ONTOZRY 200mg comprimate filmate prospect medicament

Ontozry 12,5 mg comprimate

Ontozry 25 mg comprimate filmate

Ontozry 50 mg comprimate filmate

Ontozry 100 mg comprimate filmate

Ontozry 150 mg comprimate filmate

Ontozry 200 mg comprimate filmate

Ontozry 12,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conține cenobamat 12,5 mg.

Ontozry 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține cenobamat 25 mg.

Ontozry 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține cenobamat 50 mg.

Ontozry 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține cenobamat 100 mg.

Ontozry 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține cenobamat 150 mg.

Ontozry 200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține cenobamat 200 mg.

Fiecare comprimat de 12,5 mg conține lactoză monohidrat 39,7 mg.

Fiecare comprimat filmat de 25 mg conține lactoză monohidrat 79,3 mg.

Fiecare comprimat filmat de 50 mg conține lactoză monohidrat 158,7 mg.

Fiecare comprimat filmat de 100 mg conține lactoză monohidrat 108,7 mg.

Fiecare comprimat filmat de 150 mg conține lactoză monohidrat 163 mg.

Fiecare comprimat filmat de 200 mg conține lactoză monohidrat 217,4 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Ontozry 12,5 mg comprimat

Comprimat

Ontozry 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg și 200 mg comprimat filmat

Comprimat filmat

Ontozry 12,5 mg comprimat

Comprimat fără film, rotund, de culoare albă până la aproape albă, marcat cu AV pe o față și cu '12” pe cealaltă față

Ontozry 25 mg comprimat filmat

Comprimat filmat rotund, de culoare maro, marcat cu AV pe o față și cu '25” pe cealaltă față

Ontozry 50 mg comprimat filmat

Comprimat filmat rotund, de culoare galbenă, marcat cu AV pe o față și cu '50” pe cealaltă față

Ontozry 100 mg comprimat filmat

Comprimat filmat rotund, de culoare maro, marcat cu AV pe o față și cu '100” pe cealaltă față

Ontozry 150 mg comprimat filmat

Comprimat filmat rotund, de culoare portocaliu deschis, marcat cu AV pe o față și cu '150” pe cealaltă față

Ontozry 200 mg comprimat filmat

Comprimat filmat oval, de culoare portocaliu deschis, marcat cu AV pe o față și cu '200” pe cealaltă față

Ontozry este indicat ca tratament adăugat în cazul crizelor convulsive cu debut focal, cu sau fără generalizare secundară, la pacienții adulți cu epilepsie care nu a fost controlată adecvat având un istoric de tratament cu cel puțin 2 medicamente antiepileptice.

Doza inițială recomandată de cenobamat este de 12,5 mg pe zi, crescută treptat până la doza țintă recomandată de 200 mg pe zi. Pe baza răspunsului clinic, doza poate fi crescută la maximum 400 mg pe zi.

Programul recomandat de creștere treptată a dozei este prevăzut în tabelul 1; acesta nu trebuie depășit, din cauza potențialului de reacții adverse grave (vezi pct. 4.8).

Tabelul 1: Doze recomandate la adulții cu crize cu debut focal în epilepsie

Faza de tratament Doză (pe zi, pe cale orală) Durată 12,5 mg Săptămânile 1 și 2

Inițierea tratamentului 25 mg Săptămânile 3 și 4 50 mg Săptămânile 5 și 6

Creștere treptată 100 mg Săptămânile 7 și 8 150 mg Săptămânile 9 și 10

Doza țintă 200 mg Săptămânile 11 și 12 și ulterior

Unii pacienți, care nu obțin un control optim al crizelor

Optimizarea dozei convulsive, pot beneficia de administrarea de doze mai mari de 200 mg (creștere în trepte de 50 mg/zi, la interval de două săptămâni), până la maximum 400 mg zilnic.

Dacă pacienții omit o doză, se recomandă ca aceștia să ia o doză unică imediat ce își amintesc, cu excepția cazului în care până la următoarea doză programată în mod obișnuit sunt mai puțin de 12 ore.

Se recomandă ca oprirea administrării să fie efectuată treptat, pentru a reduce la minimum potențialul de recidivă a crizelor epileptice la oprirea tratamentului (adică în decurs de cel puțin 2 săptămâni), cu excepția cazului în care preocupările privind siguranța impun retragerea bruscă.

Studiile clinice efectuate cu cenobamat nu au inclus un număr suficient de subiecți cu vârsta de 65 ani și peste pentru a stabili dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri. S-a raportat faptul că subiecții vârstnici tratați cu medicamente antiepileptice prezintă o incidență mai mare a reacțiilor adverse cum sunt fatigabilitatea, tulburările de mers, căderile, ataxia, tulburările de echilibru, amețeala și somnolența. În general, selectarea dozei pentru un pacient vârstnic trebuie efectuată cu precauție, de obicei începând cu limita inferioară a intervalului dozelor, reflectând frecvența mai mare a funcției hepatice sau renale scăzute și a bolii concomitente, precum și potențialele interacțiuni la pacienții care utilizează concomitent mai multe medicamente (vezi pct. 4.4).

Cenobamatul trebuie utilizat cu precauție și poate fi luată în considerare reducerea dozei țintă la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance al creatininei 30 ml/minut până la < 90 ml/minut) sau severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut). Doza maximă recomandată pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă este de 300 mg/zi. Cenobamatul nu trebuie utilizat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal sau la pacienții cărora li se efectuează hemodializă.

