ONDANSETRON ACCORD 8mg soluție injectabilă/perfuzabilă în seringă preumplută prospect medicament

Ondansetron Accord 4 mg soluție injectabilă/perfuzabilă în seringă preumplută

Ondansetron Accord 8 mg soluție injectabilă/perfuzabilă în seringă preumplută

1 ml de soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine ondansetron 2 mg (sub formă de clorhidrat de ondansetron dihidrat).

Fiecare fiolă preumplută a 2 ml conţine ondansetron 4 mg (sub formă de clorhidrat de ondansetron dihidrat).

Fiecare fiolă preumplută a 4 ml conţine ondansetron 8 mg (sub formă de clorhidrat de ondansetron dihidrat).

Excipienți cu efect cunoscut: 1 ml soluție injectabilă/perfuzabilă în seringă preumplută conține sodiu 3,6 mg sub formă de citrat de sodiu, clorură de sodiu și hidroxid de sodiu.

Pentru lista completă a excipienţilor vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă/perfuzabilă în seringă preumplută

Soluţie limpede, incoloră, practic fără particule.

pH: 3,30 - 4,0

Osmolalitate: 270 mOsm/kg - 330 mOsm/kg

Abordarea terapeutică a greţei şi vărsăturilor induse de chimioterapia citotoxică şi radioterapie.

Prevenirea şi tratamentul greţei şi vărsăturilor postoperatorii (GVPO).

Abordarea terapeutică a greţei şi vărsăturilor induse de chimioterapie la copii cu vârsta ≥6 luni

Prevenirea și tratamentul greţei şi vărsăturilor induse de chimioterapie la copii cu vârsta ≥1 lună.

Greață şi vărsături induse de chimioterapie şi radioterapie

Potenţialul emetogen al tratamentului cancerului variază în funcţie de doză şi de asocierea schemelor terapeutice de chimioterapie şi radioterapie utilizate. Calea de administrare şi doza de ondansetron trebuie să fie flexibile, dozele fiind situate în intervalul de 8-32 mg pe zi şi selectate după cum se indică mai jos.

Chimioterapie şi radioterapie emetogene: ondansetron se poate administra rectal, oral (comprimate sau sirop), intravenos sau intramuscular.

Pentru cei mai mulţi pacienţi care urmează un tratament cu chimioterapie sau radioterapie emetogenă, doza de ondansetron 8 mg trebuie administrată intravenos lent (cel puţin 30 de secunde) sau intramuscular, imediat înainte de tratament, urmată de administrarea orală a dozei de 8 mg după 12 ore.

Pentru prevenirea emezei tardive sau prelungite după primele 24 de ore, se recomandă ca tratamentul oral sau rectal cu ondansetron să continue până la 5 zile după un tratament efectuat.

Chimioterapie cu potențial emetogen marcat:

Nu trebuie administrată o doză unică mai mare de 16 mg din cauza creşterii riscului de prelungire a intervalului QT în funcţie de doză (vezi pct.4.4, pct. 4.8 și 5.1).

La pacienţii care urmează un tratament cu chimioterapie cu potențial emetogen marcat, de exemplu administrarea unei doze mari de cisplatină, se poate administra ondansetron pe cale orală, rectală, intravenos sau intramuscular. În timpul primelor 24 de ore de chimioterapie, s-a demonstrat că ondansetronul este la fel de eficace în cazul administrării conform următoarelor scheme terapeutice:

- O doză unică de 8 mg administrată intravenos lent (cel puţin 30 de secunde) sau intramuscular, imediat înainte de chimioterapie.

- O doză de 8 mg administrată intravenos lent (cel puţin 30 de secunde) sau intramuscular, imediat înainte de chimioterapie, urmată de alte două doze de 8 mg administrate intravenos (cel puţin 30 de secunde) sau intramuscular la interval de patru ore, sau prin perfuzie continuă 1 mg/oră timp de până la 24 de ore.

- O doză maximă iniţială de 16 mg, diluată în 50-100 ml de soluţie salină sau altă soluţie compatibilă cu soluția perfuzabilă (vezi pct. 6.6), administrată prin perfuzie timp de cel puţin 15 minute, imediat înainte de chimioterapie. Doza iniţială de ondansetron poate fi urmată de administrarea suplimentară de două doze de 8 mg intravenos (cel puţin 30 de secunde) sau intramuscular, la interval de 4 ore.

Alegerea schemei terapeutice trebuie efectuată în funcție de severitatea efectelor emetogene.

Eficacitatea ondansetronului în cazul chimioterapiei cu potențial emetogen marcat poate fi crescută prin administrarea intravenoasă suplimentară a unei doze unice de dexametazonă fosfat de sodiu 20 mg, înainte de chimioterapie.

Greață şi vărsături induse de chimioterapie (GVIC) la adolescenţi şi copii cu vârsta ≥ 6 luni

Doza pentru GVIC poate fi calculată în funcţie de suprafaţa corporală (SC) sau de greutate - a se vedea mai jos. În studiile clinice efectuate la copii și adolescenți, ondansetron a fost administrat prin perfuzie, diluat în 25-50 ml soluție salină sau alte soluții de perfuzare compatibile, timp de cel puțin 15 minute.

Stabilirea dozelor în funcţie de greutate are ca rezultat doze zilnice totale mai mari, comparativ cu stabilirea dozelor în funcţie de SC (vezi pct. 4.4.și pct. 5.1).

Ondansetron trebuie diluat în soluţie glucoză 5% sau clorură de sodiu 0,9% sau altă soluţie compatibilă cu soluția perfuzabilă (vezi pct. 6.6) şi administrat prin perfuzie intravenoasă timp de cel puţin 15 minute.

Nu există date din studii clinice controlate privind utilizarea Ondansetron Accord pentru prevenirea

GVIC tardive sau prelungite. Nu există date din studii clinice controlate privind utilizarea ondansetron în cazul greţei şi vărsăturilor induse de radioterapie la copii și adolescenți.

