avut carcinom scuamos (98,9%) sau carcinom adenoscuamos (1,1%) la nivelul esofagului, cu confirmare histologică. Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (45,2%) sau 1 (54,8%).

Nivolumab în asociere cu ipilimumab, comparativ cu chimioterapie

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SFP (conform evaluării de către BICR) și SG, evaluate la pacienții cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%. Parametrii secundari, conform analizei ierarhice predefinite, au inclus SG, SFP (conform evaluării de către BICR) și RRO (conform evaluării de către BICR) la toți pacienții randomizați. Evaluările tumorale, conform

RECIST v1.1, au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni până în săptămâna 48 inclusiv, iar ulterior la fiecare 12 săptămâni.

La analiza primară predefinită, cu o perioadă minimă de monitorizare de 13,1 luni, studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG în cazul pacienților cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 43.

Tabelul 43: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% (CA209648) nivolumab + ipilimumab chimioterapiea (n = 158) (n = 157)

Supraviețuirea generală

Evenimente 106 (67,1%) 121 (77,1%)

Riscul relativ (IÎ 98,6%)b 0,64 (0,46, 0,90)

Valoarea pc 0,0010

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)d 13,70 (11,24, 17,02) 9,07 (7,69, 9,95)

Rata (IÎ 95%) la 12 lunid 57,1 (49,0, 64,4) 37,1 (29,2, 44,9) nivolumab + ipilimumab chimioterapiea (n = 158) (n = 157)

Supraviețuirea fără progresia boliie

Evenimente 123 (77,8%) 100 (63,7%)

Riscul relativ (IÎ 98,5%)b 1,02 (0,73, 1,43)

Valoarea pc 0,8958

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)d 4,04 (2,40, 4,93) 4,44 (2,89, 5,82)

Rata (IÎ 95%) la 12 lunid 26,4 (19,5, 33,9) 10,5 (4,7, 18,8)

Rata generală de răspuns, n (%)e 56 (35,4) 31 (19,7) (IÎ 95%) (28,0, 43,4) (13,8, 26,8)

Răspuns complet 28 (17,7) 8 (5,1)

Răspuns parțial 28 (17,7) 23 (14,6)

Durata răspunsuluie

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)d 11,83 (7,10, 27,43) 5,68 (4,40, 8,67)

Interval 1,4+, 34,5+ 1,4+, 31,8+ a Fluorouracil și cisplatin. b Bazat pe model stratificat de riscuri proporționale Cox. c Bazat pe test log-rank stratificat, bilateral. d Pe baza estimărilor Kaplan-Meier. e Conform evaluării de către BICR.

La o analiză actualizată descriptivă, cu o perioadă minimă de monitorizare de 20 luni, s-a observat că îmbunătățirea SG a fost constantă cu analiza primară. SG mediană a fost de 13,70 luni (IÎ 95%: 11,24, 17,41) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, comparativ cu 9,07 luni (IÎ 95%: 7,69, 10,02) pentru tratamentul cu chimioterapie (RR = 0,63; IÎ 95%: 0,49, 0,82). SFP mediană a fost de 4,04 luni (IÎ 95%: 2,40, 4,93) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, comparativ cu 4,44 luni (IÎ 95%: 2,89, 5,82) pentru tratamentul cu chimioterapie (RR = 1,02; IÎ 95%: 0,77, 1,34). RRO a fost de 35,4% (IÎ 95%: 28,0, 43,4) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab, comparativ cu 19,7% (IÎ 95%: 13,8, 26,8) pentru tratamentul cu chimioterapie.

Curbele Kaplan-Meier pentru SG, cu o perioadă minimă de monitorizare de 20 luni, sunt prezentate în

Figura 29.

Figura 29: Curbele Kaplan-Meier pentru SG la pacienții cu PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% (CA209648)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab 158 136 116 98 89 72 63 55 43 30 16 10 9 4 2 0

Chimioterapie 157 137 107 73 53 40 30 25 12 8 6 3 2 0  Nivolumab + ipilimumab (evenimente: 119/158), valoare mediană și IÎ 95%: 13,70 (11,24, 17,41)

- - -  - - - Chimioterapie (evenimente: 130/157), valoare mediană și IÎ 95%: 9,07 (7,69, 10,02)

Bazat pe data limită de analiză a datelor: 23-Aug-2021, perioadă minimă de monitorizare de 20 luni

Nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu chimioterapie

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SFP (conform evaluării de către BICR) și SG, la pacienții cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%. Parametrii secundari, conform analizei ierarhice predefinite, au inclus SG, SFP (conform evaluării de către BICR) și RRO (conform evaluării de către BICR) la toți pacienții randomizați. Evaluările tumorale, conform RECIST v1.1, au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni până în săptămâna 48 inclusiv, iar ulterior la fiecare 12 săptămâni.

La analiza primară predefinită, cu o perioadă minimă de monitorizare de 12,9 luni, studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG și a SFP în cazul pacienților cu expresie PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1%. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 44.

Probabilitatea de supraviețuire

Tabelul 44: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% (CA209648) nivolumab + chimioterapie chimioterapiea (n = 158) (n = 157)

Supraviețuirea generală

Evenimente 98 (62,0%) 121 (77,1%)

Riscul relativ (IÎ 99,5%)b 0,54 (0,37, 0,80)

Valoarea pc < 0,0001

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)d 15,44 (11,93, 19,52) 9,07 (7,69, 9,95)

Rata (IÎ 95%) la 12 lunid 58,0 (49,8, 65,3) 37,1 (29,2, 44,9)

Supraviețuirea fără progresia boliie

Evenimente 117 (74,1%) 100 (63,7%)

Riscul relativ (IÎ 98,5%)b 0,65 (0,46, 0,92)

Valoarea pc 0,0023

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)d 6,93 (5,68, 8,34) 4,44 (2,89, 5,82)

Rata (IÎ 95%) la 12 lunid 25,4 (18,2, 33,2) 10,5 (4,7, 18,8)

Rata generală de răspuns, n (%)e 84 (53,2) 31 (19,7) (IÎ 95%) (45,1, 61,1) (13,8, 26,8)

Răspuns complet 26 (16,5) 8 (5,1)

Răspuns parțial 58 (36,7) 23 (14,6)

Durata răspunsuluie

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)d 8,38 (6,90, 12,35) 5,68 (4,40, 8,67)

Interval 1,4+, 34,6 1,4+, 31,8+ a Fluorouracil și cisplatin. b Bazat pe model stratificat de riscuri proporționale Cox. c Bazat pe test log-rank stratificat, bilateral. d Pe baza estimărilor Kaplan-Meier. e Conform evaluării de către BICR.