Expunerea la cenobamat a fost crescută la pacienții cu boală hepatică cronică. Nu este necesară o modificare a dozei inițiale; cu toate acestea, poate fi necesară o scădere a dozelor țintă, de până la 50%. Doza maximă recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată este de 200 mg/zi. Cenobamatul nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Siguranța și eficacitatea Ontozry la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

De regulă, cenobamatul trebuie luat o dată pe zi, ca doză unică administrată oral, la orice oră. Totuși, trebuie utilizat, de preferință, la aceeași oră în fiecare zi. Medicamentul poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatul trebuie înghițit întreg, cu un pahar cu apă. Comprimatele nu pot fi divizate corect, deoarece nu există o linie de divizare și nu poate fi asigurată acuratețea dozei.

Comprimatul poate fi luat întreg sau poate fi zdrobit. Comprimatul zdrobit poate fi amestecat cu apă și administrat oral sau prin sondă nazogastrică (vezi pct. 6.6).

Administrarea comprimatelor zdrobite prin sonda nazogastrică (NG)

Comprimatul zdrobit Ontozry poate fi amestecat cu apă și administrat și printr-o sondă de alimentare nazogastrică (tub NG), după cum urmează: 1. Zdrobiți numărul adecvat de comprimate pentru doza prescrisă. 2. Într-un recipient adecvat, amestecați comprimatul/comprimatele zdrobite și 25 ml de apă. 3. Agitați pentru a dizolva comprimatele zdrobite. 4. Asigurându-vă că nu au rămas particule în recipient, instilați suspensia cu o seringă în sonda nazogastrică. 5. Reumpleți cateterul atașat la seringă cu 10 ml de apă, agitați ușor și administrați. 6. Asigurați-vă vizual că nu au rămas particule în seringă. Dacă rămân particule, repetați pasul 5.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Sindrom de interval QT scurt familial (vezi pct. 4.4).

Ideație suicidară

S-au raportat ideație și comportamente suicidare la pacienții tratați cu medicamente antiepileptice incluzând cenobamatul. O meta-analiză a studiilor randomizate controlate cu placebo efectuate cu medicamente antiepileptice a indicat, de asemenea, un risc ușor crescut de ideație suicidară și comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut. Prin urmare, pacienții trebuie să fie monitorizați din punct de vedere al semnelor de ideație suicidară și comportament suicidar și trebuie luat în considerare tratamentul adecvat.

Pacienții (și persoanele care asigură îngrijirea pacienților) trebuie sfătuiți să solicite sfatul medicului în cazul în care apar semne de ideație suicidară sau comportament suicidar.

Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)

S-a raportat reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care poate pune viața în pericol sau poate fi letală, în asociere cu cenobamatul, atunci când se inițiază administrarea cu doze mai mari și când creșterea treptată a dozei este rapidă (creștere treptată cu frecvență săptămânală sau mai rapidă) (vezi pct. 4.8). Într-un studiu privind siguranța, efectuat în regim deschis la 1340 de pacienți cu epilepsie, atunci când terapia cu cenobamat a fost inițiată cu doza de 12,5 mg/zi, iar doza a fost crescută treptat la interval de două săptămâni , nu s-au raportat cazuri de DRESS.

La momentul prescrierii, pacienții trebuie să fie informați despre semnele și simptomele de DRESS și trebuie monitorizați îndeaproape din punct de vedere al apariției reacțiilor cutanate. Simptomele de

DRESS includ, de regulă, deși nu exclusiv, febră, erupție cutanată asociată cu implicarea altor sisteme și organe, limfadenopatie, valori anormale ale testelor funcției hepatice și eozinofilie. Este important de reținut că manifestările precoce de hipersensibilitate, cum sunt febra sau limfadenopatia, pot fi prezente chiar dacă erupția cutanată nu este evidentă. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, administrarea cenobamatului trebuie oprită imediat și se va lua în considerare un tratament alternativ (după caz).

Scurtarea intervalului QT

A fost observată o scurtare dependentă de doză a intervalului QTcF la utilizarea de cenobamat. Nu s-au observat reduceri ale intervalului QTcF sub 340 msec (vezi pct. 5.1). În studiile clinice nu au existat dovezi conform cărora asocierea cenobamatului cu alte medicamente antiepileptice ar duce la o scurtare suplimentară a intervalului QT. Clinicienii trebuie să procedeze cu precauție la prescrierea de cenobamat concomitent cu alte medicamente cunoscute a scurta intervalul QT.

Sindromul de interval QT scurt familial este un sindrom genetic rar, care este asociat cu un risc crescut de deces subit și aritmii ventriculare, în special fibrilație ventriculară. Este imperativ ca cenobamatul să nu fie utilizat la pacienții cu sindrom de interval QT scurt familial (vezi pct. 4.3).

Conține lactoză

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Cenobamatul este metabolizat extensiv, în principal prin glucuronoconjugare, oxidarea contribuind într-un grad mai mic.

Cenobamatul poate determina scăderea expunerilor la medicamentele metabolizate în principal de

CYP3A4 și 2B6. Cenobamatul poate determina creșterea expunerilor la medicamentele metabolizate în principal de CYP2C19. La inițierea sau oprirea tratamentului cu cenobamat sau la modificarea dozei, poate fi necesar un interval de 2 săptămâni pentru a atinge noul nivel de activitate enzimatică.

