ONDANSETRON AUROBINDO 2mg / ml soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

Ondansetron Aurobindo 2 mg/ml soluție injectabilă/perfuzabilă

Fiecare ml soluție injectabilă sau perfuzabilă conține ondansetron 2 mg (sub formă de clorhidrat de ondansetron dihidrat).

Fiecare fiolă a 2 ml conține 4 mg ondansetron (sub formă de clorhidrat de ondansetron dihidrat).

Fiecare fiolă a 4 ml conține 8 mg ondansetron (sub formă de clorhidrat de ondansetron dihidrat).

Excipienți cu efect cunoscut: 1 ml soluție injectabilă sau perfuzabilă conține 3,56 mg de sodiu, sub formă de citrat de sodiu și clorură de sodiu.

Pentru lista completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.

Soluție injectabilă sau perfuzabilă.

Soluție limpede, incoloră, fără particule vizibile.

Ondansetron Aurobindo este indicat pentru abordarea terapeutică a greţurilor şi vărsăturilor produse de chimioterapie şi radioterapie.

Ondansetron Aurobindo este indicat pentru prevenirea şi tratamentul greţurilor şi vărsăturilor postoperatorii (GVPO).

Ondansetron Aurobindo este indicat pentru abordarea terapeutică a greţurilor şi vărsăturilor produse de chimioterapie la copii cu vârsta ≥6 luni și pentru prevenirea şi tratamentul greţurilor şi vărsăturilor postoperatorii la copii cu vârsta ≥1lună.

Greață și vărsături induse de chimioterapie și radioterapie:

Adulți: Potenţialul emetogen al tratamentului cancerului variază în funcţie de dozele şi de combinaţia de chimioterapice sau radioterapie utilizate. Doza de ondansetron variază între 8-32 mg ondansetron pe zi cum este descris mai jos.

Chimioterapie si radioterapie cu potențial emetogen: la majoritatea pacienților tratați cu chimioterapice și radioterapie cu potential emetogen, doza de ondansetron 8 mg trebuie administrată sub formă de injecție intravenoasă lentă (în cel puțin 30 de secunde), sau pe cale intramusculară ori alt mod de administrare în perioada de 15 minute imediat înainte de tratament. Totuși, acest medicament este numai pentru administrare injectabilă sau perfuzabilă.

Pentru protecția împotriva vărsăturilor tardive sau prelungite după primele 24 de ore, tratamentul cu ondansetron administrat oral trebuie continuat timp de până la 5 zile după un ciclu de tratament.

Chimioterapie cu potențial emetogen intens: la pacienții tratați cu chimioterapice cu potențial emetogen intens, de exemplu terapie cu cisplatină în doză mare, ondansetron poate fi administrat pe cale intravenoasă sau intramusculară.

Ondansetronul s-a dovedit eficace dacă s-a administrat în primele 24 de ore de chimioterapie conform uneia dintre schemele următoare

* O doză unică de 8 mg, administrată prin injecție intravenoasă lentă (în mai puțin de 30 de secunde) sau prin injecție intramusculară, în perioada de 15 minute imediat înainte de chimioterapie.

* o doză de 8 mg administrată intravenos lent (cel puţin 30 de secunde) sau intramuscular, imediat înainte de chimioterapie, urmată de alte două doze de 8 mg administrate intravenos (cel puţin 30 de secunde) sau intramuscular la interval de patru ore, sau prin perfuzie continuă 1 mg/oră timp de până la 24 de ore.

* Dozele mai mari de 8 mg și până la o doză maximă de 16 mg diluate în 50-100 ml de soluție salină sau altă soluție perfuzabilă compatibilă (vezi pct 6.6) și administrate prin perfuzie cu durata de cel puțin 15 minute imediat înainte de chimioterapie.

O doză unică mai mare de 16 mg nu trebuie administrată din cauza creșterea dependentă de doză a riscului de prelungire a intervalului QT (vezi pct 4.4, pct. 4.8 și 5.1).

Selectarea dozelor trebuie determinată de gravitatea problemei emetogene.

Eficacitatea ondansetronului în cazul chimioterapiei cu potențial emetogen intens poate fi crescută prin administrarea intravenoasă suplimentară a unei doze unice de dexametazonă fosfat de sodiu 20 mg, înainte de chimioterapie.

Pentru prevenirea emezei tardive sau prelungite după primele 24 de ore, se recomandă ca tratamentul oral cu ondansetron să continue până la 5 zile după un tratament efectuat.

Greața și vărsăturile induse de chimioterapie la copii cu vârsta ≥6 luni și adolescenți

Doza pentru greața și vărsăturile induse de chimioterapie poate fi calculată pe baza suprafeței corporale (SC) sau greutate corporală- a se vedea mai jos. În studiiile clinice pediatrice, s-a administrat intravenos ondansetron diluat în 25 până la 50 ml soluție salină sau alte soluții compatibile sau în perfuzie cu durata de cel puțin 15 minute. Stabilirea dozelor în funcţie de greutate are ca rezultat doze zilnice totale mai mari, comparativ cu stabilirea dozelor în funcţie de SC (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Clorhidratul de ondansetron trebuie diluat în soluţie glucoză 5% sau soluție clorură de sodiu 0,9% sau sau altă soluţie compatibilă cu soluția perfuzabilă (vezi pct 6.6) și administrat în perfuzie intravenoasă timp de cel puțin 15 minute.

Nu exista date din studiile clinice controlate privind utilizarea de ondansetron injectabil în prevenirea greațurilor și vărsăturilor tardive sau prelungite, induse de chimioterapie. Nu exista date din studiile clinice controlate privind utilizarea de ondansetron injectabil pentru greața și varsaturile induse de radioterapie de la copii și adolescenți.