La o analiză actualizată descriptivă, cu o perioadă minimă de monitorizare de 20 luni, s-a observat că îmbunătățirea SG a fost constantă cu analiza primară. SG mediană a fost de 15,05 luni (IÎ 95%: 11,93, 18,63) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu 9,07 luni (IÎ 95%: 7,69, 10,02) pentru tratamentul cu chimioterapie (RR = 0,59; IÎ 95%: 0,46, 0,76). SFP mediană a fost de 6,93 luni (IÎ 95%: 5,68, 8,35) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu 4,44 luni (IÎ 95%: 2,89, 5,82) pentru tratamentul cu chimioterapie (RR = 0,66; IÎ 95%: 0,50, 0,87). RRO a fost de 53,2% (IÎ 95%: 45,1, 61,1) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu 19,7% (IÎ 95%: 13,8, 26,8) pentru tratamentul cu chimioterapie.

Curbele Kaplan-Meier pentru SG și pentru SFP, cu o perioadă minimă de monitorizare de 20 luni, sunt prezentate în Figurile 30 și 31.

Figura 30: Curbele Kaplan-Meier pentru SG la pacienții cu PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% (CA209648)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + chimioterapie 158 143 129 105 88 76 66 52 38 32 19 15 5 0

Chimioterapie 157 137 107 73 53 40 30 25 12 8 6 3 2

- - -- - - Nivolumab + chimioterapie (evenimente: 118/158), valoare mediană și

IÎ 95%: 15,05 (11,93, 18,63)

- - -- - - Chimioterapie (evenimente: 130/157), valoare mediană și IÎ 95%: 9,07 (7,69, 10,02)

Bazat pe data limită de analiză a datelor: 23-Aug-2021, perioadă minimă de monitorizare de 20 luni

Probabilitatea de supraviețuire

Figura 31: Curbele Kaplan-Meier pentru SFP la pacienții cu PD-L1 la nivelul celulelor tumorale ≥ 1% (CA209648)

Supraviețuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + chimioterapie 158 107 75 47 30 22 16 10 10 7 6 4 0 0 0

Chimioterapie 157 68 36 17 5

- - -- - - Nivolumab + chimioterapie (evenimente: 123/158), valoare mediană și IÎ 95%: 6,93 (5,65, 8,35)

- - -- - - Chimioterapie (evenimente: 101/157), valoare mediană și IÎ 95%: 4,44 (2,89, 5,82)

Bazat pe data limită de analiză a datelor: 23-Aug-2021, perioadă minimă de monitorizare de 20 luni

Siguranța și eficacitatea nivolumab în monoterapie pentru tratamentul adjuvant al cancerului esofagian sau de joncțiune eso-gastrică au fost evaluate într-un studiu de fază 3, multicentric, randomizat, controlat cu comparator placebo, dublu-orb (CA209577). Studiul a înrolat pacienți adulți cărora li s-a efectuat CRT, urmată de rezecția chirurgicală completă a carcinomului, în decurs de 16 săptămâni înainte de randomizare, și care au prezentat boală patologică reziduală confirmată de către investigator, în stadiu cel puțin ypN1 sau ypT1. Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2, cei cărora nu li s-a efectuat CRT concomitentă înainte de intervenția chirurgicală, cei cu boală în stadiul IV rezecabilă, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiu. Pacienții au fost înrolați indiferent de nivelul expresiei tumorale a PD-L1.

În total, 794 pacienți au fost randomizați 2:1 pentru a li se administra fie nivolumab 240 mg (n = 532) sau placebo (n = 262). Pacienților li s-a administrat nivolumab intravenos pe durata a 30 minute, la fiecare 2 săptămâni, timp de 16 săptămâni, urmat de o doză de 480 mg perfuzată pe durata a 30 minute, la fiecare 4 săptămâni, începând din săptămâna 17. Pacienților li s-a administrat placebo pe durata a 30 minute, folosind același program de dozaj ca pentru nivolumab. Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul tumoral al PD-L1 (≥ 1% comparativ cu < 1% sau nedeterminat sau care nu poate fi evaluat), statusul patologic al ganglionilor limfatici (pozitiv ≥ ypN1 comparativ cu negativ ypN0) și de histologie (scuamos comparativ cu adenocarcinom). Tratamentul a continuat până la recidiva bolii, toxicitate inacceptabilă, sau până la 1 an de durată totală de tratament. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea fără semne de boală (SFB), conform evaluării de către investigator, definită ca un interval de timp dintre data randomizării și data primei recidive (recidivă locală, regională sau la distanță față de localizarea tumorii primare rezecate) sau data

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii survenirii morții din orice cauză, oricare dintre acestea a avut loc prima. Pacienții pe tratament au efectuat investigaţii imagistice pentru depistarea recidivei tumorii la fiecare 12 săptămâni timp de 2 ani și cel puțin o scanare imagistică la fiecare 6 până la 12 luni în anul 3 până la 5.

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între cele două grupuri. Vârsta mediană a fost de 62 ani (interval: 26-86), 36% având vârsta ≥ 65 ani și 5% ≥ 75 ani. Majoritatea pacienților au fost de rasă caucaziană (82%) și de sex masculin (85%). Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (58%) sau 1 (42%).

La analiza interimară primară predefinită (perioadă minimă de monitorizare de 6,2 luni și o perioadă mediană de monitorizare de 24,4 luni), studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a

SFB în cazul pacienților randomizați pentru a li se administra nivolumab comparativ cu placebo. SFB mediană, conform determinării de către investigator, a fost de 22,41 luni (IÎ 95%: 16,62, 34,00) pentru nivolumab comparativ cu 11,04 luni (IÎ 95%: 8,34, 14,32) pentru placebo, RR 0,69 (IÎ 96,4%: 0,56, 0,86), valoarea p < 0,0003. Analiza primară a SFB a inclus cenzurare pentru un nou tratament anti-cancer. Rezultatele pentru SFB cu și fără cenzurare pentru un nou tratament anti-cancer au fost constante. Îmbunătățirea SFB a fost confirmată într-o analiză actualizată descriptivă a SFB, cu o perioadă minimă de monitorizare de 14 luni și o perioadă mediană de monitorizare de 32,2 luni.

Rezultatele privind eficacitatea din această analiză secundară descriptivă sunt prezentate în Tabelul 45 și Figura 32.