Substanțe care deprimă SNC

Utilizarea concomitentă de cenobamat cu alte substanțe care deprimă SNC, inclusiv alcool, barbiturice și benzodiazepine, poate determina creșterea riscului de reacții adverse neurologice. Prin urmare, pe baza răspunsului individual, poate fi necesară reducerea dozelor de barbiturice și benzodiazepine, după cum este adecvat din punct de vedere clinic, atunci când sunt utilizate concomitent cu cenobamat.

Interacțiuni cu alte antiepileptice

Substratul sau tipul Recomandare clinică Efectul asupra parametrilor medicamentului farmacocinetici

Fenitoină Nu este necesară ajustarea ↑ concentrației plasmatice de dozei de cenobamat. fenitoină

Trebuie monitorizate Într-un studiu la subiecți concentrațiile de fenitoină în sănătoși, administrarea timpul stabilirii treptate a dozei concomitentă de de cenobamat și poate fi cenobamat 200 mg/zi și necesară reducerea dozei de fenitoină 300 mg/zi a redus ușor fenitoină, în funcție de expunerile la cenobamat (Cmax. răspunsul individual. cu -27%, ASC cu -28%) și a crescut expunerile la fenitoină (Cmax. cu 67%, ASC cu 84%).

Fenobarbital Nu este necesară ajustarea ↑ concentrației plasmatice de dozei de cenobamat. fenobarbital

Trebuie monitorizate Într-un studiu la subiecți concentrațiile plasmatice de sănătoși, administrarea fenobarbital în timpul stabilirii concomitentă de treptate a dozei de cenobamat cenobamat 200 mg/zi și și poate fi necesară reducerea fenobarbital 90 mg/zi nu a dozei de fenobarbital, în determinat modificări funcție de răspunsul semnificative clinic ale individual. expunerii la cenobamat, dar a dus la creșterea expunerilor la fenobarbital (Cmax. cu 34% și

ASC cu 37%).

Clobazam Nu este necesară ajustarea ↑ concentrației plasmatice ale dozei de cenobamat. metabolitului activ al clobazamului

Din cauza unei posibile creșteri a expunerii la Analizele farmacometrice ale metabolitul activ al datelor de la subiecți sănătoși și clobazamului pacienți sugerează faptul că (N-desmetilclobazam), legată clobazamul crește ușor de inducerea expunerile la cenobamat

CYP3A4 (formare) și (cu 24%). inhibarea

CYP2C19 (eliminare), este posibil să fie necesară reducerea dozei de clobazam.

Lamotrigină În funcție de răspunsul ↓ concentrației plasmatice de individual, poate fi necesară lamotrigină creșterea dozei de cenobamat.

Analizele farmacometrice ale

Pe baza analizelor datelor provenite de la subiecți subpopulaționale efectuate la sănătoși și pacienți au indicat că pacienții tratați concomitent cu administrarea concomitentă de lamotrigină, pentru atingerea cenobamat și lamotrigină nu a eficacității pot fi necesare doze avut niciun efect asupra mai mari de cenobamat expunerilor la cenobamat, dar a (200 - 400 mg/zi) atunci când determinat scăderi dependente se administrează concomitent de doză ale concentrațiilor cu lamotrigină. plasmatice de lamotrigină (cu -21%, -35% și -52% pentru cenobamat 100 mg/zi, 200 mg/zi și 400 mg/zi).

Carbamazepină Nu s-au observat scăderi ↓ concentrației plasmatice de semnificative din punct de carbamazepină vedere clinic ale eficacității la pacienții care au utilizat Într-un studiu la subiecți concomitent carbamazepină. sănătoși, administrarea

Nu sunt necesare ajustări ale concomitentă de dozei de carbamazepină și cenobamat 200 mg o dată pe zi cenobamat. și carbamazepină 200 mg de două ori pe zi nu a indicat o modificare semnificativă a expunerii la cenobamat, dar expunerile la carbamazepină au fost ușor reduse (Cmax. redusă cu 23%, ASC redusă cu 24%).

Acid valproic Nu sunt necesare ajustări ale Niciun efect relevant legat de dozei de cenobamat și acid acidul valproic din punct de valproic. vedere clinic

Într-un studiu la subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de cenobamat 150 mg o dată pe zi și acid valproic 1000 mg o dată pe zi nu a indicat modificări semnificative ale expunerilor la niciunul dintre medicamente.

Analizele farmacometrice ale datelor provenite de la subiecți sănătoși și pacienți au indicat că administrarea concomitentă de cenobamat cu acid valproic nu a afectat expunerile la cenobamat și nu a determinat reduceri relevante clinic ale concentrației de acid valproic.

Lacosamidă, levetiracetam și Nu sunt necesare ajustări ale Niciun efect relevant legat de oxcarbazepină dozei pentru cenobamat, lacosamidă, levetiracetam și lacosamidă, levetiracetam sau oxcarbazepină din punct de oxcarbazepină. vedere clinic

Analizele farmacometrice ale datelor provenite de la subiecți sănătoși și pacienți au indicat că administrarea concomitentă cu lacosamidă, levetiracetam sau oxcarbazepină nu a influențat expunerea la cenobamat, iar cenobamatul nu a avut un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerilor la lacosamidă, levetiracetam sau oxcarbazepină.

