Prospect OJEMDA 25mg / ml pulbere pentru suspensie orală
Indicat în: gliom pediatric de grad scăzut recidivat sau refractar cu alterare BRAF
Cale de administrare: orală
Substanța: tovorafenib (inhibitor RAF)
ATC: L01EC04 (Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Inhibitori ai protein kinazei | Inhibitori ai serin-treonin kinazei B-raf (BRAF))
Poate afecta fertilitatea.
Este necesară contracepție eficientă în timpul tratamentului.
Nu utilizați acest medicament în timpul alăptării.
Evitați expunerea excesivă la soare sau radiații UV.
Poate afecta ficatul.
Poate avea interacțiuni importante cu alte medicamente.
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare.
Poate necesita analize periodice în timpul tratamentului.
Utilizați la copii doar conform recomandărilor din prospect sau ale medicului.
Poate crește riscul de sângerare.
Poate afecta dezvoltarea fătului.
Tovorafenibul este un medicament țintit utilizat la pacienți de la 6 luni în sus cu gliom pediatric de grad scăzut recidivat sau care nu a răspuns la tratament, atunci când tumora are anumite modificări ale genei BRAF. Face parte din clasa inhibitorilor RAF și acționează asupra unor semnale care stimulează creșterea celulelor tumorale. Scopul este încetinirea, oprirea sau micșorarea tumorii.
Medicamentul se administrează pe cale orală, de obicei o dată pe săptămână, sub formă de comprimate sau suspensie, conform indicației medicului oncolog. Tratamentul trebuie luat exact cum a fost prescris; dozele uitate, vărsăturile după administrare sau reacțiile adverse trebuie discutate cu echipa medicală.
Reacțiile adverse frecvente includ erupții pe piele, uscăciune cutanată, sensibilitate la soare, modificarea culorii părului, oboseală, vărsături, greață, constipație, durere de cap, febră și infecții virale. Medicul va recomanda controale, analize și evaluări imagistice periodice.
Este importantă protecția solară, deoarece reacțiile cutanate și fotosensibilitatea pot fi relevante. Anunțați imediat medicul dacă apar sângerări neobișnuite, vânătăi extinse, îngălbenirea pielii sau ochilor, urină închisă la culoare, erupții severe, febră persistentă, deshidratare sau agravarea stării generale. La copii, medicul poate monitoriza și creșterea în înălțime pe durata tratamentului.
Date generale despre OJEMDA 25mg / ml
- Substanța: tovorafenib
- Codul comercial: W71919001
- Concentrație: 25mg / ml
- Forma farmaceutică: pulbere pentru suspensie orală
- Cantitate: 1
- Prezentare produs: cutie cu flac. din sticla incolora de tip iii de 30 ml+1 seringa dozatoare orala de 20 ml+1 adaptor pt. flac.
- Tip produs: generic
- Restricții eliberare rețetă: S - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală restrictivă, rezervate pentru utilizarea în anumite domenii specializate.
Forme farmaceutice disponibile pentru tovorafenib
Concentrațiile disponibile pentru tovorafenib
- 100mg
- 25mg/ml
Prospect EMA
Prospect OJEMDA 25mg/ml
Conținutul prospectului pentru medicamentul OJEMDA 25mg / ml pulbere pentru suspensie orală
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ojemda 25 mg/ml pulbere pentru suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon Ojemda conţine tovorafenib 300 mg. După reconstituire, un flacon de suspensie orală eliberează 12 ml de tovorafenib, la o concentrație de 25 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru suspensie orală
Pulbere albă până la aproape albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ojemda este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 6 luni și peste cu gliom pediatric de grad scăzut (LGG) care prezintă o fuziune sau o rearanjare BRAF sau o mutație
BRAF V600, care a progresat după una sau mai multe terapii sistemice anterioare (pentru selectare pacientului pe bază de biomarkeri, vezi pct. 4.2).
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu tovorafenib trebuie inițiat și supravegheat de un medic calificat cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Selectarea pacientului
Înainte de a lua tovorafenib, pacienții trebuie să aibă confirmarea fuziunii sau rearanjării BRAF sau a mutației BRAF V600 evaluată de un dispozitiv medical de diagnosticare in vitro (IVD), marcat CE, cu scopul intenționat corespunzător. Dacă IVD marcat CE nu este disponibil, confirmarea fuziunii sau rearanjării BRAF sau a mutației BRAF V600 trebuie evaluată printr-un test alternativ validat.
DozeDoza recomandată de tovorafenib în funcție de suprafața corporală (SC) este de 380 mg/m2 o dată pe săptămână. Doza maximă recomandată este de 600 mg o dată pe săptămână (vezi Tabelul 1).
Ojemda poate fi administrat sub formă de suspensie orală (vezi Tabelul 1) sau sub formă de comprimat cu eliberare imediată (vezi RCP pentru tovorafenib 100 mg comprimate filmate).
Nu a fost stabilită o doză recomandată pentru pacienții cu SC mai mică de 0,3 m2.
Tabelul 1: Doza recomandată în funcție de suprafața corporală:
Suprafața corporală Volumul Doza recomandată (o dată pe săptămână) dozei* 0,30-0,35 m2 5 ml 125 mg 0,36-0,42 m2 6 ml 150 mg 0,43-0,48 m2 7 ml 175 mg 0,49-0,54 m2 8 ml 200 mg 0,55-0,63 m2 9 ml 225 mg 0,64-0,77 m2 11 ml 275 mg 0,78-0,83 m2 12 ml 300 mg 0,84-0,89 m2 14 ml 350 mg 0,90-1,05 m2 15 ml 375 mg 1,06-1,25 m2 18 ml 450 mg 1,26-1,39 m2 21 ml 525 mg ≥ 1,40 m2 24 ml 600 mg
*Doza maximă per flacon este de 300 mg (12 ml).
Durata tratamentuluiTratamentul cu tovorafenib trebuie continuat o dată pe săptămână până la progresia bolii, pierderea beneficiului clinic sau toxicitate inacceptabilă.
Doze omise sau întârziateÎn cazul în care s-a omis o doză timp de 3 zile sau mai puțin, doza omisă trebuie luată cât mai curând posibil, iar următoarea doză trebuie luată în ziua programată în mod regulat.
În cazul în care s-a omis o doză timp de mai mult de 3 zile, doza omisă trebuie ignorată, iar următoarea doză trebuie luată în ziua programată în mod regulat.
Între doze trebuie să treacă minimum 4 zile.
VărsăturiÎn cazul în care apar vărsături imediat după administrarea unei doze, doza trebuie repetată.
Modificări ale dozeiGestionarea reacțiilor adverse poate necesita reducerea dozei, suspendarea tratamentului sau întreruperea tratamentului.
Reducerile dozei recomandate în caz de reacții adverse la suspensia orală de tovorafenib sunt prezentate în Tabelul 2.