Tabelul 45: Rezultatele privind eficacitatea (CA209577) nivolumab placebo (n = 532) (n = 262)

Supraviețuirea fără semne de boalăa, cu o perioadă minimă de monitorizare de 14 lunic

Evenimente (%) 268 (50) 171 (65)

Riscul relativ (IÎ 95%)b 0,67 (0,55, 0,81)

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni) 22,4 (17,0, 33,6) 10,4 (8,3, 13,9)

Rata (IÎ 95%) la 6 luni 72,6 (68,5, 76,3) 61,5 (55,3, 67,1)

Rata (IÎ 95%) la 12 luni 61,8 (57,4, 65,8) 45,5 (39,3, 51,4)

Rata (IÎ 95%) la 24 luni 48,3 (43,7, 52,8) 36,0 (29,9, 42,0) a Bazat pe toți pacienții randomizați. b Bazat pe un model stratificat de riscuri proporționale cox. c Analiză descriptivă bazată pe data limită de analiză a datelor: 18-Feb-2021.

Figura 32: Curbele Kaplan-Meier pentru SFB (CA209577)

Supraviețuire fără semne de boală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab 532 433 371 342 307 272 228 194 160 137 106 84 57 34 19 4 4 0

Placebo 262 2158 134 114 107 88 73 62 50 33 30 18 11 5 3  Nivolumab (evenimente: 268/532), valoare mediană și IÎ 95%: 22,41 (16,95, 33,64)

- - -- - - Placebo (evenimente: 171/262), valoare mediană și IÎ 95%: 10,35 (8,31, 13,93)

Bazat pe data limită de analiză a datelor: 18-Feb-2021, perioadă minimă de monitorizare de 14 luni

S-a observat un beneficiu privind SFB indiferent de histologie și expresia PD-L1.

Siguranța și eficacitatea administrării dozei de nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau a dozei de 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu chimioterapie (doza și programul de dozaj selectate pentru nivolumab depinzând de regimul de chimioterapie utilizat, vezi mai jos) au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CA209649). Studiul a înrolat pacienți adulți (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu adenocarcinom gastric, de joncțiune eso-gastrică (GEJ) sau esofagian, avansat sau metastazat, netratat anterior, cărora nu li s-a administrat tratament sistemic anterior (inclusiv cu inhibitori HER2) și cu scor de performanță ECOG de 0 sau 1. Pacienții au fost înrolați indiferent de statusul PD-L1 al celulelor tumorale, iar expresia PD-L1 la nivelul celulelor tumorale a fost determinată utilizând testul PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. A fost efectuată o redeterminare retrospectivă a scorului pentru statusul tumoral al PD-L1 al pacienților utilizând CPS, pe probele tumorale marcate pentru testare PD-L1 folosite la randomizare. Pacienții cu tumori HER2-pozitive confirmate, cei care au avut scor inițial de performanță ECOG ≥ 2, metastaze la nivelul sistemului nervos central netratate sau cei care au avut boală autoimună activă confirmată sau suspectată, sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluși din studiu. În total, 643 pacienți cu status

HER2-nedeterminat (40,3% din populația de studiu) au fost incluși în studiu. Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul PD-L1 al celulelor tumorale (≥ 1% comparativ cu < 1% sau nedeterminat), regiunea geografică (Asia, comparativ cu SUA, comparativ cu restul lumii), statusul de

Probabilitatea de supraviețuire fără semne de boală performanță ECOG (0 comparativ cu 1) și regimul de chimioterapie. Chimioterapia a constat în

FOLFOX (fluorouracil, leucovorină și oxaliplatină) sau CapeOX (capecitabină și oxaliplatină).

În total, 1581 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie nivolumab în asociere cu chimioterapie, sau chimioterapie. Dintre aceștia, 955 pacienți au avut CPS PD-L1 ≥ 5; 473 în brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie și 482 în brațul cu chimioterapie. Pacienților din brațul de tratament cu nivolumab în asociere cu chimioterapie li s-a administrat fie nivolumab 240 mg, în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute, în asociere cu FOLFOX (oxaliplatină 85 mg/m2, leucovorină 400 mg/m2 și fluorouracil 400 mg/m2, administrate intravenos în ziua 1, și fluorouracil 1200 mg/m2, administrat intravenos în perfuzie continuă pe durata a 24 ore, zilnic sau, conform standardului local, în zilele 1 și 2), la fiecare 2 săptămâni sau nivolumab 360 mg, în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute, în asociere cu CapeOX (oxaliplatină 130 mg/m2, administrată intravenos în ziua 1, și capecitabină 1000 mg/m2, administrată oral de două ori pe zi în zilele 1-14), la fiecare 3 săptămâni. Tratamentul a continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni numai pentru nivolumab. La pacienții randomizați în grupul cu administrare de nivolumab în asociere cu chimioterapie care au necesitat oprirea administrării chimioterapiei, a fost permisă administrarea de nivolumab în monoterapie, în doze de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, 360 mg la fiecare 3 săptămâni sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni, până la 24 luni de la inițierea tratamentului.

Evaluările tumorale au fost efectuate la fiecare 6 săptămâni până în săptămâna 48 inclusiv, iar ulterior la fiecare 12 săptămâni.

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între grupurile de tratament. La pacienții cu

CPS PD-L1 ≥ 5, vârsta mediană a fost de 62 ani (interval: 18-90), 11% având vârsta ≥ 75 ani, 71% dintre pacienți au fost de sex masculin, 25% au fost de rasă asiatică și 69% au fost de rasă caucaziană.

Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (42%) sau 1 (58%). Localizările tumorilor au fost distribuite între localizare gastrică (70%), la nivelul GEJ (18%) și esofagiană (12%).

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SFP (conform evaluării de către BICR) și SG analizate la pacienții cu CPS PD-L1 ≥ 5 pe baza testului PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Parametrii secundari, conform analizei ierarhice predefinite, au fost SG la pacienții cu CPS PD-L1 ≥ 1 și la toți pacienții randomizați; parametrii suplimentari au inclus RRO (conform evaluării de către BICR) la pacienții cu CPS PD-L1 ≥ 5 și la toți pacienții randomizați. La analiza primară predefinită, cu o perioadă minimă de monitorizare de 12,1 luni, studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG și a SFP în cazul pacienților cu CPS PD-L1 ≥ 5. SG mediană a fost de 14,4 luni (IÎ 95%: 13,1, 16,2) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu 11,1 luni (IÎ 95%: 10,0, 12,1) pentru tratamentul cu chimioterapie (RR = 0,71; IÎ 98,4%: 0,59, 0,86; valoarea p < 0,0001). SFP mediană a fost de 7,69 luni (IÎ 95%: 7,03, 9,17) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu 6,05 luni (IÎ 95%: 5,55, 6,90) pentru tratamentul cu chimioterapie (RR = 0,68; IÎ 98%: 0,56, 0,81; valoarea p < 0,0001). RRO a fost de 60% (IÎ 95%: 55, 65) pentru tratamentul cu nivolumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu 45% (IÎ 95%: 40, 50) pentru tratamentul cu chimioterapie.