Stabilirea dozelor în funcţie de suprafaţa corporală (SC)

Ondansetron trebuie administrat imediat înainte de chimioterapie, ca doză unică intravenoasă de 5 mg/m2. Doza unică administrată intravenos nu trebuie să depăşească 8 mg.

Administrarea orală a dozelor poate fi inițiată după 12 ore şi poate continua până la 5 zile (Tabelul 1).

Doza totală într-un interval de 24 de ore (administrată ca doze separate) nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi de 32 mg.

Tabelul 1. Stabilirea dozelor în funcţie de SC pentru GVIC la adolescenţi și copii cu vârsta peste 6 luni şi

SC Ziua 1 (a,b) Zilele 2-6(b) < 0,6 m2 5 mg/m2 intravenos plus 2 mg ondansetron 2 mg ondansetron (forma (forma farmaceutică sirop) după 12 ore farmaceutică sirop) la interval de 12 ore ≥ 0,6 m2 5 mg/m2 intravenos plus 4 mg ondansetron 4 mg ondansetron (forma (forma farmaceutică sirop sau farmaceutică sirop sau comprimate) după 12 ore comprimate) la interval de 12 ore 2 2 8 mg ondansetron (forma > 1,2 m 5 mg/m sau 8 mg intravenos plus 8 mg farmaceutică sirop sau ondansetron (forma farmaceutică sirop sau comprimate) la interval de 12 comprimate) după 12 ore ore a Doza administrată intravenos nu trebuie să depăşească 8 mg.

b Doza totală într-un interval de 24 ore (administrată ca doze separate) nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi de 32 mg.

Stabilirea dozelor în funcţie de greutatea corporală

Stabilirea dozelor în funcţie de greutatea corporală are ca rezultat doze zilnice totale mai mari, comparativ cu stabilirea dozelor în funcţie de SC (secţiunile 4.4.și pct. 5.1).

Ondansetron trebuie administrat imediat înainte de chimioterapie, ca doză unică intravenoasă de 0,15 mg/kg. Doza unică administrată intravenos nu trebuie să depăşească 8 mg.

Pot fi administrate intravenos alte două doze, la interval de 4 ore.

Administrarea orală a dozelor poate fi inițiată după 12 ore şi poate continua până la 5 zile (Tabelul 2).

Doza totală într-un interval de 24 de ore (administrată ca doze separate) nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi de 32 mg.

Tabelul 2. Stabilirea dozelor în funcţie de greutate pentru efectul emetogen al chimioterapiei la la adolescenţi și copii cu vârsta peste 6 luni

Greutate Ziua 1 (a,b) Zilele 2-6(b) ≤ 10 kg Până la 3 doze de 0,15 mg/kg la interval 2 mg ondansetron (forma de 4 ore farmaceutică sirop) la interval de 12 ore > 10 kg Până la 3 doze de 0,15 mg/kg la interval 4 mg ondansetron (forma de 4 ore farmaceutică sirop sau comprimate) la interval de 12 ore a Doza administrată intravenos nu trebuie să depăşească 8 mg.

b Doza totală într-un interval de 24 de ore (administrată ca doze separate) nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi de 32 mg.

La pacienţii cu vârsta între 65 şi 74 de ani, poate fi urmată schema terapeutică recomandată pentru adulţi.

Toate dozele administrate intravenos trebuie diluate în 50-100 ml de soluţie salină sau altă soluţie compatibilă cu soluția perfuzabilă (vezi secţiunea 6.6) şi administrate prin perfuzie timp de 15 minute.

La pacienţii cu vârsta de 75 şi peste, doza iniţială de ondansetron administrată intravenos nu trebuie să depăşească 8 mg. Toate dozele administrate intravenos trebuie diluate în 50-100 ml soluţie salină sau altă soluţie compatibilă cu soluția perfuzabilă şi administrate prin perfuzie timp de 15 minute.

Doza iniţială de 8 mg poate fi urmată de alte două doze suplimentare de 8 mg, administrate intravenos prin perfuzie timp de 15 minute, la interval de cel puţin patru ore (vezi pct. 5.2)

Vă rugăm să consultați, de asemenea, 'Grupe speciale de pacienți.'

Greață şi vărsături postoperatorii (GVPO)

Pentru prevenirea GVPO: ondansetron poate fi administrat intravenos sau intramuscular sau pe cale orală.

Ondansetron poate fi administrat ca doză unică de 4 mg intramuscular sau intravenos lent la inducerea anesteziei.

Pentru tratamentul GVPO deja instalate: Se recomandă o doză unică de 4 mg administrată intramuscular sau intravenos lent.

GVPO la copii cu vârsta ≥ 1 lună și adolescenți

Pentru prevenirea GVPO la pacienţii copii și adolescenți supuşi unei intervenţii chirurgicale sub anestezie generală, o doză unică de ondansetron poate fi administrată lent intravenos (cel puţin 30 de secunde), doza stabilită fiind de 0,1 mg/kg până la maxim 4 mg înainte, în timpul sau după inducerea anesteziei.

Pentru tratamentul GVPO la pacienţii copii și adolescenți, după o intervenţie chirurgicală efectuată sub anestezie generală, o doză unică de ondansetron poate fi administrată lent intravenos (cel puţin 30 de secunde), doza stabilită fiind de 0,1 mg/kg până la maxim 4 mg.

Nu există date privind utilizarea ondansetronului în tratamentul GVPO la copii cu vârsta sub 2 ani.

Vârstnici: Există o experiență limitată în ceea ce priveşte utilizarea ondansetronului pentru prevenirea şi tratamentul GVPO la persoanele în vârstă. Cu toate acestea, ondansetronul este bine tolerat la pacienții cu peste 65 de ani tratați cu chimioterapice.