Tipul substratului sau al Recomandare clinică Efectul asupra parametrilor medicamentului farmacocinetici

Contraceptive orale Femeile cu potențial fertil care ↓ concentrației plasmatice de (CYP3A4) utilizează concomitent contraceptive orale contraceptive orale trebuie să utilizeze măsuri contraceptive Cenobamatul a demonstrat o non-hormonale suplimentare inducere dependentă de doză a sau alternative (vezi pct. 4.6). CYP3A4, reducând cu 72% expunerile (ASC) la midazolam 2 mg, un substrat al

CYP3A4, la administrarea de cenobamat 200 mg/zi la subiecți sănătoși. Deoarece contraceptivele hormonale pot fi metabolizate, de asemenea, de CYP3A4, eficacitatea acestora poate fi redusă de utilizarea concomitentă cu cenobamatul.

Substraturi ale CYP3A4 Poate fi necesară o creștere a ↓ concentrației plasmatice de dozei de medicamente substraturi ale CYP3A4 metabolizate de

CYP3A4, atunci când se Într-un studiu la subiecți utilizează concomitent cu sănătoși, administrarea cenobamat. concomitentă de cenobamat 100 mg și 200 mg o dată pe zi a redus expunerile (ASC) la substratul CYP3A4 midazolam 2 mg, cu 27% și respectiv 72%.

Substraturi ale CYP2B6 Poate fi necesară o creștere a ↓ concentrației plasmatice de dozei de medicamente substraturi ale CYP2B6 metabolizate de CYP2B6 atunci când se Într-un studiu la subiecți utilizează concomitent cu sănătoși, administrarea cenobamat. concomitentă de cenobamat 200 mg o dată pe zi a redus expunerile (ASC) la substratul CYP2B6, bupropionă 150 mg (Cmax redusă cu 23%, ASC redusă cu 39%).

Substraturi ale CYP2C19 Poate fi necesară o reducere a ↑ concentrației plasmatice de dozei de medicamente substraturi ale CYP2C19 metabolizate de

CYP2C19 atunci când se Într-un studiu la subiecți utilizează concomitent cu sănătoși, administrarea cenobamat. concomitentă de cenobamat 200 mg o dată pe zi a crescut expunerile la substratul CYP2C19, omeprazol 20 mg (Cmax crescută cu 83%, ASC crescută cu 107%).

Substraturi ale OAT3 Administrarea concomitentă de ↑ concentrației plasmatice de cenobamat și medicamente substraturi ale OAT3 transportate de OAT3 poate duce la o expunere mai mare la Studiile in vitro au indicat că aceste medicamente. cenobamatul inhibă OAT3, un transportor implicat predominant în eliminarea anumitor medicamente (de exemplu baricitinib, cefaclor, empagliflozină, penicilină G, ritobegron și sitagliptină).

Femei aflate la vârsta fertilă și contracepția la bărbați și femei

Cenobamatul nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Femeile aflate la vârsta fertilă care utilizează concomitent contraceptive orale trebuie să utilizeze măsuri contraceptive nehormonale suplimentare sau alternative în timpul tratamentului cu cenobamat și până la 4 săptămâni după oprirea tratamentului (vezi pct. 4.5).

Riscul asociat cu epilepsia și medicamentele antiepileptice în general

S-a demonstrat că, la copiii femeilor cu epilepsie aflate sub tratament, prevalența malformațiilor este de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% la populația generală. În cadrul populației tratate, s-a observat o creștere a malformațiilor în asociere cu politerapia; cu toate acestea, măsura în care sunt responsabile tratamentul și/sau afecțiunea subiacentă nu a fost elucidată. Oprirea tratamentelor antiepileptice poate duce la exacerbarea bolii, care poate fi dăunătoare pentru mamă și făt.

Riscul asociat cenobamatului

Nu există date adecvate provenite din utilizarea Ontozry la femeile gravide.

Studiile la animale au arătat că cenobamatul traversează placenta la șobolan. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere la concentrații aflate sub valorile de expunere clinică (vezi pct. 5.3). Ontozry nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu cenobamat. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul utilizării cenobamatului și până la 4 săptămâni după oprirea tratamentului (vezi pct. 4.5)

Nu se cunoaște dacă cenobamatul sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman.

Studiile la șobolan au evidențiat excreția cenobamatului în laptele matern (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Ca măsură de precauție, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Ontozry.

Nu se cunosc efectele cenobamatului asupra fertilității umane. Datele la animale sunt insuficiente, din cauza expunerii sub valorile clinice (vezi pct. 5.3).

Ontozry are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cenobamatul poate provoca somnolență, amețeală, fatigabilitate, afectare a vederii și alte simptome asociate SNC, care pot influența capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienților li se recomandă să nu conducă vehicule, să nu utilizeze utilaje complexe sau să nu se angajeze în alte activități potențial periculoase, până când nu se cunoaște dacă cenobamatul le afectează capacitatea de a efectua aceste activități (vezi pct. 4.5).

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent au fost somnolența, amețeala, fatigabilitatea și cefaleea.

Ratele de oprire ale administrării din cauza reacțiilor adverse din studiile clinice au fost de 5%, 6% și 19% pentru pacienții randomizați pentru a li se administra cenobamat în doze de 100 mg/zi, 200 mg/zi și respectiv 400 mg/zi, în comparație cu 3% dintre pacienții randomizați pentru a li se administra placebo. Doza de 400 mg a fost în mai mare măsură asociată cu reacții adverse, în special atunci când a fost utilizat concomitent clobazam.