La o analiză actualizată descriptivă, cu o perioadă minimă de monitorizare de 19,4 luni, s-a observat că îmbunătățirea SG a fost constantă cu analiza primară. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 46 și Figurile 33 și 34.

Tabelul 46: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu CPS PD-L1 ≥ 5 (CA209649) nivolumab + chimioterapie chimioterapie (n = 473) (n = 482) Perioadă minimă de monitorizare de 19,4 lunia

Supraviețuirea generală

Evenimente 344 (73%) 397 (82%)

Riscul relativ (IÎ 95%)b 0,69 (0,60, 0,81)

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)c 14,4 (13,1, 16,3) 11,1 (10,0, 12,1)

Rata (IÎ 95%) la 12 luni 57,3 (52,6, 61,6) 46,4 (41,8, 50,8) nivolumab + chimioterapie chimioterapie (n = 473) (n = 482)

Supraviețuirea fără progresia boliid

Evenimente 342 (72,3%) 366 (75,9%)

Riscul relativ (IÎ 95%)b 0,68 (0,59, 0,79)

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)c 8,31 (7,03, 9,26) 6,05 (5,55, 6,90)

Rata (IÎ 95%) la 12 luni 36,3 (31,7, 41,0) 21,9 (17,8, 26,1)

Rata de răspuns obiectiv, nd,e 227/378 (60%) 176/390 (45%) (IÎ 95%) (54,9, 65,0) (40,1, 50,2)

Răspuns complet 12,2% 6,7%

Răspuns parțial 47,9% 38,5%

Durata răspunsuluid,e

Valoarea mediană (IÎ 95%) (luni)c 9,69 (8,25, 12,22) 6,97 (5,62, 7,85) a Analiză descriptivă bazată pe data limită de analiză a datelor: 04-Ian-2021. b Bazat pe un model stratificat de riscuri proporționale long Cox. c Estimare Kaplan-Meier. d Confirmată de către BICR. e Pe baza pacienților cu boală măsurabilă la momentul inițial.

Figura 33: Curbele Kaplan-Meier pentru SG la pacienții cu CPS PD-L1 ≥ 5 (CA209649)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + chimioterapie 473 439 378 314 263 223 187 155 118 78 56 37 23 13 4 0

Chimioterapie 482 421 350 272 213 152 122 92 68 44 28 16 8 2 0 0  Nivolumab + chimioterapie (evenimente: 344/473), valoare mediană și

IÎ 95%: 14,42 (13,14, 16,26)

- - -- - - Chimioterapie (evenimente: 397/482), valoare mediană și IÎ 95%: 11,10 (10,02, 12,09)

Perioadă minimă de monitorizare de 19,4 luni

Probabilitatea de supraviețuire

Figura 34: Curbele Kaplan-Meier pentru SFP la pacienții cu CPS PD-L1 ≥ 5 (CA209649)

Supraviețuire fără progresia bolii (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + chimioterapie 473 386 259 186 143 115 88 67 47 30 11 4

Chimioterapie 482 328 202 114 81 58 46 30 20 16 12 7 3 0 0  Nivolumab + chimioterapie (evenimente: 342/473), valoare mediană și IÎ 95%: 8,31 (7,03, 9,26)

- - -- - - Chimioterapie (evenimente: 397/482), valoare mediană și IÎ 95%: 6,05 (5,55, 6,90)

Perioadă minimă de monitorizare de 19,4 luni

Siguranța și eficacitatea nivolumab 1 mg/kg în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, pentru maximum 4 doze, urmat de monoterapie cu nivolumab 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului hepatocelular (HCC) nerezecabil sau avansat, au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, controlat cu comparator activ, deschis (CA2099DW).

Studiul a înrolat pacienți adulți (cu vârsta de 18 ani sau peste) cu HCC confirmat histologic, având clasa Child-Pugh A, scor de performanță ECOG de 0 sau 1 și cărora nu li s-a administrat anterior terapie sistemică pentru boală în stadiu avansat. Nu a fost obligatorie esofagogastroduodenoscopia înainte de înrolare. Studiul a înrolat adulți a căror boală nu se preta la terapii chirurgicale și/sau locoregionale sau care a progresat după acestea. A fost permisă terapia sistemică neoadjuvantă sau adjuvantă anterioară. Pacienții cu boală autoimună activă, metastaze cerebrale sau leptomeningeale, cei cu transplant hepatic anterior, antecedente de encefalopatie hepatică (în decurs de 12 luni înainte de randomizare), ascită semnificativă din punct de vedere clinic, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, infecție cu HIV sau infecție concomitentă activă cu virusul hepatitei B (VHB) și virusul hepatitei C (VHC) sau cu VHB și virusul hepatitei D (VHD), au fost excluși din studiu. Randomizarea a fost stratificată în funcție de etiologie (infecție cu VHB, comparativ cu infecție cu VHC, comparativ cu etiologie non-virală), invazia macrovasculară și/sau extinderea extrahepatică (prezentă sau absentă) și concentrațiile serice ale alfa-fetoproteinei (≥ 400 sau < 400 ng/ml).

Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii

În total, 668 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra nivolumab în asociere cu ipilimumab (n = 335) sau lenvatinib sau sorafenib, conform opțiunii investigatorului (n = 333). În brațul de tratament cu opțiunea investigatorului, la 85% și, respectiv, 15% dintre pacienți li s-a administrat lenvatinib sau, respectiv, sorafenib. Pacienților din brațul cu nivolumab în asociere cu ipilimumab li s-au administrat nivolumab 1 mg/kg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, pentru maximum 4 doze, urmat de monoterapie cu nivolumab 480 mg la fiecare 4 săptămâni. Pacienților din brațul de tratament cu opțiunea investigatorului li s-a administrat fie lenvatinib 8 mg pe cale orală, o dată pe zi (dacă greutatea corporală a fost < 60 kg) sau 12 mg pe cale orală, o dată pe zi (dacă greutatea corporală a fost ≥ 60 kg) sau sorafenib 400 mg pe cale orală, de două ori pe zi. Tratamentul a continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni de la începerea acestuia. Pacienților care au oprit terapia asociată ca urmare a unei reacții adverse asociate cu ipilimumab li s-a permis continuarea administrării nivolumab în monoterapie. Evaluările tumorale au fost efectuate la momentul inițial, după randomizare în săptămâna 9 și săptămâna 16, apoi la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 48, iar apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresia bolii, oprirea tratamentului sau inițierea terapiei subsecvente.