Vă rugăm să consultați, de asemenea, 'Grupe speciale de pacienți'.

Pacienții cu insuficiență renală

Nu este necesară modificarea dozelor zilnice, a frecvenţei de administrare a dozelor sau a căii de administrare.

Pacientii cu insuficiență hepatică

Eliminarea ondansetronului este redusă semnificativ şi timpul de înjumătăţire plasmatică este prelungit semnificativ la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Doza maximă recomandată este 8 mg/zi.

Pacienţi cu metabolizare lentă a sparteinei/debrisochinei:

Timpul de înjumătăţire prin eliminare al ondansetronului nu se modifică la subiecţii clasificaţi cu metabolizare lentă a sparteinei şi debrisochinei. În consecinţă, la aceşti pacienţi, administrarea repetată nu va duce la niveluri de expunere la medicament diferite faţă de cele ale populaţiei generale. Nu este necesară o modificare a dozelor zilnice sau a frecvenţei de administrare a dozelor.

Administrare intravenoasă sau intramusculară.

Hipersensibilitate la ondansetron sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Utilizarea concomintentă cu apomorfina (vezi pct. 4.5).

S-au raportat reacţii de hipersensibilitate la pacienţii care au manifestat hipersensibilitate la alţi antagonişti de receptor 5HT3 selectivi.

Evenimentele respiratorii trebuie tratate simptomatic şi personalul medical trebuie să le acorde atenţie ca precursori ai reacţiilor de hipersensibilitate.

Ondansetronul prelungeşte intervalul QT în funcţie de doză (a se vedea secţiunea 5.1). De asemenea, după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţii care utilizează ondansetron. A se evita administrarea de ondansetron la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital.

Ondansetronul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii diagnosticați cu sindrom QT prelungit sau care pot dezvolta o prelungire a intervalelor QT, inclusiv pacienţii cu dezechilibre electrolitice, insuficienţă cardiacă congestivă, bradicardie sau pacienţii care utilizează medicamente care duc la prelungirea intervalului QT sau produc dezechilibre electrolitice.

Hipokalaemia şi hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrarea ondansetronului.

Au existat rapoarte după punerea pe piaţă referitoare la pacienţi cu sindrom serotoninergic (incluzând status mental modificat, distonie neurovegetativă şi anormalităţi neuromusculare) după utilizarea concomitentă a ondansetronului şi a altor medicamente serotonergice (inclusiv inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi inhibitori ai recaptării serotoninei-noradrenalinei (IRSN)). Dacă tratamentul concomitent cu ondansetron şi alte medicamente serotonergice este justificat clinic, se recomandă ţinerea sub observaţie a pacientului.

Deoarece se cunoaşte că ondansetronul creşte durata tranzitului prin intestinul gros, pacienţii cu simptome de ocluzie intestinală subacută trebuie monitorizaţi după administrare.

La pacienţii cu intervenţii chirurgicale adenotonsilare, prevenirea greţei şi vărsăturilor cu ondansetron poate masca hemoragiile oculte. Prin urmare, aceşti pacienţi trebuie urmăriţi cu atenţie după administrarea de ondansetron.

Acest medicament conține 2,5 mmol (sau 57,0 mg) sodiu per doză zilnică maximă de 32 mg. A fi luat în considerare de către pacienții cu o dietă controlată de sodiu.

Pacienţii copii și adolescenți tratați cu ondansetron concomitent cu medicamente chimioterapeutice hepatotoxice trebuie monitorizaţi îndeaproape cu privire la insuficienţa hepatică.

Greaţa şi vărsăturile induse de chimioterapie:

Atunci când doza se calculează pe baza raportului mg/kg şi se administrează trei doze la interval de 4 ore, doza zilnică totală va fi mai mare decât în cazul în care se administrează o doză unică de 5 mg/m2 urmată de o doză administrată oral. Eficacitatea comparată a acestor două scheme terapeutice diferite nu a fost investigată prin studii clinice. Comparaţia transversală a studiilor existente indică o eficacitate similară, pentru ambele scheme terapeutice (vezi secţiunea 5.1).

Efectele ondansetronului asupra altor medicamente

Nu există dovezi că ondansetronul induce sau inhibă metabolizarea altor medicamente administrate concomitent, în mod normal. Studii specifice au demonstrat că nu există interacţiuni atunci când ondansetronul este administrat concomitent cu alcool etilic, temazepam, furosemid, alfentanil, tramadol, morfină, lidocaină, tiopental sau propofol.

Date provenite din studii restrânse indică faptul că ondansetronul poate reduce efectul analgezic al tramadolului.

Citocromul P450 - izoenzime cu efect de inhibare a substanțelor active

Ondansetronul este metabolizat la nivel hepatic de următoarele izoenzime ale citocromului P 450: CYP3A4, CYP2D6 şi CYP1A2. Datorită existenţei mai multor enzime metabolice capabile să metabolizeze ondansetronul, inhibarea sau activitatea redusă a uneia dintre enzime (de exemplu, deficitul genetic de CYP2D6) este, în mod normal, compensată de alte enzime şi ar trebui să ducă la o modificare mică sau nesemnificativă a eliminării totale a ondansetronului sau a dozei necesare.

Inductori al CYP3A4:

La pacienţii trataţi cu inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt fenitoina, carbamazepina şi rifampicina) eliminarea ondansetronului a crescut, iar concentraţia plasmatică a scăzut.

Este necesară prudență în utilizarea de ondansetron concomitent cu medicamente care prelungesc intervalul QT și/sau determină dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.4).

Apomorfina

Pe baza raportărilor de hipotensiune arterială marcată şi pierdere a conştienţei atunci când ondansetron a fost administrat concomitent cu clorhidrat de apomorfina, s-a concluzionat că administrarea concomitentă cu apomorfina este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Utilizarea ondansetronului împreună cu medicamente care prelungesc intervalul QT poate determina prelungirea suplimentară a intervalului QT. Utilizarea concomitentă de ondansetron cu medicamente cardiotoxice (de exemplu, antracicline, cum ar fi doxorubicina, daunorubicina sau trastuzimab), antibiotice (cum ar fi eritromicina sau ketoconazolul), antiaritmice (cum ar fi amiodarona) și beta-blocante (cum ar fi atenolol sau timolol) poate duce la creșterea riscului de aritmii (vezi pct. 4.4).

Medicamente serotoninergice (ISRS și IRSN)

Au existat rapoarte după punerea pe piaţă referitoare la pacienţi cu sindrom serotoninergic (incluzând status mental modificat, distonie neurovegetativă şi anormalităţi neuromusculare) după utilizarea concomitentă a ondansetronului şi a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS și IRSN) (vezi pct. 4.4).

Nu a fost încă determinată siguranţa utilizării ondansetronului la om pe perioada sarcinii. Evaluarea unor studii efectuate la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte cu privire la dezvoltarea embrionului sau a fătului, evoluţia sarcinii şi dezvoltarea perinatală şi postnatală. Totuşi, deoarece studiile la animale nu anticipează întotdeauna răspunsul la om, nu se recomandă administrarea ondansetronului în timpul sarcinii.

Testele au demonstrat că ondansetronul trece în laptele animalelor. Se recomandă, prin urmare, ca femeile tratate cu ondansetron să nu alăpteze.

Nu există informaţii privind efectele ondansetronului asupra fertilităţii la om.

Ondansetronul nu are sau are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În testele psihomotorii, ondansetronul nu a afectat performanţa psihică şi nici nu a determinat sedare. Pe baza farmacologiei ondansetronului nu sunt de așteptatefecte negative asupra acestui tip de activități.

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos clasificate pe aparate, sisteme și organe şi în funcție de frecvenţă.

În funcţie de frecvenţă, reacţiile sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).

Evenimentele foarte frecvente, frecvente şi mai puţin frecvente au fost determinate, în general, pe baza datelor studiilor clinice. A fost luată în calcul incidenţa raportată la grupul la care s-a administrat placebo. Evenimentele rare şi foarte rare au fost determinate, în general, pe baza datelor din raportările spontane de după punerea pe piaţă.

Se estimează următoarele frecvenţe ale reacțiilor adverse, la dozele standard recomandate de ondansetron. Profilurile reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţi.

Rare: reacţii imediate de hipersensibilitate, uneori severe, inclusiv anafilaxie.

Foarte frecvente: cefalee.

Mai puţin frecvente: convulsii, tulburări de mişcare (inclusiv reacţii extrapiramidale, precum criza oculogirică, reacţii distonice şi dischinezie)(1).

Rare: ameţeală, preponderent în cazul administrării intravenoase rapide.

Foarte rare: Depresie

Rare: tulburări de vedere tranzitorii (de exemplu, vedere înceţoşată), preponderent în cazul administrării intravenoase.

Foarte rare: Orbire tranzitorie, preponderent în cazul administrării intravenoase(2).

Mai puţin frecvente: aritmii, dureri toracice cu sau fără depresiunea segmentului ST, bradicardie.

Rare: prelungirea intervalelor QT (inclusiv torsada vârfurilor).

Frecvente: senzaţie de căldură sau eritem facial tranzitoriu.

Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială.

Mai puţin frecvente: sughiţ.

Frecvente: constipaţie.

Mai puţin frecvente: creşteri ale valorilor testelor funcţiei hepaticeasimptomatice. Aceste evenimente au fost cel mai frecvent observate la pacienții tratați prin chimioterapie cu cisplatină (3).

Mai puțin frecvente: reacții de hipersensibilitate la locul de administrare (de exemplu erupții cutanate, urticarie, mâncărime):

Frecvente: reacţii localizate la nivelul locului administrării intravenoase.

1 Observate fără dovezi definitorii ale unor sechele clinice persistente. 2 Majoritatea cazurilor de orbire raportate au fost soluţionate în decurs de 20 de minute. Cei mai mulţi pacienţi erau tratați cu medicamente chimioterapeutice, care includeau cisplatină. Unele cazuri de orbire tranzitorie au fost raportate ca fiind de etiologie corticală. 3 Aceste evenimente au fost observate frecvent la pacienţii care urmează chimioterapie cu cisplatină.

Profilul reacțiilor adverse la copii și adolescenți a fost comparabile cu cele observate la adulți.

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

Experienţa referitoare la supradozajul cu ondansetron este limitată. În majoritatea cazurilor, simptomele au fost similare celor raportate deja la pacienţii tratați cu dozele recomandate (vezi pct. 4.8

Reacţii adverse). Manifestările raportate includ tulburări de vedere, constipaţie severă, hipotensiune arterială şi episod vasovagal cu bloc AV de gradul II tranzitoriu.

Ondansetronul prelungeşte intervalul QT într-un mod dependent de doză. Se recomandă monitorizarea

ECG în cazuri de supradozaj.

Nu există un antidot specific pentru ondansetron, prin urmare în cazul suspiciunilor de supradozaj, trebuie administrată terapie simptomatică şi de susţinere, în funcţie de situaţie. Nu se recomandă utilizarea ipeca pentru a trata supradozajul cu ondansetron, deoarece răsspunsul pacienţilor este puţin probabil, dată fiind tocmai acţiunea antiemetică a ondansetronului.