Stabilirea dozelor în funcţie de suprafaţa corporală (SC)

Ondansetron trebuie administrat imediat înainte de chimioterapie, ca doză unică intravenoasă de 5 mg/m2. Doza unică administrată intravenos nu trebuie să depăşească 8 mg. Administrarea orală a dozelor poate fi inițiată după 12 ore şi poate continua până la 5 zile (Tabelul 1).

Doza totală într-un interval de 24 de ore (administrată ca doze separate) nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi de 32 mg.

Tabelul 1. Stabilirea dozelor în funcţie de SC pentru GVIC la adolescenţi și copii cu vârsta peste 6 luni

SC Ziua 1(a,b) Zilele 2-6(b) < 0,6 m2 5 mg/m2 IV plus 2 mg sirop după 12 2 mg sirop la fiecare 12 ore ore ≥0,6 m2 to ≤1,2 m2 5 mg/m2 IV plus 4 mg sirop după 12 4 mg sirop sau comprimat la fiecare ore 12 ore > 1,2 m2 5 mg/m2 or 8 mg IV plus 8 mg sirop 8 mg sirop sau comprimat la fiecare sau comprimat după 12 ore 12 ore a Doza administrată intravenos nu trebuie să depăşească 8 mg. b Doza totală într-un interval de 24 ore (administrată ca doze separate) nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi de 32 mg.

Vă rugăm să rețineți: Este posibil să nu fie disponibile toate formele farmaceutice.

Stabilirea dozelor în funcţie de greutatea corporală

Stabilirea dozelor în funcţie de greutatea corporală are ca rezultat doze zilnice totale mai mari, comparativ cu stabilirea dozelor în funcţie de SC (pct. 4.4.și pct. 5.1).

Ondansetron trebuie administrat imediat înainte de chimioterapie, ca doză unică intravenoasă de 0,15 mg/kg. Doza unică administrată intravenos nu trebuie să depăşească 8 mg.

Pot fi administrate intravenos alte două doze, la interval de 4 ore. Administrarea orală a dozelor poate fi inițiată după 12 ore şi poate continua până la 5 zile (Tabelul 2).

Doza totală într-un interval de 24 de ore (administrată ca doze separate) nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi de 32 mg.

Tabelul 2. Stabilirea dozelor în funcţie de greutate pentru GVIC la la adolescenţi și copii cu vârsta peste 6 luni

Greutate Ziua1(a,b) Zilele 2-6(b) ≤10 kg Până la 3 dosze de 0,15 mg/kg IV la fiecare 4 2 mg sirop la fiecare 12 ore ore >10 kg Până la 3 dosze de 0,15 mg/kg IV la fiecare 4 4 mg sirop sau comprimat la fiecare ore 12 ore a Doza administrată intravenos nu trebuie să depăşească 8 mg. b Doza totală într-un interval de 24 de ore (administrată ca doze separate) nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi de 32 mg.

Vă rugăm să rețineți: Este posibil să nu fie disponibile toate formele farmaceutice.

La pacienţii cu vârsta între 65 şi 74 de ani, poate fi urmată schema terapeutică recomandată pentru adulţi. Toate dozele administrate intravenos trebuie diluate în 50-100 ml de soluţie salină sau altă soluţie compatibilă cu soluția perfuzabilă (vezi pct. 6.6) şi administrate prin perfuzie timp de 15 minute.

La pacienţii cu vârsta de 75 şi peste, doza iniţială de ondansetron administrată intravenos nu trebuie să depăşească 8 mg. Toate dozele administrate intravenos trebuie diluate în 50-100 ml soluţie salină sau altă soluţie compatibilă cu soluția perfuzabilă (vezi pct. 6.6) şi administrate prin perfuzie timp de 15 minute.

Doza iniţială de 8 mg poate fi urmată de alte două doze suplimentare de 8 mg, administrate intravenos prin perfuzie timp de 15 minute, la interval de cel puţin patru ore (vezi pct. 5.2)

Greață şi vărsături postoperatorii (GVPO)

Pentru prevenirea GVPO: ondansetron poate fi administrat intravenos sau intramuscular sau pe cale orală.

Ondansetron Accord poate fi administrat ca doză unică de 4 mg intramuscular sau intravenos lent la inducerea anesteziei.

Pentru tratamentul GVPO deja instalate: Se recomandă o doză unică de 4 mg administrată intramuscular sau intravenos lent.

GVPO la copii ≥ 1 lună şi adolescenţi

Pentru prevenirea GVPO la pacienţii copii și adolescenți supuşi unei intervenţii chirurgicale sub anestezie generală, o doză unică de ondansetron poate fi administrată lent intravenos (cel puţin 30 de secunde), doza stabilită fiind de 0,1 mg/kg până la maxim 4 mg înainte, în timpul sau după inducerea anesteziei.

Pentru tratamentul GVPO la pacienţii copii și adolescenți, după o intervenţie chirurgicală efectuată sub anestezie generală, o doză unică de ondansetron poate fi administrată lent intravenos (cel puţin 30 de secunde), doza stabilită fiind de 0,1 mg/kg până la maxim 4 mg.

Nu există date privind utilizarea ondansetronului în tratamentul GVPO la copii cu vârsta sub 2 ani.

Experienţa este limitată în ceea ce priveşte utilizarea ondansetronului pentru prevenirea şi tratamentul

GVPO la persoanele în vârstă, totuşi ondansetronul este bine tolerat de către pacienţii cu vârsta peste 65 de ani tratați prin chimioterapie.

Nu este necesară modificarea dozelor zilnice, a frecvenţei de administrare a dozelor sau a căii de administrare.

Eliminarea ondansetronului este redusă semnificativ şi timpul de înjumătăţire plasmatică este prelungit semnificativ la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. La aceşti pacienţi, nu trebuie să se depăşească o doză zilnică totală de 8 mg.

Pacienţi cu metabolizare lentă a sparteinei/debrisochinei:

Timpul de înjumătăţire prin eliminare al ondansetronului nu se modifică la subiecţii clasificaţi cu metabolizare lentă a sparteinei şi debrisochinei. În consecinţă, la aceşti pacienţi, administrarea repetată nu va duce la niveluri de expunere la medicament diferite faţă de cele ale populaţiei generale. Nu este necesară o modificare a dozelor zilnice sau a frecvenţei de administrare a dozelor.

Administrarea intravenoasă, intramusculară sau perfuzie intravenoasă după diluare.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct 6.6.

Medicii care intenționează să utilizeze ondansetron în prevenirea greţei şi vărsăturilor postoperatorii întârziate asociate cu chimioterapie sau radioterapie la adulți, adolescenți și copii trebuie să aibă în vedere practica și ghidurile terapeutice existente.

- Utilizarea concomitentă cu apomorfină (vezi pct. 4.5)

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

S-au raportat reacţii de hipersensibilitate la pacienţii care au manifestat hipersensibilitate la alţi antagonişti de receptor 5HT3 selectivi.

Evenimentele respiratorii trebuie tratate simptomatic şi personalul medical trebuie să le acorde atenţie ca precursori ai reacţiilor de hipersensibilitate.

Ondansetronul prelungeşte intervalul QT în funcţie de doză (a se vedea pct. 5.1). De asemenea, după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţii care utilizează ondansetron. A se evita administrarea de ondansetron la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital.

Ondansetronul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii diagnosticați cu sindrom QT prelungit sau care pot dezvolta o prelungire a intervalelor QT, inclusiv pacienţii cu dezechilibre electrolitice, insuficienţă cardiacă congestivă, bradicardie sau pacienţii care utilizează medicamente care duc la prelungirea intervalului QT sau produc dezechilibre electrolitice.

Hipokalaemia şi hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrarea ondansetronului.

Au existat rapoarte după punerea pe piaţă referitoare la pacienţi cu sindrom serotoninergic (incluzând status mental modificat, distonie neurovegetativă şi anormalităţi neuromusculare) după utilizarea concomitentă a ondansetronului şi a altor medicamente serotonergice (inclusiv inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi inhibitori ai recaptării serotoninei-noradrenalinei (IRSN)). Dacă tratamentul concomitent cu ondansetron şi alte medicamente serotonergice este justificat clinic, se recomandă ţinerea sub observaţie a pacientului.

Deoarece se cunoaşte că ondansetronul creşte durata tranzitului prin intestinul gros, pacienţii cu simptome de ocluzie intestinală subacută trebuie monitorizaţi după administrare.

La pacienţii cu intervenţii chirurgicale adenotonsilare, prevenirea greţei şi vărsăturilor cu ondansetron poate masca hemoragiile oculte. Prin urmare, aceşti pacienţi trebuie monitorizați cu atenţie după administrarea de ondansetron.

Acest medicament conține sodiu 3,6 mg per ml, echivalent cu 0,18% din doza OMS zilnică recomandată de 2 g pentru un adult.

Pacienţii copii și adolescenți tratați cu ondansetron concomitent cu medicamente chimioterapeutice hepatotoxice trebuie monitorizaţi îndeaproape cu privire la insuficienţa hepatică.

Greaţa şi vărsăturile induse de chimioterapie:

Atunci când doza se calculează pe baza raportului mg/kg şi se administrează trei doze la interval de 4 ore, doza zilnică totală va fi mai mare decât în cazul în care se administrează o doză unică de 5 mg/m2 urmată de o doză administrată oral. Eficacitatea comparată a acestor două scheme terapeutice diferite nu a fost investigată prin studii clinice. Comparaţia transversală a studiilor existente indică o eficacitate similară, pentru ambele scheme terapeutice (vezi pct. 5.1).

Nu există dovezi că ondansetronul induce sau inhibă metabolizarea altor medicamente administrate concomitent, în mod normal. Studii specifice au demonstrat că nu există interacţiuni atunci când ondansetronul este administrat concomitent cu alcool etilic, temazepam, furosemid, alfentanil, tramadol, morfină, lidocaină, tiopental sau propofol.

Ondansetronul este metabolizat la nivel hepatic de mai multe enzime ale citocromului P-450:

CYP3A4, CYP2D6 şi CYP1A2. Datorită existenţei mai multor enzime metabolice capabile să metabolizeze ondansetronul, inhibarea sau activitatea redusă a uneia dintre enzime (de exemplu, deficitul genetic de CYP2D6) este, în mod normal, compensată de alte enzime şi ar trebui să ducă la o modificare mică sau nesemnificativă a eliminării totale a ondansetronului sau a dozei necesare.

Trebuie să se manifeste prudenţă atunci când se administrează ondansetron concomitent cu medicamente care prelungesc intervalul QT şi/sau provoacă dezechilibre electrolite (vezi pct. 4.4).

Utilizarea ondansetron împreună cu medicamente care prelungesc intervalul QT poate duce la prelungirea suplimentară a QT. Utilizarea concomitentă a ondansetron cu medicamente cardiotoxice (de exemplu, antracicline (precum doxorubicina, daunorubicina sau trastuzumab), antibiotice (precum eritromicina), antifungice (precum ketoconazol), antiaritmice (precum amiodarona) şi beta-blocante (precum atenolol sau timolol) poate creşte riscul de aritmii (vezi pct 4.4).

Medicamente serotonergice (ISRS şi IRSN): Au existat rapoarte după punerea pe piaţă referitoare la pacienţi cu sindrom serotoninergic (incluzând status mental modificat, distonie neurovegetativă şi anormalităţi neuromusculare) după utilizarea concomitentă a ondansetronului şi a altor medicamente serotonergice (inclusiv ISRS şi IRSN) (vezi pct. 4.4).

Apomorfină: Pe baza rapoartelor privind hipotensiunea arterială marcată şi pierderea conştienţei atunci când ondansetronul a fost administrat concomitent cu clorhidrat de apomorfină, este contraindicată utilizarea concomitentă cu apomorfină.

Fenitoină, carbamazepină şi rifampicină: La pacienţii trataţi cu inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt fenitoină, carbamazepină şi rifampicină), clearance-ul oral de ondansetron a crescut, iar concentraţiile plasmatice de ondansetron au scăzut.

Tramadol: Datele din studii restrânse arată că ondansetronul poate reduce efectul analgezic al tramadolului.

Femei cu potential fertil

Femeile cu potential fertil trebuie să aibă în vedere utilizarea metodelor contraceptive.

Pe baza experienței obținute din studiile epidemiologice efectuate la om, se suspectează că ondansetron determină malformații orofaciale în cazul administrării pe percursul primului trimesstru de sarcină.

În cadrul unui studiu tip cohortă care a inclus 1,8 milioane femei gravide, utilizarea ondansetron pe parcursul primului trimestru de sarcină a fost asociată cu un risc crescut pentru palatoschizis (3 cazuri adiționale la 10000 femei tratate; risc relative ajustat 1,24 (IÎ 95% 1,03-1,48).

Studiile epidemiologice disponibile cu privire la apariția malformațiilor cardiace au avut rezultate neclare. Evaluarea unor studii efectuate la animal nu indică efecte nocive directe sau indirecte cu privire toxicitatea asupra reproducerii.

Ondansetron nu trebuie administrat pe parcursul primului trimestru de sarcină.

Testele au demonstrat că ondansetronul trece în laptele animalelor. Se recomandă, prin urmare, ca femeile tratate cu ondansetron să nu alăpteze.

Nu există informaţii privind efectele ondansetronului asupra fertilităţii la om.

Acest medicament poate determina rar amețeli și cecitate tranzitorie și, foarte rar, pacientul nu poate manevra aparatură sau conduce vehicole.

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos clasificate pe aparate, sisteme și organe şi în funcție de frecvenţă. În funcţie de frecvenţă, reacţiile sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000) și foarte rare (<1/10000).

Evenimentele foarte frecvente, frecvente şi mai puţin frecvente au fost determinate, în general, pe baza datelor studiilor clinice. A fost luată în calcul incidenţa raportată la grupul la care s-a administrat placebo. Evenimentele rare şi foarte rare au fost determinate, în general, pe baza datelor din raportările spontane de după punerea pe piaţă.

Se estimează următoarele frecvenţe ale reacțiilor adverse, la dozele standard recomandate de ondansetron. Profilurile reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţi.

Rare: Reacţii imediate de hipersensibilitate, uneori severe, inclusiv anafilaxie.

Foarte frecvente: Cefalee.

Mai puţin frecvente: Convulsii, tulburări de mişcare (inclusiv reacţii extrapiramidale, precum criza oculogirică, reacţii distonice şi dischinezie)(1)

Rare: Ameţeală, preponderent în cazul administrării intravenoase rapide

Rare: Tulburări de vedere tranzitorii (de exemplu, vedere înceţoşată), preponderent în cazul administrării intravenoase

Foarte rare: Orbire tranzitorie, preponderent în cazul administrării intravenoase(2)

Mai puţin frecvente: Aritmii, dureri toracice cu sau fără depresiunea segmentului ST, bradicardie.

Rare: Prelungirea intervalelor QT (inclusiv torsada vârfurilor)

Frecvente: Senzaţie de căldură sau eritem facial tranzitoriu.

Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială

Mai puţin frecvente: Sughiţ

Frecvente: Constipaţie

Mai puţin frecvente: Creşteri ale valorilor testelor funcţiei hepatice asimptomatice (3).

Manifestări generale și la locul de administrare

Frecvente: Constipaţie

Foarte rare: Reacție la nivelul locului de injectare 1 Observate fără dovezi definitorii ale unor sechele clinice persistente. 2 Majoritatea cazurilor de orbire raportate au fost soluţionate în decurs de 20 de minute. Cei mai mulţi pacienţi erau tratați cu medicamente chimioterapeutice, care includeau cisplatină. Unele cazuri de orbire tranzitorie au fost raportate ca fiind de etiologie corticală. 3 Aceste evenimente au fost observate frecvent la pacienţii care urmează chimioterapie cu cisplatină.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Experienţa referitoare la supradozajul cu ondansetron este limitată. În majoritatea cazurilor, simptomele au fost similare celor raportate deja la pacienţii tratați cu dozele recomandate (vezi pct. 4.8). Manifestările raportate includ tulburări de vedere, constipaţie severă, hipotensiune arterială şi episod vasovagal cu bloc AV de gradul II tranzitoriu.

Ondansetronul prelungeşte intervalul QT într-un mod dependent de doză. Se recomandă monitorizarea

ECG în cazuri de supradozaj.

La sugari şi copii cu vârsta între 12 luni şi 2 ani, s-au raportat cazuri compatibile cu sindromul serotoninergic după administrarea orală inadecvată de doze de ondansetron mai mari decât cele recomandate (ingerarea estimată a depăşit 4 mg/kg).

Nu există un antidot specific pentru ondansetron, prin urmare în cazul suspiciunilor de supradozaj, trebuie administrată terapie simptomatică şi de susţinere, în funcţie de situaţie.

Abordarea terapeutică ulterioară este în accord cu starea clinică și cu ghidurile locale recomandate de centrele de tratament al intoxicațiilor.

Nu se recomandă utilizarea ipeca pentru a trata supradozajul cu ondansetron, deoarece răspunsul pacienţilor este puţin probabil, dată fiind tocmai acţiunea antiemetică a ondansetronului.

Grupa farmacoterapeutică: antiemetice și antivomitive, antagoniști ai serotoninei (5HT3), codul ATC: A04AA01

Ondansetronul este un antagonist puternic, foarte selectiv, la nivelul receptorilor 5HT3. Nu se cunoaşte modul exact de acţiune în controlul greţei şi vărsăturilor. Substanțele chimioterapeutice şi radioterapia pot induce eliberarea de 5HT în intestinul subţire, cu iniţierea unui reflex vomitiv prin activarea terminațiilor vagale prin intermediul receptorilor 5HT3. Ondansetronul blochează iniţierea acestui reflex. Activarea terminațiilor vagale poate cauza, de asemenea, eliberarea de 5HT la nivelul ariei postrema, localizată în peretele celui de-al patrulea ventricul, iar aceasta acțiune poate să contribuie la inducerea emezei printr-un mecanism central. Astfel, efectul ondansetronului în abordarea terapeutică a greţei şi vărsăturilor produse de chimioterapia citotoxică şi radioterapie este probabil datorat antagonismului la nivelul receptorilor 5HT3 atât pentru neuronii localizaţi perferic, cât şi pentru neuronii de la nivelul sistemului nervos central.

Mecanismele de acţiune în cazul greţei şi vărsăturilor postoperatorii nu sunt cunoscute, dar pot exista căi comune cu cele din cazul greţei şi vărsăturilor induse de citotoxice.

Ondansetronul nu modifică prolactinemia.

Efecte farmacodinamice Rolul ondansetronului în emeza indusă de opiacee nu a fost încă stabilit.

Efectul ondansetronului asupra intervalului QT a fost evaluat într-un studiu transversal dublu orb, randomizat, controlat cu placebo şi cu substanță activă (moxifloxacină), efectuat la 58 de adulţi sănătoşi, bărbaţi şi femei.

Dozele de ondansetron de 8 mg şi 32 mg au fost administrate intravenos timp de 15 minute. La doza maximă testată de 32 mg, diferenţa medie maximă (limita superioară a IÎ 90%) a QTcF faţă de placebo, după corecţia de bază, a fost de 19,6 (21,5) msec. La doza minimă testată de 8 mg, diferenţa medie maximă (limita superioară a IÎ 90%) a QTcF faţă de placebo, după corecţia de bază, a fost de 5,8 (7,8) msec.

În cadrul acestui studiu, nu au existat măsurători QTcF mai mari de 480 msec şi nicio prelungire a

QTcF nu a depăşit 60 msec. Nu s-au observat modificări semnificative în ceea ce privește intervalele

PR sau QRS măsurate electrocardiografic.

GVIC

Eficacitatea ondansetronului în controlul emezei şi al greţei induse de tratamentul antineoplazic cu chimioterapie a fost evaluată într-un studiu dublu orb, randomizat, efectuat la 415 pacienţi cu vârsta între 1 şi 18 ani (S3AB3006). În zilele de chimioterapie, pacienţilor li s-a au administrat fie ondansetron 5 mg/m2 intravenos, fie ondansetron 4 mg oral după 8 - 12 ore sau ondansetron 0,45 mg/kg intravenos şi placebo oral după 8 - 12 ore. Post-chimioterapie, la ambele grupuri s-a administrat o doză de ondansetron 4 mg sub formă de sirop, de două ori pe zi, timp de 3 zile. Controlul complet al emezei în ziua cea mai dificilă de chimioterapie a fost de 49% (cu doza de ondansetron de 5 mg/m2 administrată intravenos şi doza de 4 mg administrată oral) şi de 41% (în cazul administrării dozei de 0,45 mg/kg intravenos şi placebo oral). Post-chimioterapie, la ambele grupuri s-a administrat o doză 10 de ondansetron 4 mg sub formă de sirop, de două ori pe zi, timp de 3 zile. Nu a existat nicio diferenţă între cele două grupuri de tratament în ceea ce priveşte incidenţa totală sau natura reacţiilor adverse.

Un studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo (S3AB4003), efectuat la 438 de pacienţi cu vârsta între 1 şi 17 ani a demonstrat controlul complet al emezei în cea mai dificilă zi de chimioterapie la:

73% dintre pacienţi, când ondansetronul a fost administrat intravenos în doză de 5 mg/m2 împreună cu o doză de dexametazonă de 2 - 4 mg administrată oral 71% dintre pacienţi, când ondansetronul a fost administrat sub formă de sirop în doză de 8 mg împreună cu doză de dexametazonă de 2 - 4 mg administrată oral, în zilele de chimioterapie.

Post-chimioterapie, la ambele grupuri s-a administrat doza de ondansetron 4 mg sub formă de sirop, de două ori pe zi, timp de 2 zile. Nu a existat nicio diferenţă între cele două grupuri de tratament în ceea ce priveşte incidenţa totală sau natura reacţiilor adverse.

Eficacitatea ondansetronului la 75 de copii cu vârsta între 6 şi 48 de luni a fost investigată într-un studiu deschis, non-comparativ, cu un singur braţ de tratament (S3A40320). La toţi copiii s-au administrat intravenos trei doze de ondansetron de 0,15 mg/kg, cu 30 de minute înainte de începerea chimioterapiei şi apoi la 4 ore şi 8 ore de la utilizarea primei doze. S-a obţinut controlul complet al emezei la 56% dintre pacienţi.

Un alt studiu deschis, non-comparativ, cu un singur braţ de tratament (S3A239) a investigat eficacitatea unei doze de ondansetron de 0,15 mg/kg administrată intravenos, urmată de administrarea orală a două doze de ondansetron de 4 mg la copii cu vârsta < 12 ani şi a dozei de 8 mg pentru copii cu vârsta ≥ 12 ani (număr total de copii și adolescenți n = 28). S-a obţinut controlul complet al emezei la 42% dintre pacienţi.

GVPO

Eficacitatea unei doze unice de ondansetron în prevenirea greţei şi vărsăturilor postoperatorii a fost investigată într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, efectuat la 670 de copii cu vârsta între 1 şi 24 de luni (vârsta post-concepție ≥ 44 săptămâni, greutate ≥ 3 kg). Subiecţii incluşi în studiu au fost programaţi pentru a fi supuşi unor intervenţii chirurgicale care nu erau urgente, cu anestezie generală şi aveau statusul ASA ≤ III. A fost administrată o doză unică de ondansetron de 0,1 mg/kg în primele cinci minute de la inducerea anesteziei. Procentul subiecţilor care au prezentat cel puţin un episod emetic în cursul perioadei de evaluare de 24 de ore (ITT) a fost mai mare la pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo comparativ cu cei la care s-a administrat ondansetron (28% faţă de 11%, p<0,0001).

Patru studii în regim dublu orb, controlate cu placebo, au fost efectuate la 1469 pacienţi, băieţi şi fete (2 - 12 ani), care au fost supuşi anesteziei generale. Pacienţii au fost distribuiţi aleatoriu într-un grup cu administrare intravenoasă de doze unice de ondansetron (0,1 mg/kg pentru pacienţii copii cu greutatea de cel mult 40 kg, 4 mg pentru pacienţii copii cu greutatea peste 40 kg; număr de pacienţi = 735) sau într-un grup cu administrare de placebo (număr de pacienţi = 734). Medicamentul care a făcut obiectul studiului a fost administrat timp de cel puţin 30 de secunde, imediat înainte sau după inducerea anesteziei. Ondansetronul a fost în mod semnificativ mai eficace decât placebo în prevenirea greţei şi vărsăturilor. Rezultatele acestor studii sunt rezumate în Tabelul 3.

Tabelul 3. Prevenirea şi tratamentul greţei şi vărsăturilor postoperatorii la pacienţii copii - răspunsul la tratament timp de 24 de ore

Studiu Criteriu principal Ondansetron % Placebo % p valoare de evaluare

S3A380 CR 68 39 0,001

S3GT09 CR 61 35 0,001

S3A381 CR 53 17 0,001

S3GT11 fără greață 64 5,004

S3GT11 fără vărsături 60 47 0,004

RC = fără episoade de emeză, intervenţii de salvare sau întreruperi ale administrării

După administrarea orală, ondansetronul este absorbit pasiv şi complet din tractul gastrointestinal şi este metabolizat la nivelul primului pasaj hepatic. Concentraţiile plasmatice maxime, cu valori în jur de 30 ng/ml, sunt atinse aproximativ după 1,5 ore de la administrarea unei doze de 8 mg. Pentru doze mai mari de 8 mg, creşterea expunerii sistemice la ondansetron în funcţie de doză depăşeşte creşterea proporţională; acest lucru poate reflecta o anumită reducere a efectului de metabolizare la nivelul primului pasaj hepatic în cazul administrării orale de doze mai mari. Biodisponibilitatea medie la subiecții sănătoți de sex masculine după administrarea unei doze orale de 8 mg este de aproximativ 55-60%. Biodisponibilitatea, după administrarea orală, este uşor crescută în prezenţa alimentelor, dar nu este influenţată de substanțele antiacide.

După administrarea ondansetron supozitor acesta se regăsește în plasmă după un interval de 15-60 minute de la administrare. Concentrația crește linear până se obține valoarea plasmatică maximă de 20-30 ng/ml, de obicei la 6 ore de la administrare. Apoi concentrația plasmatică scade, însă mai lent decât în cazul administrării orale, datorită absorbției permanente de ondansetron.

Studii efectuate la voluntari sănătoși vârstnici au demonstrat o creștere ușoară, dar nesemnificativă din punct de vedere clinic a biodisponibilității orale (65%) și a timpului de înjumătățire plasmatică (5 ore) ale ondansetronului în funcție de vârstă.

După administrarea unei perfuzii pe cale intravenoasă cu 4 mg ondansetron timp de peste 5 minute a rezultat o concentrație plasmatică maximă de aproximativ 65 ng/ml. După administrarea intramusculară de ondansetron, concentrația plasmatică maximă rezultată în decurs de 10 minute de la injectare este de aproximativ 25 ng/ml.

La adulţi, distribuţia ondansetronului după administrarea orală, intramusculară şi intravenoasă a dozelor este similară, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 3 ore şi un volum de distribuţie la starea de echilibru de aproximativ 140 l. Expunerea echivalentă sistemică se obține după administrarea intramusculară și intravenoasă de ondansetron.

Ondansetronul nu prezintă o legare în proporție mare de proteinele plasmatice (70-76%).

Biodisponibilitatea absolută în cazul administrării ondansetron sub formă de supozitoare este de aproximativ 60% și nu depinde de sex.

Ondansetronul este eliminat din circulaţia sistemică preponderent prin metabolizare hepatică prin intermediul căilor enzimatice multiple. Absenţa enzimei CYP2D6 (polimorfism debrisochină) nu influenţează farmacocinetica ondansetronului.

Mai puţin de 5% din doza absorbită este excretată nemodificată în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3 ore.

Proprietățile farmacocinetice ale ondansetron sunt nemodificate în cazul dozelor repetate.

Timpul de eliminare prin înjumătățire în cazul administrării supozitoarelor depinde de viteza de absorbție a ondansetron, nu de rata de clearance sistemic și este de aproximativ 6 ore. Femeile prezintă o ușoară creștere a timpului de înjumătățire prin eliminare comparativ cu bărbații, însă nesemnificativ din punct de vedere clinic.

După administrarea orală a unei doze de ondansetron au fost observate diferențe în funcție de sex în distribuția ondansetronului, femeile având viteza și mărimea de absorbție mai mari, un clearance sistemic și un volum aparent de distribuție reduse (ajustate în funcție de greutate).

Copii şi adolescenţi (vârsta de la 1 lună la 17 ani)

La pacienţii copii cu vârsta între 1 şi 4 luni (n = 19) care au fost supuşi unor intervenţii chirurgicale, eliminarea corectată în funcţie de greutate a fost cu aproximativ 30% mai lentă decât la pacienţii cu vârsta între 5 şi 24 de luni (n = 22), dar comparabilă cu cea observată la pacienţii cu vârsta între 3 şi 12 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu vârsta între 1 şi 4 luni a fost în medie de 6,7 ore, comparativ cu 2,9 ore la pacienţii din grupele de vârstă 5 - 24 luni şi 3 - 12 ani.

Diferenţele parametrilor farmacocinetici la pacienţii cu vârsta între 1 şi 4 luni poate fi parţial explicată prin procentul mai mare al cantităţii totale de apă în corp la nou-născuţi şi sugari şi un volum de distribuţie mai mare al medicamentelor solubile în apă, cum este ondansetronul.

La pacienţii copii cu vârsta între 3 şi 12 ani care au fost supuşi unor intervenţii chirurgicale care nu erau urgente, cu anestezie generală, valorile absolute atât pentru eliminare, cât şi pentru volumul de distribuţie al ondansetronului au fost reduse, în comparaţie cu valorile observate la pacienţii adulţi.

Ambii parametri au crescut liniar în funcţie de greutate şi, la vârsta de 12 ani, valorile au fost apropiate de cele observate la adulţii tineri. Când valorile referitoare la eliminare şi volumul de distribuţie au fost corectate în funcţie de greutatea corporală, valorile pentru aceşti parametri au fost similare la diferite grupe de vârstă. Utilizarea dozelor stabilite pe baza greutăţii compensează modificările asociate cu vârsta şi este eficientă pentru normalizarea expunerii sistemice la pacienţii copii.

Analiza farmacocinetică populaţională a fost efectuată la 428 de subiecţi (pacienţi cu cancer, pacienţi supuşi unor intervenţii chirurgicale şi voluntari sănătoşi), cu vârsta între 1 lună şi 44 de ani, după administrarea intravenoasă de ondansetron. Pe baza acestei analize, expunerea sistemică (ASC) la ondansetron după administrarea orală sau IV la copii şi adolescenţi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi, cu excepţia sugarilor de 1 - 4 luni. Volumul a fost asociat cu vârsta şi a fost mai mic în cazul adulţilor, comparativ cu sugari şi copii. Eliminarea a fost asociată cu greutatea şi nu cu vârsta, cu excepţia sugarilor de 1 - 4 luni. Este dificil de concluzionat dacă a existat o reducere suplimentară a eliminării asociată cu vârsta sugarilor, 1 - 4 luni, sau este pur şi simplu o variabilitate inerentă, dat fiind numărul mic de subiecţi din această grupă de vârstă. Deoarece pacienţilor cu vârsta mai mică de 6 luni li se administrează doar o doză unică în indicația GVPO, este improbabil ca o eliminare scăzută să fie relevantă clinic.

Studiile precoce de fază I efectuate la voluntari vârstnici sănătoşi au demonstrat o scădere uşoară a eliminării, asociată cu vârsta şi o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică al ondansetronului. Cu toate acestea, variabilitatea mare la nivelul subiecţilor a dus la o suprapunere considerabilă a parametrilor farmacocinetici la subiecţii mai tineri (< 65 ani) şi la subiecţii în vârstă (≥ 65 ani) şi nu sau observat diferenţe generale privind siguranţa şi eficacitatea între pacienţii cu cancer mai tineri şi cei vârstnici incluşi în studiile clinice GVPC care să susţină o recomandare de utilizare de doze diferite la pacienţii vârstnici.

Pe baza unor concentraţii plasmatice ale ondansetronului şi modelări expunere-răspuns mai recente, se anticipează un efect mai mare asupra QTcF la pacienţii ≥ 75 ani, comparativ cu adulţii tineri.

Informaţii specifice privind dozele sunt furnizate pentru pacienţii cu vârsta peste 65 de ani şi peste 75 ani pentru administrarea IV (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei 15-60 ml/minut), după administrarea IV de ondansetron, atât eliminarea sistemică, cât şi volumul de distribuţie sunt reduse, ceea ce duce la o creştere uşoară, dar clinic nesemnificativă, a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (5,4 ore). Un studiu efectuat la pacienţi cu insuficienţă renală severă, care au necesitat hemodializă în mod regulat (tratament efectuat între şedinţele de dializă) a arătat că farmacocinetica ondansetronului rămâne în esenţă nemodificată după administrarea intravenoasă.

După administrarea orală, intravenoasă sau intramusculară de doze la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, eliminarea sistemică a ondansetronului este redusă considerabil, cu prelungirea timpilor de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (15 până la 32 de ore) şi o biodisponibilitate orală care se apropie de 100%, din cauza metabolizării presistemice reduse. Farmacocinetica ondansetronului după administrarea sub formă de supozitor nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică.

Datele nonclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea toxicității după doze repetate, genotoxicitățiiși a potențialului carcinogen.

Ondansetronul şi metaboliţii săi se acumulează în laptele femelelor de şobolan într-un raport lapte: plasmă de 5,2:1.

Un studiu efectuat pe canale de ioni cardiace umane clonate a demonstrat că ondansetronul poate afecta repolarizarea cardiacă prin blocarea canalelor de potasiu hERG.

Acid citric monohidrat

Citrat de sodiu

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

2 ani

Soluție injectabilă

După prima deschidere, medicamentul trebuie utilizat imediat.

Soluție perfuzabilă

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demostrată timp de 7 zile la temperaturi de 25ºC și 2-8ºC în cazul soluțiilor enumerate la pct.6.6.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu este utilizat imediat, timpii și condițiile înainte de utilizare precum și spațiul de stocare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la 2 până la 8ºC, cu excepția cazului în care diluarea a avut în condiții aseptice controlate și validate.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct 6.3.

Medicamentul este ambalat în seringi de culoare brună cu marcaj de culoare albastră (marcaj de 0,1 ml).

2 ml:

Seringă preumplută a 2,25 ml din sticlă de culoare brună (tip I) cu blocaj pentru piston (cauciuc bromobutilic) și piston cu tijă.

4 ml:

Seringă preumplută a 5 ml din sticlă de culoare brună (tip I) cu blocaj pentru piston (cauciuc bromobutilic) și piston cu tijă.

Mărimi de ambalaj: 1 seringă preumplută 5 seringi preumplute 10 seringi preumplute

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Ondansetron Accord trebuie amestecat numai cu soluții perfuzabile recomandate

Clorură de sodiu BP 0,9% m/v

Glucoză BP 5% m/v

Manitol BP 10% m/v

Soluție Ringer

Clorură de potasiu 0,3% m/v și clorură de sodiu BP 0,9% m/v

Clorură de potasiu 0,3% m/v și glucoză BP 5% m/v

Stabilitatea Ondansetron Accord după diluarea cu soluţiile perfuzabile recomandate a fost demonstrată pentru concentraţia de 0,016 mg/ml și 0,64 mg/ml.

Studiile de compatibilitate cu soluțiile de diluare prezentate mai sus au fost efectuate cu pungi de perfuzie din clorură de polivinil şi seturi de administrare din clorură de polivinil, pungile de perfuzie din polietilenă și flacoane de sticlă de tip I. S-a demonstrat că soluţiile de Ondansetron Accord diluat în mannitol 10%, Ringer injectabil, clorură de potasiu 0,3%, dextroză injectabilă 5%, clorură de sodiu injectabil 0,9% sau glucoză injectabil 5% sunt stabile în pungi de perfuzie din clorură de polivinil şi seturi de administrare din clorură de polivinil, pungile de perfuzie din polietilenă și flacoane de sticlă de tip I.

Compatibilitatea cu alte medicamente: Ondansetron Accord poate fi administrat prin perfuzie intravenoasă din pungă de perfuzie sau pompă de perfuzie cu seringă utilizând clorură de sodiu 0,9% și dextroză injectabil 5% cu un ritm de 1 mg/h. Următoarele medicamente pot fi administrate prin intermediul setului de perfuzie în formă de Y pentru Ondansetron Accord, la concentraţii ale ondansetronului de 16 - 160 micrograme/ml (de exemplu 8 mg/500 ml, respectiv 8 mg/50 ml).

Cisplatină: Concentraţii de până la 0,48 mg/ml (de exemplu 240 mg în 500 ml) administrate pe parcursul unui interval de la 1 până la 8 ore.

Carboplatină: Concentraţii cuprinse în intervalul 0,18 mg/ml - 9.9 mg/ml (de exemplu 90 mg în 500 ml până la 990 mg în 100 ml), administrate timp de zece minute până la o oră.

Etopozidă: Concentraţii cuprinse în intervalul 0,14 mg/ml - 0,25 mg/ml (de exemplu 72 mg în 500 ml până la 250 mg în 1 litru), administrate timp de 30 de minute până la o oră.

Ceftazidimă: Doze cuprinse în intervalul 250 mg - 2000 mg, reconstituite cu apă pentru preparate injectabile BP după recomandările producătorului (de exemplu 2,5 ml pentru 250 mg şi 10 ml pentru 2 g ceftazidimă) şi administrate prin injecţie intravenoasă in bolus timp de aproximativ cinci minute.

Ciclofosfamidă: Doze cuprinse în intervalul 100 mg - 1 g, reconstituite cu apă pentru preparate injectabile BP, 100 mg ciclofosfamidă în 5 ml, după recomandările producătorului şi administrate prin injecţie intravenoasă in bolus timp de aproximativ cinci minute.

Doxorubicină: Doze cuprinse în intervalul 10-100 mg, reconstituite cu apă pentru preparate injectabile

BP, 10 mg doxorubicină în 5 ml, după recomandările producătorului şi administrate prin injecţie intravenoasă in bolus timp de aproximativ cinci minute.

Dexametazonă: Doza de dexametazonă fosfat de sodiu 20 mg poate fi administrată prin injecţie lentă intravenoasă timp de 2-5 minute prin intermediul unui set de perfuzie în formă de Y care distribuie 8 sau 16 mg de ondansetron diluat în 50-100 ml de soluţie perfuzabilă compatibilă timp de aproximativ 15 minute. Compatibilitatea dintre dexametazonă fosfat de sodiu şi ondansetron a fost demonstrată susţinând administrarea acestor medicamente prin acelaşi set de perfuzie ceea ce duce la concentraţii cuprinse în intervalul 32 micrograme - 2,5 mg/ml pentru dexametazonă fosfat de sodiu şi 8 micrograme - 0,75 mg/ml pentru ondansetron.

Soluția trebuie inspectată vizual înainte de utilizare (de asemenea după diluare). Trebuie utilizate numai soluțiile limpezi, practic fără particule.

Soluțiile diluate trebuie depozitate astfel încât să fie protejate de lumină.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa,

Polonia

Ondansetron Accord 4 mg soluție injectabilă/perfuzabilă în seringă preumplută 13103/2020/01-03

Ondansetron Accord 8 mg soluție injectabilă/perfuzabilă în seringă preumplută 13104/2020/01-03

Data primei autorizări: Aprilie 2020

Aprlie 2020