Caracteristicile inițiale au fost în general echilibrate între grupurile de tratament. Vârsta mediană a fost de 66 ani (interval: 20-89), 53% dintre pacienți având vârsta ≥ 65 ani și 16% având vârsta ≥ 75 ani; 53% dintre pacienți au fost de rasă caucaziană, 44% au fost de rasă asiatică, 2,2% au fost de rasă neagră, iar 82% au fost de sex masculin. Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (71%) sau 1 (29%). Treizeci și patru la sută (34%) dintre pacienți au prezentat infecție cu VHB, 28% au prezentat infecție cu VHC, iar 36% nu au prezentat dovezi de infecție cu VHB sau cu VHC. Nouăsprezece la sută (19%) dintre pacienți aveau boala ficatului alcoolic, iar 11% aveau boala ficatului gras non-alcoolic. Majoritatea pacienților aveau boală în stadiu C (73%) conform BCLC, la momentul inițial, 19% aveau boală în stadiu B, iar 6% aveau boală în stadiu A. Procentele de pacienți cu scoruri

Child-Pugh de 5, 6 și, respectiv, ≥ 7 au fost 77%, 20% și, respectiv, 3%. Un total de 54% dintre pacienți au prezentat extindere extrahepatică; 25% au prezentat invazie macrovasculară; iar 33% au prezentat concentrații serice ale AFP ≥ 400 µg/l.

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG și a RRO în cazul pacienților randomizați pentru a li se administra nivolumab în asociere cu ipilimumab comparativ cu opțiunea investigatorului dintre lenvatinib sau sorafenib. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în

Tabelul 47 și Figura 35.

Tabelul 47: Rezultatele privind eficacitatea în tratamentul de primă linie al HCC (CA2099DW)a nivolumab + ipilimumab lenvatinib sau sorafenib (n = 335) (n = 333)

Supraviețuirea generală

Evenimente 194 (58%) 228 (68%)

Valoarea mediană (luni) 23,7 20,6 (IÎ 95%) (18,8, 29,4) (17,5, 22,5)

Riscul relativ (IÎ 95%)b 0,79 (0,65, 0,96)

Valoarea pc 0,0180

Rata generală de răspuns, n (%)d 121 (36,1) 44 (13,2) (IÎ 95%) (31,0, 41,5) (9,8, 17,3)

Valoarea pe < 0,0001

Răspuns complet (%) 23 (6,9) 6 (1,8)

Răspuns parțial (%) 98 (29,3) 38 (11,4)

Durata răspunsului (luni)d

Valoarea mediană 30,4 12,9 (IÎ 95%) (21,2, N.A.) (10,2, 31,2) a Perioadă minimă de monitorizare de 26,8 luni. Perioadă mediană de monitorizare de 35,2 luni. b Bazat pe model stratificat de riscuri proporționale Cox. c Pe baza unui test log-rank stratificat, bilateral. Nivelul pentru semnificație statistică: valoarea p ≤ 0,0257.

d Conform evaluării de către BICR utilizând RECIST 1.1. e Pe baza unui test Cochran-Mantel-Haenszel stratificat, bilateral. Nivelul pentru semnificație statistică:

valoarea p ≤ 0,025.

Figura 35: Curbele Kaplan-Meier pentru SG în tratamentul de primă linie al pacienților cu

HCC (CA2099DW)

Supraviețuire generală (luni)

Număr de subiecți la risc

Nivolumab + ipilimumab 335 300 264 239 220 206 179 162 150 137 104 71 42 24 11 8 0 0

Opțiunea investigatorului 333 310 280 245 216 194 164 144 116 106 76 44 34 20 4 3 --+---- Nivolumab + ipilimumab (evenimente: 194/335), valoare mediană și IÎ 95%: 23,66 (18,33, 29,44)

- - -+- - - Lenvatinib sau sorafenib (evenimente: 228/333), valoare mediană și IÎ 95%: 20,63 (17,48, 22,54)

Studiu de fază 1/2 deschis (CA209070)

Studiul CA209070 a fost un studiu de fază 1/2 deschis, cu un singur braț de tratament, de confirmare a dozei și de extindere a dozei, efectuat cu nivolumab în monoterapie și în asociere cu ipilimumab la pacienți copii și adolescenți și pacienți adulți tineri cu tumori solide sau hematologice recurente sau refractare, inclusiv neuroblastom, osteosarcom, rabdomiosarcom, sarcom Ewing, melanom în stadiu avansat, LH clasic și limfom non-Hodgkin (LNH). Dintre cei 126 pacienți tratați, 97 au fost copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 luni și < 18 ani. Dintre cei 97 pacienți copii și adolescenți, 64 au fost tratați cu nivolumab în monoterapie (3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 60 minute la fiecare 2 săptămâni) și 33 au fost tratați cu nivolumab în asociere cu ipilimumab (nivolumab 1 mg/kg sau 3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 60 minute în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg administrat intravenos pe durata a 90 minute la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 doze, urmat de nivolumab 3 mg/kg în monoterapie la fiecare 2 săptămâni). Pacienții au primit fie nivolumab în monoterapie, în mediană 2 doze (interval: 1, 89) sau nivolumab în asociere cu ipilimumab, în mediană 2 doze (interval: 1, 24). Criteriile principale de evaluare au fost siguranța, tolerabilitatea și activitatea anti-tumorală conform evaluării prin analiza descriptivă a RRO și SG.

Dintre cei 64 pacienți copii și adolescenți tratați cu nivolumab în monoterapie, 60 au fost pacienți care au putut fi evaluați pentru răspuns (melanom n = 1, tumori solide n = 47 și tumori hematologice

Probabilitatea de supraviețuire generală n = 12). La cei 48 pacienți copii și adolescenți cu melanom sau tumori solide, care au putut fi evaluați pentru răspuns, nu s-au observat răspunsuri obiective. La cei 12 pacienți copii și adolescenți cu tumori hematologice, care au putut fi evaluați pentru răspuns, RRO a fost de 25,0% (IÎ 95%: 5,5, 57,2), inclusiv 1 răspuns complet în LH clasic și 2 răspunsuri parțiale, unul în LH clasic și celălalt în LNH.