La sugari şi copii cu vârsta între 12 luni şi 2 ani, s-au raportat cazuri compatibile cu sindromul serotoninergic după administrarea orală inadecvată de doze de ondansetron mai mari decât cele recomandate (ingerarea estimată a depăşit 4 mg/kg).

Grupa farmacoterapeutică: antiemetice și antivomitive, antagoniști ai serotoninei (5HT3), codul ATC: A04AA01

Ondansetronul este un antagonist puternic, foarte selectiv, la nivelul receptorilor 5HT3. Nu se cunoaşte modul exact de acţiune în controlul greţei şi vărsăturilor. Substanțele chimioterapeutice şi radioterapia pot induce eliberarea de 5HT în intestinul subţire, cu iniţierea unui reflex vomitiv prin activarea terminațiilor vagale prin intermediul receptorilor 5HT3. Ondansetronul blochează iniţierea acestui reflex.

Activarea terminațiilor vagale poate cauza, de asemenea, eliberarea de 5HT la nivelul ariei postrema, localizată în peretele celui de-al patrulea ventricul, iar aceasta acțiune poate să contribuie la inducerea emezei printr-un mecanism central. Astfel, efectul ondansetronului în abordarea terapeutică a greţei şi vărsăturilor produse de chimioterapia citotoxică şi radioterapie este probabil datorat antagonismului la nivelul receptorilor 5HT3 atât pentru neuronii localizaţi perferic, cât şi pentru neuronii de la nivelul sistemului nervos central.

Mecanismele de acţiune în cazul greţei şi vărsăturilor postoperatorii nu sunt cunoscute, dar pot exista căi comune cu cele din cazul greţei şi vărsăturilor induse de citotoxice.

Ondansetronul nu modifică prolactinemia.

Rolul ondansetronului în emeza indusă de opiacee nu a fost încă stabilit.

Efectul ondansetronului asupra intervalului QT a fost evaluat într-un studiu transversal dublu orb, randomizat, controlat cu placebo şi cu substanță activă (moxifloxacină), efectuat la 58 de adulţi sănătoşi, bărbaţi şi femei. Dozele de ondansetron de 8 mg şi 32 mg au fost administrate intravenos timp de 15 minute. La doza maximă testată de 32 mg, diferenţa medie maximă (limita superioară a IÎ 90%) a QTcF faţă de placebo, după corecţia de bază, a fost de 19,6 (21,5) msec. La doza minimă testată de 8 mg, diferenţa medie maximă (limita superioară a IÎ 90%) a QTcF faţă de placebo, după corecţia de bază, a fost de 5,8 (7,8) msec. În cadrul acestui studiu, nu au existat măsurători QTcF mai mari de 480 msec şi nicio prelungire a QTcF nu a depăşit 60 msec. Nu s-au observat modificări semnificative în ceea ce privește intervalele PR sau QRS măsurate electrocardiografic.

Greață și vărsături induse de chimioterapie

Eficacitatea ondansetronului în controlul emezei şi al greţei induse de tratamentul antineoplazic cu chimioterapie a fost evaluată într-un studiu dublu orb, randomizat, efectuat la 415 pacienţi cu vârsta între 1 şi 18 ani (S3AB3006). În zilele de chimioterapie, pacienţilor li s-a au administrat fie ondansetron 5 mg/m2 intravenos, fie ondansetron 4 mg oral după 8 - 12 ore sau ondansetron 0,45 mg/kg intravenos şi placebo oral după 8 - 12 ore. Post-chimioterapie, la ambele grupuri s-a administrat o doză de ondansetron 4 mg subformă de sirop, de două ori pe zi, timp de 3 zile. Controlul complet al emezei în ziua cea mai dificilă de chimioterapie a fost de 49% (cu doza de ondansetron de 5 mg/m2 administrată intravenos şi doza de 4 mg administrată oral) şi de 41% (în cazul administrării dozei de 0,45 mg/kg intravenos şi placebo oral). Post-chimioterapie, la ambele grupuri s-a administrat o doză de ondansetron 4 mg sub formă de sirop, de două ori pe zi, timp de 3 zile. Nu a existat nicio diferenţă între cele două grupuri de tratament în ceea ce priveşte incidenţa totală sau natura reacţiilor adverse.

Un studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo (S3AB4003), efectuat la 438 de pacienţi cu vârsta între 1 şi 17 ani a demonstrat controlul complet al emezei în cea mai dificilă zi de chimioterapie la:

* 73% dintre pacienţi, când ondansetronul a fost administrat intravenos în doză de 5 mg/m2 împreună cu o doză de dexametazonă de 2 - 4 mg administrată oral

* 71% dintre pacienţi, când ondansetronul a fost administrat sub formă de sirop în doză de 8 mg împreună cu doză de dexametazonă de 2 - 4 mg dexametazonă administrată oral, în zilele de chimioterapie.

Post-chimioterapie, la ambele grupuri s-a administrat doza de ondansetron 4 mg sub formă de sirop, de două ori pe zi, timp de 2 zile. Nu a existat nicio diferenţă între cele două grupuri de tratament în ceea ce priveşte incidenţa totală sau natura reacţiilor adverse.

Eficacitatea ondansetronului la 75 de copii cu vârsta între 6 şi 48 de luni a fost investigată într-un studiu deschis, non-comparativ, cu un singur braţ de tratament (S3A40320).

La toţi copiii s-au administrat intravenos trei doze de ondansetron de 0,15 mg/kg , cu 30 de minute înainte de începerea chimioterapiei şi apoi la 4 ore şi 8 ore de la utilizarea primei doze. S-a obţinut controlul complet al emezei la 56% dintre pacienţi.

Un alt studiu deschis, non-comparativ, cu un singur braţ de tratament (S3A239) a investigat eficacitatea unei doze de ondansetron de 0,15 mg/kg administrată intravenos, urmată de administrarea orală a două doze de ondansetron de 4 mg la copii cu vârsta < 12 ani şi a dozei de 8 mg pentru copii cu vârsta ≥ 12 ani (număr total de copii și adolescenți n = 28). S-a obţinut controlul complet al emezei la 42% dintre pacienţi.

Prevenirea grețurilor și vărsăturilor post-operatorii

Eficacitatea unei doze unice de ondansetron în prevenirea greţei şi vărsăturilor postoperatorii a fost investigată într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, efectuat la 670 de copii cu vârsta între 1 şi 24 de luni (vârsta post-concepție ≥ 44 săptămâni, greutate ≥ 3 kg). Subiecţii incluşi în studiu au fost programaţi pentru a fi supuşi unor intervenţii chirurgicale care nu erau urgente, cu anestezie generală şi aveau statusul ASA ≤ III. A fost administrată o doză unică de ondansetron de 0,1 mg/kg în primele cinci minute de la inducerea anesteziei. Procentul subiecţilor care au prezentat cel puţin un episod emetic în cursul perioadei de evaluare de 24 de ore (ITT) a fost mai mare la pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo comparativ cu cei la care s-a administrat ondansetron (28% faţă de 11%, p <0,0001).

Patru studii în regim dublu orb, controlate cu placebo, au fost efectuate la 1469 pacienţi, băieţi şi fete (2 - 12 ani), care au fost supuşi anesteziei generale. Pacienţii au fost distribuiţi aleatoriu într-un grup cu administrare intravenoasă de doze unice de ondansetron (0,1 mg/kg pentru pacienţii copii cu greutatea de cel mult 40 kg, 4 mg pentru pacienţii copii cu greutatea peste 40 kg; număr de pacienţi = 735) sau într-un grup cu administrare de placebo (număr de pacienţi = 734). Medicamentul care a făcut obiectul studiului a fost administrat timp de cel puţin 30 de secunde, imediat înainte sau după inducerea anesteziei. Ondansetronul a fost în mod semnificativ mai eficace decât placebo în prevenirea greţei şi vărsăturilor. Rezultatele acestor studii sunt rezumate în Tabelul 3.

Tabelul 3. Prevenirea şi tratamentul greţei şi vărsăturilor postoperatorii la pacienţii copii - răspunsul la tratament timp de 24 de ore

Studiu Criteriu principal Ondansetron % Placebo % p - valoare de evaluare

S3A380 RC 68 39 ≤ 0,001

S3GT09 RC 61 35 ≤ 0,001

S3A381 RC 53 17 ≤ 0,001

S3GT11 Fără greață 64 5,004

S3GT11 Fără vărsături 60 47 0,004

RC = fără episoade de emeză, intervenţii de salvare sau întreruperi ale administrării

După administrarea orală, ondansetronul este absorbit pasiv şi complet din tractul gastrointestinal şi este metabolizat la nivelul primului pasaj hepatic.

Concentraţiile plasmatice maxime, cu valori în jur de 30 ng/ml, sunt atinse aproximativ după 1,5 ore de la administrarea unei doze de 8 mg. Pentru doze mai mari de 8 mg, creşterea expunerii sistemice la ondansetron în funcţie de doză depăşeşte creşterea proporţională; acest lucru poate reflecta o anumită reducere a efectului de metabolizare la nivelul primului pasaj hepatic în cazul administrării orale de doze mai mari.

Perfuzia intravenoasă de 4 mg ondansetron timp de 5 minute are drept rezultat concentraţii plasmatice maxime cu valori în jur de 65 ng/ml. După administrarea intramusculară de ondansetron, se ating concentraţii plasmatice maxime cu valori în jur de 25 ng/ml în 10 minute de la administrare.

Biodisponibilitatea, după administrarea orală, este uşor crescută în prezenţa alimentelor, dar nu este influenţată de substanțele antiacide.

O expunere sistemică echivalentă se obţine după administrarea intramusculară şi intravenoasă a ondansetronului.

Ondansetronul nu prezintă o legare în proporție mare de proteinele plasmatice (70-76%).

La adulţi, distribuţia ondansetronului după administrarea orală, intramusculară şi intravenoasă a dozelor este similară, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 3 ore şi un volum de distribuţie la starea de echilibru de aproximativ 140 l.

Ondansetronul este eliminat din circulaţia sistemică preponderent prin metabolizare hepatică prin intermediul căilor enzimatice multiple. Absenţa enzimei CYP2D6 (polimorfism debrisochină) nu influenţează farmacocinetica ondansetronului. Proprietăţile farmacocinetice ale ondansetronului rămân neschimbate în cazul administrării de doze repetate. Studiile efectuate la voluntari vârstnici sănătoşi au demonstrat o scădere uşoară în funcţie de vârstă a eliminării ondansetronului şi o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al ondansetronului. Aceste date nu prezintă importanţă clinică.

Ondansetronul este eliminat din circulaţia sistemică preponderent prin metabolizare hepatică, prin intermediul căilor enzimatice multiple. Mai puţin de 5% din doza absorbită este excretată nemodificată în urină. La adulţi, distribuţia ondansetronului după administrarea orală, intramusculară şi intravenoasă a dozelor este similară, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 3 ore.

Copii şi adolescenţi (vârsta de la 1 lună la 17 ani)

La pacienţii copii cu vârsta între 1 şi 4 luni (n = 19) care au fost supuşi unor intervenţii chirurgicale, eliminarea corectată în funcţie de greutate a fost cu aproximativ 30% mai lentă decât la pacienţii cu vârsta între 5 şi 24 de luni (n = 22), dar comparabilă cu cea observată la pacienţii cu vârsta între 3 şi 12 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu vârsta între 1 şi 4 luni a fost în medie de 6,7 ore, comparativ cu 2,9 ore la pacienţii din grupele de vârstă 5 - 24 luni şi 3 - 12 ani.

Diferenţele parametrilor farmacocinetici la pacienţii cu vârsta între 1 şi 4 luni poate fi parţial explicată prin procentul mai mare al cantităţii totale de apă în corp la nou-născuţi şi sugari şi un volum de distribuţie mai mare al medicamentelor solubile în apă, cum este ondansetronul.

La pacienţii copii cu vârsta între 3 şi 12 ani care au fost supuşi unor intervenţii chirurgicale care nu erau urgente, cu anestezie generală, valorile absolute atât pentru eliminare, cât şi pentru volumul de distribuţie al ondansetronului au fost reduse, în comparaţie cu valorile observate la pacienţii adulţi.

Ambii parametri au crescut liniar în funcţie de greutate şi, la vârsta de 12 ani, valorile au fost apropiate de cele observate la adulţii tineri. Când valorile referitoare la eliminare şi volumul de distribuţie au fost corectate în funcţie de greutatea corporală, valorile pentru aceşti parametri au fost similare la diferite grupe de vârstă. Utilizarea dozelor stabilite pe baza greutăţii compensează modificările asociate cu vârsta şi este eficientă pentru normalizarea expunerii sistemice la pacienţii copii.

Analiza farmacocinetică populaţională a fost efectuată la 428 de subiecţi (pacienţi cu cancer, pacienţi supuşi unor intervenţii chirurgicale şi voluntari sănătoşi), cu vârsta între 1 lună şi 44 de ani, după administrarea intravenoasă de ondansetron. Pe baza acestei analize, expunerea sistemică (ASC) la ondansetron după administrarea orală sau IV la copii şi adolescenţi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi, cu excepţia sugarilor de 1 - 4 luni. Volumul a fost asociat cu vârsta şi a fost mai mic în cazul adulţilor, comparativ cu sugari şi copii. Eliminarea a fost asociată cu greutatea şi nu cu vârsta, cu excepţia sugarilor de 1 - 4 luni. Este dificil de concluzionat dacă a existat o reducere suplimentară a eliminării asociată cu vârsta sugarilor, 1 - 4 luni, sau este pur şi simplu o variabilitate inerentă, dat fiind numărul mic de subiecţi din această grupă de vârstă. Deoarece pacienţilor cu vârsta mai mică de 6 luni li se administrează doar o doză unică în indicația GVPO, este improbabil ca o eliminare scăzută să fie relevantă clinic.

Studiile precoce de fază I efectuate la voluntari vârstnici sănătoşi au demonstrat o scădere uşoară a eliminării, asociată cu vârsta şi o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică al ondansetronului. Cu toate acestea, variabilitatea mare la nivelul subiecţilor a dus la o suprapunere considerabilă a parametrilor farmacocinetici la subiecţii mai tineri (< 65 ani) şi la subiecţii în vârstă (≥ 65 ani) şi nu s-au observat diferenţe generale privind siguranţa şi eficacitatea între pacienţii cu cancer mai tineri şi cei vârstnici incluşi în studiile clinice GVPC care să susţină o recomandare de utilizare de doze diferite la pacienţii vârstnici.

Pe baza unor concentraţii plasmatice ale ondansetronului şi modelări expunere-răspuns mai recente, se anticipează un efect mai mare asupra QTcF la pacienţii ≥ 75 ani, comparativ cu adulţii tineri.

Informaţii specifice privind dozele sunt furnizate pentru pacienţii cu vârsta peste 65 de ani şi peste 75 ani pentru administrarea IV (vezi secţiunea 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei 15-60 ml/min), după administrarea IV de ondansetron, atât eliminarea sistemică, cât şi volumul de distribuţie sunt reduse, ceea ce duce la o creştere uşoară, dar clinic nesemnificativă, a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (5,4 ore). Un studiu efectuat la pacienţi cu insuficienţă renală severă, care au necesitat hemodializă în mod regulat (tratament efectuat între şedinţele de dializă) a arătat că farmacocinetica ondansetronului rămâne în esenţă nemodificată după administrarea intravenoasă.

După administrarea orală, intravenoasă sau intramusculară de doze la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, eliminarea sistemică a ondansetronului este redusă considerabil, cu prelungirea timpilor de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (15 până la 32 de ore) şi o biodisponibilitate orală care se apropie de 100%, din cauza metabolizării presistemice reduse.

Farmacocinetica ondansetronului după administrarea sub formă de supozitor nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică.

După administrarea orală a unei doze de ondansetron au fost observate diferențe în funcție de sex în distribuția ondansetronului, femeile având viteza și mărimea de absorbție mai mari, un clearance sistemic și un volum aparent de distribuție reduse (ajustate în funcție de greutate).

Datele nonclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere și dezvoltare.

Ondansetronul şi metaboliţii săi se acumulează în laptele femelelor de şobolan într-un raport lapte:

plasmă de 5,2:1.

Un studiu efectuat pe canale de ioni cardiace umane clonate a demonstrat că ondansetronul poate afecta repolarizarea cardiacă prin blocarea canalelor de potasiu HERG.

Relevanța clinică a acestei descoperiri este incertă.

Acid citric monohidrat

Citrat de sodiu

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Medicament sigilat: 3 ani

Soluție injectabilă: după prima deschidere, medicamentul trebuie utilizat imediat.

Soluție perfuzabilă: stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demostrată timp de 7 zile la temperaturi de 15-25 o C și 2-8 o C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu este utilizat imediat, timpii și condițiile înainte de utilizare precum și spațiul de stocare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la 2 până la 8 ° C, cu excepția cazului în care diluarea a avut în condiții aseptice controlate și validate.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură de păstrare.

A se păstra fiolele în cutie, pentru a fi protejate de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct 6.3.

Ondansetron Aurobindo este ambalat în fiole din sticlă transparentă de tip I. Pentru o mai ușoară rupere, fiolele pot fi marcate cu punct de rupere (“One-Point cut (OPC)”) sau cu marcaj liniar (“Scored”)

Ondansetron Aurobindo 2 mg/ml este disponibil în fiole a 2 ml și 4 ml ambalate în cutii cu 1, 5 sau 10 fiole.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

Incompatibilități:

Ondansetron Aurobindo 2 mg/ml soluție injectabilă/perfuzabilă este compatibil din punct de vedere fizic și stabil din punct de vedere chimic când se amestecă cu următoarele soluții perfuzabile, peste intervalul de concentrații de 0,016 mg/ml până la 0,64 mg/ml.

* Soluție clorură de sodiu 0,9%

* Soluție glucoză 5% m/v

* Manitol 10%

* Soluție Ringer

* Soluție clorură de potasiu 0,3% și clorură de sodiu 0,9%

* Soluție clorură de potasiu 0,3% și soluție glucoză 5%

Studiile de compatibilitate cu soluțiile de diluare prezentate mai sus au fost efectuate cu pungi de perfuzie din clorură de polivinil şi seturi de administrare din clorură de polivinil. De asemenea, se consideră că o stabilitate adecvată ar fi asigurată de pungile de perfuzie din polietilenă sau recipiente din sticlă de tipul I. S-a demonstrat că soluţiile de Ondansetron Aurobindo diluat în soluție perfuzazbilă de clorură de sodiu 0,9% sau în soluție perfuzazbilă de glucoză 5% sunt stabile în seringile din polipropilenă. Se consideră că Ondansetron Aurobindo soluţie injectabilă/perfuzabilă diluat cu alte soluţii compatibile va fi stabil în seringi din polipropilenă.

Compatibilitatea cu alte medicamente: Ondansetron Aurobindo poate fi administrat prin perfuzie intravenoasă la 1 mg/oră, de exemplu, din pungă de perfuzie sau pompă de perfuzie cu seringă.

Următoarele medicamente pot fi administrate prin intermediul setului de perfuzie în formă de Y pentru

Ondansetron Aurobindo, la concentraţii ale ondansetronului de 16 - 160 micrograme/ml (de exemplu 8 mg/500 ml, respectiv 8 mg/50 ml);

Cisplatină: concentraţii de până la 0,48 mg/ml (de exemplu 240 mg în 500 ml), administrate de la una până la opt ore.

5-Fluorouracil: concentraţii de până la 0,8 mg/ml (de exemplu 2,4 g în 3 litri sau 400 mg în 500 ml) administrate la o rată de cel puţin 20 ml pe oră (500 ml la 24 de ore). Concentraţiile mai mari de 5-fluorouracil pot cauza precipitarea ondansetronului. Perfuzia cu 5-fluorouracil poate conţine până la 0,045% clorură de magneziu, pe lângă alţi excipienţi despre care s-a demonstrat că sunt compatibili.

Carboplatină: concentraţii cuprinse în intervalul 0,18 mg/ml - 9.9 mg/ml (de exemplu 90 mg în 500 ml până la 990 mg în 100 ml), administrate timp de zece minute până la o oră.

Etopozidă: concentraţii cuprinse în intervalul 0,14 mg/ml - 0,25 mg/ml (de exemplu 72 mg în 500 ml până la 250 mg în 1 litru), administrate timp de 30 de minute până la o oră.

Ceftazidimă: doze cuprinse în intervalul 250 mg - 2000 mg, reconstituite cu apă pentru preparate injectabile după recomandările producătorului (de exemplu ceftazidimă 2,5 ml pentru 250 mg şi 10 ml pentru 2 g) şi administrate prin injecţie intravenoasă in bolus timp de aproximativ cinci minute.

Ciclofosfamidă: doze cuprinse în intervalul 100 mg - 1 g, reconstituite cu apă pentru preparate injectabile, 100 mg ciclofosfamidă în 5 ml, după recomandările producătorului şi administrate prin injecţie intravenoasă in bolus timp de aproximativ cinci minute.

Doxorubicină: doze cuprinse în intervalul 10-100 mg, reconstituite cu apă pentru preparate injectabile, 10 mg doxorubicină în 5 ml, după recomandările producătorului şi administrate prin injecţie intravenoasă in bolus timp de aproximativ cinci minute.

Dexametazonă: doza de dexametazonă fosfat de sodiu 20 mg poate fi administrată prin injecţie lentă intravenoasă timp de 2-5 minute prin intermediul unui set de perfuzie în formă de Y care distribuie 8 sau 16 mg de ondansetron diluat în 50-100 ml de soluţie perfuzabilă compatibilă timp de aproximativ 15 minute. Compatibilitatea dintre dexametazonă fosfat de sodiu şi ondansetron a fost demonstrată susţinând administrarea acestor medicamente prin acelaşi set de perfuzie ceea ce duce la concentraţii cuprinse în intervalul 32 micrograme - 2,5 mg/ml pentru dexametazonă fosfat de sodiu şi 8 micrograme - 1 mg/ml pentru ondansetron.

Soluția trebuie inspectată vizual înainte de utilizare (de exemplu, după diluare). Trebuie utilizate numai soluțiile limpezi, practic fără particule.

Soluțiile diluate trebuie depozitate astfel încât să fie protejate de lumină.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.

Eugia Pharma (Malta) Ltd

Vault 14, Level 2,

Valletta Waterfront,

Floriana, FRN1914, Malta

9849/2017/01-06

Data primei autorizări - Martie 2017

Septembrie 2022