Reacțiile adverse care au dus cel mai frecvent la oprirea administrării, în ordine descrescătoare a frecvenței, au fost: ataxia (1,6% față de 0,5% pentru placebo), amețeala (1,6% față de 0,5% pentru placebo), somnolența (1,4% față de 0,5% pentru placebo), nistagmusul (0,7% față de 0% pentru placebo), vertijul (0,7% față de 0% pentru placebo) și diplopia (0,5% față de 0% pentru placebo).

Aceste reacții adverse sunt dependente de doză, iar schema de creștere treptată a dozei trebuie urmată cu strictețe).

Reacțiile adverse raportate în studiile clinice sunt prezentate în tabelul 2 conform clasificării pe aparate, sisteme și organe (SOC) și pe baza frecvenței. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și<1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100) și rare (≥1/10000 și <1/1000).

Tabelul 2: Lista reacțiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Aparate, sisteme și Frecvența Reacții adverse din studiile clinice organe

Tulburări ale Mai puțin frecvente Hipersensibilitate* sistemului imunitar

Tulburări psihice Frecvente Stare de confuzie, iritabilitate

Mai puțin frecvente Ideație suicidară

Tulburări ale Foarte frecvente Somnolență*, anomalii de mers și coordonare*, cefalee sistemului nervos

Frecvente Dizartrie, nistagmus, afazie, afectare a memoriei

Tulburări oculare Frecvente Diplopie, vedere încețoșată

Tulburări Frecvente Constipație, diaree, greață, vărsături, xerostomie gastro-intestinale

Afecțiuni cutanate Frecvente Erupție cutanată tranzitorie* și ale țesutului subcutanat Rare Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)

Investigații Frecvente Creștere a valorilor enzimelor hepatice* diagnostice

*Termeni grupați: somnolență: somnolență, fatigabilitate, sedare și hipersomnie; anomalii de mers și coordonare: amețeală, vertij, tulburări de echilibru, ataxie, tulburări de mers și coordonare anormală; hipersensibilitate: hipersensibilitate, hipersensibilitate la medicament, edem palpebral; erupție cutanată: erupție cutanată, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată maculară, erupție cutanată maculo-papulară, erupție cutanată morbiliformă, erupție cutanată papulară, erupție cutanată pruriginoasă; creștere a valorilor enzimelor hepatice: creștere a valorilor serice ale alanin aminotransferazei, creștere a valorilor serice ale aspartat-aminotransferazei, creștere a valorilor enzimelor hepatice, disfuncție hepatică, creștere a valorilor serice ale transaminazelor.

Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)

S-au raportat trei cazuri de DRESS în decurs de 2 până la 4 săptămâni de la începerea administrării cenobamatului în studiile cu doze inițiale mari (50 mg sau 100 mg o dată pe zi) și cu o creștere treptată a dozei cu frecvență săptămânală sau mai rapidă. Într-un studiu privind siguranța, efectuat în regim deschis la 1340 de pacienți cu epilepsie, atunci când terapia cu cenobamat a fost inițiată cu doza de 12,5 mg/zi și cu o stabilire treptată a dozei la interval de două săptămâni, nu s-au raportat cazuri de

DRESS.

La momentul prescrierii, pacienții trebuie să fie informați despre semnele și simptomele de DRESS și trebuie monitorizați îndeaproape din punct de vedere al apariției reacțiilor cutanate. Simptomele de

DRESS includ, de regulă, deși nu exclusiv, febră, erupție cutanată asociată cu implicarea altor sisteme și organe, limfadenopatie, valori anormale ale testelor funcției hepatice și eozinofilie. Este important de reținut că manifestările precoce de hipersensibilitate, cum sunt febra sau limfadenopatia, pot fi prezente chiar dacă erupția cutanată nu este evidentă. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, administrarea cenobamatului trebuie oprită imediat și se va lua în considerare un tratament alternativ (după caz). Tratamentul cu Ontozry trebuie să fie întotdeauna inițiat cu doza de 12,5 mg administrată o dată pe zi, iar doza trebuie crescută treptat cel mult o dată la două săptămâni (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Patru (0,9%) pacienți tratați cu cenobamat și un pacient (0,5%) căruia i s-a administrat placebo au manifestat o reacție de hipersensibilitate. Doi pacienți din grupul de tratament cu cenobamat au prezentat reacții de hipersensibilitate la medicament. Un pacient tratat cu cenobamat a manifestat o reacție de hipersensibilitate și 1 pacient tratat cu cenobamat a prezentat o reacție de edem palpebral.

Pacientul căruia i se administra placebo a manifestat o reacție de hipersensibilitate. Toate reacțiile au fost clasificate ca fiind ușoare sau moderate.

Datele privind siguranța provenite din seturile de date cumulative provenite din toate studiile în regim dublu-orb și de fază 2/3, împreună cu datele de FC dintr-un studiu de fază 1 nu au evidențiat riscuri suplimentare de siguranță la subiecții vârstnici cu vârsta >65 de ani la intrarea în studiu. Subgruparea suplimentară în funcție de vârstă pentru subiecții cu vârsta >65 de ani în timpul participării la studiu a indicat rezultate similare pentru reacțiile adverse la acești 87 de subiecți, în comparație cu cei 51 de subiecți cu vârsta >65 de ani la intrarea în studiu (vezi pct. 4.2).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Se preconizează ca simptomele supradozajului să fie în concordanță cu reacțiile adverse cunoscute la

Ontozry și să includă somnolență, fatigabilitate, amețeală. Nu există un antidot specific disponibil pentru efectele cenobamatului. Este indicată abordarea terapeutică generală de susținere a pacientului, incluzând monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului.

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX25.

Cenobamatul este o moleculă mică, cu un mecanism dublu de acțiune. Este un modulator alosteric pozitiv al subtipurilor canalului ionic al acidului γ-aminobutiric (GABAA), care se leagă independent de locul de legare a benzodiazepinelor. S-a demonstrat, de asemenea, că cenobamatul reduce descărcarea neuronală repetitivă prin intensificarea inactivării canalelor de sodiu și prin inhibarea componentei persistente a curentului de sodiu. Mecanismul de acțiune exactprin care cenobamatul își exercită efectele terapeutice la pacienții cu crize convulsive cu debut focal nu este în totalitate cunoscut.

Într-un studiu controlat cu placebo privind intervalul QT la voluntari sănătoși, s-a observat o scurtare dependentă de doză a intervalului QTcF la utilizarea cenobamatului. Media ΔΔQTcF este de -10,8 [IÎ: -13,4, -8,2] msec pentru doza de 200 mg administrată o dată pe zi și de -18,4 [IÎ: -21,5; -15,2] msec pentru doza de 500 mg administrată o dată pe zi (de 1,25 ori doza maximă recomandată). Nu s-au observat reduceri ale intervalului QTc sub 340 msec (vezi pct. 4.4).

Eficacitatea cenobamatului ca terapie adăugată în crizele convulsive cu debut focal a fost studiată într-un studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți adulți cu epilepsie cu debut focal care nu era ținută sub control în mod adecvat, în pofida unui istoric de tratament cu medicamente antiepileptice. Pacienții au fost tratați cu unul până la trei medicamente antiepileptice administrate concomitent, terapia fiind menținută pe parcursul tratamentului de studiu în regim dublu-orb. Doza zilnică de cenobamat a variat între 100 și 400 mg/zi.

Studiul a avut o perioadă inițială prospectivă de 8 săptămâni, în timpul căreia pacienții trebuiau să aibă cel puțin 3 sau 4 crize convulsive cu debut parțial într-o perioadă de 28 de zile, fără nicio perioadă fără crize epileptice care să depășească durata a 3 până la 4 săptămâni, urmată de o perioadă de tratament de 18 săptămâni, care a inclus 12 săptămâni cu terapie cu doză fixă. Medicamentele antiepileptice utilizate cel mai frecvent la momentul intrării în studiu au fost levetiracetamul, lamotrigina, carbamazepina și lacosamida. Toți subiecții care au intrat în studiu au continuat să aibă crize epileptice, în pofida faptului că majoritatea aveau un istoric de tratament cu 2 sau mai multe medicamente antiepileptice. Peste 80% dintre pacienți luau concomitent două sau mai multe medicamente antiepileptice în momentul înrolării în studiu. Rezultatele privind eficacitatea sunt rezumate în tabelul 3.

Studiul a comparat dozele de cenobamat de 100 mg/zi, 200 mg/zi și 400 mg/zi cu placebo, în plus față de terapia standard de îngrijire. Subiecții au continuat tratamentul stabil cu unul până la trei medicamente antiepileptice administrate anterior. Pacienților li s-a administrat inițial o doză zilnică de 50 mg și, ulterior, doza a fost crescută cu 50 mg/zi în fiecare săptămână, până când a fost atinsă doza de 200 mg/zi, iar apoi doza a fost crescută cu 100 mg/zi în fiecare săptămână pentru subiecții randomizați la terapia cu doza de 400 mg/zi.

Tabelul 3 indică proporția pacienților care au prezentat o reducere cu 50% sau mai mare a frecvenței crizelor convulsive față de momentul inițial.

Tabelul 3: Proporția de pacienți care au prezentat răspuns cu 50% sau mai mare în

Studiul C017

Terapia Terapia standard și cenobamat

Studiul standard și 100 mg/zi 200 mg/zi 400 mg/ziplacebo

Studiul C017n=102 n=102 n=98 n=95

Rată de 26 (25,5%) 41 (40,2%) 55 (56,1%) 61 (64,2%)răspuns 50%1

Diferența între 14,7% 30,6% 38,7%placebo și (p=0,036) (p < 0,001) (p < 0,001)cenobamat1Peste 12 săptămâni de tratament în regim dublu-orb cu doză fixă

Figura 1 prezintă procentul de pacienți, în funcție de categoria de răspuns al crizelor epileptice, în timpul fazei de întreținere, cu criterii din ce în ce mai stricte pentru răspuns.

Figura 1: Distribuția cumulativă a reducerii procentuale a crizelor epileptice față de momentul inițial, în funcție de grupul de tratament, în perioada de 12 săptămâni cu doză fixă în Studiu80%64,2%60%56,1%45,3%40,2%40%28,4%28,6%

*** valoare p ≤ 0,005,5%

** valoare p = 0,002

* valoare p = 0,036 21,1%20% 17,3%16,7%

Cenobamat 400 mg/zi (N=95)

Cenobamat 200 mg/zi (N=98) 9,8% 8,8% 11,2%

Cenobamat 100 mg/zi (N=102)

Placebo (N=102) 2,9% 3,9%1,0% 0%0% 25% 50% 75% 90% 100%

Reducere procentuală față de momentul inițial

Valorile p prezentate pentru pacienții cu răspuns ≥ 50%, ≥ 75% și = 100% pentru comparațiile pe perechi pentru fiecare doză de cenobamat față de placebo, pe baza unui text exact Fisher.

În cadrul studiului, 4 din 102 (3,9%) pacienți din grupul de tratament cu doza de cenobamat 100 mg/zi, 11 din 98 (11,2%) pacienți din grupul de tratament cu doza de cenobamat 200 mg/zi, 20 din 95 (21,1%) pacienți din grupul de tratament cu doza de cenobamat 400 mg/zi și 1 din 102 (1%) pacienți din grupul cu administrare de placebo au atins criteriul de absență a crizelor epileptice (reducere de 100% a crizelor) în timpul fazei de 12 săptămâni cu doză fixă. S-au observat răspunsuri similare la nivelul subpopulațiilor, cu frecvențe mai mari sau mai mici decât frecvența mediană a crizelor, și pe o perioadă mai mare sau mai mică decât durata mediană a bolii.

Studiu în regim deschis pe termen lung

Majoritatea subiecților au ales să intre în extensia în regim deschis din studiul (98,9%). 80% dintre subiecți au rămas în studiu timp de cel puțin 12 luni, iar 58% timp de cel puțin 60 de luni. Au fost

PPrroocceennttcolectate date suplimentare privind frecvența crizelor epileptice, care au fost în concordanță cu rezultatele din faza în regim dublu-orb a studiului.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Ontozry la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în epilepsie (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Cenobamatul este bine absorbit (cel puțin 88% pe baza recuperării în urină) după administrarea orală, cu valoarea mediană a Tmax. variind de la 1 la 4 ore după administrarea unei doze unice sau a unor doze repetate, în condiții de repaus alimentar, în intervalul de 10 până la 400 mg.

Administrarea cu o masă bogată în grăsimi (800-1000 kcal cu 50% grăsime) nu a evidențiat niciun efect semnificativ asupra ratei și gradului de absorbție a cenobamatului.

Expunerile plasmatice pentru comprimatele de cenobamat zdrobite și amestecate în apă, administrate fie oral, fie printr-o sondă nazogastrică, au fost comparabile cu cele pentru comprimatele întregi (intervale de încredere pentru ASC și Cmax între 80-125%). Valoarea mediană a Tmax pentru comprimatele zdrobite este de 0,5 ore.

Volumul aparent de distribuție (Vd/F) al cenobamatului după administrarea orală este de aproximativ 40-50 l. Legarea de proteinele plasmatice a cenobamatului este de 60% și independentă de concentrație, in vitro. Cenobamatul se leagă în principal de proteina albumină umană.

Cenobamatul este metabolizat extensiv. Calea metabolică primară este glucuronoconjugarea prin intermediul UGT2B7 și, într-o măsură mai mică, prin intermediul UGT2B4. Căile minore pentru metabolizarea cenobamatului includ oxidarea prin intermediul CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 și, într-o mai mică măsură, prin intermediul CYP2C19 și CYP3A4/5.

Cenobamatul și metaboliții acestuia sunt eliminați în principal prin urină. Excreția prin materiile fecale a reprezentat numai 5,2% din doză. Peste 50% din doză a fost excretată în decurs de 72 de ore. Timpul de înjumătățire terminal aparent al cenobamatului în plasmă a fost de 50-60 de ore în cazul administrării de doze din intervalul terapeutic de 100 mg/zi până la 400 mg/zi. Starea de echilibru este atinsă în decurs de până la 14 zile.

Cmax. a cenobamatului a crescut proporțional cu creșterea dozelor, în cazul administrării orale de doze unice de la 5 mg la 750 mg și doze repetate de la 50 mg/zi la 500 mg/zi. Expunerile la starea de echilibru (Cmax. și ASC) au crescut proporțional cu creșterea dozelor, în cazul administrării de dozedin intervalul terapeutic (100 mg până la 400 mg), dar este posibil ca dozele mai mici de 100 mg/zi să fie eliminate mai rapid.

ASC plasmatică a cenobamatului a fost de 1,4 ori până la 1,5 ori mai mare la subiecții cu insuficiență renală ușoară (Clcr 60 până la <90 ml/minut) și moderată (Clcr 30 până la <60 ml/minut) în cazul administrării orale a unei doze unice de 200 mg de cenobamat, în comparație cu subiecții sănătoși din grupul de control. La subiecții cu insuficiență renală severă (Clcr < 30 ml/minut), ASC plasmatică a cenobamatului nu s-a modificat semnificativ, în comparație cu subiecții sănătoși din grupul de control în cazul administrării orale a uneidoze unice de 100 mg de cenobamat (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiat efectul hemodializei asupra farmacocineticii cenobamatului.

ASC plasmatică a cenobamatului a fost de 1,9 ori și 2,3 ori mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară și, respectiv, moderată în cazul administrării orale a unei doze unice de 200 mg de cenobamat, în comparație cu subiecții sănătoși din grupul de control (vezi pct. 4.2). Efectul insuficienței hepatice severe asupra farmacocineticii cenobamatului nu a fost studiat.

Nu s-a observat nicio diferență în ceea ce privește farmacocinetica cenobamatului între pacienții de sex masculin și feminin.

Nu s-a observat niciun efect semnificativ clinic al rasei asupra farmacocineticii cenobamatului la o analiză FC populațională a datelor cumulate din studii clinice provenite de la subiecți clasificați ca fiind de rasă asiatică, negroidă, caucaziană, hispanică sau altă rasă.