În analizele descriptive pentru cei 64 pacienți copii și adolescenți tratați cu nivolumab în monoterapie,

SG mediană a fost de 6,67 luni (IÎ 95%: 5,98, NA); 6,14 luni (IÎ 95%: 5,39, 24,67) pentru pacienții cu melanom sau tumori solide și nu a fost atinsă pentru pacienții cu tumori hematologice.

Printre cei 30 pacienți copii și adolescenți care au putut fi evaluați pentru răspuns, tratați cu nivolumab în asociere cu ipilimumab (tumori solide, altele decât doar melanom), nu s-au observat răspunsuri obiective. Pentru cei 33 pacienți copii și adolescenți tratați cu nivolumab în asociere cu ipilimumab,

SG mediană a fost de 8,25 luni (IÎ 95%: 5,45, 16,95), într-o analiză descriptivă.

Studiu de fază 1b/2 deschis (CA209908)

Studiul CA209908 a fost un studiu clinic deschis, cu brațe secvențiale de tratament, de fază 1b/2, efectuat cu nivolumab în monoterapie și nivolumab în asociere cu ipilimumab la pacienți copii și adolescenți și pacienți adulți tineri cu malignități primare de grad înalt la nivelul SNC, inclusiv gliom pontin instrinsec difuz (DIPG, diffuse intrinsic pontine glioma), gliom de grad înalt, meduloblastom, ependimom și alte subtipuri de malignități de grad înalt la nivelul SNC recidivate (de exemplu, pineoblastom, tumoră teratoidă/rabdoidă atipică și tumori embrionare la nivelul SNC). Dintre cei 151 pacienți copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între ≥ 6 luni și < 18 ani) înrolați în studiu, 77 au fost tratați cu nivolumab în monoterapie (3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni), iar 74 au fost tratați cu nivolumab în asociere cu ipilimumab (nivolumab 3 mg/kg, urmat de ipilimumab 1 mg/kg, la fiecare 3 săptămâni, pentru 4 doze, urmate apoi de monoterapie cu nivolumab 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni). Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SG, în cohorta cu DIPG, și SFP conform evaluării de către investigator, pe baza criteriilor RANO, pentru toate celelalte tipuri de tumori. SG mediană în cohorta cu DIPG a fost de 10,97 luni (IÎ 80%: 9,92, 12,16) la pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie și de 10,50 luni (IÎ 80%: 9,10, 12,32) la pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu ipilimumab. Pentru toate celelalte tipuri de tumori la nivelul

SNC studiate la copii și adolescenți, SFP mediană a variat între 1,23 și 2,35 luni la pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în monoterapie și între 1,45 și 3,09 luni la pacienții cărora li s-a administrat nivolumab în asociere cu ipilimumab. Nu au fost observate răspunsuri obiective în cadrul studiului, cu excepția unui pacient cu ependimom tratat cu nivolumab în monoterapie care a avut un răspuns parțial.

Rezultatele pentru SG, SFP și RRO observate în cadrul studiului CA209908 nu sugerează un beneficiu semnificativ din punct de vedere clinic față de ceea ce se poate aștepta la aceste grupuri de pacienți.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu nivolumab la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul neoplasmelor maligne de țesut limfoid (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Siguranța și eficacitatea la pacienții vârstnici

Nu au fost raportate diferențe privind siguranța sau eficacitatea între pacienții vârstnici (≥ 65 ani) și cei mai tineri (< 65 ani). Datele provenite de la pacienţii cu SCCHN, de la cei care urmează tratament adjuvant pentru melanom și de la pacienții care urmează tratament adjuvant pentru OC sau GEJC, cu vârsta de 75 ani sau peste, sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi. Datele provenite de la pacienţii cu LH clasic cu vârsta de 65 ani sau peste sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.

Datele provenite de la pacienții cu MPM au arătat o rată mai mare de reacții adverse grave și o rată mai mare de oprire a tratamentului din cauza reacțiilor adverse, la pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste (68% și, respectiv, 35%), comparativ cu toți pacienții care au primit nivolumab în asociere cu ipilimumab (54% și, respectiv, 28%).

Nivolumab în monoterapie

Profilul farmacocinetic (FC) al nivolumab este linear în intervalul de doze 0,1 şi 10 mg/kg. Media geometrică a clearance-ului (Cl), timpul de înjumătăţire plasmatică terminal şi expunerea medie la starea de echilibru corespunzătoare dozei de nivolumab de 3 mg/kg administrată la fiecare 2 săptămâni au fost de 7,9 ml/oră, 25,0 zile şi, respectiv, 86,6 μg/ml conform unei analize de FC populaţională.

Cl nivolumab la pacienții cu LH clasic a fost cu aproximativ 32% mai mic decât cel la pacienții cu

NSCLC. În comparație cu pacienții cu melanom în stadiu avansat, la pacienții care urmează tratament adjuvant pentru melanom Cl inițial al nivolumab a fost cu aproximativ 40% mai mic, iar Cl nivolumab la starea de echilibru a fost cu aproximativ 20% mai mic. Luând în considerare datele de siguranță disponibile, aceste scăderi ale Cl nu au fost semnificative din punct de vedere clinic.

Calea metabolică a nivolumab nu a fost caracterizată. Se aşteaptă ca nivolumab să fie degradat în peptide de dimensiuni mici şi aminoacizi pe căi catabolice în manieră similară IgG endogene.

Nivolumab în asociere cu ipilimumab

Atunci când nivolumab 1 mg/kg a fost administrat în asociere cu ipilimumab 3 mg/kg, Cl nivolumab a crescut cu 29% și Cl ipilimumab a crescut cu 9%, modificări ce nu au fost considerate a fi relevante din punct de vedere clinic. Atunci când nivolumab 3 mg/kg a fost administrat în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, Cl nivolumab a crescut cu 1% și Cl ipilimumab a scăzut cu 1,5%, modificări ce nu au fost considerate a fi relevante din punct de vedere clinic.

În cazul administrării în asociere cu ipilimumab, Cl nivolumab a crescut cu 20% în prezenţa anticorpilor anti-nivolumab, iar Cl ipilimumab a crescut cu 5,7% în prezența anticorpilor anti-ipilimumab. Aceste modificări nu au fost considerate a fi relevante din punct de vedere clinic.

Nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie

Atunci când nivolumab 360 mg la fiecare 3 săptămâni a fost administrat în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg la fiecare 6 săptămâni și cu 2 cicluri de chimioterapie, Cl nivolumab a scăzut cu aproximativ 10%, iar Cl ipilimumab a crescut cu aproximativ 22%, modificări ce nu au fost considerate a fi relevante din punct de vedere clinic.

O analiză de FC populaţională a sugerat că nu există nicio diferenţă în ceea ce priveşte Cl nivolumab în funcţie de vârstă, sex, rasă, tipul tumorii solide, dimensiunea tumorii şi de gradul insuficienţei hepatice. Deși scorul de performanţă ECOG, valoarea iniţială a ratei de filtrare glomerulară (RFG), albumina, greutatea corporală și insuficienţa hepatică uşoară au avut efect asupra Cl nivolumab, efectul nu a fost semnificativ din punct de vedere clinic.

Pentru nivolumab în monoterapie, la adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste și cu greutatea de cel puțin 50 kg, se preconizează că expunerile la nivolumab vor fi comparabile cu cele ale pacienților adulți, la doza recomandată. La adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste și cu greutatea mai mică de 50 kg, se recomandă doza în funcție de greutatea corporală.

Pentru nivolumab în asociere cu ipilimumab, la adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste, se preconizează că expunerile la nivolumab și ipilimumab vor fi comparabile cu cele ale pacienților adulți, la doza recomandată.

Efectul insuficienţei renale asupra Cl nivolumab a fost evaluat la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (RFG < 90 şi ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), moderată (RFG < 60 şi ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179) sau severă (RFG < 30 şi ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (RFG ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342) în analizele de FC populaţională. Nu s-au identificat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte Cl nivolumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Efectul insuficienţei hepatice asupra Cl nivolumab a fost evaluat la pacienţi cu diferite tipuri de tumori (NSCLC, cancer bronho-pulmonar cu celule mici, melanom, RCC, SCCHN, carcinom urotelial, cancer gastric și limfom Hodgkin clasic) cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubină totală 1,0 × până la 1,5 × LSVN sau AST > LSVN definită folosind criteriile Institutului Naţional pentru Cancer [National Cancer Institute] pentru evaluarea disfuncţiei hepatice; n = 351) și la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 × până la 3 × LSVN și orice valoare a AST; n = 10) comparativ cu cei cu funcţie hepatică normală (bilirubina totală şi AST ≤ LSVN; n = 3096) într-o analiză de FC populaţională. Nu s-au identificat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte Cl nivolumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată şi cei cu funcţie hepatică normală. Au fost observate rezultate similare la pacienții cu HCC (insuficiență hepatică ușoară: n = 152; insuficiență hepatică moderată: n = 13). Nivolumab nu a fost investigat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (bilirubina totală > 3 × LSVN şi orice valoare a AST) (vezi pct. 4.2).

S-a demonstrat în modele gestaţionale murine că blocarea semnalizării pe calea PD-L1 afectează toleranţa faţă de făt şi creşte incidenţa cazurilor de pierdere fetală. Efectele nivolumab asupra dezvoltării prenatale şi postnatale au fost evaluate la maimuţe tratate cu nivolumab de două ori pe săptămână de la începutul organogenezei în primul trimestru până la naştere, la niveluri de expunere de 8 sau 35 de ori mai mari decât cele observate pentru doza clinică de 3 mg/kg de nivolumab (pe baza

ASC). S-a observat o creştere dependentă de doză a pierderilor fetale şi mortalitate neonatală crescută începând cu al treilea trimestru.

Restul puilor născuţi din femele tratate cu nivolumab au supravieţuit până la avortul programat, fără semne clinice, afectarea dezvoltării normale, efecte asupra greutăţii organelor sau modificări patologice voluminoase şi microscopice asociate tratamentului. Rezultatele asociate indicilor de creştere, dar şi parametrilor teratogeni, neurocomportamentali, imunologici şi clinici pe durata perioadei postnatale de 6 luni au fost comparabile cu grupul de control. Cu toate acestea, pe baza mecanismului de acţiune, expunerea fetală la nivolumab poate creşte riscul de apariţie a tulburărilor mediate imun sau de modificare a răspunsului imun şi tulburări mediate imun au fost raportate la şoarecii cu inactivarea genei care codifică pentru PD-1.

Nu s-au efectuat studii privind efectul nivolumab asupra fertilităţii.

Citrat de sodiu dihidrat

Clorură de sodiu

Manitol (E421)

Acid pentetic (acid dietilentriaminopentaacetic)

Polisorbat 80 (E433)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea nivelului de pH)

Acid clorhidric (pentru ajustarea nivelului de pH)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

OPDIVO nu trebuie perfuzat concomitent în aceeaşi linie intravenoasă cu alte medicamente.

Flacon nedeschis 3 ani

După pregătirea soluţiei perfuzabile

Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării, din momentul pregătirii, a fost demonstrată după cum urmează (intervalele de timp includ perioada de administrare):

Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării

Pregătirea soluţiei perfuzabile Păstrare la 2ºC până Păstrare la temperatura la 8ºC, protejat de camerei (≤ 25°C) și în condițiile lumină de iluminare a camerei

Nediluată sau diluată cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) 30 zile 24 ore pentru preparate injectabile (din totalul de 30 zile de păstrare)

Diluată cu soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate 7 zile 8 ore injectabile (din totalul de 7 zile de păstrare)

Din punct de vedere microbiologic, soluția perfuzabilă pregătită, indiferent de solvent, trebuie administrată imediat. Dacă nu poate fi administrată imediat, intervalele de timp și condițiile de păstrare în timpul utilizării, înainte de administrare, sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu sunt mai mari de 7 zile la 2°C până la 8°C sau de 8 ore (din totalul de 7 zile de păstrare) la temperatura camerei (≤ 25°C). Este necesară respectarea tehnicilor de asepsie în timpul pregătirii soluției perfuzabile (vezi pct. 6.6).

A se păstra la frigider (2°C-8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Flaconul sigilat poate fi păstrat la o temperatură controlată a camerei de până la 25°C, cu lumină în încăpere, timp de până la 48 de ore.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după pregătirea soluţiei perfuzabile, vezi pct. 6.3.

4 ml de concentrat în flacon a 10 ml (sticlă de tip I) cu dop (cauciuc butilic) şi capac de siguranţă detaşabil de culoare albastru închis (aluminiu). Cutie cu 1 flacon. 10 ml de concentrat în flacon a 10 ml (sticlă de tip I) cu dop (cauciuc butilic) şi capac de siguranţă detaşabil de culoare gri (aluminiu). Cutie cu 1 flacon. 12 ml de concentrat în flacon a 25 ml (sticlă de tip I) cu dop (cauciuc butilic) și capac de siguranță detașabil de culoare albastru (aluminiu). Cutie cu 1 flacon. 24 ml de concentrat în flacon a 25 ml (sticlă de tip I) cu dop (cauciuc butilic) şi capac de siguranţă detaşabil de culoare roşu mat (aluminiu). Cutie cu 1 flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Pregătirea trebuie efectuată de personal instruit în conformitate cu regulile de bună practică, în special în ceea ce priveşte condiţiile aseptice.

Pregătirea şi administrarea

Pentru administrarea dozei totale la un pacient, poate fi necesar mai mult de un flacon de OPDIVO concentrat.

Nivolumab în monoterapie

Doza prescrisă pentru pacientul adult este de 240 mg sau 480 mg în funcție de indicație, indiferent de greutatea corporală (vezi pct. 4.2).

Melanom (în stadiu avansat sau pentru tratament adjuvant) la adolescenți. Doza prescrisă pentru adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste și cu greutatea de cel puțin 50 kg este de 240 mg sau 480 mg.

Pentru adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste și cu greutatea mai mică de 50 kg, doza prescrisă este exprimată în mg/kg. Pe baza acestei doze prescrise, se calculează doza totală care trebuie administrată.  Doza totală de nivolumab exprimată în mg = greutatea pacientului exprimată în kg × doza prescrisă exprimată în mg/kg.  Volumul de OPDIVO concentrat pentru pregătirea dozei (ml) = doza totală de nivolumab exprimată în mg, împărțită la 10 (concentrația OPDIVO concentrat este de 10 mg/ml).

Nivolumab în asociere cu ipilimumab

Doza prescrisă pentru pacient este exprimată în mg/kg. Pe baza acestei doze prescrise, se calculează doza totală care trebuie administrată (vezi mai sus).

Nivolumab în asociere cu ipilimumab pentru tratamentul MPM

Doza prescrisă pentru pacient este de 360 mg, administrată indiferent de greutatea corporală.

Nivolumab în asociere cu ipilimumab pentru tratamentul cancerului colorectal avansat

Doza prescrisă pentru pacient poate fi bazată pe greutatea corporală (3 mg/kg) sau poate fi de 240 mg, administrată indiferent de greutatea corporală.

Nivolumab în asociere cu ipilimumab pentru tratamentul OSCC

Doza prescrisă pentru pacient poate fi bazată pe greutatea corporală (3 mg/kg) sau este de 360 mg, administrată indiferent de greutatea corporală.

Nivolumab în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul NSCLC rezecabil

Doza prescrisă pentru pacient este de 360 mg, administrată indiferent de greutatea corporală.

Nivolumab în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul OSCC

Doza prescrisă pentru pacient este de 240 mg sau 480 mg, administrată indiferent de greutatea corporală.

Nivolumab în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul adenocarcinomului gastric, de GEJ sau esofagian

Doza prescrisă pentru pacient este de 360 mg sau 240 mg, administrată indiferent de greutatea corporală.

Nivolumab în asociere cu ipilimumab și chimioterapie

Doza prescrisă pentru pacient este de 360 mg, administrată indiferent de greutatea corporală.

Doza prescrisă pentru pacient este nivolumab 240 mg sau 480 mg, administrată indiferent de greutatea corporală.

Pregătirea soluţiei perfuzabile se face prin respectarea tehnicilor de asepsie.

OPDIVO poate fi utilizat pentru administrare intravenoasă:  fără diluare, după transferul într-un recipient pentru perfuzare folosind o seringă sterilă adecvată; sau  după diluare, conform instrucţiunilor următoare:

 concentraţia soluţiei perfuzabile finale trebuie să fie între 1 şi 10 mg/ml  volumul total al soluţiei perfuzabile nu trebuie să depăşească 160 ml. În cazul pacienţilor cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, volumul total al soluţiei perfuzabile nu trebuie să depăşească 4 ml pe kilogram de greutate corporală a pacientului

Concentratul OPDIVO poate fi diluat cu:

 soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile; sau  soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.

PASUL 1  Inspectaţi concentratul OPDIVO pentru depistarea particulelor sau a modificărilor de culoare.

Nu agitaţi flaconul. Concentratul OPDIVO este un lichid limpede până la opalescent, incolor până la galben pal. Aruncați flaconul dacă soluția este tulbure, prezintă modificări de culoare, sau conține alte particule decât câteva particule alb-translucide.

 Extrageţi volumul necesar de concentrat OPDIVO folosind o seringă sterilă adecvată.

PASUL 2  Transferaţi concentratul într-o sticlă sterilă goală sau recipient steril pentru soluţie intravenoasă, gol (din PVC sau poliolefină).  Dacă este cazul, diluaţi cu volumul necesar de soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.

Pentru ușurința preparării, concentratul poate fi transferat direct într-o pungă preumplută care conține volumul adecvat de soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.

 Amestecaţi încet soluţia perfuzabilă prin mişcări manuale de rotaţie. Nu agitaţi.

Perfuzia cu OPDIVO nu trebuie administrată în bolus intravenos sau injectabil.

Perfuzia cu OPDIVO se administrează intravenos pe durata a 30 sau 60 minute, în funcţie de doză.

Perfuzia cu OPDIVO nu trebuie administrată concomitent cu alte medicamente folosind aceeaşi linie intravenoasă. Se foloseşte o altă linie perfuzabilă în vederea administrării.

Se utilizează un set perfuzabil şi un filtru încorporat, steril, apirogen, cu afinitate redusă pentru proteine (dimensiunea porilor între 0,2 μm şi 1,2 μm).

Soluţia perfuzabilă OPDIVO este compatibilă cu recipiente din PVC și poliolefină, flacoane din sticlă, seturi pentru perfuzie din PVC și filtre încorporate cu membrane din polietersulfonă cu dimensiunea porilor între 0,2 μm şi 1,2 µm.

După administrarea dozei de nivolumab, spălaţi linia cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.

Nu păstraţi în vederea reutilizării cantităţile neutilizate de soluţie perfuzabilă. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

EU/1/15/1014/001

EU/1/15/1014/002

EU/1/15/1014/003

EU/1/15/1014/004

Data primei autorizări: 19 Iunie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 Aprilie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu