Prospect OMVOH 300mg concentrat soluție perfuzabilă

Omvoh 300 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine mirikizumab 300 mg în 15 ml de soluţie (20 mg/ml).

Concentrația finală după diluare (vezi pct. 6.6), este de aproximativ 1,1 mg/ml până la aproximativ 4,6 mg/ml pentru tratamentul colitei ulcerative şi de aproximativ 3,6 mg/ml până la aproximativ 9 mg/ml pentru tratamentul bolii Crohn.

Mirikizumab este un anticorp monoclonal umanizat produs în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologie ADN recombinant.

Fiecare flacon de 15 ml conţine aproximativ 18 mg de sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril)

Concentratul este o soluţie limpede şi incoloră până la uşor gălbuie, cu un pH de aproximativ 5,5 și o osmolaritate de aproximativ 300 mOsm/l.

Omvoh este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu formă moderată până la severă de colită ulcerativă activă, care nu au avut un răspuns adecvat, au pierdut răspunsul sau au prezentat intoleranţă la terapia convenţională sau la un tratament biologic.

Omvoh este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu formă moderată până la severă de boală

Crohn activă care nu au avut un răspuns adecvat, au pierdut răspunsul sau au prezentat intoleranţă la terapia convenţională sau la un tratament biologic.

Omvoh este destinat administrării sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea colitei ulcerative sau a bolii Crohn.

Omvoh 300 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie utilizat numai pentru doze de inducţie.

Regimul de administrare recomandat pentru mirikizumab are două părţi.

Doza de inducţie este de 300 mg, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a minimum 30 de minute în săptămânile 0, 4 şi 8.

Doza de întreţinere este de 200 mg, care se administrează prin injectare subcutanată la intervale de 4 săptămâni după finalizarea regimului de inducţie. Pot fi administrate fie două seringi preumplute sau două stilouri injectoare preumplute de 100 mg fiecare, sau o seringă preumplută sau un stilou injector preumplut de 200 mg.

Pentru dozele regimului de administrare subcutanat, vezi pct. 4.2 din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Omvoh 100 mg şi Omvoh 200 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută sau pentru Omvoh 100 mg şi Omvoh 200 mg soluţie injectabilă în stilou injector preumplut.

Pacienţii trebuie evaluaţi după finalizarea regimului de inducţie de 12 săptămâni şi trecuţi la regimul de întreţinere, dacă au prezentat un răspuns terapeutic adecvat. Dacă pacienţii nu prezintă răspuns terapeutic în săptămâna 12 a regimului de inducţie, se va lua în considerare continuarea administrării dozelor de 300 mg de mirikizumab în perfuzie intravenoasă în săptămânile 12, 16 şi 20 (terapie de inducţie prelungită). Dacă se obţin beneficii terapeutice prin terapia intravenoasă suplimentară, pacienţii pot începe tratamentul de întreţinere subcutanat cu mirikizumab (200 mg), cu administrare la fiecare 4 săptămâni începând din săptămâna 24. Administrarea mirikizumab trebuie întreruptă la pacienţii care nu prezintă dovezi de beneficiu terapeutic în urma tratamentului de inducţie prelungit până în săptămâna 24.

La pacienţii care pierd răspunsul terapeutic pe parcursul tratamentului de întreţinere se poate administra mirikizumab în doză de 300 mg sub formă de perfuzie intravenoasă la fiecare 4 săptămâni, până la 3 doze (reinductie). În cazul în care se obţine beneficiu clinic prin tratamentul intravenos suplimentar, pacienţii pot relua regimul subcutanat de administrare a mirikizumab la fiecare 4 săptămâni. Eficacitatea și siguranța terapiei repetate de reinducție nu au fost evaluate.

Regimul de administrare recomandat pentru mirikizumab are două părţi.

Doza de inducţie este de 900 mg (3 flacoane a câte 300 mg fiecare), administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a minimum 90 de minute în săptămânile 0, 4 şi 8.

Doza de întreţinere este de 300 mg (de exemplu, o seringă preumplută sau un stilou injector (pen) preumplut de 100 mg și o seringă preumplută sau un stilou injector (pen) preumplut de 200 mg), care se administrează prin injectare subcutanată la intervale de 4 săptămâni după finalizarea regimului de inducţie.

Injecţiile pot fi administrate în orice ordine.

Pentru dozele regimului de administrare subcutanat, vezi pct. 4.2 din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Omvoh soluţie injectabilă în seringă preumplută sau soluţie injectabilă stilou injector (pen) preumplut.

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat dovezi de beneficiu terapeutic până în săptămâna 24.

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Există informații limitate la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani.

Omvoh nu a fost studiat la aceste grupe de pacienți. În general, nu se aşteaptă ca aceste afecţiuni să aibă un impact semnificativ asupra farmacocineticii anticorpilor monoclonali şi, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea Omvoh la copii şi adolescenţi cu vârsta între 2 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Omvoh nu prezintă utilizare relevantă la copii cu vârsta mai mică de 2 ani în indicația de colită ulcerativă sau boala Crohn.

Omvoh 300 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă este destinat exclusiv utilizării pe cale intravenoasă. Fiecare flacon este de unică folosinţă.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Administrarea soluției diluate

* Setul de administrare intravenoasă (linia de perfuzie) trebuie conectat la punga intravenoasă pregătită, iar linia trebuie amorsată.

o Pentru colita ulcerativă perfuzia trebuie administrată timp de cel puțin 30 de minute.

o Pentru boala Crohn perfuzia trebuie administrată timp de cel puţin 90 de minute.

* La sfârşitul perfuziei, pentru a asigura administrarea unei doze complete, linia de perfuzie trebuie spălată cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) sau soluţie injectabilă de glucoză 5 %. Soluţia de spălare trebuie administrată în aceeași frecvență cu cea utilizată pentru administrarea Omvoh. Timpul necesar pentru a spăla soluția Omvoh din linia de perfuzie este în plus față de timpul de perfuzie de minim 30 de minute (colita ulcerativă) sau 90 de minute (boala Crohn).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecții active importante din punct de vedere clinic (tuberculoză activă).

În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

În studiile clinice au fost raportate reacţii de hipersensibilitate. Majoritatea reacțiilor adverse au fost uşoare până la moderate ca severitate, reacțiile severe au fost mai puțin frecvente (vezi pct. 4.8).

Dacă apare o reacţie gravă de hipersensibilitate, inclusiv de tip anafilactic, administrarea mirikizumab trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat.

Mirikizumab poate creşte riscul de infecţii severe (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu mirikizumab nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infecţii active relevante clinic decât după ce infecţia s-a remis sau a fost tratată în mod adecvat (vezi pct. 4.3). Riscurile şi beneficiile tratamentului cu mirikizumab trebuie evaluate anterior iniţierii administrării la pacienţii cu infecţii cronice sau cu infecţii recurente în antecedente. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă manifestă semne sau simptome de infecţie acută sau cronică relevantă clinic. Dacă apare o infecţie gravă, se va lua în considerare întreruperea administrării mirikizumab până la rezolvarea infecţiei.

Evaluarea pre-tratament pentru tuberculoză

Înainte de a iniţia tratamentul, pacienţii trebuie evaluaţi pentru prezenţa tuberculozei (TBC).

Pacienții cărora li se administrează mirikizumab trebuie monitorizați pentru semne și simptome de tuberculoză activă în timpul și după tratament. Terapia anti-TB trebuie luată în considerare înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu antecedente de TB latentă sau activă, la care nu poate fi confirmat un tratament adecvat înainte de începerea tratamentului cu mirikizumab la pacienții cu TB latentă.

Cazuri de afectare hepatică indusă medicamentos (inclusiv un caz care îndeplinește criteriile Legii lui Hy) au apărut la pacienți care au primit mirikizumab în studiile clinice. Enzimele hepatice și bilirubina trebuie evaluate la momentul inițial și lunar în timpul inducției (inclusiv perioada de inducție extinsă, dacă este cazul). Ulterior, enzimele hepatice și bilirubina trebuie monitorizate (la fiecare 1 - 4 luni), conform practicii standard pentru gestionarea pacientului și conform indicațiilor clinice. Dacă se observă creșteri ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) și afectări hepatice induse medicamentos, tratamentul cu mirikizumab trebuie întrerupt până când acest diagnostic este exclus.

Înainte de a se iniţia terapia cu mirikizumab, trebuie finalizate toate imunizările corespunzătoare în conformitate cu recomandările actuale privind imunizarea. Utilizarea vaccinurilor cu virus viu la pacienţii trataţi cu mirikizumab trebuie evitată. Nu sunt disponibile date cu privire la răspunsul la vaccinuri vii sau inactivate.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doza de 300 mg, adică este practic 'fără sodiu'.

Dacă este preparată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), cantitatea de sodiu adusă de diluant va varia de la 177 mg (pentru o pungă de 50 ml) la 885 mg (pentru o pungă de 250 ml), echivalent la 9-44 % din doza zilnică maximă recomandată de OMS. Aceasta este în plus față de cantitatea conținută de medicament.

Acest medicament conţine aproximativ 54 mg de sodiu per doză de 900 mg, echivalent cu 2,7 % din doza maximă recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Dacă este preparată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), cantitatea de sodiu adusă de diluant va varia de la 195 mg (pentru o pungă de 100 ml) la 726 mg (pentru o pungă de 250 ml), echivalent la 10-36 % din doza zilnică maximă recomandată de OMS. Aceasta este în plus față de cantitatea conținută de medicament.

Polisorbat

Acest medicament conţine 0,5 mg/ml de polisorbat 80 în fiecare flacon, echivalent cu 7,5 mg pentru doza de inducţie pentru tratamentul colitei ulcerative şi echivalent cu 22,5 mg pentru doza de inducţie pentru tratamentul bolii Crohn. Polisorbatul poate determina reacţii alergice.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

În studiile clinice, administrarea corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare orale concomitent cu mirikizumab nu a influenţat siguranţa tratamentului cu mirikizumab.

Analizele datelor farmacocinetice populaţionale au indicat că administrarea concomitentă a 5-AAS (5-acid aminosalicilic), corticosteroizilor sau medicamentelor imunomodulatoare orale (azatioprină, 6-mercaptopurină, tioguanină şi metotrexat) nu are niciun impact asupra clearance-ului mirikizumab.

Femeile la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă eficientă de contracepție în timpul tratamentului și timp de cel puțin 10 săptămâni după tratament.

Există date limitate privind folosirea mirikizumab la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.

5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Omvoh în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă mirikizumab se excretă în laptele uman. Este cunoscut faptul că IgG umane se excretă în laptele matern în primele zile după naştere, ajungând la concentraţii scăzute la scurt timp după aceea; în consecinţă, riscul pentru sugar în scurtul interval menţionat nu poate fi exclus.

Trebuie luată o decizie dacă se întrerupe alăptarea sau se întrerupe/se abține de la terapia cu Omvoh, ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul terapiei pentru femeie.

Efectul mirikizumab asupra fertilităţii la om nu a fost evaluat (vezi pct. 5.3).

Omvoh nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost infecţiile la nivelul căilor respiratorii superioare (9,8 %, cel mai frecvent rinofaringită), cefaleea (3,2 %), erupţiile cutanate tranzitorii (1,3 %) şi reacţiile la locul injectării (10,8 %, perioada de tratament de întreţinere).

Reacţiile adverse raportate din studiile clinice (Tabelul 1) sunt prezentate conform sistemului

MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. În plus, categoria de frecvenţă corespunzătoare fiecărei reacţii se bazează pe convenţia următoare: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/ 1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000).

Tabelul 1: Reacţii adverse

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţa Reacţie adversă

Infecții și infestări Frecvente Infecții la nivelul tractului respirator superiora

Mai puțin Herpes zoster frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin Reacţii de hipersensibilitate legate de frecvente perfuzie

Tulburări musculo-scheletice și Frecvente Artalgia ale țesutului conjunctiv

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Frecvente Erupţie cutanată tranzitorieb subcutanat

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente Reacţii la locul injectăriic locului de administrare Mai puțin Reacții la locul perfuzăriid frecvente

Investigaţii diagnostice Mai puţin Valori crescute ale frecvente alaninaminotransferazei

Mai puţin Valori crescute ale frecvente aspartataminotransferazei a Includ: sinuzită acută, COVID-19, rinofaringită, disconfort orofaringian, durere orofaringiană, faringită, rinită, sinuzită, amigdalită, infecţie de tract respirator superior şi infecţie virală de tract respirator superior. b Include: erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată maculară, erupţie cutanată maculo-papuloasă, erupţie cutanată papuloasă şi erupţie cutanată pruriginoasă. c Raportate în timpul tratamentului de întreţinere cu mirikizumab, în care acesta a fost administrat sub formă de injecţii subcutanate. d Raportate în timpul tratamentului de întreţinere cu mirikizumab, în care acesta a fost administrat sub formă de perfuzie.

Reacţii de hipersensibilitate asociate perfuzării (tratament de inducţie)

Reacţiile de hipersensibilitate asociate perfuzării au fost raportate la 0,4 % dintre pacienţii trataţi cu mirikizumab. Toate reacţiile de hipersensibilitate asociate perfuzării au fost raportate ca non-grave.

Reacţiile la locul injectării (tratament de întreţinere)

Reacţiile la locul injectării au fost raportate la 10,8 % dintre pacienţii trataţi cu mirikizumab. Cele mai frecvente reacţii au fost durerea la locul injectării, reacţia cutanată la locul injectării şi eritemul la locul injectării. Aceste simptome au fost raportate ca non-grave, uşoare şi de natură tranzitorie.

Rezultatele descrise mai sus au fost obținute cu formula inițială a Omvoh. Într-un studiu dublu-orb, cu 2 brațe, randomizat, cu doză unică, în paralel, la 60 de subiecți sănătoși, comparând 200 mg mirikizumab (2 injecții de 100 mg într-o seringă preumplută) din formula inițială cu formula revizuită, s-au obținut scoruri de durere VAS semnificativ mai mici din punct de vedere statistic cu formula revizuită (12,6) față de formula inițială (26,1) la 1 minut după injectare.

În primele 12 săptămâni, creşterea valorilor ALT a fost raportată la 0,6 % dintre pacienţii trataţi cu mirikizumab. Creşterea valorilor AST a fost raportată la 0,4 % dintre pacienţii trataţi cu mirikizumab. Toate reacţiile adverse raportate au fost uşoare până la moderate ca severitate şi nu au fost grave.

În cadrul tuturor perioadelor de tratament din programul de dezvoltare clinică în colita ulcerativă şi boala Crohn (inclusiv perioadele de control cu placebo şi cele cu tratament deschis de inducţie şi de întreţinere) s-au înregistrat creşteri ale ALT de până la ≥ 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) (2,3 %), ≥ 5 ori LSVN (0,7 %) şi ≥ 10 ori LSVN (0,2 %) şi ale valorilor AST de până la ≥ 3 ori LSVN (2,2 %), ≥ 5 ori LSVN (0,8 %) şi ≥ 10 ori LSVN (0,1 %) la pacienţii cărora li s-a administrat mirikizumab (vezi pct. 4.4). Aceste creşteri au fost înregistrate concomitent sau nu cu creşteri ale bilirubinei totale.

În studiile pentru colita ulcerativă, în contextul a 12 luni de tratament, până la 23 % dintre pacienţii trataţi cu mirikizumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament, în majoritatea cazurilor cu titru scăzut şi pozitivi pentru activitate neutralizantă. Titrurile mai crescute de anticorpi, identificate la 2 % dintre subiecţii trataţi cu mirikizumab, s-au asociat cu scăderi ale concentraţiilor serice de mirikizumab şi cu diminuarea răspunsului clinic.

În studiile pentru boala Crohn, în contextul a 12 luni de tratament, până la 12,7 % dintre pacienţii trataţi cu mirikizumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament, în majoritatea cazurilor cu titru scăzut şi pozitivi pentru activitate neutralizantă. Nu au fost identificare efecte semnificative clinic ale anticorpilor anti-medicament asupra farmacocineticii sau eficacităţii mirikizumab.

În studiile pentru colita ulcerativă sau boala Crohn, nu s-a identificat nicio corelaţie între prezenţa anticorpilor anti-mirikizumab şi evenimentele de hipersensibilitate sau evenimentele adverse legate de injectare.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice au fost administrate doze de mirikizumab de până la 2400 mg pe cale intravenoasă şi de până la 500 mg pe cale subcutanată, fără apariţia de toxicităţi care să limiteze doza. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru apariţia semnelor şi simptomelor de reacţii adverse, cu iniţierea imediată a tratamentului de simptomatic corespunzător.

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de interleukine, codul ATC: L04AC24.

Mirikizumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip IgG4, cu acţiune împotriva interleukinei-23 (IL-23), care se leagă cu grad înalt de afinitate şi specificitate de subunitatea p19 a citokinei IL-23 umane şi inhibă interacţiunea acesteia cu receptorul său.

IL-23, o citokină de reglare, afectează diferenţierea, expansiunea şi supravieţuirea subseturilor de limfocite T (de exemplu, a limfocitelor Th17 şi Tc17) şi a subseturilor de celule ale sistemului imun înnăscut, care reprezintă surse ale citokinelor efectoare, inclusiv IL-17A, IL-17F şi IL-22, care declanşează afecţiunile inflamatorii. La om, s-a demonstrat că blocarea selectivă a IL-23 normalizează producţia acestor citokine.

Biomarkerii proinflamatori au fost măsuraţi în cadrul studiilor de fază 3 privind colita ulcerativă şi boala Crohn. Mirikizumab administrat intravenos la fiecare 4 săptămâni pe parcursul regimului de inducţie a redus semnificativ valorile calprotectinei fecale şi ale proteinei C reactive de la momentul iniţial până în săptămâna 12.

De asemenea, mirikizumab administrat subcutanat o dată la 4 săptămâni în cadrul regimului de întreţinere a redus semnificativ valorile calprotectinei fecale şi ale proteinei C reactive (CRP) pe parcursul de până la 52 de săptămâni.

Eficacitatea şi siguranța mirikizumab au fost evaluate la pacienţi adulţi cu forme moderate până la severe de colită ulcerativă activă, în cadrul a două studii randomizate multicentrice, dublu-orb, controlate cu placebo. Pacienţii înrolaţi aveau diagnostic confirmat de colită ulcerativă de cel puţin 3 luni şi activitate a bolii moderată până la severă, definită printr-un scor Mayo modificat cuprins între 4 şi 9, inclusiv subscor Mayo endoscopic ≥ 2. Pacienţii trebuie să fi prezentat eşec terapeutic (definit prin pierderea răspunsului, răspuns inadecvat sau intoleranţă) la tratamentul cu corticosteroizi sau imunomodulatori (6-mercaptopurină, azatioprină) sau cu minimum un biologic (un antagonist TNFα şi/sau vedolizumab) sau cu tofacitinib.

LUCENT-1 a fost un studiu asupra regimului de inducţie intravenos cu o durată a tratamentului de 12 săptămâni, urmat de un studiu de 40 săptămâni privind regimul de întreţinere subcutanat, cu retragerea randomizată a tratamentului (LUCENT-2), totalizând cel puţin 52 de săptămâni de terapie.

Vârsta medie a fost de 42,5 ani, 7,8 % dintre pacienţi având vârsta ≥ 65 ani şi 1,0 %, vârsta ≥ 75 ani.

O proporţie de 59,8 % a fost de sex masculin şi 40,2 %, de sex feminin; 53,2 % au avut boală activă severă cu un scor Mayo modificat de 7 până la 9.

Rezultatele cu privire la eficacitate prezentate pentru studiile LUCENT-1 şi LUCENT-2 s-au bazat pe interpretarea la nivel central a rezultatelor endoscopice şi histologice.

LUCENT-1 a inclus 1162 pacienţi în cadrul populaţiei pentru evaluarea primară a eficacităţii.

Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi câte o doză de 300 mg de mirikizumab în perfuzie intravenoasă sau placebo în săptămâna 0, săptămâna 4 şi săptămâna 8, rata de alocare a tratamentului fiind de 3:1. Criteriul principal de evaluare în studiul privind regimul de inducţie a fost proporţia subiecţilor în remisiune clinică [scor Mayo modificat (MMS) definit prin: subscor pentru frecvenţa scaunelor (stool frequency, SF) = 0 sau 1 cu o scădere de ≥ 1 punct faţă de valorile iniţiale, un subscor pentru rectoragie (rectal bleeding, RB) = 0 şi subscor endoscopic (endoscopic subscore,

ES) = 0 sau 1 (cu excluderea friabilităţii)] în săptămâna 12.

Pacienţii din cadrul acestor studii au putut primi alte tratamente concomitente, printre care aminosalicilaţi (74,3 %), agenţi imunomodulatori (24,1 %, precum azatioprină, 6-mercaptopurină sau metotrexat) şi corticosteroizi orali (39,9 %; doză zilnică de prednison de până la 20 mg sau doze echivalente) în doze stabile, atât anterior, cât şi în timpul perioadei de inducţie. Dozele de corticosteroizi orali conform protocolului au fost scăzute după perioada de inducţie.

De la nivelul populaţiei pentru evaluarea primară a eficacităţii, 57,1 % nu fuseseră trataţi anterior cu biologice şi cu tofacitinib, 41,2% prezentaseră eşec terapeutic la tratamentul cu un biologic sau cu tofacitinib, 36,3 % la cel puţin o terapie anti-TNF anterioară, 18,8 % la tratamentul cu vedolizumab şi 3,4 % la cel cu tofacitinib. O proporţie de 20,1 % prezentase eşec la tratamentul cu mai mult de un biologic sau tofacitinib. Alţi 1,7% dintre pacienţi nu prezentaseră eşec terapeutic la tratamentul anterior cu un biologic sau cu tofacitinib.

În studiul LUCENT-1, o proporţie semnificativă a pacienţilor erau în remisiune clinică în săptămâna 12 în grupul tratat cu mirikizumab comparativ cu placebo (Tabelul 2). Încă din săptămâna 2, pacienţii trataţi cu mirikizumab au obţinut o reducere mai mare a subscorurilor pentru RB şi scăderi ale subscorurilor pentru SF.

Tabelul 2: Rezumatul principalelor rezultate referitoare la eficacitate din studiul LUCENT-1 (în săptămâna 12, cu excepţia cazului în care este indicat altfel)

Placebo Mirikizumab i.v.

n = 294 n = 868 Diferenţa între tratamente n % n % şi IÎ 99,875% 11,1 %

Remisiune clinică*1 39 13,3 % 210 24,2 % (3,2 %, 19,1 %)c

Pacienţi netrataţi anterior cu 27/175,8 % 152/492 30,9 % - - - biologice şi inhibitori ai JAK a

Pacienţi cu eşec b la cel puţin 10/118 8,5 % 55/365,2 % - - - un biologic sau inhibitor JAK d 11,1 %

Remisiune clinică alternativă*2 43 14,6 % 222 25,6 % (3,0 %, 19,3 %)c

Pacienţi netrataţi anterior cu a 31/178,1 % 160/492 32,5 % - - - biologice şi inhibitori ai JAK

Pacienţi cu eşec b la cel puţin 10/118 8,5 % 59/366,3 % - - - un biologic sau inhibitor JAK d 21,4 %

Răspuns clinic*3 124 42,2 % 551 63,5 % (10,8 %, 32,0 %)c

Pacienţi netrataţi anterior cu a 86/171 50,3 % 345/492 70,1 % - - - biologice şi inhibitori ai JAK

Pacienţi cu eşec b la cel puţin 35/118 29,7 % 197/361 54,6 % - - - un biologic sau inhibitor JAK d 15,4 %

Ameliorare endoscopică*4 62 21,1 % 315 36,3 % (6,3 %, 24,5 %)c

Pacienţi netrataţi anterior cu a 48/178,1 % 226/492 45,9 % - - - biologice şi inhibitori ai JAK

Pacienţi cu eşec b la cel puţin un biologic sau inhibitor JAK d12/118 10,2 % 85/363,5 % - - -

Remisiune simptomatică 9,2 % 5 38 12,9 % 189 21,8 % (săptămâna 4)* (1,4 %, 16,9 %)c

Pacienţi netrataţi anterior cu 26/175,2 % 120/492 24,4 % - - - biologice şi inhibitori ai JAK a

Pacienţi cu eşec b la cel puţin 10/118 8,5 % 67/368,6 % - - - un biologic sau inhibitor JAK d 17,5 %

Remisiune simptomatică*5 82 27,9 % 395 45,5 % (7,5 %, 27,6 %)c

Pacienţi netrataţi anterior cu a 57/171 33,3 % 248/492 50,4 % - - - biologice şi inhibitori ai JAK

Pacienţi cu eşec b la cel puţin d 22/118 18,6 % 139/361 38,5 % - - - un biologic sau inhibitor JAK

Ameliorare histologico- 13,4 % 6 43,9 % 235 27,1 % endoscopică a mucoasei* (5,5 %, 21,4 %)c

Pacienţi netrataţi anterior cu a 32/178,7 % 176/492 35,8 % - - - biologice şi inhibitori ai JAK

Pacienţi cu eşec b la cel puţin d 8/118 6,8 % 56/365,5 % - - - un biologic sau inhibitor JAK

Placebo Mirikizumab i.v.

n = 294 n = 868 Diferenţa între tratamente

Media Eroare Media Eroare şi IÎ 99,875%

LS standard LS standard

Severitatea urgenţei la -0,95

- 1,63 0,141 -2,59 0,083 defecaţie*7 (-1,47, -0,44)c

Pacienţi netrataţi anterior cu

- 2,08 0,174 -2,72 0,101 - - - biologice şi inhibitori ai JAK a

Pacienţi cu eşec b la cel puţin

- 0,95 0,227 -2,46 0,126 - - - un biologic sau inhibitor JAK d

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; i.v. = intravenos; LS = cele mai mici pătrate (least squares)

*1 Remisiunea clinică se bazează pe scorul Mayo modificat (MMS) şi este definită prin: subscorul pentru frecvenţa scaunelor (SF) = 0 sau 1 cu o scădere de ≥ 1 punct faţă de valorile iniţiale, subscor pentru rectoragie (RB) = 0 şi subscor endoscopic (ES) = 0 sau 1 (cu excluderea friabilităţii)

*2 Remisiunea clinică alternativă se bazează pe scorul Mayo modificat (MMS) şi este definită prin:

un subscor pentru frecvenţa scaunelor (SF) = 0 sau 1, subscor pentru rectoragie (RB) = 0 şi subscor endoscopic (ES) = 0 sau 1 (cu excluderea friabilităţii)

*3 Răspunsul clinic se bazează pe MMS şi este definit prin: o scădere a MMS de ≥ 2 puncte şi de ≥ 30 % faţă de momentul iniţial şi o scădere de ≥ 1 punct a subscorului RB faţă de valorile iniţiale sau un scor RB de 0 sau 1

*4 Ameliorarea endoscopică a fost definită prin: ES = 0 sau 1 (cu excluderea friabilităţii)

*5 Remisiunea simptomatică a fost definită prin: SF = 0 sau SF = 1 cu o scădere de ≥ 1 punct faţă de valorile iniţiale şi RB = 0

*6 Ameliorarea histologico-endoscopică a mucoasei a fost dublu definită prin: 1. ameliorare histologică, definită cu ajutorul sistemului de evaluare Geboes, cu infiltrat neutrofilic în < 5 % dintre cripte, fără distrugerea criptelor şi fără eroziuni, ulceraţii sau ţesut de granulaţie. 2.

ameliorare endoscopică, definită ca ES = 0 sau 1 (cu excluderea friabilităţii).

*7 Modificarea faţă de valorile iniţiale a scorului pe Scala de Evaluare Numerică a Urgenţei la defecaţie a) Un număr suplimentar de 5 pacienţi pe placebo şi 15 pacienţi trataţi cu mirikizumab au fost expuşi anterior la un biologic sau inhibitor JAK, fără a prezenta eşec terapeutic.

b) Pierderea răspunsului, răspuns inadecvat sau intoleranţă la tratament.

c) p < 0,001 d) Rezultatele obţinute cu mirikizumab în subgrupul pacienţilor care au prezentat eşec terapeutic la mai mult de un biologic sau inhibitor JAK au fost consecvente cu cele de la nivelul populaţiei generale.

LUCENT-2 a evaluat 544 de pacienţi din 551 de pacienți care au obţinut răspuns clinic în urma tratamentului cu mirikizumab în studiul LUCENT-1 în săptămâna 12 (vezi Tabelul 2). Pacienţii au fost rerandomizaţi în raport de 2 la 1 pentru a primi fie regimul de întreţinere cu doze de 200 mg de mirikizumab pe cale subcutanată, fie placebo, la intervale de 4 săptămâni pe o perioadă de 40 de săptămâni (totalizând 52 de săptămâni de la iniţierea tratamentului de inducţie). Obiectivul primar pentru studiul de întreținere a fost proporția de subiecți în remisie clinică (aceeași definiție ca și în

LUCENT-1) în săptămâna 40. O condiţie preliminară la înrolarea în studiul LUCENT-2 a fost scăderea treptată a dozelor de corticosteroizi în cazul pacienţilor care primeau corticosteroizi în studiul LUCENT-1. În săptămâna 40, proporţii semnificativ mai mari de pacienţi erau în remisiune clinică în grupul de tratament cu mirikizumab decât în cel cu administrare de placebo (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3: Rezumatul principalelor rezultate cu privire la eficacitate din studiul LUCENT-2 (săptămâna 40; la 52 de săptămâni de la iniţierea tratamentului de inducţie)

Diferenţă între

Placebo Mirikizumab SC tratamente şi IÎ n = 179 n = 365 95% n % n % 23,2 %

Remisiune clinică*1 45 25,1 % 182 49,9 % (15,2 %, 31,2 %)c

Pacienţi netrataţi anterior cu a 35/114 30,7 % 118/229 51,5 % - - - biologice şi inhibitori ai JAK

Pacienţi cu eşec b la cel puţin d 10/64 15,6 % 59/128 46,1 % - - - un biologic sau inhibitor JAK 24,1 %

Remisiune clinică alternativă*2 47 26,3 % 189 51,8 % (16,0 %, 32,2 %)c

Pacienţi netrataţi anterior cu a 37/114 32,5 % 124/229 54,1 % - - - biologice şi inhibitori ai JAK

Pacienţi cu eşec b la cel puţin d 10/64 15,6 % 60/128 46,9 % - - - un biologic sau inhibitor JAK

Menţinerea remisiunii clinice 24,8 % 3 24/65 36,9 % 91/143 63,6 % până în săptămâna 40* (10,4 %, 39,2 %)c

Pacienţi netrataţi anterior cu 22/47 46,8 % 65/104 62,5 % - - - biologice şi inhibitori ai JAK a

Pacienţi cu eşec b la cel puţin 2/18 11,1 % 24/36 66,7 % - - - un biologic sau inhibitor JAK d 21,3 %

Remisiune fără corticoterapie*4 39 21,8 % 164 44,9 % (13,5 %, 29,1 %)c

Pacienţi netrataţi anterior cu 30/114 26,3 % 107/229 46,7 % - - - biologice şi inhibitori ai JAK a

Pacienţi cu eşec b la cel puţin d 9/64 14,1 % 52/128 40,6 % - - - un biologic sau inhibitor JAK 28,5 %

Ameliorare endoscopică*5 52 29,1 % 214 58,6 % (20,2 %, 36,8 %)c

Pacienţi netrataţi anterior cu a 39/114 34,2 % 143/229 62,4 % - - - biologice şi inhibitori ai JAK

Pacienţi cu eşec b la cel puţin 13/64 20,3 % 65/128 50,8 % - - - un biologic sau inhibitor JAK d

Remisiune histologico- 19,9 % 6 39 21,8 % 158 43,3 % endoscopică la nivelul mucoasei* (12,1 %, 27,6 %)c

Pacienţi netrataţi anterior cu a 30/114 26,3 % 108/229 47,2 % - - - biologice şi inhibitori ai JAK

Pacienţi cu eşec b la cel puţin 9/64 14,1 % 46/128 35,9 % - - - un biologic sau inhibitor JAK d

Remiterea simptomului de 18,1 % 7 43/172 25,0 % 144/336 42,9 % urgenţă la defecaţie* (9,8 %, 26,4 %)c

Pacienţi netrataţi anterior cu 31/108 28,7 % 96/206 46,6 % - - - biologice şi inhibitori ai JAK a

Pacienţi cu eşec b la cel puţin 12/63 19,0 % 43/122 35,2 % - - - un biologic sau inhibitor JAK d

Placebo Mirikizumab SC n = 179 n = 365 Diferenţă între Valoa Eroare Eroare tratamente şi IÎ

Valoare re standar standar 95% medie medie d d

Severitatea urgenţei la -1,06 8 -2,74 0,202 -3,80 0,139 defecaţie* (-1,51, -0,61)c

Pacienţi netrataţi anterior cu

- 2,69 0,233 -3,82 0,153 - - - biologice şi inhibitori ai JAK a

Pacienţi cu eşec b la cel puţin

- 2,66 0,346 -3,60 0,228 - - - un biologic sau inhibitor JAK d

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; s.c. = subcutanat; LS = cele mai mici pătrate (least squares)

*1, 2 Vezi notele de subsol la Tabelul 2

*3 Proporţia pacienţilor care continuă să fie în remisiune clinică în săptămâna 40 dintre pacienţii în remisiune clinică în săptămâna 12, remisiunea clinică fiind definită prin: subscorul pentru frecvenţa scaunelor (SF) = 0 sau SF= 1 cu o scădere de ≥ 1 punct faţă de valorile iniţiale din perioada de inducţie, subscor pentru rectoragie (RB) = 0 şi subscor endoscopic (ES) = 0 sau 1 (cu excluderea friabilităţii)

*4 Remisiune în absenţa corticoterapiei şi a intervenţiei chirurgicale, definită prin: remisiune clinică în săptămâna 40 şi remisiune simptomatică în săptămâna 28, în absenţa tratamentului cu corticosteroizi pe o perioadă de ≥ 12 săptămâni înainte de săptămâna 40

*5 Ameliorarea endoscopică a fost definită prin: ES = 0 sau 1 (cu excluderea friabilităţii)

*6 Remisiunea histologico-endoscopică la nivelul mucoasei, dublu definită prin: 1. remisiune histologică, definită prin subscoruri Geboes de 0 pentru gradele: 2b (neutrofile în lamina propria), 3 (neutrofile în epiteliu), 4 (distrugerea criptelor) şi 5 (eroziuni şi ulceraţie) şi 2. scor endoscopic Mayo de 0 sau 1 (cu excluderea friabilităţii)

*7 Scor conform Scalei de Evaluare Numerică (SEN) de 0 sau 1 la pacienţii cu scor SEN pentru urgenţa la defecaţie ≥ 3 la momentul înrolării în studiul LUCENT-1

*8 Modificarea faţă de valorile iniţiale a scorului pe SEN a Urgenţei la defecaţie a) În plus, 1 pacient pe placebo şi 8 pacienţi trataţi cu mirikizumab au fost expuşi anterior la un biologic sau inhibitor JAK, fără a prezenta eşec terapeutic.

b) Pierderea răspunsului, răspuns inadecvat sau intoleranţă la tratament.

c) p < 0,001 d) Rezultatele obţinute cu mirikizumab în subgrupul pacienţilor care au prezentat eşec terapeutic la mai mult de un biologic sau inhibitor JAK au fost consecvente cu cele de la nivelul populaţiei generale.

Profilul de eficacitate şi siguranţă al mirikizumab a fost consecvent la nivelul tuturor subgrupurilor, care au fost delimitate la momentul iniţial în funcţie de vârstă, greutate corporală, severitatea activităţii bolii şi regiunea geografică. Mărimea efectului poate varia.

În săptămâna 40, o proporţie mai mare a pacienţilor prezentau răspuns clinic (definit printr-o scădere a MMS de ≥ 2 puncte şi de ≥ 30 % faţă de momentul iniţial, precum şi printr-o scădere de ≥ 1 punct a subscorului RB faţă de valorile iniţiale sau un scor RB de 0 sau 1) în grupul respondenţilor la mirikizumab care au fost rerandomizaţi la mirikizumab (80 %) comparativ cu grupul respondenţilor la mirikizumab rerandomizaţi pe bratul placebo (49 %).

Dintre pacienţii trataţi cu mirikizumab care nu prezentau răspuns în săptămâna 12 a studiului

LUCENT-1 şi care au primit în regim deschis 3 doze suplimentare de 300 mg de mirikizumab intravenos o dată la 4 săptămâni (Q4W), 53,7 % au obţinut răspuns clinic în săptămâna 12 a studiului

LUCENT-2 şi 52,9 % dintre pacienţii trataţi cu mirikizumab au trecut la regimul de întreţinere cu doze de 200 mg de mirikizumab subcutanat la intervale de 4 săptămâni. Dintre aceşti pacienţi, 72,2 % au obţinut răspuns clinic şi 36,1 % se aflau în remisiune clinică în săptămâna 40.

Recuperarea efectului terapeutic după pierderea răspunsului la tratamentul de întreţinere cu mirikizumab (LUCENT-2) 19 pacienţi la care s-a înregistrat o primă pierdere a răspunsului la tratament (5,2 %) între săptămânile 12 şi 28 ale studiului LUCENT-2 au primit tratament de salvare în regim deschis cu mirikizumab 300 mg intravenos o dată la 4 săptămâni, în total 3 doze; 12dintre aceştia (63,2 %) au obţinut răspuns simptomatic şi 7 pacienți (36,8 %) se aflau în remisiune simptomatică după 12 săptămâni.

Normalizarea aspectului endoscopic al mucoasei a fost definită printr-un scor Mayo endoscopic de 0.

În săptămâna 40 a studiului LUCENT-2, normalizarea endoscopică a fost obţinută de 81/365 (22,2 %) dintre pacienţii trataţi cu mirikizumab şi de 24/179 (13,4 %) dintre pacienţii grupului în care s-a administrat placebo.

În săptămâna 12, la proporţii mai mari de pacienţi din grupul tratat cu mirikizumab s-a observat îmbunătăţirea aspectului histologic (39,2 %) comparativ cu grupul pacienţilor din grupul cu placebo (20,7 %). Remisiunea histologică în săptămâna 40 a fost observată la mai mulţi pacienţi din grupul cu mirikizumab (48,5 %) decât în cel cu placebo (24,6 %).

Menţinerea stabilă a remisiunii simptomatice a fost definită prin proporţia pacienţilor aflaţi în remisiune simptomatică la cel puţin 7 din 9 vizite din săptămâna 4 până în săptămâna 36 şi a celor în remisiune simptomatică în săptămâna 40 dintre pacienţii studiului LUCENT-1 cu remisiune simptomatică şi răspuns clinic în săptămâna 12. În săptămâna 40 a studiului LUCENT-2, proporţia pacienţilor în remisiune simptomatică stabilă a fost mai mare în grupul tratat cu mirikizumab (69,7 %) comparativ cu placebo (38,4 %).

În săptămâna 12 a LUCENT 1, pacienţii cărora li s-a administrat mirikizumab au raportat ameliorări semnificativ mai mari relevante din punct de vedere clinic la scorul total pe Chestionarul de evaluare a bolii intestinale inflamatorii (Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) (p ≤ 0,001) în comparație cu placebo. Răspunsul IBDQ a fost definit ca o îmbunătățire cu cel puțin 16 puncte față de valoarea inițială a scorului IBDQ, iar remisiunea IBDQ a fost definită ca un scor de cel puțin 170. În săptămâna 12 de LUCENT 1, 57,5 % dintre pacienții tratați cu mirikizumab au obținut remisiune

IBDQ față de 39,8 % cu placebo (p < 0,001) și 72,7 % dintre pacienții tratați cu mirikizumab au obținut răspuns IBDQ față de 55,8 % în cazul placebo. În LUCENT 2 în săptămâna 40, 72,3 % dintre pacienții tratați cu mirikizumab au obținut menținerea remisiunii IBDQ față de 43,0 % pacienții tratați cu placebo și 79,2 % dintre pacienții tratați cu mirikizumab au obținut răspuns IBDQ față de 49,2 % dintre pacienții tratați cu placebo.

La pacienţii trataţi cu mirikizumab în studiul LUCENT-1 au fost observate scăderi ale severităţii urgenţei la defecaţie încă din săptămâna 2. Pacienţii cărora li s-a administrat mirikizumab au obţinut o remisiune semnificativă a simptomului de urgenţă la defecaţie comparativ cu pacienţii grupului pe placebo în săptămâna 12 a studiului LUCENT-1 (22,1 % comparativ cu 12,3 %) şi în săptămâna 40 a studiului LUCENT-2 (42,9% comparativ cu 25 %). Pacienţii trataţi cu mirikizumab au obţinut ameliorări semnificative ale stării de oboseală chiar din săptămâna 2 a studiului LUCENT-1, iar îmbunătăţirile s-au menţinut la săptămâna 40 a studiului LUCENT-2. Încă din săptămâna 4 s-a constatat, de asemenea, o reducere semnificativ mai mare a durerii abdominale.

Până în săptămâna 12 a studiului LUCENT-1, proporţia pacienţilor care a necesitat spitalizare pentru colită ulcerativă a fost de 0,3 % (3/868) în grupul de tratament cu mirikizumab şi de 3,4 % (10/294) în cel cu administrare de placebo. Intervenţiile chirurgicale pentru CU au fost raportate la 0,3 % (3/868 ) dintre pacienţii trataţi cu mirikizumab şi la 0,7 % (2/294 ) dintre pacienţii grupului în care s-a administrat placebo. În studiul LUCENT-2 nu au existat cazuri de spitalizare şi nici de intervenţie chirurgicală pentru CU în braţul de tratament cu mirikizumab.

Eficacitatea şi siguranța mirikizumab au fost evaluate într-un studiu clinic, VIVID-1, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți adulți cu boală Crohn activă moderată până la severă, care au avut un răspuns inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranță la corticosteroizi, imunomodulatori (de exemplu azatioprină, 6-mercaptopurină) sau un tratament biologic (de exemplu antagonist TNFα sau antagonist al receptorilor de integrină). Acesta a fost un studiu asupra regimului de inducție intravenos cu o durată a tratamentului de 12 săptămâni, urmat de un studiu de 40 săptămâni privind regimul de întreţinere subcutanat. Acest studiu a inclus, de asemenea, un braț comparator cu ustekinumab în perioadele de inducție și întreținere.

VIVID-1

În VIVID-1, eficacitatea a fost evaluată la 1065 de pacienți care au fost randomizați 6:3:2 pentru a li se administra mirikizumab 900 mg prin perfuzie intravenoasă (i.v.) în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8, urmată de o doză de întreținere de 300 mg prin injecție subcutanată (s.c.) în săptămâna 12 și apoi la fiecare 4 săptămâni (Q4W) timp de 40 săptămâni, ustekinumab aproximativ 6 mg/kg prin administrare i.v. în săptămâna 0, urmată de administrarea a 90 mg SC la fiecare 8 săptămâni (Q8W) începând cu săptămâna 8 sau placebo. Pacienții randomizați pe brațul placebo la momentul inițial care au obținut un răspuns clinic prin rezultatul raportat de pacient (PRO) în săptămâna 12 (definit ca o scădere cu cel puțin 30% a frecvenței scaunelor (SF) și/sau a durerii abdominale (AP), niciunul dintre scoruri nu s-a înrăutățit față de valoarea inițială) au rămas pe brațul placebo. Pacienții randomizați pe brațul placebo la momentul inițial care au obținut un răspuns clinic prin Rezultatul

Raportat de Pacient (PRO) în săptămâna 12 (definit ca o scădere cu cel puțin 30% a frecvenței scaunelor (SF) și/sau a durerii abdominale (AP), niciunul dintre scoruri nu s-a înrăutățit față de valoarea inițială) au rămas la placebo. Pacienții randomizați pe brațul placebo la momentul inițial care nu au obținut răspuns clinic prin PRO în săptămâna 12 au primit mirikizumab 900 mg prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 12, săptămâna 16 și săptămâna 20, urmată de o doză de întreținere de 300 mg Q4W SC în săptămâna 24 până în săptămâna 48.

Activitatea bolii la momentul inițial a fost evaluată prin (1) media zilnică neponderată a SF (2), media zilnică neponderată AP (variind de la 0 la 3) și (3) scorul endoscopic simplu pentru boala

Crohn (SES-CD) (variind de la 0 la 56).

BC activă moderat până la severă a fost definită de SF ≥4 și/sau AP ≥2 și SES-CD ≥7 (interpretare centrală) pentru pacienții cu boală ilealocolonică și colonică izolată sau ≥4 pentru pacienții cu boală ileală izolată. La momentul inițial, pacienții au avut o SF mediană de 6, AP de 2 și SES-CD de 12.

Pacienții au avut o vârstă medie de 36 de ani (interval 18 până la 76 de ani); 45 % au fost de sex feminin; și 72% au fost de rasă caucaziană, 25% de rasă asiatică, 2% de rasă neagră și 1% de altă rasă. Pacienților li s-a permis să utilizeze doze stabile de corticosteroizi, imunomodulatori (de exemplu, 6-mercatopurină, azatioprină sau metotrexat) și/sau aminosalicilați. La momentul inițial, 31% dintre pacienți au primit corticosteroizi orali, 27% au primit imunomodulatori și 44% au primit aminosalicilați.

La momentul inițial, 49% au avut o pierdere a răspunsului, un răspuns inadecvat sau intoleranță la una sau mai multe terapii biologice (eșec biologic anterior); 46% dintre pacienți au avut eșec la inhibitorii TNFα și 11% au avut eșec tratamentul cu vedolizumab.

Obiectivele co-primare ale VIVID-1 au fost (1) răspunsul clinic al PRO în săptămâna 12 și răspunsul endoscopic în săptămâna 52 față de placebo și (2) răspunsul clinic al PRO în săptămâna 12 și remisiunea clinică prin indicele de activitate a bolii Crohn (CDAI) în săptămâna 52; rezultatele pentru criteriile finale co-primare și criteriile secundare majore în săptămâna 52 față de placebo sunt prezentate în tabelul 4.

Obiectivele secundare majore în săptămâna 12 versus placebo sunt prezentate în tabelul 5.

Tabelul 4. Proporția pacienților cu boala Crohn care îndeplinesc criteriile de evaluare a ef icacității în VIVID-1 în săptămâna 52

Placebo Mirikizumab Diferenţa între n=199 300 mg injecţie tratament şi s.c.a placebob n=579 (IÎ 99.5%) n % n %

Criterii co-primare de evaluare

Răspuns clinic prin PROc în săptămâna 12 18/199 9 % 220/579 38 % 29%e (21 %, 37 %) și răspuns endoscopicd în săptămâna 52

Fără eșec anterior cu biologice 12/102 12 % 117/298 39 %

Cu eșec anterior cu biologicef 6/97 6 % 103/281 37 %

Răspuns clinic prin PROc în săptămâna 12 39/199 20 % 263/579 45 % 26 %e (16 %, 36 %) și remisiune clinică prin CDAIg în săptămâna 52

Fără eșec anterior cu biologice 27/102 27 % 141/298 47 %

Cu eșec anterior cu biologicef 12/97 12 % 122/281 43 %

Criterii finale suplimentare

Răspuns endoscopic la săptămânad 52 18/199h 9 % 280/579 48 % 39 %e (31 %, 47 %)

Fără eșec anterior cu biologice 12/102h 12 % 154/298 52 %

Cu eșec anterior cu biologicef 6/97h 6 % 126/281 45 %

Remisiune clinică prin CDAIh în 39/199h 20 % 313/579 54 % 35 %e (25 %, 44 %) săptămâna 52

Fără eșec anterior cu biologice 27/102h 27 % 169/298 57 %

Cu eșec anterior cu biologicef 12/97h 12 % 144/281 51 %

Răspuns clinic prin PROc în săptămâna 12 39/199 20 % 263/579 45 % 26 %e (16 %, 36 %) și remisiune clinică prin PROi în săptămâna 52

Răspuns clinic prin PROc în săptămâna 12 8/199 4 % 136/579 24 % 19 %e (13 %, 26 %) și remisiune endoscopicăj în săptămâna 52

Răspuns clinic prin PROc în săptămâna 12 37/199 19 % 253/579 44 % 25 %e (15 %, 35 %) și remisiune clinică fără corticoterapie prin CDAIg, k în săptămâna 52

Abrevieri: AP = dureri abdominale; CDAI = Indicele de activitate a bolii Crohn; IÎ = interval de încredere; PRO = 2 dintre itemii raportați de pacienți din CDAI (SF și AP); SES CD = scor endoscopic simplu pentru boala Crohn; SF = frecvența scaunului.

a După administrarea mirikizumab 900 mg sub formă de perfuzie intravenoasă în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8, pacienților li s-a administrat mirikizumab 300 mg sub formă de injecție

SC în săptămâna 12 și apoi la fiecare 4 săptămâni timp de până la 40 de săptămâni suplimentare.

b Pentru criteriile de evaluare binare, diferența de tratament ajustată s-a bazat pe metoda

Cochran-Mantel-Haenszel ajustată pentru covariabilele inițiale.

c Răspunsul clinic al PRO este definit ca o scădere de cel puțin 30% a SF și/sau AP și niciunul nu a obținut un scor mai slab decât valoarea inițială.

d Răspunsul endoscopic este definit ca o reducere de ≥50% față de valoarea inițială a scorului total al SES CD, pe baza interpretării centrale.

e p <0,000001 f Eșecul biologic anterior include pierderea răspunsului, răspunsul inadecvat sau intoleranța la una sau mai multe terapii biologice (de exemplu, antagonist TNFα sau antagonist al receptorilor de integrină).

g Remisiunea clinică prin CDAI este definită ca scorul total CDAI < 150.

h Dimensiunea eșantionului placebo include toți pacienții randomizați la placebo la momentul inițial.

Pacienții cu placebo care nu au obținut răspuns clinic prin PRO în săptămâna 12 au fost considerați non-respondenți în săptămâna 52.

i Remisiunea clinică prin PRO este definită ca SF ≤3 și nu mai rea decât valoarea inițială (conform Bristol Stool Scale Category 6 sau 7) și AP ≤1 și nu mai rea decât valoarea inițială.

j Remisiunea endoscopică este definită ca scorul total SES CD ≤4 și o reducere de cel puțin 2 puncte față de valoarea inițială și niciun subscor >1 în nicio variabilă individuală, pe baza interpretării centrale.

k Fără corticoterapie este definit ca pacienți care au fost fără corticosteroizi din săptămâna 40 până în săptămâna 52.

Remisiunea urgenței intestinale

Remisia urgenței intestinale a fost evaluată în timpul VIVID-1 cu o scară numerică de evaluare a urgenței (NRS) de la 0 la 10. O proporție mai mare de pacienți cu un scor mediu săptămânal NRS de urgență inițial ≥3 tratați cu mirikizumab comparativ cu placebo au obținut un răspuns clinic prin

PRO în săptămâna 12 și un scor mediu săptămânal NRS de urgență de ≤ 2 în săptămâna 52 (33% față de 11%).

Tabelul 5. Proporția pacienților cu boala Crohn care îndeplinesc criteriile finale de eficacitate în VIVID -1 în săptămâna 12

Criteriu final Placebo Mirikizumab Diferența de n=199 900 mg tratament față de IV soluție Placebob perfuzabilăa (IÎ 99,5%) n=579 n % n %

Răspuns clinic prin PROc 103/199 52 % 409/579 71 % 19 %e (8 %, 30 %)

Remisiune clinică prin CDAIg 50/199 25 % 218/579 38 % 12 %f (2 %, 23 %)

Răspuns endoscopicd 25/199 13 % 188/579 32 % 20 %e (11 %, 28 %)

Remisiune endoscopicăj 14/199 7 % 102/579 18 % 11 %f (4 %, 17 %)

Modificarea față de valoarea inițială a Media LS SE Media LS SE

FACIT-obosealăh 2,6 0,61 5,9 0,36 3,2f (1,2, 5,2)

Abrevieri: FACIT-fatigue = Evaluarea funcțională a terapiei bolilor cronice - oboseală; media LS = media celor mai mici pătrate; SE = eroare standard; altele: vezi tabelul 4 de mai sus.

a Săptămânile 0, 4, 8 b A se vedea tabelul 4. Vezi și nota de subsol h de mai jos.

c, d, e, g, j vezi tabelul 4 f Valoarea p <0,005 h Pentru modificarea față de momentul inițial a oboselii FACIT, mediile LS și diferența de tratament s-au bazat pe modelul ANCOVA ajustat pentru oboseala FACIT inițială și alte covariabile.

La momentul inițial, valorile medii ale oboselii FACIT au fost similare între grupurile de tratament și au variat de la 32,3 la 31,5.

Îmbunătățiri ale remisiunii clinice de către CDAI au fost observate încă din săptămâna 4 la o proporție mai mare de pacienți tratați cu mirikizumab comparativ cu placebo.

Scăderea durerii abdominale a fost observată încă din săptămâna 4 și a frecvenței scaunului încă din săptămâna 6 la pacienții tratați cu mirikizumab comparativ cu placebo.

Profilul de eficacitate și siguranță al mirikizumab a fost consecvent între subgrupuri, adică vârsta, sexul, greutatea corporală, severitatea activității bolii la momentul inițial și în regiune. Dimensiunea efectului poate varia.

Braț comparator activ

În săptămâna 52, mirikizumab a demonstrat non-inferioritate (marjă prespecificată de -10 %) față de ustekinumab la remisiunea clinică prin CDAI (mirikizumab 54 %; ustekinumab 48 %).

Superioritatea față de ustekinumab în răspunsul endoscopic din săptămâna 52 nu a fost obținută (mirikizumab 48 %, ustekinumab 46 %).

În toate cele cinci segmente intestinale, 44 % dintre pacienții tratați cu mirikizumab au atins criteriul final compus al răspunsului clinic prin PRO în săptămâna 12 și remisiunea histologică în săptămâna 52, comparativ cu 16 % dintre pacienții tratați cu placebo. Remisiunea histologică în săptămâna 52 a fost atinsă de 58 % dintre pacienți comparativ cu 49 % tratați cu ustekinumab.

În săptămâna 12, îmbunătățirea scorului din Chestionarul de evaluare a bolii intestinale inflamatorii (Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) a fost de 36,9 pentru mirikizumab și 17,4 pentru placebo;

Răspunsul IBDQ și remisiunea au fost obținute la 69 % și 52% dintre pacienții tratați cu mirikizumab față de 45 % și, respectiv, 28 % la pacienții tratați cu placebo. Aceste îmbunătățiri au fost menținute în săptămâna 52.

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Omvoh la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul colitei ulcerative și boala Crohn (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Nu a existat o acumulare aparentă a concentraţiilor serice de mirikizumab în timp atunci când acesta a fost administrat subcutanat o dată la 4 săptămâni.

Expunere

Valorile medii (coeficient de variaţie în %) ale Cmax şi ariei de sub curbă (ASC) după administrarea dozelor de inducţie (300 mg la fiecare 4 săptămâni în perfuzie intravenoasă) la pacienţi cu colită ulcerativă au fost de 99,7 µg/ml (22,7 %) şi, respectiv, 538 µg*zi/ml (34,4 %). Valorile medii (CV %) ale Cmax şi ASC după administrarea dozelor de întreţinere (200 mg la fiecare 4 săptămâni prin injectare subcutanată) au fost de 10,1 µg/ml (52,1 %) şi, respectiv, 160 µg*zi/ml (57,6 %) .

Valorile medii (coeficient de variaţie în %) ale Cmax şi ariei de sub curbă (ASC) după administrarea dozelor de inducţie (900 mg la fiecare 4 săptămâni în perfuzie intravenoasă) la pacienţi cu boala

Crohn au fost de 332 µg/ml (20,6 %) şi, respectiv, 1820 µg*zi/ml (38,1 %) µg*zi/ml. Valorile medii (CV %) ale Cmax şi ASC după administrarea dozelor de întreţinere (300 mg la fiecare 4 săptămâni prin injectare subcutanată) au fost de 13,6 µg/ml (48,1 %) şi, respectiv, 220 µg*zi/ml (55,9 %).

După administrarea subcutanată a mirikizumab pentru colita ulcerativă, Tmax mediană a fost de 5 (3,08-6,75) zile după administrarea dozei, şi biodisponibilitate absolută medie geometrică (CV%) a fost de 44 % (34 %).

După administrarea subcutanată a mirikizumab pentru boala Crohn, Tmax mediană (interval) a fost de 5 (3 până la 6,83) zile după administrarea dozei, iar biodisponibilitatea absolută medie geometrică (CV%) a fost de 36,3 % (31 %).

Locul injectării nu a influenţat semnificativ absorbţia mirikizumab.

Volumul total al mediei geometrice al distribuţiei a fost de 4,83 l (21 %) la pacienţii cu colită ulcerativă şi 4,40 l (14 %) la pacienţii cu boala Crohn.

Mirikizumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip IgG şi se aşteaptă ca acesta să fie descompus în peptide de dimensiuni mici şi aminoacizi prin mecanisme catabolice, în acelaşi mod ca

IgG de tip endogen.

În analiza farmacocineticii populaţionale, media geometrică a clearance-ului (CV %) a fost de 0,0229 l/oră (34 %) şi valoarea medie geometrică a timpului de înjumătăţire plasmatică a fost de 9,3 zile (40 %) la pacienţii cu colită ulcerativă. Media geomentrică a clearance-ului (CV %) a fost de 0,0202 l/oră (38 %) şi valoarea medie geometrică a timpului de înjumătăţire plasmatică a fost de 9,3 zile (26 %) la pacienţii cu boala Crohn. Clearance-ul este independent de doza administrată.

Mirikizumab a avut o farmacocinetică liniară, cu creşteri ale expunerii proporţionale cu dozele studiate, cuprinse între 5 şi 2400 mg în cazul administrării în perfuzie intravenoasă sau între 120 şi 400 mg, în cazul administrării sub formă de injecţii subcutanate, la pacienţii cu colită ulcerativă sau boala Crohn sau la voluntarii sănătoşi.

Analiza farmacocineticii populaţionale a indicat faptul că vârsta, sexul, greutatea corporală sau rasa/etnia nu au avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii mirikizumab (vezi şi subpct. 4.8, 'Imunogenitatea”). Dintre cei 1362 de subiecţi cu diagnostic de colită ulcerativă expuşi la mirikizumab în studiile de fază 2 şi 3, 99 (7,3 %) pacienţi au avut vârsta de 65 ani sau peste şi 11 (0,8 %) pacienţi au avut vârsta de 75 ani sau peste.

Nu s-au efectuat studii specifice de farmacologie clinică pentru evaluarea efectelor insuficienței renale sau hepatice asupra farmacocineticii mirikizumab.

La pacienţii cu colită ulcerativă, analiza farmacocineticii populaționale nu a evidenţiat niciun efect al clearance-ului creatininei (interval cuprins între 36,2 şi 291 ml/minut) sau bilirubinei totale (interval între 1,5 şi 29 µmol/l) asupra farmacocineticii mirikizumab.

La pacienţii cu boala Crohn, analiza farmacocineticii populaționale nu a evidenţiat niciun efect al clearance-ului creatininei (interval cuprins între 26,5 şi 269 ml/minut) sau bilirubinei totale (interval între 1,5 şi 36 µmol/l) asupra farmacocineticii mirikizumab.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcției de reproducere şi dezvoltării.

Nu au fost efectuate studii non-clinice pentru evaluarea potenţialului carcinogen sau mutagen al mirikizumab.

Efecte asupra fertilităţii

Nu au fost observate efecte asupra greutății organelor de reproducere sau asupra histopatologiei la maimuţele cynomolgus mature sexual cărora li s-a administrat mirikizumab o dată pe săptămână timp de 26 săptămâni, la o doză de 100 mg/kg (de cel puţin 20 de ori mai mare decât doza de întreţinere administrată la om).

Histidină

Clorhidrat de histidină monohidrat

Manitol (E421)

Citrat de sodiu dihidrat (E 331)

Acid citric anhidru (E 330)

Clorură de sodiu

Polisorbat 80 (E 433)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente în afara celor menţionate la pct. 6.6.

Omvoh nu trebuie administrat simultan cu alte medicamente în aceeaşi linie intravenoasă.

2 ani.

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru soluția perfuzabilă diluată preparată prin diluare fie cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) sau cu glucoză 5% timp de 96 de ore la 2 °C până la 8 °C, din care nu sunt permise mai mult de 10 ore la o temperatura nerefrigerată care să nu depăşească 25 °C începând cu momentul puncției flaconului.

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare în timpul utilizării înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la 2 până la 8 °C, cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

A se păstra soluţia diluată departe de căldură sau lumină directă.

A nu se congela soluţia diluată.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

15 ml de concentrat în flacon din sticlă transparentă de tip I cu dop din cauciuc clorobutilic, sigiliu din aluminiu şi capac detaşabil din polipropilenă.

Mărimea ambalajului este de 1 flacon şi 3 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Nu utilizaţi Omvoh dacă a fost păstrat la congelator.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Diluarea înainte de perfuzarea intravenoasă 1. Fiecare flacon este de unică folosinţă.

2. Pregătiţi soluţia perfuzabilă utilizând o tehnică aseptică pentru a asigura sterilitatea soluţiei preparate.

3. Inspectaţi conţinutul flaconului. Concentratul trebuie să fie limpede, incolor până la uşor gălbui şi să nu conţină particule vizibile.

4. Pregătiți punga de perfuzie pentru tratamentul colitei ulcerative sau al bolii Crohn, așa cum este specificat mai jos. Rețineți că există instrucțiuni și volume unice specificate pentru fiecare indicație.

Colita ulcerativă: un flacon 15 ml (300 mg)

Extrageţi 15 ml din conţinutul flaconului de mirikizumab (300 mg) folosind un ac de dimensiuni corespunzătoare (se recomandă calibru 18 sau 21) şi transferaţi-l în punga de perfuzie. Dacă este administrat pentru tratamentul colitei ulcerative, concentratul trebuie diluat numai în pungile de perfuzie (dimensiuni ale pungii de 50 - 250 ml) care conţin soluţie injectabilă fie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fie de glucoză 5%. Concentraţia finală a medicamentului după diluare este de aproximativ 1,1 mg/ml până la aproximativ 4,6 mg/ml.

Boala Crohn: trei flacoane a 15 ml; doza totală = 45 ml (900 mg)

Mai întâi, extrageți și aruncați 45 ml de diluant din punga de perfuzie. Apoi, extrageți 15 ml din fiecare dintre cele trei flacoane de mirikizumab (900 mg) și transferați în punga de perfuzie folosind o seringă și un ac de dimensiuni adecvate (se recomandă calibrul 18 până la 21). Dacă este administrat pentru tratamentul bolii Crohn, concentratul trebuie diluat numai în pungi perfuzabile (dimensiunea pungii variind de la 100-250 ml) care conține fie soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie soluție injectabilă de glucoză 5%.

Concentrația finală după diluare este de aproximativ 3,6 mg/ml până la aproximativ 9 mg/ml.

5. Răsuciţi uşor punga de perfuzie pentru a omogeniza soluţia. Nu agitaţi punga de perfuzie cu soluţia preparată.

Eli Lilly Nederland B.V.

Orteliuslaan 10003528 BD Utrecht

Țările de Jos

EU/1/23/1736/001

EU/1/23/1736/011

Data primei autorizări: 26 mai 2023

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.