A fost estimată o scădere de 45% a expunerii într-un interval de valori ale greutății corporale cuprins între 54 kg și 112 kg. Această variabilitate nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic în stabilirea dozei de cenobamat. Cu toate acestea, poate fi necesară ajustarea dozei de cenobamat la pacienții care prezintă modificări de greutate de ≥30% sau mai mult din greutatea corporală inițială.

Nu s-au observat diferențe semnificative clinic în ceea ce privește farmacocinetica cenobamatului pe baza vârstei din datele provenite de la subiecții cu vârsta cuprinsă între 18 ani și 77 de ani.

Siguranța și eficacitatea Ontozry la pacienții cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind genotoxicitatea și carcinogenitatea. Cu toate acestea, expunerea sistemică maximă atinsă în studiul de carcinogenitate la șobolan a fost mai mică decât expunerea umană la doza maximă recomandată la om (DMRO) de 400 mg/zi.

Dozele maxime în studiile de toxicitate după doze repetate au fost limitate de efectele exagerate la nivelul SNC ale cenobamatului (incluzând hipoactivitate, mers necoordonat, hipotermie și tremor).

Expunerile sistemice la NOAEL (valorile dozei fără reacții adverse observate) au fost similare cu expunerile sistemice atinse la om la DMRO sau situate sub acestea.

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la administrarea pe cale orală o dată pe zi au evidențiat efecte adverse asupra dezvoltării embriofetale și postnatale. Nu s-au observat efecte adverse asupra fertilității într-un studiu dedicat efectuat la șobolan. Cu toate acestea, expunerile sistemice la valorile NOAEL respective pentru studiile privind fertilitatea, dezvoltarea embriofetală, dezvoltarea prenatală și postnatală s-au situat sub expunerea umană la DMRO.

Cenobamatul nu a prezentat efecte teratogene atunci când a fost administrat pe cale orală de două ori pe zi femelelor de șobolan și o dată pe zi femelelor de iepure, în timpul perioadei de organogeneză. Cu toate acestea, administrarea de cenobamat la femelele de iepure gestante a dus la creșterea mortalității embriofetale, la valori ale dozei asociate cu toxicitate maternă. Expunerea sistemică la valorile NOEL respective (valorile dozei fără reacții observate) s-a situat sub expunerea umană la DMRO.

Atunci când cenobamatul a fost administrat la femelele de șobolan pe parcursul gestației și lactației, s-a observat afectare neurocomportamentală la pui (răspuns auditiv de tresărire crescut), la toate dozele și scăderea creșterii în greutate corporală înainte de înțărcare, precum și reacții adverse asupra funcției de reproducere la femele (număr scăzut de corpi luteali, implantări și fetuși vii).

Transferul placentar și în lapte al cenobamatului a fost confirmat de prezența cenobamatului atât în lichidul amniotic, cât și în sângele fetusului la femelele de șobolan gestante, precum și în lapte la femelele de șobolan în perioada de lactație.

Evaluarea riscului de mediu a evidențiat că cenobamatul este foarte persistent (vP) în sistemele acvatice (vezi pct. 6.6).

Conținutul comprimatului și al comprimatului filmat

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu (E470b)

Celuloză microcristalină (E460)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Amidonglicolat de sodiu

Comprimate filmate de 25 mg și 100 mg

Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Macrogol

Alcool polivinilic parțial hidrolizat (E1203)

Talc (E553b)

Dioxid de titan (E171)

Comprimate filmate de 50 mg

Oxid galben de fer (E172)

Macrogol

Alcool polivinilic parțial hidrolizat (E1203)

Talc (E553b)

Dioxid de titan (E171)

Comprimate filmate de 150 mg și 200 mg

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Macrogol

Alcool polivinilic parțial hidrolizat (E1203)

Talc (E553b)

Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

5 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere din PVC/aluminiu

Pachetul de inițiere a tratamentului cu Ontozry: comprimate de 12,5 mg și comprimate filmate de 25 mg

Ambalaj cu 14 comprimate de 12,5 mg și 14 comprimate filmate de 25 mg

Ontozry 50 mg comprimate filmate 50 mg - ambalaje cu 14, 28 sau 84

Ontozry 100 mg comprimate filmate 100 mg - ambalaje cu 14, 28 sau 84

Ontozry 150 mg comprimate filmate 150 mg - ambalaje cu 14, 28 sau 84

Ontozry 200 mg comprimate filmate 200 mg - ambalaje cu 14, 28 sau 84

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Cenobamatul este foarte persistent (vP) în sistemele acvatice. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Comprimatul zdrobit poate fi administrat și printr-o sondă de alimentare nazogastrică (NG), în acest caz comprimatul poate fi zdrobit până devine pulbere și este amestecat cu apă (25 ml).

Consultați secțiunea 4.2 pentru informații detaliate despre administrarea prin sonda nazogastrică.

Angelini Pharma S.p.A

Viale Amelia 70, 00181

Roma - Italia

EU/1/21/1530/001

EU/1/21/1530/002

EU/1/21/1530/003

EU/1/21/1530/004

EU/1/21/1530/005

EU/1/21/1530/006

EU/1/21/1530/007

EU/1/21/1530/008

EU/1/21/1530/009

EU/1/21/1530/010

EU/1/21/1530/011

EU/1/21/1530/012

EU/1/21/1530/013

Data primei autorizări: 26/03/2021

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu