OESTROgel 0.6mg / g prospect medicament

Oestrogel 0,6 mg/g gel

Un gram gel conţine 0,6 mg estradiol, sub formă de estradiol hemihidrat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Gel

Gel incolor, transparent, cu miros de alcool.

Terapia de substituţie hormonală (TSH) pentru simptomele determinate de deficitul estrogenic la femeile aflate în perioada de menopauză.

Prevenirea osteoporozei la femeile aflate în perioada de postmenopauză cu risc crescut de posibile fracturi, care nu tolerează sau cărora le sunt contraindicate alte medicamente aprobate pentru prevenirea osteoporozei (vezi pct. 4.4).

Experienţa în tratarea femeilor cu vârsta peste 65 ani este limitată.

Doza uzuală este de 2,5 g gel (adică 1,5 mg estradiol) pe zi, administrată cu ajutorul dispozitivului de dozare (rigla gradată), timp de 24-28 zile pe lună.

La iniţierea tratamentului simptomelor din perioada de menopauză şi pentru continuarea ulterioară a acestuia, trebuie administrată cea mai mică doză eficace, pentru o perioadă cât mai scurtă posibil (vezi şi pct. 4.4).

După 2 sau 3 cicluri de tratament, în funcţie de simptomatologia clinică, doza va fi ajustată, astfel:

- scăderea dozei în cazul simptomelor determinate de hiperestrogenemie: tensiune mamară, meteorism, anxietate, nervozitate, agresivitate;

- creşterea dozei în cazul simptomelor determinate de hipoestrogenemie.

În cazul pacientelor cărora nu li s-au administrat terapie de substituţie hormonală (TSH) sau care trec de la un tratament TSH combinat, administrat continuu, tratamentul cu Oestrogel 0,6 mg/g gel poate fi început în orice moment.

În cazul pacientelor cărora li s-au administrat anterior secvenţial terapie de substituţie hormonală (TSH), înainte de iniţierea tratamentului cu Oestrogel 0,6 mg/g gel trebuie încheiat ciclul terapeutic anterior.

La pacientele fără histerectomie, trebuie luată în considerare asocierea unui progestativ aprobat pentru asocierea cu tratamentul estrogenic. Progestativul va fi administrat pentru cel puţin 12-14 zile în fiecare lună, în timpul fiecărui ciclu de 28 de zile, pentru a preveni apariţia unei hiperplazii endometriale induse de estrogeni.

După fiecare întrerupere a tratamentului, poate să apară sângerare de întrerupere.

Cu excepția cazurilor în care există un diagnostic anterior de endometrioză, nu este recomandată asocierea cu un progestativ la femeile cu histerectomie.

Dacă pacienta omite o aplicare, tratamentul trebuie continuat în doza recomandată (a nu se aplica o doză dublă pentru a compensa doza omisă).

Omiterea unei doze poate creşte posibilitatea apariţiei sângerărilor de întrerupere şi petelor.

Pacienta trebuie să-şi aplice singură gelul, dimineaţa sau seara, de preferat după toaleta zonei, pe pielea curată de la nivelul abdomenului, coapselor, braţelor, regiunii lombare, cu excepţia sânilor.

Gelul nu trebuie aplicat pe mucoase sau pe pielea iritată.

Nu este necesară masarea zonei, dar, înainte de îmbrăcare, se recomandă să se aştepte aproximativ 2 minute până ce pielea se usucă. Gelul nu pătează. Se recomandă spălarea mâinilor după aplicarea gelului.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1

- Cancer de sân diagnosticat, suspectat sau în antecedente;

- Tumori maligne estrogeno-dependente diagnosticate sau suspectate (de exemplu cancer endometrial);

- Hemoragii genitale de etiologie neprecizată;

- Hiperplazie endometrială netratată;

- Tromboembolism venos în antecedente sau în prezent (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară);

- Tulburări trombofilice cunoscute (de exemplu, deficit de proteină C, proteină S sau antitrombină, vezi pct. 4.4);

- Afecţiuni tromboembolice arteriale recente sau active (de exemplu angină pectorală, infarct miocardic);

- Afecţiuni hepatice acute sau antecedente de afecţiuni hepatice, în cazul în care valorile testelor funcţionale hepatice nu s-au normalizat;

- Porfirie.

Pentru tratamentul simptomatologiei din perioada de menopauză, TSH trebuie iniţiat numai când simptomele afectează negativ calitatea vieţii pacientei. În toate cazurile, cel puţin anual, trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc. TSH trebuie continuat numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial.

Dovezile privind riscurile asociate cu utilizarea TSH în tratamentul menopauzei precoce sunt limitate.

Totuși, din cauza nivelului scăzut al riscului absolut la femeile mai tinere, raportul beneficiilor și riscurilor la aceste femei poate fi mai favorabil comparativ cu femeile mai în vârstă.

Înainte de iniţierea sau recomandarea terapiei de substituţie hormonală (TSH), trebuie efectuată o anamneză şi un examen ginecologic complet (incluzând antecedentele personale şi heredocolaterale), ţinând cont de contraindicaţiile şi atenţionările pentru utilizarea acestui medicament. În timpul tratamentului sunt recomandate controale periodice a căror natură şi frecvenţă trebuie adaptate individual.

Pacientele trebuie informate asupra tipului de modificări care pot să apară la nivelul sânilor în timpul tratamentului; aceste modificări trebuie raportate medicului (vezi paragraful “Cancer de sân”de mai jos). Investigaţiile diagnostice, incluzând mamografia, trebuie efectuate în conformitate cu practicile de screening curente şi adaptate necesităţilor clinice individuale.

Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni sunt prezente, dacă au apărut anterior şi/sau s-au agravat în timpul sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheată atent.

Trebuie avut în vedere că aceste afecţiuni pot să reapară sau se pot agrava în timpul tratamentului cu

Oestrogel, în special:

- Leiomiom (fibrom uterin) sau endometrioză

- Factori de risc pentru afecţiuni tromboembolice (vezi mai jos)

- Factori de risc pentru tumori estrogeno-dependente, de exemplu rude de gradul întâi cu cancer mamar

- Hipertensiune arterială

- Afecţiuni hepatice (de exemplu adenom hepatic)

- Diabet zaharat cu sau fără complicaţii vasculare

- Litiază biliară

- Migrenă sau cefalee (severă)

- Lupus eritematos sistemic

- Hiperplazie endometrială în antecedente (vezi mai jos)

- Epilepsie

- Astm bronşic

- Otoscleroză

Tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei unei contraindicaţii şi în următoarele situaţii:

- Icter sau deteriorarea funcţiei hepatice

- Creştere semnificativă a tensiunii arteriale

- Debut recent al cefaleei tip migrenă

- Sarcină

La femeile fără histerectomie, riscul de hiperplazie și cancer endometrial este crescut atunci când estrogenii sunt administrați în monoterapie pentru perioade lungi de timp. Creșterea riscului de cancer endometrial raportată la femeile care utilizează estrogen în monoterapie variază, fiind de 2 până la 12 ori mai mare comparativ cu femeile care nu utilizează această terapie, în funcție de durata tratamentului și doza de estrogeni (vezi pct. 4.8). După întreruperea tratamentului, riscul poate rămâne crescut pentru cel puțin 10 ani.

Asocierea cu un progestativ administrat ciclic pentru cel puțin 12 zile pe lună/ciclu de 28 de zile sau tratament continuu combinat estrogen-progestativ la femeile fără histerectomie previne riscul suplimentar asociat cu TSH cu estrogen în monoterapie.

În timpul primelor luni de tratament pot apărea sângerări de întrerupere şi pete. Dacă sângerările de întrerupere sau petele apar după o perioadă de tratament sau dacă persistă după întreruperea tratamentului, trebuie stabilită cauza, ceea ce poate include o biopsie endometrială pentru a exclude o patologie endometrială malignă.

Stimularea prin monoterapie estrogenică poate conduce la transformarea malignă sau pre-malignă a focarelor reziduale de endometrioză. De aceea, trebuie avută în vedere asocierea unui progestativ la terapia de substituţie cu estrogeni în cazul femeilor histerectomizate datorită unei endometrioze, dacă acestea sunt diagnosticate cu endometrioză reziduală.

Cancer mamar

Dovezile generale sugerează un risc crescut de cancer mamar la femeile care utilizează combinația estrogen-progestativ și posibil TSH cu estrogeni în monoterapie, care depinde de durata administrării

TSH.

Terapie combinată estrogen-progestativ

- Studiul randomizat, controlat cu placebo, desfășurat de Women’s Health Initiative (WHI) și studiile epidemiologice constată împreună un risc crescut de cancer de sân la femeile care utilizează combinația estrogeni-progestative pentru TSH, care devine evident după circa 3 ani (vezi pct. 4.8).

Estrogen în monoterapie

- Studiul WHI nu a constatat nicio creștere a riscului de cancer de sân la femeile cu histerectomie care utilizează TSH cu estrogen în monoterapie. Studiile observaționale au raportat în principal o creștere mică a riscului de diagnostic a cancerului de sân, care este substanțial mai mic comparativ cu riscul constatat la femeile care utilizează combinația estrogen-progestativ (vezi pct. 4.8).

Riscul crescut devine evident după câţiva ani de tratament, dar revine la valoarea iniţială după câţiva ani (cel puţin 5 ani) de la întreruperea tratamentului.

TSH, în special terapia combinată estrogen-progestativ, creşte densitatea imaginilor obţinute la mamografie, ceea ce poate influenţa nefavorabil detectarea radiologică a cancerului de sân.

Cancerul ovarian este mult mai rar decât cancerul mamar.

Dovezile epidemiologice provenite dintr-o meta-analiză de amploare sugerează un risc ușor crescut la femeile care iau TSH cu estrogen în monoterapie sau în combinație estrogen-progestativ, risc care devine evident în maximum 5 ani de utilizare și scade în timp după încetarea tratamentului.

Alte studii, inclusiv studiul WHI, sugerează că utilizarea TSH combinate poate fi asociată cu un risc similar sau ușor mai mic (vezi pct. 4.8).

TSH este asociată cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de apariţie a tromboembolismului venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariţia unui asemenea eveniment este mai probabilă în primul an de TSH, decât mai târziu (vezi pct. 4.8).

Pacientele cu stări trombofilice cunoscute prezintă risc crescut de TEV, iar TSH se poate adăuga acestui risc. Ca urmare, TSH este contraindicată la aceste paciente (vezi pct. 4.3).

Factorii de risc general recunoscuţi pentru TEV includ utilizarea de estrogeni, vârsta mai înaintată, intervenții chirurgicale majore, imobilizare prelungită, obezitate (IMC > 30 kg/m2), sarcină/ perioadă postpartum, lupus eritematos sistemic (LES) și cancer. Nu există un consens în ceea ce priveşte posibilul rol al bolii varicoase în etiologia TEV.

Ca în cazul tuturor pacienților după o operație, trebuie acordată o atenţie deosebită măsurilor de prevenire a TEV după intervenţiile chirurgicale. Dacă este de aşteptat o imobilizare prelungită după anumite intervenţii chirurgicale, este recomandată întreruperea temporară a TSH cu 4 până la 6 săptămâni înaintea intervenţiei chirurgicale. Tratamentul nu trebuie reînceput până când pacienta nu este mobilizată complet.

La femeile fără antecedente personale de TEV, dar au o rudă de gradul I cu antecedente de tromboză în tinerețe, poate fi oferit un screening după consilierea atentă privind limitările acestuia (doar o parte din defectele trombofilice sunt identificate prin screening).

Dacă este identificat un defect trombofilic care este însoțit de tromboză la membrii familiei sau dacă defectul este 'grav” (de exemplu, deficit de antitrombină, proteină S sau proteină C sau o combinație de defecte), TSH este contraindicată.

Femeile care urmează deja tratament cronic cu anticoagulante necesită considerarea cu atenție a raportului risc-beneficiu al utilizării TSH.

Dacă TEV se dezvoltă după iniţierea terapiei, TSH trebuie întrerupt. Pacientele trebuie sfătuite să se adreseze imediat medicului curant când prezintă un potenţial simptom de tromboembolism, cum este edemul dureros la nivelul unui membru inferior, durerea precordială acută sau dispneea.

Nu există dovezi provenind din studii clinice controlate, randomizate, privind protecția împotriva infarctului miocardic la femei cu sau fără BC existentă cărora li s-a administrat TSH prin combinația estrogen-progestativ sau cu estrogeni în monoterapie.

Terapie combinată estrogen-progestativ

Riscul relativ de BC în timpul utilizării TSH combinată estrogen+progestativ este ușor crescut.

Deoarece riscul inițial absolut de BC depinde în mare măsură de vârstă, numărul de cazuri suplimentare de BC cauzate de utilizarea combinației estrogen+progestativ este foarte mic la femeile sănătoase la care se apropie menopauza, dar va crește cu înaintarea în vârstă.

Estrogen în monoterapie

Date provenind din studii controlate randomizate nu au găsit un risc crescut de BC la femeile cu histerectomie care utilizează estrogen în monoterapie.

Terapia combinată estrogen-progestativ și monoterapia cu estrogeni sunt asociate cu o creștere de până la 1,5 ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifică cu vârsta sau cu intervalul de la debutul menopauzei. Cu toate acestea, deoarece riscul inițial de accident vascular cerebral depinde în mare măsură de vârstă, riscul global de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va crește cu vârsta (vezi pct. 4.8).

Estrogenii pot determina retenţie de lichide şi, prin urmare, pacientele cu afecţiuni cardiace sau renale trebuie supravegheate atent.

Femeile cu hipertrigliceridemie preexistentă trebuie monitorizate atent în timpul terapiei de substituție cu estrogeni sau a terapiei de substituție hormonală deoarece au fost raportate cazuri rare de creştere importantă a valorilor plasmatice a trigliceridelor, ducând la pancreatită, în timpul terapiei cu estrogeni în prezența acestei afecțiuni.

Estrogenii măresc globulina care leagă hormonii tiroidieni (TBG), determinând creşterea valorilor hormonilor tiroidieni totali din circulaţie, măsurată prin iodul legat de proteine (PBI), a valorilor T4 (pe coloana cromatografică sau RIA) sau valorilor T3 (prin RIA). Captarea pe răşini a T3 este scăzută, reflectând creşterea TBG. Concentraţiile fracţiunilor libere de T4 şi T3 nu sunt modificate. Alte proteine de legare pot fi crescute în ser, de exemplu globulina care leagă hormonii corticosteroizi (CBG), globulina care leagă hormonii sexuali (SHBG), determinând creşterea cortizolemiei, respectiv a valorilor plasmatice ale steroizilor sexuali. Concentraţiile fracţiunilor libere sau active ale hormonilor rămân neschimbate. Concentraţiile altor proteine plasmatice pot fi crescute (angiotensinogen/ renină, alfa 1-antitripsină, ceruloplasmină).

Utilizarea TSH nu îmbunătăţește funcţia cognitivă. Există unele dovezi privind riscul crescut de demenţă probabilă la femeile care încep utilizarea TSH continuă combinată sau cu estrogen în monoterapie după vârsta de 65 ani.

Metabolizarea estrogenilor poate fi crescută prin asocierea cu medicamente cu efect inductor enzimatic cunoscut, în special asupra enzimelor citocromului P450, cum sunt anticonvulsivantele (de exemplu fenobarbital, fenitoină, carbamazepină) şi antiinfecţioasele (de exemplu rifampicină, rifabutină, nevirapină, efavirenz).

Ritonavirul şi nelfinavirul, deşi cunoscuţi ca inhibitori puternici ai enzimelor hepatice, demonstrează paradoxal, proprietăţi inductoare când sunt asociaţi cu hormoni steroizi.

Medicamentele din plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) pot modifica metabolizarea estrogenilor.

În cazul administrării cutanate se evită metabolizarea la nivelul primului pasaj hepatic şi prin urmare, metabolizarea estrogenilor administraţi pe această cale poate fi mai puţin influenţată de inductorii enzimatici comparativ cu administrarea orală.

Accelerarea metabolizării estrogenilor poate determina scăderea efectului terapeutic şi modificări ale profilului sângerărilor uterine.

În timpul tratamentului cu un medicament cu efect inductor enzimatic şi după întreruperea acestuia, se recomandă supravegherea şi eventual ajustarea schemei terapeutice a TSH.

Oestrogel nu este indicat în timpul sarcinii. Dacă sarcina survine în timpul tratamentului cu Oestrogel, acesta trebuie întrerupt imediat.

Până în prezent, rezultatele celor mai multe studii epidemiologice nu au indicat efecte teratogene sau fetotoxice privitor la expunerea involuntară a gravidei la doze terapeutice de estrogeni.

Oestrogel nu este indicat în timpul alăptării.

Oestrogel nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacţiile adverse observate în timpul terapiei de substituţie hormonală în perioada de menopauză sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Clasificarea MedDRA pe Frecvente Mai puţin Rare (>1/10000 şi aparate, sisteme şi organe (≥1/100 şi <1/10) frecvente <1/1000 (≥1/1000 şi <1/100)

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Vertij Agravarea

Migrenă epilepsiei

Tulburări metabolice şi de Intoleranţă la nutriţie glucoză

Tulburări vasculare Afecţiuni Hipertensiune tromboembolice arterială venoase

Tulburări ale aparatului genital Senzaţie de şi sânului tensiune/durere la nivelul sânilor

Hipertrofie mamară

Menoragie

Metroragie

Leucoree

Hiperplazie endometrială (vezi pct. 4.4)

Tulburări hepatobiliare Rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale Prurit Hipopigmentare ţesutului subcutanat cutanată Acnee

Tulburări generale şi la nivelul Modificarea greutăţii Astenie Reacţii locului de administrare (creştere/scădere) anafilactice (la

Retenţie de lichide cu femeile cu edeme periferice antecendente de reacţii alergice)

Tulburări psihice Depresie Modificări ale

Modificări ale libidoului dispoziţiei

Tulburări gastro-intestinale Greaţă Flatulenţă

Dureri abdominale Vărsături 1) Au fost raportate cazuri isolate în studii clinice. Având în vedere numărul redus de subiecți (n = 611) acestea nu pot fi cu precizie înacadrate în categoriile ”mai puțin frecvente ” sau ”rare”. 2) vezi pct. 4.3 și 4.4

Alte reacții adverse au fost raportate asociat cu tratamentul estro-progestativ:

- boală a vezicii biliare

- afecțiuni cutanate sau ale țesutului subcutanat: cloasmă, eritem polimorf, eritem nodos, purpură vasculară

- posibilă demență după 65 de ani (vezi pct. 4.4)

- La femeile care utilizează terapie combinată estrogen-progestativ pentru mai mult de 5 ani, este raportat un risc de până la 2 ori mai mare de diagnostic de cancer de sân.

- Orice risc crescut la femeile care utilizează estrogen în monoterapie este semnificativ mai mic comparativ cu riscul observat la femeile care utilizează combinația estrogeni-progestative.

- Nivelul riscului depinde de durata utilizării (vezi pct. 4.4).

- Rezultatele celui mai mare studiu randomizat, controlat cu placebo (studiul WHI) și ale celui mai mare studiu epidemiologic (Million Women study - MWS) sunt prezentate mai jos:

Million Women study - Riscul suplimentar estimat de cancer de sân după 5 ani de utilizare

Grupa de Cazuri suplimentare la Rata riscului & IÎ Cazuri suplimentare la 1000 vârstă (ani) 1000 femei care nu au 95%# femei care au utilizat TSH într-utilizat niciodată TSH o perioadă de 5 ani (IÎ 95%) într-o perioadă de 5 ani*

TSH cu estrogen în monoterapie 50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)

TSH în combinația estrogen-progestativ 50-65 9-12 1,7 6 (5-7)

*Extrase din ratele inițiale de incidență în țări dezvoltate. # Rata globală a riscului. Rata riscului nu este constantă, dar va crește odată cu durata utilizării.

Notă: Deoarece incidența de fond a cancerului de sân diferă între țările UE, numărul de cazuri suplimentare de cancer de sân se va schimba, de asemenea, proporțional.

Studiul SUA WHI - Riscul suplimentar de cancer de sân după 5 ani de utilizare

Grupa de Incidența la 1000 femei Rata riscului & Cazuri suplimentare la 1000 vârstă în grupul placebo într-o IÎ 95% femei care au utilizat TSH într-(ani) perioadă de 5 ani o perioadă de 5 ani (IÎ 95%) Monoterapie cu estrogeni CEE (Conjugated

Equine Estrogens) 50-79 2,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)* Combinație estrogen-progestativ CEE+MPA‡ 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)

* Studiul WHI la femei fără uter, care nu au prezentat o creștere a riscului de cancer de sân. ‡ Atunci când analiza a fost limitată la femei care nu au utilizat TSH înainte de studiu, nu a fost relevat un risc crescut aparent pe parcursul primilor 5 ani de tratament: după 5 ani riscul a fost mai mare decât la femeile care nu urmează tratament.

Femei la postmenopauză cu uter

Riscul de cancer endometrial este de circa 5 la fiecare 1000 femei cu uter care nu utilizează TSH.

La femeile cu uter, utilizarea TSH cu estrogen în monoterapie nu este recomandată deoarece crește riscul de cancer endometrial (vezi pct. 4.4).

În funcţie de durata utilizarii estrogenului în monoterapie şi a dozei de estrogen, creşterea riscului de cancer endometrial în studiile epidemiologice a variat între 5 și 55 cazuri suplimentare diagnosticate la fiecare 1000 femei cu vârste cuprinse între 50 şi 65 de ani. Adăugarea unui progestogen la monoterapia estrogenică timp de cel puțin 12 zile pe ciclu poate preveni creşterea riscului. În studiul

Million Women, utilizarea TSH combinată (secvențială sau continuă) timp de 5 ani nu a determinat creșterea riscului de cancer endometrial (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Utilizarea TSH cu estrogen în monoterapie sau în combinația estrogen-progestativ a fost asociată cu o ușoară crestere a riscului de diagnostic de cancer ovarian (vezi pct. 4.4).

O meta-analiză realizată pe baza a 52 de studii epidemiologice a evidențiat un risc crescut de cancer ovarian la femeile care utilizează în prezent TSH, comparativ cu femeile care nu au folosit niciodată

TSH (RR 1,43; 95% IÎ 1,31-1,56). În cazul femeilor cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 de ani care iau

TSH timp de cinci ani, rezultă circa 1 caz suplimentar la 2 000 de utilizatoare. Dintre femeile cu vârsta cuprinsă intre 50 și 54 de ani care nu iau TSH, vor fi diagnosticate cu cancer ovarian circa 2 femei din 2 000 într-o perioadă de 5 ani.

TSH este asociat cu un risc relativ de 1,3-3 ori mai mare de tromboembolism venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariţia unui asemenea eveniment este mai probabilă în primul an de utilizare TSH, decât mai târziu (vezi pct. 4.8). Rezultatele studiului WHI sunt prezentate mai jos:

Grupa de Incidența la 1000 femei în Rata riscului & Cazuri suplimentare la 1000vârstă (ani) grupul placebo într-o IÎ 95% femei care au utilizat TSH perioadă de 5 ani

Monoterapie cu estrogeni administrați pe cale orală* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 - 10)

Combinație estrogen-progestativ administrată pe cale orală50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1 - 13)

* Studiu efectuat la femei fără uter.

Riscul de boală coronariană este ușor crescut la utilizatoarele TSH în combinația estrogen-progestativ după vârsta de 60 de ani (vezi pct. 4.4).

Utilizarea monoterapiei estrogenice și a combinației estrogen-progestativ este asociată cu un risc relativ crescut de până la 1,5 ori de accident vascular cerebral ischemic. Riscul de accident vascular cerebral hemoragic nu este crescut în timpul utilizării TSH.

Acest risc relativ nu depinde de vârstă sau de durata utilizării, dar, deoarece riscul inițial depinde în mare măsură de vârstă, riscul global de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va crește cu vârsta (vezi pct. 4.4).

Studiile WHI combinate - Riscul suplimentar de accident vascular cerebral ischemic* după 5 ani de utilizare

Grupa de Incidența la 1000 femei în Rata riscului & Cazuri suplimentare la vârstă (ani) grupul placebo într-o IÎ 95% 1000femei care au utilizat TSH perioadă de 5 ani într-o perioadă de 5 ani 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)

* Nu s-a făcut nicio diferențiere între accidentul vascular cerebral ischemic și cel hemoragic.

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

În general, simptomele în caz de supradozaj sunt: senzaţie de tensiune mamară, meteorism şi iritabilitate. Nu există antidot specific şi tratamentul trebuie să fie simptomatic. Aceste simptome se remit la scăderea dozei.

Grupa farmacoterapeutică: estrogeni naturali şi de semisinteză, codul ATC: G03CA03

Substanţa activă, 17- estradiol, obţinut prin sinteză, este identic din punct de vedere chimic şi biologic cu estradiolul uman endogen. 17- estradiol substituie deficitul estrogenic la femeile aflate în perioada de menopauză şi ameliorează simptomele menopauzei.

Estrogenii previn pierderea masei osoase după menopauză sau ovarectomie.

Date din studiile clinice

- Ameliorarea simptomelor determinate de deficitul estrogenic: ameliorarea simptomelor menopauzei este obţinută în timpul primelor câteva săptămâni de tratament

- Prevenirea osteoporozei:

- Deficitul de estrogeni la menopauză este asociat cu creşterea turnover-ului osos şi diminuarea masei osoase. Efectul estrogenilor asupra densității minerale osoase depinde de doză. Efectul protector se manifestă atât timp cât se administrează medicamentul. După întreruperea TSH, viteza diminuării masei osoase este similară cu cea observată la femeile netratate.

- Rezultatele studiului WHI şi a unei meta-analize a mai multor studii arată că utilizarea TSH, în monoterapie sau în asociere cu un progestogen (în special la femeile sănătoase), reduce riscul de fracturi de şold, vertebrale sau alte fracturi determinate de osteoporoză. TSH poate să prevină fracturile şi la femeile cu densitate minerală osoasă scăzută şi/sau osteoporoză diagnosticată, dar datele în acest sens sunt limitate.

- Studii controlate efectuate cu medicamente cu estrogeni cu administrare cutanată au demonstrat că prevenirea diminuării densităţii minerale osoase variază în funcţie de pacientă, dar este proporţională cu doza de estrogen administrată. Utilizând acest gel, în doză de 2,5 g pe zi, timp de 21 de zile din 28, la aproximativ 89% dintre femeile tratate, comparativ cu 45% dintre femeile cărora li s-a administrat placebo, densitatea minerală osoasă nu a scăzut.

În primele ore după aplicarea gelului (între 2 şi 12 ore), estradiolemia atinge valori direct proporţionale cu mărimea dozei şi suprafaţa de aplicare.

Estradiolul administrat pe cale cutanată se absoarbe în proporţie de 10% din doza aplicată.

O doză măsurată cu dispozitivul de dozare de 2,5 g gel determină o absorbţie sistemică de 150 µg estradiol.

Estradiolul este depozitat temporar la nivelul stratului cornos al epidermei.

Concentraţiile pasmatice ale estradiolului au fost determinate la 24 ore după aplicarea zilnică a 2,5 g sau 5 g gel pe 750 cm2 de piele: ele au atins în medie valori de 75 pg/ml, respectiv 98 pg/ml (variabilitate inter-individuală de minim 42 şi maxim 122 pg/ml pentru doza de 2,5 g gel şi de minim 67 şi maxim 160 pg/ml pentru doza de 5 g gel). În medie, aceste valori au rămas stabile şi comparabile timp de 72 ore după aplicare zilnică a gelului, chiar şase cicluri consecutive conform altor experimente.

Estradiolemia rămâne constantă la aceeaşi pacientă şi chiar pe parcursul a mai multor luni (variaţie intra-individuală de 11%).

Administrarea cutanată a estradiolului permite evitarea primului pasaj hepatic: raportul fiziologic al nivelurilor circulante de E2 şi E1, variind între 0,78 şi 0,97, apropiat de 1, este menţinut şi comparabil celui observat înaintea menopauzei.

La întreruperea tratamentului, nivelurile serice revin la valorile de bază în aproximativ 76 ore, ca şi concentraţia de estradiol conjugat eliminat prin urină.

Distribuţia sistemică din reţeaua vasculară cutanată este lentă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al estradiolului este de aproximativ o oră. Clearance-ul plasmatic al metaboliţilor săi variază între 650 şi 900 litri/zi/m2.

După aplicarea cutanată zilnică a unor doze de 2,5 şi 5 g gel, cantităţile de estradiol eliberate în sânge în 24 de ore sunt de ordinul a 75 μg pe zi, respectiv a 100 μg pe zi.

După administrarea unei doze de 2,5 g gel pe zi la femeile în menopauză concentraţia plasmatică de 17-β estradiol este în medie de 80µg/ml, cu un raport estronă/estradiol similar celui determinat la femeile aflate la vârsta fertilă.

Estradiolul se metabolizează hepatic până la estriol, estronă şi produşii de conjugare ai acestora (glucuroconjugaţi, sulfaţi), care sunt mai puţin activi.

Nu sunt disponibile.

Carbopol 980

Trolamină

Etanol anhidru

Apă purificată

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutie cu un tub din Al care conţine 80 g gel, prevăzut cu un dispozitiv de dozare din polistiren, care permite eliberarea dozei de 2,5 g gel (sau jumătate din doză, 1,25 g gel).

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

LABORATOIRES BESINS INTERNATIONAL 3, rue du Bourg l`Abbé 75003 Paris, Franţa

2465/2010/01

Reînnoirea autorizaţiei - Martie 2010

Iunie 2021