Tabelul 2: Reduceri ale dozei recomandate în caz de reacții adverse
Suprafața corporală Prima reducere a dozei A doua reducere a dozei Volum Doză Volum Doză 0,30-0,35 m2 4 ml 100 mg 3 ml 75 mg 0,36-0,42 m2 5 ml 125 mg 4 ml 100 mg 0,43-0,48 m2 6 ml 150 mg 5 ml 125 mg 0,49-0,54 m2 7 ml 175 mg 6 ml 150 mg 0,55-0,63 m2 8 ml 200 mg 6 ml 150 mg 0,64-0,77 m2 9 ml 225 mg 8 ml 200 mg 0,78-0,83 m2 10 ml 250 mg 8 ml 200 mg 0,84-0,89 m2 12 ml 300 mg 10 ml 250 mg 0,90-1,05 m2 13 ml 325 mg 11 ml 275 mg 1,06-1,25 m2 15 ml 375 mg 13 ml 325 mg 1,26-1,39 m2 18 ml 450 mg 15 ml 375 mg ≥ 1,40 m2 20 ml 500 mg 16 ml 400 mg
Modificările dozei recomandate în caz de reacții adverse la tovorafenib sunt prezentate în Tabelul 3.
Tabelul 3: Modificări ale dozei recomandate în caz de reacții adverse
Severitatea reacției adversea Modificări ale dozeib
Hemoragie și hemoragie intratumorală
* Intolerabil de gradul 2 Renunțați la administrare.
* Gradul 3 - Dacă se ameliorează până la gradul 0-1, reluați cu o doză redusă.
- Dacă nu se ameliorează, luați în considerare întreruperea permanentă.
* Prima apariție a oricărui grad 4 Renunțați la administrare.
- Dacă se ameliorează până la gradul 0-1, reluați cu o doză redusă.
- Dacă nu se ameliorează, luați în considerare întreruperea permanentă.
* Gradul 4 recurent Întreruperea permanentă.
Toxicitate cutanată, inclusiv fotosensibilitate
* Intolerabil de gradul 2 Renunțați la administrare.
* Gradul 3 sau 4 - Dacă se ameliorează până la gradul 0-1, reluați cu o doză redusă.
- Dacă nu se ameliorează, luați în considerare întreruperea permanentă.
Evenimente adverse hepatice
* AST sau ALT de gradul 3 Renunțați la administrare.
* Bilirubină de gradul 3 Dacă se ameliorează la gradul ≤ 2 sau 0, reluaţi după cum urmează:
- Dacă devierea de laborator se rezolvă în termen de 8 zile, reluați cu aceeași doză.
- Dacă devierea de laborator nu se rezolvă în termen de 8 zile, reluați cu o doză mai mică.
* Prima apariție a oricărui grad 4 Renunțați la administrare.
- Dacă se ameliorează până la gradul 0-1, reluați cu o doză mai mică.
- Dacă nu se ameliorează, luați în considerare întreruperea permanentă.
* Gradul 4 recurent Întreruperea permanentă.
Alte reacții adverse* Intolerabil de gradul 2 Renunțați la administrare.
* Gradul 3 - Dacă se ameliorează până la gradul 0-1, reluați cu o doză redusă.
- Dacă nu se ameliorează, luați în considerare întreruperea permanentă.
* Gradul 4 Renunțați la administrare.
- Dacă se ameliorează până la gradul 0-1, reluați cu o doză redusă.
- Dacă nu se ameliorează, luați în considerare întreruperea.
a Criteriile de terminologie comună pentru evenimente adverse (NCI CTCAE) ale Institutului Național al Cancerului (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI
CTCAE)), versiunea 5.0. b Consultați Tabelul 2, pentru reduceri ale dozei recomandate.
Grupe speciale de paciențiInsuficiență hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu teste ale funcţiei hepatice ușor anormale (definite ca bilirubină ≤ limita superioară a normalului [LSN] și aspartataminotransferază [AST] > LSN sau bilirubină > 1x până la 1,5 x LSN și orice AST). Tovorafenib nu a fost studiat la pacienții cu teste ale funcţiei hepatice moderat anormale (definite ca bilirubină > 1,5 x până la 3x LSN și orice AST) sau teste ale funcţiei hepatice sever anormale(definite ca bilirubină > 3 x LSN și orice AST) (vezi pct. 5.2).
Pacienții cu teste ale funcţiei hepatice moderat sau sever anormale trebuie monitorizați cu atenție atunci când sunt tratați cu tovorafenib.
Insuficiență renalăNu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² calculată prin ecuația Schwartz sau ecuația MDRD). Tovorafenib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescențiExperiența clinică pediatrică cu tovorafenib este limitată, în special în intervalul de vârstă specific de la 6 luni la 2 ani. Siguranța și eficacitatea tovorafenib la copiii cu vârsta sub 6 luni nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Mod de administrareOjemda este pentru administrare orală.
În cazul în care pacientul nu poate înghiți și are un tub nazogastric in situ, pulberea pentru suspensie orală poate fi administrată prin tub (vezi pct. 6.6).
Ojemda poate fi luată cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2) și trebuie luată la o oră programată în mod regulat, o dată pe săptămână.
Ojemda trebuie administrată la copii și adolescenți sub supravegherea unui adult.
Pulberea pentru suspensie orală Ojemda trebuie reconstituită înainte de administrare (vezi pct. 6.6).
Înainte de prima utilizare a suspensiei orale, îngrijitorii (și, dacă este cazul, pacienții) trebuie instruiți cu privire la pregătirea, doza și administrarea corespunzătoare a Ojemda.
Instrucțiuni detaliate privind prepararea și administrarea pulberii pentru suspensie orală sunt prezentate la pct. 6.6 și la sfârșitul prospectului.
Pulberea pentru suspensie orală și comprimatele filmate pot fi utilizate interschimbabil (vezi RCP pentru tovorafenib 100 mg comprimate filmate). Pentru pacienții care nu pot înghiți sau cu SC mai mică de 0,9 m2, trebuie furnizată suspensia orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hemoragie intratumorală
La pacienții tratați cu tovorafenib au fost raportate foarte frecvent evenimente de hemoragie intratumorală (inclusiv termenii hemoragie tumorală și hemoragie tumorală intracraniană) (vezi pct. 4.8). Pacienții și persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie informaţi cu privire la riscul de hemoragie intratumorală în timpul tratamentului cu tovorafenib. Riscul de hemoragie tumorală poate fi crescut în cazul utilizării concomitente a anticoagulantelor și a terapiei antiplachetare. Monitorizarea semnelor și simptomelor de hemoragie și evaluarea, după cum este indicat din punct de vedere clinic, trebuie efectuate în mod obișnuit. Apariția evenimentelor hemoragice trebuie gestionată prin reducerea sau întreruperea dozei sau a tratamentului (vezi pct. 4.2).
Alte evenimente hemoragice
Au fost raportate foarte frecvent evenimente hemoragice la pacienții care iau tovorafenib. Dacă apare hemoragie, pacienții trebuie tratați conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.8). Pacienții și persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie informaţi cu privire la riscul de hemoragie în timpul tratamentului cu tovorafenib. Riscul de hemoragie poate fi crescut în cazul utilizării concomitente a anticoagulantelor și a terapiei antiplachetare. Monitorizarea semnelor și simptomelor de hemoragie și evaluarea, după cum este indicat din punct de vedere clinic, trebuie efectuate în mod obișnuit. Apariția evenimentelor hemoragice trebuie gestionată prin întreruperea dozei sau a tratamentului (vezi pct. 4.2).
Efecte asupra creșterii
La pacienții tratați cu tovorafenib au fost raportate foarte frecvent reduceri ale vitezei de creștere (vezi pct. 4.8). Pacienții și persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie informaţi cu privire la riscul de efect asupra creșterii în timpul tratamentului cu tovorafenib. Monitorizarea creșterii și dezvoltării trebuie efectuată înainte de inițierea, în mod obișnuit în timpul și după întreruperea tratamentului cu tovorafenib.
Evenimente adverse hepatice
La pacienții tratați cu tovorafenib au fost raportate foarte frecvent evenimente hepatice legate în mod specific de creșterea alaninaminotransferazei (ALT), aspartataminotransferazei (AST) și bilirubinei (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea testelor funcției hepatice inclusiv AST, ALT şi bilirubină trebuie efectuată înainte de inițiere, la 1 lună după inițiere și în mod obișnuit în timpul tratamentului cu tovorafenib. Tratamentul trebuie întrerupt și reluat cu aceeași doză sau cu o doză redusă după îmbunătățire sau se întrerupe definitiv administrarea în funcție de severitate (vezi pct. 4.2).
Toxicitate cutanată, inclusiv fotosensibilitate
La pacienții tratați cu tovorafenib au fost raportate foarte frecvent erupții cutanate, inclusiv evenimente de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta apariția sau agravarea reacțiilor cutanate. Consultul dermatologic și inițierea îngrijirii de susținere trebuie considerate ca fiind indicate clinic. Pacienții și îngrijitorii trebuie informați cu privire la riscul de erupții cutanate și fotosensibilitate în timpul tratamentului cu tovorafenib. Se recomandă utilizarea de măsuri de precauție împotriva expunerii la razele ultraviolete, cum ar fi utilizarea de protecție solară (SPF ≥ 50), ochelari de soare și/sau îmbrăcăminte de protecție în timpul tratamentului cu tovorafenib. Tratamentul trebuie întrerupt, reluat cu o doză redusă sau întrerupt permanent în funcție de severitatea reacției adverse (vezi pct. 4.2 și pct. 4.8).
Femei cu potențial fertil/Contracepție la femei și bărbați
Înainte de a începe tratamentul la femeile cu potențial fertil, trebuie furnizate sfaturi adecvate cu privire la metodele eficiente de contracepție. Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive nehormonale eficiente, cum ar fi o metodă de barieră în timpul tratamentului și timp de 28 de zile după ultima doză de tovorafenib (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin cu potențial de reproducere trebuie să utilizeze prezervative și măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu tovorafenib și timp de 2 săptămâni după ultima doză (vezi pct. 4.6).
Tumori asociate neurofibromatozei de tip 1 (NF1)
Pe baza datelor neclinice din modelele NF1 fără modificări BRAF, tovorafenib poate promova creșterea tumorală la pacienții cu tumori asociate NF1 (vezi pct. 5.3). Trebuie confirmată dovada unei modificări a genei BRAF înainte de inițierea tratamentului cu tovorafenib.
Conținut de sodiuAcest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per flacon, adică practic 'nu conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra tovorafenib
Tovorafenib este un substrat pentru enzima metabolizantă CYP2C8.
Inhibitori puternici sau moderați ai CYP2C8
Se preconizează că inhibitorii puternici sau moderați ai CYP2C8 vor crește expunerea la tovorafenib pe baza unei înțelegeri mecaniciste a eliminării acestuia, ceea ce poate crește riscul de reacții adverse la tovorafenib (vezi pct. 5.2). Trebuie evitată administrarea concomitentă de tovorafenib cu un inhibitor puternic sau moderat al CYP2C8 (cum ar fi, gemfibrozil).
Inductori puternici sau moderați ai CYP2C8
Se preconizează că inductorii puternici sau moderați ai CYP2C8 vor reduce expunerea la tovorafenib pe baza unei înțelegeri mecaniciste a eliminării acestuia, ceea ce poate reduce eficacitatea tovorafenibului (vezi pct. 5.2). Trebuie evitată administrarea concomitentă de tovorafenib cu un inductor puternic sau moderat al CYP2C8 (cum ar fi, carbamazepine).
Efectele tovorafenibului asupra altor medicamente
Substraturi ale CYP3ATovorafenib este un inductor al CYP3A. Se aşteaptă ca administrarea concomitentă de tovorafenib să scădă expunerea anumitor substraturi ale CYP3A, ceea ce poate reduce eficacitatea acestor substraturi (vezi pct. 5.2). Trebuie evitată administrarea concomitentă de tovorafenib cu anumite substraturi ale
CYP3A (cum ar fi, tacrolimus), unde modificările minime ale concentrației pot duce la eșecuri terapeutice grave. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, monitorizați pacienții pentru pierderea eficacității, cu excepția cazului în care se recomandă altfel în RCP pentru substraturile
CYP3A.
Administrarea concomitentă de tovorafenib cu contraceptive hormonale (substraturi ale CYP3A) poate face ca contraceptivele hormonale să fie ineficiente (vezi pct. 4.4, pct. 4.6 și 5.2). Trebuie evitată administrarea concomitentă a contraceptivelor hormonale cu tovorafenib. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, în timpul administrării concomitente și timp de 28 de zile după întreruperea tratamentului cu tovorafenib trebuie utilizată o metodă contraceptivă nehormonală suplimentară eficientă.
Substraturi ale CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 şi CYP2C9
Datele in vitro au indicat că tovorafenibul ar putea avea potențialul de a induce CYP1A2 și CYP2B6 și de a inhiba CYP2C8 și CYP2C9. Relevanța clinică a acestor constatări este necunoscută. se recomandă monitorizare adecvată atunci când tovorafenib este administrat concomitent cu medicamente metabolizate de aceste enzime.
Substraturi ale transportorilor
Datele in vitro au indicat că tovorafenibul ar putea avea potențialul de a inhiba BCRP, OATP1B1,
OATP1B3 și MATE1, relevanța clinică a acestor constatări fiind necunoscută. Se recomandă monitorizare adecvată atunci când tovorafenib este administrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale acestor transportori.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potențial fertil/Contracepție la femei și bărbați
Femeile cu potențial fertil trebuie să efectueze un test de sarcină înainte de a începe tratamentul cu tovorafenib.
Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 28 de zile după întreruperea tratamentului cu tovorafenib. Tovorafenib poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale și trebuie utilizată o metodă eficientă de contracepție nehormonală, cum ar fi o metodă de barieră (vezi pct. 4.5). Pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin cu potențial de reproducere trebuie să utilizeze prezervative și măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu tovorafenib și timp de 2 săptămâni după ultima doză.
SarcinaNu există date privind utilizarea tovorafenib la femeile gravide. Studiile pe animale au arătat toxicitate pentru reproducere (vezi pct. 5.3). Tovorafenib nu trebuie administrat femeilor gravide, cu excepția cazului în care beneficiul potențial pentru mamă depășește riscul posibil pentru făt. Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul potențial pentru făt. Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu tovorafenib, pacienta trebuie informată cu privire la pericolul potențial pentru făt.
AlăptareaNu se știe dacă tovorafenib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru copilul care este alăptat, prin urmare, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu tovorafenib și timp de 2 săptămâni după ultima doză.
FertilitateaNu există date privind efectele tovorafenib asupra fertilității la om. Pe baza constatărilor la animale, tovorafenib poate avea un impact asupra fertilității la bărbații și femeile cu potențial de reproducere și este posibil să nu fie reversibil (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tovorafenib are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Starea clinică a pacientului și profilul reacțiilor adverse la tovorafenib trebuie luate în considerare atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a efectua sarcini care necesită raţionament, abilități motorii sau cognitive. Pacienții trebuie informați cu privire la potențialul tovorafenib de a provoca oboseală, care poate afecta aceste activități.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranță al tovorafenib se bazează pe date cumulate de la 137 de pacienți cu vârsta de 6 luni și peste, cu LGG pediatric recidivat sau refractar care prezintă o modificare BRAF într-un studiu clinic (FIREFLY-1, Brațul 1 și 2). Durata mediană a tratamentului a fost de 22,5 luni (interval 0,7 până la 32,1 luni). Caracteristicile populației din punct de vedere al siguranței au fost compuse din pacienți cu o vârstă mediană de 9 ani (interval de la 1 la 24 de ani); 3 (2 %) pacienți au avut vârsta cuprinsă între 6 luni și < 2 ani, 93 (68 %) pacienți au avut vârsta cuprinsă între 2 ani și < 12 ani, iar 41 (30 %) pacienți au avut vârsta de > 12 ani.
Cele mai frecvente reacții adverse la medicament conform termenului preferat individual MeDRA au fost modificări ale culorii părului (77,4 %), creșterea creatinfosfokinazei sanguine (62,0 %), oboseală (60,6 %), anemie (60,6 %), vărsături (56,2 %), hipofosfatemie (52,6 %), cefalee (52,6 %), cefalee (52,6%) erupții maculopapulare (50,4 %), pirexie (46,7 %), întârzierea creșterii (43,1 %), piele uscată (40,9 %), creșterea aspartataminotransferazei (38,0 %), creșterea lactatdehidrogenazei sanguine (38,0 %), greață (37,2 %), constipație (36,5 %), infecții ale tractului respirator superior (35,8 %), dermatită acneiformă (34,3 %), epistaxis (32,1 %), scăderea apetitului (29,9 %) și paronichie (29,9 %).
Cele mai frecvente reacții adverse grave la medicament au fost întârzierea creșterii (6,6 %), vărsăturile (6,6 %) și hemoragia tumorală (5,1 %).
Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate care au condus la reducerea dozei de tovorafenib la > 5 % dintre pacienți au fost erupțiile maculo-papulare (5,1 %). Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate care au dus la întreruperea dozei de tovorafenib la > 5 % dintre pacienți au fost pirexia (13,9 %), erupțiile maculo-papulare (10,2 %), vărsăturile (10,2 %), oboseala (5,8 %), greața (5,1 %), cefaleea (5,1 %) și creșterea alaninaminotransferazei (5,1 %).
Reacțiile adverse care au dus la întreruperea permanentă a tovorafenib la mai mult de un pacient au fost întârzierea creșterii (2,9 %) și hemoragia tumorală (2,9 %).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabelReacțiile adverse raportate la pacienții tratați cu tovorafenib în monoterapie în studiul FIREFLY-1 (n = 137) sunt prezentate în Tabelul 4. Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și de următoarea convenție privind frecvența: foarte frecvente (≥ 1/10) și frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 4: Reacții adverse la medicament raportate la copii și adolescenți cu LGG în studiul
FIREFLY-1 (n = 137)
Infecții și infestăriFoarte frecvente Infecție a tractului respirator superior, paronichie, infecție virală
Tulburări hematologice și limfaticeFoarte frecvente Anemiea
Tulburări metabolice și de nutriție
Foarte frecvente Apetit scăzut, hipokaliemie, hipoalbuminemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervosFoarte frecvente Cefalee
Tulburăro oculare
Frecvente Blefarită, ochi uscat
Tulburări vasculareFoarte frecvente Hemoragieb, hemoragie intratumoralăc, înroşirea feţei
Tulburări gastrointestinaleFoarte frecvente Vărsături, greață, constipație, durere abdominalăc, stomatităe, diareef
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanatFoarte frecvente Erupție cutanatăg, modificări ale culorii părului, piele uscatăh, dermatită acneiformăi , prurit, decolorare a pieliij, alopecie, reacție de fotosensibilitate
Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv
Foarte frecvente Retard de creșterek , durere la nivelul extremităților, mialgie, artralgie
Tulburări generale
Foarte frecvente Oboseală, pirexie, edeml
Investigații diagnosticeFoarte frecvente Scăderea fosforului în sângem , creșterea creatinfosfokinazei în sânge, creșterea lactatdehidrogenazei în sânge, creșterea aspartataminotransferazei, scăderea în greutate, creșterea alaninaminotransferazei, scăderea numărului de limfocite, creșterea bilirubinei în sânge, scăderea numărului de leucocite
Frecvente Eozinofilie a Include termenii scăderea hemoglobinei. b Include termenii epistaxis, contuzie, sângerare gingivală, hematom, peteșii, hemoragie gastrointestinală, hematemeză, hematochezie, hemoragie gastrointestinală inferioară, purpură, hemoragie subdurală, hemoragie vaginală. c Include termenii hemoragie tumorală, hemoragie tumorală intracraniană. d Include termenii durere în partea superioară a abdomenului. e Include termenii ulcer aftos, ulcerații bucale, cheilită, cheilită unghiulară, ulcerații ale buzelor. f Include termenul enterocolită. g Include termenii erupție cutanată maculo-papulară, eczemă, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată papulară, erupție cutanată pustuloasă, dermatită, erupție medicamentoasă, exfoliere cutanată, dermatită buloasă, erupție cutanată foliculară, erupție cutanată maculară, erupție cutanată pruriginoasă, eritem multiform, erupție cutanată veziculară. h Include termenii buze crăpate, buze uscate, xerodermie. i Include termenul acnee. j Include termenii depigmentare a pielii, hiperpigmentare a pielii, hipopigmentare a pielii, nev melanocitar. k Include termenii buze crăpate, buze uscate, xerodermie. l Include termenii edem facial, umflarea feței, edem periorbital, umflarea ochilor, edem periferic, umflătură periferică, edem al buzelor, edem vulvar. m Include termenii hipofosfatemie
Descrierea reacțiilor adverse selectateHemoragie intratumorală (HIT)
În studiul FIREFLY-1, hemoragia intratumorală (inclusiv termenii hemoragie tumorală și hemoragie tumorală intracraniană) a fost observată la 13,9 % dintre pacienți, 3,6 % dintre pacienți au raportat evenimente de Grad ≥ 3, 0,7 % dintre pacienți au raportatun Grad 5. Tovorafenib a fost întrerupt permanent din cauza evenimentelor de HIT la 3 % dintre pacienți. Timpul mediu până la debut de la inițierea tratamentului cu tovorafenib a fost de 239,2 zile (mediana: 206 zile; interval 23-671 zile) și durata medie de apariție inițială a HIT a fost de 30,8 zile (mediana: 19,5 zile; interval: 1 zi până la 88 zile).
Alte evenimente hemoragice
În studiul FIREFLY-1, alte evenimente hemoragice au fost observate la 40,1 % dintre pacienții copii și adolescenți, cu reacții de Gradul ≥ 3 care au apărut la 2,2 %. Cel mai frecvent eveniment hemoragic (epistaxis) a fost raportat la 32,1 % dintre pacienți, iar majoritatea au fost de gradul 1. Un pacient a avut un eveniment de epistaxis de gradul 3. Timpul mediu până la debut de la inițierea tratamentului cu tovorafenib a fost de 124,5 zile (mediana: 77 zile; interval 4,0-617 zile) și durata medie de apariție inițială a hemoragiei a fost de 78,1 zile (mediana: 9,0 zile; interval: (1 zi - 428 zile).
Retard de creșterePacienții tratați cu tovorafenib timp de până la 24 de luni au prezentat reduceri față de valoarea inițială a scorurilor Z pentru înălțime în comparație cu datele normative privind vârsta și sexul, deși copiii cu
LGG pediatric pot avea rate de creștere modificate în comparație cu copiii fără cancer. În studiul
FIREFLY-1, retardul de creștere au fost raportate la 44,5 % dintre pacienții cu vârsta de 18 ani sau mai puțin. Retardul de creștere a dus la întreruperea dozei la 54,1 % dintre pacienți și la reducerea dozei la 2,2 % dintre pacienți. Printre acei pacienți care au prezentat retard de creștere cărora li s-au efectuat radiografii ale mâinii pentru a evalua vârsta osoasă, nu a existat nicio dovadă de închidere prematură a plăcilor de creștere epifizară sau de avansare a vârstei osoase. Retardul de creștere a dus la întreruperea permanentă la 2,9 % dintre pacienți. Pacienții urmăriți după întreruperea tratamentului cu tovorafenib au prezentat recuperarea vitezei de creștere și creșterea scorurilor Z.
Evenimente adverse hepatice
În studiul FIREFLY-1, creșterea ALT a fost raportată la 24,8 % dintre pacienții care au luat tovorafenib. Creșterea AST a avut loc la 38 % dintre pacienții care au luat tovorafenib. Creșteri de grad ≥ 3 ale ALT și AST au fost observate la 5,8 % și, respectiv, 2,9 % dintre pacienți. În plus, creșterea bilirubinei a fost raportată la 14,6 % dintre pacienți. Timpul mediu până la debutul creșterii
ALT a fost de 215 zile (interval 1-672 zile), creșterea AST a fost de 123,4 zile (interval 12-813 zile), iar creșterea bilirubinei a fost de 79,6 zile (interval 13-645,0 zile). Creșterea ALT care a dus la întreruperea dozei a apărut la 5,1 % dintre pacienți și la reducerea dozei la 1,5 % dintre pacienți, iar creșterea AST care a dus la întreruperea dozei a apărut la 2,9 % dintre pacienți și reducerea dozei la 0,7 % dintre pacienți. Creșterea bilirubinei care a dus la întreruperea dozei a apărut la 0,7 % dintre pacienți, fără a fi necesară reducerea dozei la niciun pacient.
Creșterea creatinfosfokinazei în sânge
În studiul FIREFLY-1, 62 % dintre pacienți au raportat evenimente de creștere a creatinfosfokinazei (CPK) în sânge. 12,4 % dintre pacienți au raportat evenimente de Grad ≥ 3. Toate evenimentele au fost non-grave. Dintre cei care au raportat o creștere a CPK, majoritatea (61,2 %) au raportat o creștere în primele 4 săptămâni de la inițierea administrării de tovorafenib. Unii pacienți au avut mai multe episoade. Creșterea CPK a dus la o întrerupere a dozei la 3,6 % dintre pacienți. Timpul mediu până la debut de la inițierea tratamentului cu tovorafenib a fost de 98,5 zile (mediana: 29 zile; interval: 4 zile până la 701 zile). Durata medie a apariției inițiale a evenimentului a fost de 238,4 zile (mediana: 122 zile; interval: 8 zile - 926 zile).
AnemieÎn studiul FIREFLY-1, anemia a fost raportată la 61,3 % dintre pacienți. 13,1 % dintre pacienți au raportat evenimente de Grad ≥ 3. Majoritatea acestor pacienți (54,8 %) au raportat un eveniment de anemie în decurs de 60 de zile de la inițierea tratamentului cu tovorafenib. Un pacient a prezentat un eveniment grav. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza anemiei; 2,2 % dintre pacienți au raportat anemie care a necesitat întreruperea dozei sau modificarea dozei. Timpul mediu până la debut de la inițierea tratamentului cu tovorafenib a fost de 107,4 zile (mediana: 57 zile; interval 8 zile - 737 zile) Durata medie a apariției inițiale a anemiei a fost de 207,1 zile (mediana 89,5 zile; interval 1 zi - 826,0 zile).
Toxicitate cutanată, inclusiv fotosensibilitate
În studiul FIREFLY-1, erupția cutanată a apărut la 83,2 % dintre pacienți. Cele mai multe evenimente au fost ușoare, cu reacții de grad ≥ 3 raportate la 12,4 % dintre pacienți. Erupția cutanată tranzitorie a dus la întreruperea dozei la 16,1 % dintre pacienți și la reducerea dozei la 8,8 % dintre pacienți și 1 pacient (0,7 %) a întrerupt tratamentul din cauza erupției cutanate pruriginoase. Timpul mediu până la debut de la inițierea tratamentului cu tovorafenib a fost de 87,6 zile (mediana: 14,5 zile; interval 1 zi - 617 zile), iar durata medie a apariției inițiale a erupției cutanate a fost de 103 zile (mediană: 43 zile; interval: 1 zi - 777 zile). Fotosensibilitatea a apărut la 14,6 % dintre pacienți, inclusiv un eveniment de gradul 3 la un singur pacient (0,7 %), și a dus la întreruperea dozei la un pacient (0,7 %).
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu există date referitoare la supradozajul cu tovorafenib. În caz de supradozaj, administrarea de tovorafenib trebuie întreruptă, iar pacientul trebuie tratat cu măsuri de susținere și monitorizat corespunzător, după cum este necesar. Deoarece tovorafenib se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, este probabil ca hemodializa să fie ineficientă în tratamentul supradozajului cu tovorafenib.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Agent antineoplazic, inhibitor de proteinkinază, inhibitor B-Raf de serintreoninkinază (RAF), codul ATC: L01EC04.
Mecanism de acțiuneTovorafenib este o moleculă mică, selectivă, care pătrunde în sistemul nervos central (SNC), inhibitor al kinazei RAF de tip II al mutantului BRAF V600E, al BRAF de tip sălbatic și al kinazelor CRAF de tip sălbatic, inclusiv monomeri și dimeri RAF și fuziunea BRAF, suprimând activarea căii protein kinazei activate de mitogen (MAPK) (vezi pct. 5.3).
Efecte farmacodinamiceElectrofiziologie cardiacă
La doza recomandată de tovorafenib de 380 mg/m2, pe cale orală, o dată pe săptămână (fără a se depăși 600 mg), nu s-a observat o creștere medie a intervalului QT cu > 20 de milisecunde.
Eficacitate și siguranță clinicăEficacitatea tovorafenib a fost evaluată la pacienți cu vârsta de 6 luni și peste într-un studiu clinic multicentric, deschis, cu un singur braț (FIREFLY-1 [Brațul 1]). Pacienții eligibili (n = 76), cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 25 de ani, trebuiau să aibă un gliom pediatric de grad scăzut (LGG) recidivat sau refractar care prezintă o modificare BRAF activatoare pe baza testelor locale de laborator. De asemenea, pacienții trebuiau să aibă cel puțin o leziune măsurabilă, așa cum este definit de criteriile
RANO 2010. Toți pacienții au primit cel puțin o linie de terapie sistemică anterioară și au avut dovezi documentate de progresie radiografică. Au fost excluși pacienții cu tumori care prezintă modificări moleculare activatoare suplimentare (de exemplu, mutații IDH1/2, mutații FGFR) sau pacienții cu diagnostic cunoscut sau suspectat de neurofibromatoză de tip 1 (NF1).
Pacienților li s-a administrat tovorafenib aproximativ 420 mg/m2, pe cale orală, o dată pe săptămână (interval: 290 până la 476 mg/m2, de 0,76-1,25 ori doza recomandată) în funcție de suprafața corporală, cu o doză maximă de 600 mg până la progresia bolii, pierderea beneficiului clinic sau toxicitate inacceptabilă.
Evaluările tumorale au fost efectuate la fiecare 12 săptămâni.
Criteriile finale majore de eficacitate au fost rata generală de răspuns (ORR) a pacienților evaluați printr-o evaluare independentă pe baza criteriilor RANO-HGG (Evaluarea răspunsului în neurooncologia pentru gliomul de grad înalt), criteriul principal și RAPNO-LGG (Evaluarea răspunsului în neurooncologia pediatrică). Măsurătorile suplimentare ale rezultatului eficacității au fost durata răspunsului, timpul până la răspuns, ORR și supraviețuirea fără progresie (PFS) prin evaluare independentă pe baza criteriilor RANO-LGG (2011).
Vârsta mediană a fost de 8,5 ani (interval 2 până la 21 de ani); 14 pacienți aveau sub 6 ani, 42 între 6 și 12 ani, 15 între 12 și 16 ani și 6 pacienți cu vârsta peste 16 ani și sub 25 de ani; 53 % erau bărbați; 61 % erau albi și 93 % aveau un status de performanță Karnofsky/Lansky de 80 până la 100. Pacienții au primit o mediană de 3 scheme de tratament sistemice anterioare (interval: 1 până la 9), inclusiv 22 %, 26 %, 21 % și 30 % care au primit 1, 2, 3 și, respectiv, > 3 scheme de tratament sistemice anterioare. Cele mai frecvente terapii sistemice anterioare au fost schemele de tratament de chimioterapie (carboplatină și vincristină). 46 de pacienți (60 %) au primit tratament anterior cu un inhibitor al căii kinazei MAP. Cele mai frecvente localizări tumorale au fost calea optică (51 %), structurile mediane profunde (12 %), trunchiul cerebral (8 %), cerebelul (7 %) și emisfera cerebrală (5 %). 63 de pacienți (83 %) au avut o fuziune sau rearanjare BRAF și 13 pacienți (17 %) au avut o mutație V600.
Durata mediană a tratamentului a fost de 23,7 luni (interval 0,7 până la 32,1 luni).
Conform protocolului, pacienții ar putea, de asemenea, să intre într-o pauză opțională de administrare a medicamentelor după finalizarea a 26 de cicluri de terapie/24 de luni de tratament și la discreția investigatorului: 43 % (33/76) pacienți se aflau într-o pauză de administrare a medicamentelor, 14 % (11/76) pacienți au continuat tratamentul. Dintre pacienții care au intrat într-o pauză de administrare a medicamentelor, 3 pacienți (9,1 %) au fost tratați repetat cu tovorafenib după dovezi clinice sau radiografice de progresie a bolii.
Conform criteriilor RANO HGG, pentru evaluări independente, dintre cei 69 de pacienți evaluabili,
ORR a fost de 71,0% (58,8; 81,3; IÎ 95%), 23,2% dintre pacienți având răspuns complet, 47,8% răspuns parțial și 21,7% boală stabilă. Durata mediană de răspuns a fost de 19,7 luni (95% IÎ: 13,7, NE [neestimat]) .
Rezultatele privind eficacitatea conform criteriilor RAPNO LGG sunt prezentate în tabelul 5.
Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea bazate pe evaluarea independentă în studiul
FIREFLY-1 (Brațul-1)
Parametru de eficacitate RAPNO-LGG
N = 76*
Rata generală de răspuns
ORR (CR+PR+MR) IÎ 95 %a 52,6 % (40,8; 64,2)
Cel mai bun răspuns global
Răspuns complet (CR), n (%) 0 (0)
Răspuns parțial (PR), n (%) 29 (38,2 %)
Răspuns minor (MR), n (%) 11 (14,5 %)
Boală stabilă (SD), n (%) 22 (28,9 %)
Boală progresivă (PD), n (%) 13 (17,1%)
Durata răspunsului (DoR) N = 40
Mediană (IÎ 95 %)b, luni 18,0 (12,0; 22,8)
Rata DoR la ≥ 12 luni (IÎ 95 %)b 65,0 % (48.2%, 77.6%)
Rata DoR la ≥ 24 luni (IÎ 95 %)b 25,6 % (11.4%, 42.6%)
Abrevieri:
RAPNO-LGG = Evaluarea răspunsului în neurooncologia pediatrică pentru gliom de grad scăzut (Response
Assessment in Paediatric Neuro-Oncology for Low Grade Glioma); IÎ = interval de încredere.
*Cel puțin o leziune măsurabilă prin criteriile imagistice relevante la intrarea în studiu pe baza criteriilor
RAPNO-LGG. aPe baza intervalului exact de încredere Clopper-Pearson. bPe baza estimării Kaplan-Meier.
Copii și adolescențiAgenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiului FIREFLY-2 până în iulie 2030 privind Ojemda la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul gliomului pediatric de grad scăzut (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Aprobare condiționatăAcest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici ai tovorafenib sunt prezentați ca medie (CV%), cu excepția cazului în care se indică altfel. Pe baza modelării pop-PK, concentrația maximă la starea de echilibru a tovorafenib (Cmax) este de 6,9 µg/ml (23 %), iar aria de sub curba concentrație-timp (ASC) este de 508 µg.h/ml (31 %). Timpul până la atingerea stării de echilibru a tovorafenib este de 12 zile (33 %).
Expunerea la tovorafenib crește proporțional cu doza. Nu are loc o acumulare de tovorafenib semnificativă din punct de vedere clinic.
AbsorbțiePe baza studiului clinic la voluntari sănătoși, timpul median (minim, maxim) de atingere a concentrației plasmatice maxime (Tmax) pentru tovorafenib este de 3 ore (1,5; 4 ore), după o singură doză cu comprimate sau suspensie orală.
Efectul alimentelorPe baza studiului clinic la voluntari sănătoși, nu s-au observat diferențe semnificative clinic ale Cmax și
ASC ale tovorafenib în urma administrării comprimatelor cu o masă bogată în grăsimi (aproximativ 859 calorii totale, 54 % grăsimi) comparativ cu condițiile de repaus alimentar, dar Tmax a fost întârziat la 6,5 ore.
DistribuțiePe baza modelării farmacocinetice pop-PK, volumul aparent de distribuție al tovorafenib este de 60 l/m2 (23 %). Tovorafenib este legat în proporție de 97,5 % de proteinele plasmatice umane in vitro.
Tovorafenib este legat în proporție mare de proteine de albumină (≈ 95 %) și legat moderat de glicoproteina acidă alfa-1 (AAG) (≈ 42 %).
MetabolizareTovorafenib este metabolizat în principal de aldehidoxidază și CYP2C8 in vitro. CYP3A, CYP2C9 și
CYP2C19 metabolizează tovorafenibul într-o măsură mai mică.
Studii privind interacțiunile medicamentoase
Studii in vitroEnzime CYP450: Tovorafenib inhibă CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A, dar nu inhibă
CYP1A2, CYP2B6 și CYP2D6 potenţial la concentrații relevante din punct de vedere clinic.
Tovorafenib induce CYP3A, CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 și CYP2C19 potenţial la concentrații relevante din punct de vedere clinic.
Sisteme de transportori: Tovorafenib nu este un substrat al proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP), al glicoproteinei P (P-gp), OATP1B1 și OATP1B3. Tovorafenib nu a fost evaluat ca substrat al OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K și OCT2. Tovorafenib inhibă BCRP, OATP1B1, OATP1B3 şi
MATE1 potențial la concentrații relevante din punct de vedere clinic.
EliminarePe baza modelării pop-PK, timpul de înjumătățire terminal al tovorafenib este de aproximativ 56 de ore (33 %), iar clearance-ul aparent este de 0,7 l/h/m2 (31 %). Pe baza studiului clinic la voluntari sănătoși, în urma administrării unei doze orale unice de tovorafenib radiomarcat, 66,1 % din doza totală radiomarcată a fost recuperată în fecale (8,6 % nemodificată) și 28,7 % din doză a fost recuperată în urină (0,2 % nemodificată).
Grupe speciale de paciențiCopii și adolescenți
Pe baza modelării farmacocinetice pop-PK, nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica tovorafenibului în funcție de vârstă (interval: 1 până la 94 de ani). Cmax și ASC la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 11 luni și 17 ani s-au încadrat în intervalul de valori observate la adulții cărora li s-a administrat aceeași doză per suprafață corporală.
Pacienți cu insuficiență renalăPe baza modelării farmacocinetice pop-PK, nu au fost observate diferențe semnificative clinic ale tovorafenib la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată ((eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 calculat prin ecuația Schwartz sau ecuația MDRD).
Tovorafenib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR <30 ml/min/1,73 m²).
Pacienți cu insuficiență hepaticăPe baza modelării farmacocinetice pop-PK a datelor PK derivate din studiile clinice, nu au fost observate diferențe semnificative clinic ale tovorafenib la pacienții cu teste ale funcţiei hepatice ușor anormale (definite ca bilirubină ≤ limita superioară a normalului [LSN] și aspartataminotransferază (AST) > LSN sau bilirubină > 1 până la 1,5 x LSN și orice AST). Tovorafenib nu a fost studiat la pacienții cu teste ale funcţiei hepatice moderat anormale (definite ca bilirubină > 1,5 x până la 3x LSN și orice AST) sau cu teste ale funcţiei hepatice sever anormale (definite bilirubină totală > 3 x LSN și orice AST) (vezi pct. 4.2).
RasăNu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica tovorafenibului în funcție de rasă (albă, neagră, asiatică).
SexNu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica tovorafenibului în funcție de sex.
Relație farmacocinetică/farmacodinamicăExpunerea la tovorafenib este asociată cu reducerea scorurilor Z de înălțime pentru vârstă la copii și adolescenți. Riscul redus de înălțime pentru vârstă persistă în timpul tratamentului cu tovorafenib.
Expunerea mai mare la tovorafenib a fost asociată cu un risc crescut de reacții adverse, cum ar fi erupții cutanate și valori crescute ale enzimelor hepatice (AST și ALT) (vezi pct. 4.8). Relația expunere-răspuns pentru rata de răspuns globală bazată pe RAPNO-LGG nu a fost semnificativă din punct de vedere clinic în intervalul de doze de 290 până la 476 mg/m2 (de 0,76-1,25 ori doza recomandată).
5.3 Date preclinice de siguranţă
In vitro, tovorafenib a crescut fosforilarea ERK a kinazei reglementate de semnalul extracelular la concentrații relevante din punct de vedere clinic în celulele cu neurofibromatoză de tip 1 - pierderea funcției (NF1-LOF), sugerând activarea, mai degrabă decât inhibarea, căii MAP kinazei. Într-o modelare de neurofibrom plexiform pe șoarece modificat genetic NF1 fără modificare BRAF, tovorafenib nu a avut activitate antitumorală (vezi pct. 4.4). și, deși nu este semnificativ din punct de vedere statistic, a fost observată o creștere a volumului tumoral la 2/12 șoareci (aproximativ 17 %).
În celulele HEK293 transfectate cu hERG, canalul hERG a fost inhibat, indicând un potențial de prelungire a intervalului QT. Concentrația inhibitorie la jumătatea maximă a fost de 8,9 μM, care este de 32 de ori mai mare decât concentrația plasmatică clinică a substanței libere la adulți.
Reacțiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la valori de expunere similare cu cele clinice și cu posibilă relevanță pentru utilizarea clinică, au fost următoarele:
Tovorafenib nu a fost carcinogen într-un studiu de 26 de săptămâni (sau 6 luni) la șoareci transgenici la expuneri de aproximativ 0,6 ori expunerea la om (ASC) la doza recomandată la om. Pe baza studiilor in vitro și in vivo, tovorafenib nu este considerat genotoxic la expuneri relevante clinic.
Într-un studiu preliminar privind dezvoltarea embrionară și fetală pe șobolani, s-a observat pierderea totală a puilor din cauza resorbțiilor precoce la toate femelele expuse la niveluri de expunere mai mici decât doza recomandată la om. Acest lucru a dus la faptul că nu există fetuși disponibili pentru examinare ulterioară și explică absența unor studii ulterioare de dezvoltare (studii pivot de dezvoltare embriofetală și studiu de dezvoltare prenatală și postnatală).
Într-un studiu de fertilitate și dezvoltare embrionară timpurie pe femele de șobolan, tovorafenib a scăzut numărul de sarcini, corpi luteali și embrioni vii, precum și a crescut pierderile postimplantare la doze de aproximativ 0,8 ori expunerea la om la doza recomandată pe baza ASC.
În studiile de toxicitate cu doze repetate pe șobolani cu o durată de până la 3 luni, constatările legate de tovorafenib la șobolanii femele au inclus creșterea reversibilă a grosimii mucoasei vaginale, creșterea dimensiunii și/sau a numărului de corpi hemoragici și hemoragie și foliculi chistici nereversibili, scăderea corpilor luteali și hiperplazia celulelor interstițiale au fost observate la nivelul ovarelor la doze de aproximativ 0,4 ori mai mari decât expunerea la om la doza recomandată pe baza
ASC. La șobolanii masculi, tovorafenib a redus greutatea epididimului și a testiculelor, ceea ce s-a corelat cu degenerarea/atrofia tubulară reversibilă a testiculelor și a redus sperma epididimală la doze de aproximativ 0,3 ori expunerea la om la doza recomandată pe baza ASC.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Copovidonă
Celuloză microcristalină
Manitol (E421)
Lauril sulfat de sodiu
Simeticonă
Maltodextrină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Sucraloză
Aromă artificială de căpșuni (care conține maltodextrină, triacetină, aromă artificială)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Pulbere pentru suspensie orală; 3 ani.
Suspensie orală reconstituită: 15 minute
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră de tip III de 30 ml cu sigiliu de inducție și capac alb din polipropilenă.
Fiecare ambalaj conține un flacon, o seringă dozatoare orală de 20 ml și un adaptor pentru flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
* Instrucțiunile de utilizare trebuie citite cu atenție de fiecare dată înainte de a prepara o doză de
Ojemda.
* Medicul sau farmacistul trebuie să arate pacientului sau persoanei care are grijă de pacient cum să prepare, să măsoare și să administreze corect o doză de Ojemda.
* Flaconul este din sticlă. Acest medicament nu trebuie utilizat dacă flaconul este spart sau deteriorat sau dacă sigiliul de siguranță de sub capac este rupt sau lipsește.
* Pentru prepararea Ojemda trebuie utilizat un volum de 14 ml de apă doar la temperatura camerei.
* Din fiecare flacon preparat se va utiliza un volum de maxim 12 ml de Ojemda. Dacă doza prescrisă este mai mare de 12 ml (300 mg), împărțiți doza cât mai egal posibil între fiecare flacon preparat (de exemplu, 6 ml și 7 ml pentru o doză de 325 mg). Preparați primul flacon și administrați doza înainte de a prepara al doilea flacon.
* Fiecare doză trebuie administrată în decurs de 15 minute după prepararea medicamentului.
Instrucțiuni pentru reconstituirea pulberii Ojemda pentru suspensie orală
Notă: dacă este nevoie de mai mult de un flacon pentru doza prescrisă, flacoanele trebuie reconstituite unul câte unul. Împărțiți doza cât mai egal posibil între fiecare flacon preparat.
Această procedură trebuie efectuată pe o suprafață de lucru curată și plană, cu mâinile curate.
Pasul 1: umpleți o măsură dozatoare pe jumătate cu apă la temperatura camerei. Nu utilizați apă rece.
Pasul 2: trageți în sus pistonul seringii dozatoare orale pentru a extrage apă exact până la marcajul de 14 ml.
Pasul 3: întoarceți vârful seringii dozatoare orale în sus și verificați dacă există bule de aer. Dacă apar bule mari de aer în seringa dozatoare orală, împingeți apa înapoi în măsura dozatoare și apoi extrageți din nou apă până la marcajul de 14 ml. Repetați acest pas până când nu există bule de aer mari.
Prezența bulelor mici de aer este permisă (vezi Figura 1)
Figura 1
Nu este în regulă Nu este în regulă Este în regulă
Pasul 4: deschideți flaconul cu pulbere apăsând ferm pe capac și rotindu-l spre stânga (în sens invers acelor de ceasornic). Nu utilizați medicamentul dacă flaconul este spart, deteriorat sau dacă sigiliul de siguranță de sub capac este rupt sau lipsește. Nu aruncați capacul.
Pasul 5: utilizând seringa dozatoare orală, injectați exact 14 ml de apă în flacon (vezi Figura 2).
Imediat, puneți capacul înapoi pe flacon împingând în jos în timp ce răsuciți capacul spre dreapta (în sensul acelor de ceasornic). Agitați bine flaconul, timp de 60 de secunde, în toate direcțiile.
Întoarceți flaconul cu partea de sus în jos, pentru a verifica dacă există pulbere lipită de interiorul flaconului (vezi Figura 3). Dacă vedeți în continuare pulbere în flacon, continuați să agitați flaconul timp de încă 15 secunde, până când nu mai vedeți pulberea în interiorul flaconului. Nu agitați flaconul mai mult de 2 minute în total. Dacă încă mai vedeți pulbere în flacon, solicitați un flacon nou.
Figura 2 Figura 3
Nu este în Este în regulă regulă de secunde
Pasul 6: întoarceți din nou flaconul cu partea de sus în jos și agitați prin rotire, timp de 30 de secunde (vezi Figura 4). Scoateți capacul și verificați să nu rămână resturi solide în gâtul flaconului. Dacă observați resturi solide în gâtul flaconului atunci când scoateți capacul, închideți din nou flaconul, întoarceți-l cu partea de sus în jos și agitați prin rotire, timp de încă 15 secunde.
Lăsați flaconul să stea timp de 60 de secunde, pentru a permite ca cea mai mare parte a spumei să se așeze. Notă: spumarea în flacon va reduce cantitatea de Ojemda pentru suspensia orală.
Figura 4 30 60 de secunde Lăsați flaconul de secunde să stea
Pasul 7: introduceți ferm adaptorul pentru flacon în flacon, împingându-l cu putere în partea de sus a flaconului. Marginea superioară a adaptorului pentru flacon trebuie să fie la același nivel cu partea de sus a flaconului.
Nu scoateți adaptorul pentru flacon după ce a fost introdus în flacon.
Pasul 8: verificați doza prescrisă în mililitri (ml). Trageți aer în seringa dozatoare orală, trăgând pistonul în afară, până când se atinge doza prescrisă.
Pasul 9: introduceți vârful seringii de dozatoare orale în adaptorul pentru flacon. Vârful seringii dozatoare orale trebuie să se potrivească perfect în orificiul adaptorului pentru flacon. Cu seringa dozatoare orală la locul ei și ținând flaconul de locul unde vârful seringii dozatoare orale se introduce în adaptorul pentru flacon, agitați prin rotire suspensia orală, timp de 30 de secunde (vezi Figura 5).
Figura 5 de secunde
Pasul 10: injectați aerul din seringa dozatoare orală în flacon (vezi Figura 6). Țineți seringa dozatoare orală la locul ei și întoarceți flaconul cu partea de sus în jos. Pentru a măsura doza prescrisă, țineți vârful seringii dozatoare orale orientat în sus și trageți în jos de piston, până când partea de sus a pistonului se aliniază cu doza prescrisă în mililitri.
Figura 6
Pasul 11: în timp ce seringa este încă introdusă în adaptorul din flacon, îndepărtați orice bule de aer din seringa dozatoare orală, împingând ușor Ojemda înapoi în flacon și apoi trăgând din nou în jos de piston pentru a extrage doza prescrisă.
Repetați acest pas, până când observați că rămân puține bule de aer sau nu mai sunt bule de aer sau dacă ați extras doza greșită în seringa dozatoare orală. Utilizați numai până la 12 ml de Ojemda din fiecare flacon preparat.
Pasul 12: lăsați vârful seringii dozatoare orale în adaptorul pentru flacon și rotiți cu grijă flaconul menținut în poziție verticală. Așezați din nou flaconul pe o suprafață de lucru plană. Scoateți încet vârful seringii dozatoare orale din adaptorul pentru flacon, trăgând ușor drept în sus. Ojemda este gata pentru administrare.
Administrare cu ajutorul unei seringi pentru administrare orală
După ce suspensia este preparată, plasați vârful seringii dozatoare spre interiorul gurii, vârful atingând interiorul oricăruia dintre obraji, apoi împingeți încet medicamentul în gură, apăsând pe piston. Nu apăsați pistonul cu forță. Acest lucru poate provoca sufocare. Lăsați copilul să înghită în timp ce administrați Ojemda.
Administrare prin sondă de alimentare
Utilizați doar o sondă de alimentare cu o dimensiune minimă de 12 French. Clătiți sonda de alimentare conform instrucțiunilor producătorului, înainte de administrarea suspensiei. Folosiți o seringă ENFit pentru a aspira suspensia din flacon, apoi introduceți suspensia în sonda de alimentare cu un adaptor
ENFit. La final, clătiți sonda de alimentare după administrare, conform instrucțiunilor producătorului.
Dacă sunt necesare 2 flacoane pentru a prepara doza necesară, repetați pașii 1-12 și administrați imediat restul dozei. Asigurați-vă că administrați întreaga doză de Ojemda.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.