OLMICOMBI 40mg / 25mg comprimate filmate prospect medicament

Olmicombi 40 mg/12,5 mg comprimate filmate

Olmicombi 40 mg/25 mg comprimate filmate

Olmicombi 40 mg/12,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Olmicombi 40 mg/25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Olmicombi 40 mg/12,5 mg: comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, cu margini teșite, marcate cu C3 pe una dintre fețe și cu diametrul de 12 mm

Olmicombi 40 mg/25 mg: comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, ovale, biconvexe, marcate cu o linie mediană pe ambele feţe și cu dimensiuni de 15 mm x 8 mm.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.

Olmicombi 40 mg/12,5 mg şi Olmicombi 40 mg/25 mg, combinaţie în doze fixă, este indicat la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 40 mg în monoterapie.

Doza recomandată de Olmicombi 40 mg/12,5 mg sau 40 mg/25 mg este de 1 comprimat pe zi.

Olmicombi 40 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 40 mg în monoterapie.

Olmicombi 40 mg/25 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Olmicombi 40 mg/12,5 mg, combinaţie în doze fixă.

Pentru uşurinţa administrării, pacienţii tratați cu comprimate de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă administrate individual, pot fi trecuţi la administrarea de Olmicombi 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg comprimate în doze echivalente.

Olmicombi trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente.

La pacienţii vârstnici sunt recomandate aceleaşi doze ca la adulţi.

Valorile tensiunii arteriale trebuie monitorizate cu atenţie.

Olmicombi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min).

Doza maximă de olmesartan medoxomil la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei 30  60 ml/min) este de numai 20 mg olmesartan medoxomil o dată pe zi, din cauza experienţei limitate cu doze mai mari de medicament la această grupă de pacienţi, şi se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale. De aceea, Olmicombi 40 mg/12,5 mg şi

Olmicombi 40 mg/25 mg este contraindicat în toate stadiile insuficienţei renale (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, pct. 5.2).

Olmicombi 40 mg/12,5 mg şi Olmicombi 40 mg/25 mg trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică care urmează tratament cu diuretice şi/sau alte antihipertensive, se recomandă monitorizarea atentă a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă o doză iniţială de 10 mg olmesartan medoxomil, administrată o dată pe zi, iar doza maximă nu trebuie să depăşească 20 mg o dată pe zi. Nu există date clinice privind utilizarea olmesartanului medoxomil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Olmicombi 40 mg/12,5 mg şi Olmicombi 40 mg/25 mg nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2), colestază şi obstrucţie biliară (vezi pct. 4.3).

Siguranţa şi eficacitatea Olmicombi 40 mg/12,5 mg şi Olmicombi 40 mg/25 mg pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt date disponibile.

Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă).

Comprimatul nu trebuie mestecat şi trebuie administrat în aceeaşi perioadă a zilei, în fiecare zi.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la alte substanțe derivate de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un medicament derivat de sulfonamidă).

Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Hipokaliemie refractară, hipercalcemie, hiponatremie şi hiperuricemie simptomatică.

Insuficienţă hepatică moderată şi severă, colestază şi boli biliare obstructive.

Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct.4.4 şi 4.6).

Administrarea concomitentă a Olmicombi cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Hipovolemie

La pacienţii cu hipovolemie sau depleţie de sodiu determinată de tratament diuretic intensiv, dietă cu restricţie de sare, diaree sau vărsături, în special după administrarea primei doze, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică. Înainte de administrarea combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă se recomandă corectarea hipovolemiei.

La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boli renale subiacente, inclusiv stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care acţionează asupra acestui sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienţă renală acută.

Hipertensiune arterială de cauză renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală, în cazul în care pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

Combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).

Doza maximă de olmesartan medoxomil administrată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (cu valorile clearance-ului creatininei de 30 - 60 ml/min) este de 20 mg olmesartan medoxomil, o dată pe zi. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă 20 mg/12,5 mg şi 20 mg/25 mg trebuie administrată cu precauţie şi se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei, creatininemiei şi uricemiei. În cazul în care insuficienţa renală progresivă este evidentă, este necesară reevaluarea tratamentului, cu luarea în considerare a întreruperii tratamentului diuretic.

De aceea, combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg este contraindicată în toate stadiile insuficienţei renale (vezi pct. 4.3).

Nu există date clinice privind administrarea combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă la pacienţii cu transplant renal recent.

Nu există experienţă în ce priveşte administrarea olmesartanului medoxomil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza maximă de olmesartan medoxomil administrată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată este de 20 mg olmesartan medoxomil o dată pe zi.

Suplimentar, afectarea minoră a echilibrului hidroelectrolitic în timpul terapiei cu diuretice tiazidice poate precipita comă hepatică la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică evolutivă. Prin urmare, este contraindicată utilizarea combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, colestază şi obstrucţie biliară (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este necesară precauţie (vezi pct. 4.2).

Stenoză de valvă aortică sau mitrală; cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Similar altor vasodilatatoare, este indicată precauţie la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică sau mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă nu este recomandată la aceşti pacienţi.

Efecte metabolice şi endocrine

Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat pot fi necesare ajustări ale dozei de insulină sau hipoglicemiante orale (vezi pct. 4.5). În timpul tratamentului cu tiazide un diabet zaharat latent poate deveni manifest.

În timpul tratamentului cu tiazide pot apărea, ca reacţii adverse asociate cunoscute, creşteri ale colesterolemiei şi trigliceridemiei.

La unii pacienţi ce urmează tratament cu tiazide, poate apărea hiperuricemie sau poate fi precipitată apariţia gutei.

Similar oricărui pacient ce urmează tratament cu diuretice, trebuie efectuate determinări periodice ale electrolitemiei.

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidroelectrolitic (incluzând hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele şi simptomele dezechilibrului hidroelectrolitic sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, agitaţie, crampe sau dureri musculare, fatigabilitate musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastrointestinale, cum sunt greaţa şi vărsăturile (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu ciroză hepatică, cei cu diureză rapidă, pacienţii cu aport oral neadecvat de electroliţi şi pacienţii ce urmează tratament concomitent cu corticosteroizi sau ACTH prezintă cel mai mare risc de hipokaliemie (vezi pct. 4.5).

Din cauza antagonismului la nivelul receptorilor angiotensinei II (AT1) prin componenta olmesartan medoxomil a combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă, poate apărea hiperkaliemie, în special în prezenţa insuficienţei renale şi/sau cardiace şi diabetului zaharat. La pacienţii cu risc crescut se recomandă monitorizarea adecvată a potasemiei. Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu sau înlocuitorii de sare care conţin potasiu şi alte medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu, heparină) trebuie administrate cu precauţie în asociere cu combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă (vezi pct. 4.5).

Nu există date că olmesartanul medoxomil reduce sau previne hiponatremia indusă de diuretic.

Hipocloremia este în general uşoară şi de obicei nu necesită tratament.

Tiazidele pot scădea calciuria şi determină creşterea uşoară, intermitentă a calcemiei în absenţa unor modificări cunoscute ale metabolizării calciului. Hipercalcemia poate evidenţia o hiperparatiroidie latentă. Înaintea efectuării testelor funcţiei paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt.

Este cunoscut faptul că tiazidele cresc magneziuria, care poate determina hipomagneziemie.

La pacienţii cu edeme şi în condiţii de caniculă, poate apare hiponatremie de diluţie.

Similar altor medicamente care conţin combinaţii dintre antagonişti ai receptorilor angiotensinei II şi tiazide, administrarea concomitentă a combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă cu litiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Enteropatie de tip sprue

La pacienții tratați cu olmesartan, în cazuri foarte rare, a fost raportată diareea severă, cronică, cu pierdere substanţială în greutate, după câteva luni până la ani de la inițierea tratamentului, posibil cauzată de o reacţie de hipersensibilitate întârziată localizată. La aceşti pacienţi, biopsiile intestinale au demonstrat deseori o atrofie a vilozităților. Dacă un pacient dezvoltă aceste simptome în timpul tratamentului cu olmesartan și în absența unei etiologii identificabile, tratamentul cu olmesartan trebuie întrerupt imediat și nu trebuie reluat. În cazul în care diareea nu se ameliorează în timpul primei săptămâni după întreruperea tratamentului, trebuie luat în considerare consultul unui medic specialist (de exemplu, gastro-enterolog).

Similar tuturor celorlalţi antagonişti ai angiotensinei II, efectul de scădere al tensiunii arteriale al olmesartan medoxomil poate fi ceva mai mic la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând celorlalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a statusului hiporeninemic în cadrul populaţiei hipertensive aparţinând rasei negre.

Teste anti-doping

Hidroclorotiazida din acest medicament poate determina un rezultat fals-pozitiv la testul anti-doping.

Tratamentul cu ARA II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepția cazului în care este considerată esenţială continuarea tratamentului cu ARAII, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, al cărui profil de siguranţă pentru utilizarea în timpul sarcinii este stabilit. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul cu ARA II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este adecvat, trebuie iniţiat tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

La pacienţii cu arterioscleroză generalizată, boală cardiacă ischemică sau cu boală ischemică cerebrovasculară, există riscul ca scăderea marcată a tensiunii arteriale să determine infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Pot apare reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă la pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronşic (dar în special la cei cu astfel de antecedente).

În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice au fost raportate exacerbarea sau activarea unui lupus eritematos sistemic.

Blocare dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA nu trebuie utilizaţi concomitent cu blocante ale receptorilor angiotensinei II la pacienţii cu nefropatie diabetică.

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer -

NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.

Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis

Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până o săptămână de la iniţierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, poate fi luată în considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă.

Interacţiuni potenţiale în relaţie cu ambele substanţe active, olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă

În cursul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi rareori, cu antagonişti de angiotensină II, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi ale toxicităţii litiului. Ca urmare, nu este recomandată administrarea concomitentă a combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă cu litiu (vezi pct. 4.4).

Dacă administrarea concomitentă este necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului.

Utilizare concomitentă care necesită precauţie

Poate apare potenţarea efectului antihipertensiv.

Medicamente antiinflamatoare nonsteroidiene (AINS)

AINS (inclusiv acid acetilsalicilic >3 g/zi, inhibitori COX-2 şi AINS neselective) pot reduce efectul antihipertensiv al diureticelor tiazidice şi al antagoniştilor angiotensinei II.

La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau vârstnici cu insuficienţă renală) administrarea concomitentă a antagoniştilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza poate agrava funcţia renală, inclusiv posibile cazuri de insuficienţă renală acută, care este, de obicei, reversibilă. Ca urmare, administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie acordată atenţie monitorizării funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic.

Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare

Poate apare potenţarea efectului antihipertensiv.

Efectul de scădere a tensiunii arteriale al combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă poate fi crescut prin administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive.

Alcool etilic, barbiturice, narcotice sau antidepresive

Poate apare potenţarea efectului antihipertensiv.

Interacţiuni potenţiale în relaţie cu olmesartan medoxomil

Medicamente care modifică potasemia

Ţinând cont de experienţa utilizării altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron, administrarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, înlocuitori de sare care conţin potasiu sau cu alte medicamente care determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu heparină, inhibitori ai ECA) poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Se recomandă monitorizarea potasemiei în cazul în care trebuie prescris un medicament care influenţează potasemia şi trebuie administrat în asociere cu combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă.

Blocare a dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Colesevelam, chelator al acizilor biliari

Administrarea concomitentă a clorhidratului de colesevelam, un medicament care se fixează de acizii biliari, reduce expunerea sistemică, concentrația plasmatică maximă de olmesartan şi T1/2.

Administrarea de olmesartan medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam scade efectul interacțiunii cu alte medicamente. Administrarea de olmesartan medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de doza de clorhidrat de colesevelam trebuie luată în considerare (vezi pct. 5.2).

După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu), s-a observat o scădere uşoară a biodisponibilităţii olmesartanului.

Olmesartan medoxomil nu a determinat efecte semnificative asupra farmacocineticii sau farmacodinamiei warfarinei sau farmacocineticii digoxinei.

La subiecții sănătoşi, administrarea concomitentă de olmesartan medoxomil şi pravastatină nu a determinat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii nici uneia dintre componente.

In vitro, olmesartanul nu a avut efecte inhibitorii, clinic semnificative, asupra enzimelor citocromului uman P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 şi nu a avut sau a avut efecte inductoare minime asupra activităţii citocromului P450 la şobolan. Nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative între olmesartan şi medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului

P450.

Interacţiuni potenţiale în relaţie cu hidroclorotiazida

Medicamente care modifică potasemia

Efectul de scădere al potasemiei asociat hidroclorotiazidei (vezi pct. 4.4) poate fi potenţat de administrarea concomitentă a altor medicamente care determină eliminarea de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică sau derivaţi ai acidului salicilic). Ca urmare, administrarea concomitentă cu aceste medicamente nu este recomandată.

Utilizare concomitentă care necesită precauţie

Săruri de calciu

Diureticele tiazidice pot creşte calcemia din cauza scăderii excreţiei. Dacă este necesară utilizarea suplimentelor de calciu, trebuie monitorizată calcemia şi ajustată adecvat doza de calciu.

Colestiramină şi colestipol

În prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni, absorbţia hidroclorotiazidei este afectată.

Digitală

Hipokaliemia sau hipomagneziemia indusă de tiazide pot determina debutul aritmiilor cardiace induse de digitală.

Medicamente al căror efect este influenţat de modificările potasemiei

Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi ECG în cazul administrării combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă cu medicamente a căror acţiune este influenţată de modificările potasemiei (de exemplu, digitala şi antiaritmicele), precum şi cu următoarele medicamente care determină torsada vârfurilor (tahicardie ventriculară) (incluzând unele antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor favorizant în producerea torsadei vârfurilor (tahicardie ventriculară):

- antiaritmice de clasă Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă).

- antiaritmice de clasă III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă).

- unele antipsihotice (de exemplu, tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol).

- altele (de exemplu, bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.).

Relaxante musculare nedepolarizante (de exemplu, tubocurarină)

Efectul relaxantelor musculare nedepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.

Medicamente anticolinergice (de exemplu, atropină, biperiden)

Creşte biodisponibilitatea diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei de evacuare a stomacului.

Medicamente antidiabetice (cu administrare orală şi insulină)

Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei antidiabeticului (vezi pct. 4.4).

Metformina trebuie utilizată cu atenţie din cauza riscului acidozei lactice induse de posibila insuficienţă renală asociată hidroclorotiazidei.

Beta-blocante şi diazoxid

Efectul hiperglicemic al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide.

Amine presoare (de exemplu, noradrenalină)

Efectul aminei presoare poate scădea.

Medicamente utilizate pentru tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)

Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului uricozuric, deoarece hidroclorotiazida poate creşte uricemia. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă de tiazidă poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Amantadină

Tiazidele pot creşte riscul reacţiilor adverse determinate de amantadină.

Medicamente citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat)

Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice şi potenţează efectele mielosupresoare ale acestora.

Salicilaţi

În cazul utilizării unor doze mari de salicilaţi, hidroclorotiazida poate creşte efectul toxic al salicilaţilor asupra sistemului nervos central.

Metildopa

Au existat rare raportări cu privire la apariţia anemiei hemolitice în cazul utilizării concomitente de hidroclorotiazidă şi metildopa.

Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi a complicaţiilor de tipul gutei.

Administrarea concomitentă de tetracicline şi tiazide potenţează riscul de creştere al uremiei asociat tetraciclinelor. Este probabil ca această interacţiune să nu fie posibilă în cazul doxiciclinei.

Din cauza efectelor individuale ale componentelor combinaţiei, utilizarea olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă nu este recomandată în decursul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă este contraindicată în decursul trimestrelor doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Olmesartan medoxomil

Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice cu privire la riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie transferate pe un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu

ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi craniului.

Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 și pct. 4.4).

Hidroclorotiazidă

Nu există date suficiente cu privire la utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în special în perioada primului trimestru. Datele din studiile la animale sunt insuficiente.

Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Luând în considerare mecanismul de acţiune farmacologică al hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în decursul trimestrelor al doilea şi al treilea ale sarcinii poate afecta circulaţia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, tulburări hidroelectrolitice şi trombocitopenie.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul edemelor din cursul sarcinii, hipertensiunii arteriale în timpul sarcinii sau preeclampsiei, din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi de hipoperfuzie placentară, fără obţinerea unui efect benefic în evoluţia afecţiunii.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu excepţia unor situaţii rare, când nu poate fi utilizat alt tratament.

Olmesartan medoxomil

Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea Olmicombi în timpul alăptării, nu este recomandată utilizarea Olmicombi şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazidă este excretată în laptele uman în cantitate mică. Tiazidele utilizate în doze mari determină diureză intensă şi pot inhiba secreţia de lapte.

Utilizarea Olmicombi în timpul alăptării nu este recomandată. Dacă Olmicombi este utilizat în timpul alăptării, trebuie utilizate cele mai mici doze.

Combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg poate avea efecte minore sau moderate asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie reţinut faptul că, ocazional, la pacienţii care urmează un tratament antihipertensiv, pot să apară ameţeli sau oboseală, care pot afecta capacitatea de reacţie.

Reacţiile adverse cele mai frecvente în timpul tratamentului cu combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg sunt cefalee (2,9%), ameţeli (1,9%) şi fatigabilitate (1,0%).

Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba scăderea volumului circulant, ceea ce duce la dezechilibru hidroelectrolitic (vezi pct. 4.4).

Siguranţa combinaţiei în doze mari de olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg a fost investigată în studii clinice la 3709 pacienţi la care s-a administrat olmesartan medoxomil în combinaţie cu hidroclorotiazidă.

Reacţiile adverse raportate la administrarea combinaţiei olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă în doză fixă de 20 mg/12,5 mg şi 20 mg/25 mg pot fi potenţial prezente şi în cazul combinaţiei olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă în doză fixă de 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg.

Reacţiile adverse în cazul utilizării combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă în studiile clinice, în studiile cu privire la siguranţă din perioada de după punere pe piaţă şi din rapoartele spontane sunt descrise în tabelul următor, împreună cu reacţiile adverse induse de fiecare dintre componentele combinației, în funcţie de profilul de siguranţă cunoscut al acestor substanţe.

Pentru clasificarea frecvenţei de apariţie a reacţiilor adverse a fost utilizată următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Frecvenţă

MedDRA

Aparate, Combinația

Reacţii adverse sisteme şi olmesartan

Olmesartan Hidroclorotiazidăorgane medoxomil/hidroclorotiazidă

Tumori benigne,

Cancer cutanat de tip non-maligne şi melanom (carcinom cu cu frecvenţă nespecificate celule bazale și carcinom necunoscută (incluzând cu celule scuamoase)1 chisturi şi polipi)

Infecţii şi

Sialadenită rare infestări

Tulburări Anemie aplastică rare hematologice Mielosupresie rare şi limfatice Anemie hemolitică rare

Leucopenie rare

Neutropenie/Agranulocitoză rare mai puţin

Trombocitopenie rare frecvente

Tulburări ale mai puţin mai puţin sistemului Reacţii anafilactice frecvente frecvente imunitar

Tulburări mai puţin

Anorexie metabolice şi frecvente de nutriţie Glicozurie frecvente

Hipercalcemie frecvente mai puţin

Hipercolesterolemie foarte frecvente frecvente

Hiperglicemie frecvente

Hiperkaliemie rare mai puţin

Hipertrigliceridemie frecvente foarte frecvente frecvente mai puţin

Hiperuricemie frecvente foarte frecvente frecvente

Hipocloremie frecvente

Alcaloză hipocloremică foarte rare

Hipokaliemie frecvente

Hipomagneziemie frecvente

Hiponatremie frecvente

Hiperamilazemie frecvente

Tulburări Apatie rare psihice Depresie rare

Agitaţie rare

Tulburări ale somnului rare

Tulburări ale Stare de confuzie frecvente sistemului Convulsii rare nervos Tulburări ale conştienţei (cum este pierderea rare conştienţei)

Ameţeli/Confuzie frecvente frecvente frecvente

Cefalee frecvente frecvente rare

Pierdere a apetitului mai puţin alimentar frecvente

Parestezie rare mai puţin

Ameţeli posturale frecventemai puţin

Somnolenţă frecvente mai puţin

Sincopă frecvente

Tulburări Reducere a lăcrimării rare oculare Vedere înceţoşată rare tranzitorie

Agravare a miopiei mai puţin preexistente frecvente

Xantopsie rare

Efuziune coroidiană, miopie cu frecvență acută și glaucom secundar necunoscută acut cu unghi închis

Tulburări mai puţin mai puţin acustice şi Vertij rare frecvente frecvente vestibulare

Tulburări mai puţin

Angină pectorală cardiace frecvente

Aritmii cardiace rare mai puţin

Palpitaţii frecvente

Tulburări Embolism rare vasculare mai puţin

Hipotensiune arterială rare frecvente

Angeită necrozantă (vasculită, vasculită rare cutanată)

Hipotensiune arterială mai puţin mai puţin ortostatică frecvente frecvente

Tromboză rare

Tulburări Bronşită frecvente respiratorii, mai puţin toracice şi Tuse frecvente frecvente mediastinale Dispnee rare

Pneumonie interstiţială rare

Faringită frecvente

Edem pulmonar rare

Insuficienţă respiratorie mai puţin acută frecvente

Rinită frecvente

Tulburări mai puţin

Durere abdominală frecvente frecvente gastro- frecvente intestinale Constipaţie frecvente mai puţin

Diaree frecvente frecvente frecventemai puţin

Dispepsie frecvente frecvente

Iritaţie gastrică frecvente

Gastroenterită frecvente

Meteorism frecvente mai puţin

Greaţă frecvente frecvente frecvente

Pancreatită rare

Ileus paralitic foarte rare mai puţin mai puţin

Vărsături frecvente frecvente frecvente

Enteropatie de tip sprue foarte rare (vezi pct. 4.4)

Tulburări Colecistită acută rare hepatobiliare Icter (icter colestatic rare intrahepatic)

Afecţiuni mai puţin

Dermatită alergică cutanate şi ale frecvente ţesutului Reacţie anafilactică cutanată rare subcutanat Angioedem rare rare

Reacţii similare lupusului rare eritematos cutanat mai puţin

Eczemă frecventemai puţin

Eritem frecvente mai puţin

Exantem frecventemai puţin

Reacţii de fotosensibilitate frecvente mai puţin mai puţin

Prurit frecvente frecventemai puţin

Purpură frecvente mai puţin mai puţin mai puţin

Erupţie cutanată tranzitorie frecvente frecvente frecvente

Reactivare a lupusului rare eritematos cutanat

Necroliză epidermică toxică rare mai puţin mai puţin

Urticarie rare frecvente frecvente

Tulburări mai puţin

Artralgie musculo- frecvente scheletice şi Artrită frecvente ale ţesutului mai puţin conjunctiv Durere la nivelul spatelui frecvente frecventemai puţin

Spasm muscular rare frecvente

Slăbiciune musculară rare mai puţin mai puţin

Mialgie frecvente frecvente

Durere la nivelul mai puţin extremităţilor frecvente

Pareză rare

Durere osteomusculară frecvente

Tulburări Insuficienţă renală acută rare rare renale şi ale mai puţin căilor urinare Hematurie frecvente frecvente

Nefrită interstiţială rare

Insuficienţă renală rare

Disfuncţie renală rare

Infecţie a tractului urinar frecvente

Tulburări ale aparatului mai puţin mai puţin

Disfuncţie erectilă genital şi frecvente frecvente sânului

Tulburări mai puţin

Astenie frecvente generale şi la frecventenivelul locului Durere toracică frecvente frecvente de mai puţin administrare Edem facial frecvente

Fatigabilitate frecvente frecvente

Febră rare

Simptome gripale frecvente

Letargie rare mai puţin

Stare generală de rău rare frecvente

Durere frecvente

Edem periferic frecvente frecvente mai puţin

Slăbiciune frecvente

Investigaţii Creştere a concentraţiilor mai puţin diagnostice plasmatice ale alanin- frecvente aminotransferazei

Creştere a concentraţiilor mai puţin plasmatice ale aspartat- frecvente aminotransferazei mai puţin

Creştere a calcemiei frecvente mai puţin

Creştere a creatininemiei rare frecvente frecvente

Creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatin- frecvente fosfokinazei mai puţin

Creştere a glicemiei frecvente

Scădere a hematocritului rare

Scădere a hemoglobinemiei rare mai puţin

Creştere a lipidemiei frecventemai puţin

Scădere a potasemiei frecvente mai puţin

Creştere a potasemiei frecvente mai puţin

Creştere a uremiei frecvente frecvente frecvente

Creştere a valorii azotului rare ureic din sânge

Creştere a uricemiei rare

Creştere a concentraţiilor mai puţin plasmatice ale gama- frecvente glutamil transferazei

Creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor frecvente hepatice 1Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).

Au fost raportate cazuri singulare de rabdomioliză, în asociere temporală cu administrarea blocantelor receptorilor angiotensinei II.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu există date cu privire la supradozajul cu combinația olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă.

Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie, iar tratamentul este simptomatic şi de suport al funcţiilor vitale. Tratamentul depinde de perioada de timp de la ingestie şi severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ inducerea vărsăturilor şi/sau lavaj gastric. Utilizarea cărbunelui activat poate fi utilă în tratament. Se recomandă monitorizarea frecventă a electrolitemiei şi creatininemiei. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie plasat în decubit dorsal şi trebuie administrate rapid lichide în perfuzie.

Cele mai probabile efecte ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiune arterială şi tahicardie; de asemenea, mai poate apărea şi bradicardie. Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţie electrolitică (hipokaliemie, hipocloremie) şi deshidratare prin diureză excesivă.

Cele mai frecvente semne şi simptome ale supradozajului sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina spasme musculare şi/sau aritmii cardiace importante, asociate cu administrarea concomitentă a glicozidelor digitalice sau a anumitor medicamente antiaritmice.

Nu se cunoaşte dacă olmesartanul şi hidroclorotiazida se elimină prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II şi diuretice, codul ATC: C09DA08.

Mecanism de acţiune/efecte farmacodinamice

Olmicombi este o combinaţie între un antagonist al receptorilor angiotensinei II, olmesartan medoxomil, şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Combinaţia prezintă efecte antihipertensive aditive, determinând reduceri ale valorilor tensiunii arteriale mai mari decât prin acţiunea componentelor individuale.

Administrarea o dată pe zi a Olmicombi determină o scădere eficientă şi constantă a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre doze.

Olmesartan medoxomil este un antagonist puternic, selectiv, activ pe cale orală, al receptorului de angiotensină II ( tipul AT1).

Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are un rol important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ vasoconstricţie, stimularea sintezei şi eliberării aldosteronului, stimulare cardiacă şi reabsorbţie renală de sodiu. Olmesartanul blochează efectele vasoconstrictoare şi ale secreţiei de aldosteron ale angiotensinei II, prin blocarea legării acesteia la receptorul AT1 tisular, incluzând muşchiul neted vascular şi glanda suprarenală. Acţiunea olmesartanului este independentă de sursa sau calea de sinteză a angiotensinei II. Antagonismul selective al olmesartanului faţă de receptorii angiotensinei II (AT1) determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale reninei şi angiotensinei I şi II şi o scădere a concentraţiilor plasmatice ale aldosteronului.

In hipertensiunea arterială, olmesartanul medoxomil determină o scădere dependentă de doză, pe o perioadă îndelungată de timp a tensiunii arteriale. Nu există nicio dovadă de hipotensiune arterială la administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune arterială de rebound, după întreruperea bruscă a tratamentului.

Administrat o dată pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartanul medoxomil determină o scădere eficientă şi constantă a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre doze.

Administrarea o dată pe zi a determinat scăderi similare ale tensiunii arteriale similare cu administrarea aceleiaşi doze zilnice totale, divizată în două prize.

În cazul tratamentului continuu, scăderile maxime ale tensiunii arteriale se obţin după 8 săptămâni de la iniţierea tratamentului, deşi un procent substanţial al efectului de scădere a tensiunii arteriale a fost observat, deja, după 2 săptămâni de tratament.

Nu se cunoaşte efectul olmesartanului medoxomil asupra mortalităţii şi morbidităţii.

Studiul randomizat de prevenire a microalbuminuriei diabetice cu olmesartan (ROADMAP) efectuat la 4447 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, normo-albuminurie și cel puțin un factor suplimentar de risc cardiovascular a investigat dacă tratamentul cu olmesartan ar putea întârzia instalarea microalbuminuriei. În timpul urmăririi pe o durata medie de 3,2 ani, pacienţilor li s-au administrat olmesartan sau placebo, în plus față de alte medicamente antihipertensive, cu excepția inhibitorilor

ECA sau BRA.

În ceea ce privește criteriul principal de evaluare, studiul a demonstrat o reducere semnificativă a riscului, cu privire la perioada până la debutul microalbuminuriei, în favoarea olmesartan. După ajustarea diferenţelor de tensiune arterială, scăderea acestui risc nu a mai fost semnificativă din punct de vedere statistic. 8,2% (178 din 2160) dintre pacienții din grupul tratat cu olmesartan medoxomil și 9,8% (210 din 2139) dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo au dezvoltat microalbuminurie. În ceea ce privește criteriile de evaluare secundare, evenimentele cardiovasculare au apărut la 96 pacienți (4,3%) tratați cu olmesartan și la 94 pacienți (4,2%) cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa mortalităţii de cauză cardiovasculară a fost mai mare în grupul tratat cu olmesartan, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (15 pacienţi (0,7%), faţă de 3 pacienţi (0,1%)), în ciuda ratelor similare de accident vascular cerebral non-letal (14 pacienți (0,6%), faţă de 8 pacienţi (0,4%)), infarct miocardic non-letal (17 pacienți (0,8%), față de 26 pacienți (1,2%)) și de mortalitate de cauză non-cardiovasculară (11 pacienți (0,5%), față de 12 pacienți (0,5%)). Mortalitatea generală în grupul la care s-a administrat olmesartan a crescut numeric (26 pacienţi (1,2%) față de 15 pacienți (0,7%)), fiind determinată în principal de un număr mai mare de evenimente cardiovasculare letale.

Studiul privind reducerea incidenţei de boală renală în stadiul cel mai avansat în caz de nefropatie diabetică (ORIENT) a investigat efectele olmesartan asupra rezultatelor renale si cardiovasculare la 577 pacienţi japonezi şi chinezi, cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie cunoscută. În timpul urmăririi medii de 3,1 ani, pacienţilor li s-au administrat olmesartan sau placebo, în plus față de alte medicamente antihipertensive, inclusiv inhibitori ai ECA.

Criteriul principal de evaluare compus (timpul până la primul eveniment de dublare a valorii creatininei serice, boală renală în stadiul cel mai avansat, toate cauzele de mortalitate), a fost atins la 116 pacienţi din grupul de tratament cu olmesartan (41,1%) și la 129 pacienți din grupul cu administrare de placebo (45,4%) (RR 0,97 (IÎ 95% 0,75-1,24); p=0,791). Criteriul de evaluare secundar cardiovascular compus a fost atins la 40 pacienți tratați cu olmesartan (14,2%) și la 53 pacienți cărora li s-a administrat placebo (18,7%). Acest criteriu compus cardiovascular a inclus deces de cauză cardiovasculară la 10 (3,5%) dintre pacienţii tratați cu olmesartan, faţă de 3 (1,1%) dintre cei la care s-a administrat placebo, mortalitate generală la 19 dintre pacienţii tratați cu olmesartan (6,7%), faţă de 20 (7,0%), accident vascular cerebral non-letal la 8 dintre pacienţii tratați cu olmesartan (2,8%), comparativ cu 11 (3,9%) și respectiv, infarct miocardic non-letal la 3 dintre pacienţii tratați cu olmesartan (1,1%), față de 7 (2,5%).

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele influenţează mecanismele tubulare renale de reabsorbţie a electroliţilor, crescând direct excreţia de sodiu şi clor în cantităţi echivalente. Acţiunea diuretică a hidroclorotiazidei scade volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice şi creşte secreţia de aldosteron, ceea ce determină creşterea eliminării renale a potasiului şi bicarbonaţilor şi scăderea potasiului plasmatic. Legătura renină-aldosteron este mediată de angiotensina II, de aceea administrarea concomitentă a unui antagonist al receptorilor angiotensinei II tinde să compenseze pierderile de potasiu determinate de diureticele tiazidice. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei apare la aproximativ 2 ore după administrare şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă la 4 ore după administrare, iar acţiunea persistă aproximativ 6-12 ore.

Studiile epidemiologice au arătat că monoterapia de lungă durată cu hidroclorotiazidă scade riscul mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.

Combinaţia olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă determină reduceri aditive ale tensiunii arteriale dependente de doza componentelor individuale.

În studiile placebo-controlate, administrarea dozelor de olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă de 20 mg/12,5 mg şi 20 mg/25 mg a determinat reduceri medii ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice, comparativ cu administrarea de placebo, la valori până la 12/7 mmHg, respectiv 16/9 mmHg.

Administrarea de hidroclorotiazidă în doze de 12,5 mg şi 25 mg la pacienţii cu un control insuficient al tensiunii arteriale în monoterapia cu olmesartan medoxomil 20 mg a determinat scăderi adiţionale ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice într-un interval de 24 ore măsurate prin monitorizare în ambulator, de 7/5 mmHg şi, respectiv, 12/7 mmHg, comparativ cu monoterapia cu olmesartan medoxomil. Reducerea adiţională medie sistolică/diastolică, în comparaţie cu valorile de bază, a fost de 11/10 mmHg, respectiv, 16/11 mmHg.

Eficacitatea combinaţiei medoxomil/hidroclorotiazidă s-a menţinut şi în cazul tratamentului de lungă durată (1 an). Întreruperea tratamentului cu olmesartan medoxomil, cu sau fără tratament asociat cu hidroclorotiazidă, nu a determinat hipertensiune arterială de rebound.

Combinaţia olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă în doze de 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg a fost investigată în 3 studii clinice la 1482 pacienţi hipertensivi.

Un studiu dublu-orb efectuat la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială a evaluat eficacitatea combinaţiei olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg, comparativ cu monoterapia cu olmesartan medoxomil 40 mg, iar reducerea medie a valorilor tensiunii arteriale diastolice în poziţie şezând a fost principalul criteriu al de evaluare al eficacităţii. După 8 săptămâni de tratament, valorile tensiunii arteriale sistolice/diastolice au scăzut cu 31,9/18,9 mmHg la grupul tratat cu combinaţia olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă, comparativ cu o reducere de 26,5/15,8 la grupul tratat cu monoterapie (p<0,0001).

În faza a doua a studiului dublu-orb, însă necontrolată a acestui studiu, creşterea dozelor la pacienţii ne

- responsivi la tratamentul cu olmesartan medoxomil 40 mg în monoterapie şi trecerea la combinaţia fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg, precum şi trecerea de la combinaţia fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg la combinaţia fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/25 mg a determinat scăderea suplimentară şi semnificativă a tensiunii arteriale sistolice/diastolice, confirmând astfel că creşterea dozelor reprezintă o abordare clinică semnificativă de ameliorare a controlului tensiunii arteriale.

Al doilea studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat a evaluat eficacitatea asocierii hidroclorotiazidei în tratamentul pacienţilor cu hipertensiune insuficient controlată după o monoterapie de 8 săptămâni cu olmesartan medoxomil 40 mg. Pacienţii fie au continuat monoterapia cu olmesartan medoxomil 40 mg, fie li s-a administrat adiţional hidroclorotiazidă 12,5 mg sau, respectiv, 25 mg, timp de alte 8 săptămâni. Al patrulea grup de pacienţi a fost randomizat pentru administrarea combinaţiei în doză fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 20 mg/12,5 mg.

Asocierea hidroclorotiazidei în doză de 12,5 mg sau 25 mg a determinat o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistolică/diastolică de 5,2/3,4 mmHg (p<0,0001) şi, respectiv, 7,4/5,3 mmHg (p<0,0001), comparativ cu monoterapia cu olmesartan medoxomil 40 mg.

Comparaţia dintre pacienţii tratați cu combinaţia fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 20 mg/12,5 mg şi pacienţii tratați cu combinaţia fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg a arătat o diferenţă statistică semnificativă a reducerii tensiunii arteriale sistolice de 2,6 mmHg, în favoarea combinaţiei cu doză mai mare (p=0,0255), iar ceea ce priveşte tensiunea arterială diastolică, a fost înregistrată o reducere de 0,9 mmHg. Rezultatele monitorizării ambulatorii a tensiunii arteriale, luând în considerare modificările medii într-un interval de 24 ore ale valorilor din timpul zilei şi nopţii ale tensiunii diastolice şi sistolice, au confirmat rezultatele măsurătorilor convenţionale ale tensiunii arteriale.

Alt studiu clinic dublu-orb, randomizat, a comparat eficacitatea combinaţiei în doză fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 20 mg/25 mg şi combinaţia cu doză fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/25 mg la pacienţii cu tensiune arterială insuficient controlată după un tratament timp de 8 săptămâni cu olmesartan medoxomil 40 mg.

După o terapie de 8 săptămâni cu combinaţia în doză fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă, valorile tensiunii arteriale sistolice/diastolice au fost scăzute semnificativ, în comparaţie cu valorile de bază, cu 17,1/10,5 mmHg în grupul tratat cu combinaţia fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 20 mg/25 mg şi cu 17,4/11,2 mmHg în grupul tratat cu combinaţia fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/25 mg. Diferenţa între cele două grupuri nu a fost semnificativă statistic la utilizarea determinării convenţionale a tensiunii arteriale, ceea ce poate fi explicat prin răspunsul uniform la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, cum este şi olmesartanul medoxomil.

Totuşi, a fost observată o diferenţă clinic semnificativă statistic în favoarea combinaţiei fixe de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/25 mg, comparativ cu combinaţia fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 20 mg/25 mg în ceea ce priveşte modificările medii într-un interval de 24 ore ale valorilor tensiunii diastolice şi sistolice din timpul zilei şi nopţii, obţinute prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale.

Efectul antihipertensiv al combinaţiei în doză fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă a fost similar indiferent de vârstă, sex sau prezenţa sau absenţa diabetului zaharat.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocante ale receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA nu trebuie administraţi concomitent cu blocantele receptorilor angiotensinei II la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectare a funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între

HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68- 4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă- răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).

Olmesartan medoxomil

Olmesartanul medoxomil este un promedicament. Acesta este transformat rapid la metabolitul activ farmacologic, olmesartan, prin intermediul esterazelor de la nivelul mucoasei intestinale şi din sângele portal, în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Nu a fost detectat olmesartan medoxomil netransformat sau lanţ lateral de medoxomil netransformat în plasmă sau în excreţii.

Biodisponibilitatea absolută medie a olmesartanului, administrat sub forma farmaceutică de comprimat, a fost de 25,6%.

Media concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a olmesartanului este atinsă în aproximativ 2 ore după administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice ale olmesartanului cresc aproximativ liniar cu creşterea dozelor orale unice, până la aproximativ 80 mg.

Alimentele au avut un efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartanului şi, ca urmare, olmesartanul medoxomil poate fi administrat cu sau fără alimente.

Nu au fost observate diferenţe clinic semnificative legate de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica olmesartanului.

Olmesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), dar potenţialul de interacţiune clinic semnificativă, cu deplasare de pe situsurile de legare ale proteinelor plasmatice, între olmesartan şi alte substanţe active care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, administrate concomitent, este mic (fapt confirmat de absenţa unei interacţiuni semnificative clinic între olmesartan medoxomil şi warfarină). Legarea olmesartanului de celulele sanguine este neglijabilă. Volumul mediu de distribuţie, după administrarea intravenoasă, este mic (16 - 29 l).

Hidroclorotiazidă

După administrarea orală a combinaţiei olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă, timpul mediu de atingere a concentraţiilor maxime de hidroclorotiazidă a fost de 1,5 până la 2 ore după administrare.

Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68% de proteinele plasmatice, iar volumul aparent de distribuţie este de 0,83 - 1,14 l/kg.

Olmesartan medoxomil

Clearance-ul plasmatic total al olmesartanului a fost cel obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ mic, comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). După administrarea unei doze orale unice de olmesartan medoxomil, marcat cu 14C, 10%-16% din doza marcată radioactiv a fost excretată pe cale renală (cea mai mare parte în primele 24 de ore după administrarea dozei), iar restul substanței marcate radioactiv recuperate a fost excretat prin materiile fecale. Pe baza biodisponibilităţii sistemice de 25,6%, se poate calcula că olmesartanul absorbit este eliminat atât prin excreţie renală (aproximativ 40%) cât şi prin excreţie hepatobiliară (aproximativ 60%). Toată substanța marcată radioactiv recuperată a fost identificată ca olmesartan. Nu a fost detectat niciun alt metabolit semnificativ.

Recircularea enterohepatică a olmesartanului este minimă. Deoarece un procent mare de olmesartan se excretă pe cale biliară, utilizarea la pacienţii cu obstrucţie biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartanului este cuprins între 10 şi 15 ore, după administrarea orală de doze repetate. Starea de echilibru s-a atins după administrarea primelor câteva doze şi nu s-a observat acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată.

Clearance-ul renal este de aproximativ 0,5 - 0,7 l/oră şi nu este dependent de doză.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida nu este metabolizată la om şi întreaga cantitate este eliminată pe cale renală sub formă de substanţă activă. Aproximativ 60% din doza orală este eliminată sub formă de substanţă activă într-un interval de 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250 - 300 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei este de 10 - 15 ore.

Combinaţia olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă

Disponibilitatea sistemică a hidroclorotiazidei se reduce cu aproximativ 20% în cazul administrării în asociere cu olmesartan medoxomil, dar această scădere modestă nu are semnificație clinică. Cinetica olmesartanului nu este influențată de administrarea în asociere cu hidroclorotiazidă.

Pacienții vârstnici (cu vârsta peste 65 ani):

La pacienţii cu hipertensiune arterială, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, creşte cu aproximativ 35% la pacienţii vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani) şi cu aproximativ 44% la pacienţii foarte vârstnici (cu vârsta ≥75 ani), comparativ cu grupa de vârstă mai tânără (vezi pct. 4.2).

Datele limitate disponibile sugerează că eliminarea sistemică a hidroclorotiazidei este scăzută atât la vârstnici sănătoşi, cât şi la vârstnici hipertensivi, în comparaţie cu voluntari tineri sănătoşi.

La pacienţii cu insuficienţă renală, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, a crescut cu 62%, 82% şi cu 179% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Doza maximă de olmesartan medoxomil la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de 30 - 60 ml/min) este de 20 mg olmesartan medoxomil o dată pe zi.

Utilizarea olmesartanului medoxomil la pacienţii cu insuficienţă renală sevară (clearance al creatininei < 30 ml/min) nu este recomandată.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei creşte la pacienţii cu insuficienţă renală.

După administrare orală a unei doze unice, valorile ASC ale olmesartanului au fost cu 6% şi 65% mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control, cu aceleaşi caracteristici. După 2 ore de la administrarea dozei, fracţiunea nelegată de olmesartan la voluntarii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, a fost de 0,26%, 0,34%, respectiv 0,41%.

După administrarea de doze repetate, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC medie a olmesartanului a fost, din nou, cu aproximativ 65% mai mare comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control, cu aceleaşi caracteristici. Valorile medii ale Cmax a olmesartanului au fost similare la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la voluntarii sănătoşi.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă se recomandă o doză iniţială de 10 mg olmesartan medoxomil o dată pe zi şi doza maximă nu trebuie să depăşească 20 mg olmesartan medoxomil o dată pe zi.

Olmesartanul medoxomil nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Insuficienţa hepatică nu influenţează semnificativ farmacocinetica hidroclorotiazidei.

Colesevelam, chelator al acizilor biliari

Administrarea concomitentă de olmesartan medoxomil 40 mg și clorhidrat de colesevelam 3750 mg la subiecți sănătoși a dus la o reducere cu 28% a Cmax și cu 39% a ASC pentru olmesartan. Efecte mai scăzute, o reducere cu 4% a Cmax și cu 15% a ASC, au fost observate atunci când olmesartanul medoxomil a fost administrat cu 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam. Timpul de înjumătățire prin eliminare al olmesartanului a fost redus cu 50 - 52%, indiferent dacă olmesartanul a fost administrat concomitent sau cu 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam (vezi pct 4.5).

Potenţialul toxic al combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă a fost evaluat în studii de toxicitate cu doze repetate, la şobolani şi câini, timp de până la 6 luni.

Similar administrării individuale a componentelor sau altor medicamente din aceeaşi clasă, organul ţintă principal al combinaţiei, din punct de vedere toxicologic, a fost rinichiul. Combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă determină modificări funcţionale renale (creşterea BUN şi creatininemiei). Dozele mari au determinat degenerare tubulară şi regenerare renală la şobolani şi câini, probabil prin modificarea hemodinamicii renale (reducere a circulaţiei renale din cauza hipotensiunii arteriale, cu hipoxie şi degenerare tubulară). Adiţional, combinaţia olmesartan medoxomil/ hidroclorotiazidă a determinat scăderea parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină şi hematocrit) şi scăderea greutăţii inimii la şobolani.

Aceste efecte au fost observate şi la alţi antagonişti ai receptorilor AT1 precum şi la inhibitori ai ECA şi par a fi induse de acţiunea farmacologică a dozelor mari de olmesartan medoxomil, dar nu prezintă semnificaţie clinică la om, în cazul utilizării dozelor recomandate.

Studiile de genotoxicitate cu combinaţia olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă, precum şi cu componentele individuale, nu au arătat semne clinice relevante de activitate genotoxică.

Potenţialul carcinogen al combinaţiei olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă nu a fost investigat, deoarece nu există dovezi ale efectelor carcinogene ale componentelor individuale în practica clinică.

Nu există dovezi de teratogenitate la şoareci şi şobolani trataţi cu combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă. Aşa cum era de aşteptat în cazul acestei clase de medicamente, s-a observat toxicitate fetală la şobolani, evidenţiată prin scăderea semnificativă a greutăţii corporale, la administrarea combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă în timpul gestaţiei (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.6).

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu (E470b)

Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie

Dioxid de titan (E 171)

Talc (E553b)

Alcool polivinilic parţial hidrolizat

Macrogol 3000

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările naţionale.

Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto

Slovenia

10269/2017/01-09 10270/2017/01-09

Autorizare - August 2012

Reînnoirea autorizaţiei - Octombrie 2017

August 2021