OCALIVA 5mg comprimate filmate prospect medicament

Ocaliva 5 mg comprimate filmate

Ocaliva 10 mg comprimate filmate

Ocaliva 5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține acid obeticolic 5 mg.

Ocaliva 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține acid obeticolic 10 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Ocaliva 5 mg comprimate filmate

Comprimat galben, rotund, de 8 mm ștanțat cu 'INT” pe o parte și '5” pe cealaltă parte.

Ocaliva 10 mg comprimate filmate

Comprimat galben, triunghiular, de 8 mm × 7 mm, ștanțat cu 'INT” pe o parte și '10” pe cealaltă parte.

Ocaliva este indicat pentru tratamentul colangitei biliare primitive (CBP) în combinație cu acidul ursodeoxicolic (UDCA) la adulți cu răspuns inadecvat la UDCA sau ca monoterapie la adulți care nu pot tolera UDCA.

Înainte de inițierea tratamentului cu acid obeticolic, trebuie cunoscut statusul hepatic al pacientului.

Faptul că pacientul are ciroză decompensată (inclusiv Child-Pugh clasa B sau C) sau a avut un eveniment de decompensare anterior trebuie stabilit anterior inițierii tratamentului, întrucât acidul obeticolic este contraindicat la acești pacienți (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Doza inițială de acid obeticolic este de 5 mg o dată pe zi pentru primele 6 luni.

După primele 6 luni, la pacienții care nu au obținut o reducere adecvată a fosfatazei alcaline (ALP) și/sau bilirubinei totale și care tolerează acidul obeticolic se efectuează creșterea la o doză maximă de 10 mg o dată pe zi.

Nu este necesară nicio ajustare a dozei concomitente de UDCA la pacienții cărora li se administrează acid obeticolic.

Strategiile de management includ adăugarea de rășini care leagă acidul biliar sau de antihistaminice.

Pentru pacienți care prezintă intoleranță severă din cauza pruritului, se vor lua în considerare una sau mai multe dintre următoarele:

* Doza de acid obeticolic poate fi redusă la:

▪ 5 mg o dată la două zile, pentru pacienți care nu tolerează 5 mg o dată pe zi ▪ 5 mg o dată pe zi, pentru pacienți care nu tolerează 10 mg o dată pe zi

* Doza de acid obeticolic poate fi întreruptă temporar timp de până la 2 săptămâni, urmată de reluarea cu doză redusă.

* Doza poate fi crescută la 10 mg o dată pe zi, cum este tolerată, pentru a obține răspunsul optim.

Încetarea tratamentului cu acid obeticolic poate fi luată în considerare la pacienții care continuă să prezinte prurit intolerabil persistent.

Pentru pacienții care iau rășini care leagă acizii biliari, se va administra acid obeticolic cu cel puțin 4 până la 6 ore înainte de sau la 4 până la 6 ore după luarea unei rășini care leagă acidul biliar sau la un interval cât mai mare posibil (vezi pct. 4.5).

Dacă se omite o doză, doza omisă trebuie ignorată și trebuie reluat programul obișnuit pentru doza următoare. Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.

Acidul obeticolic este contraindicat la pacienții cu ciroză decompensată (de exemplu, Child-Pugh clasa B sau C) sau cu eveniment de decompensare anterior (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Există date limitate referitoare la pacienți vârstnici. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți vârstnici (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Nu există o utilizare relevantă a acidului obeticolic la copii și adolescenți în tratamentul CBP.

Comprimatul se ia pe cale orală cu sau fără alimente.

* Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

* Pacienți cu ciroză decompensată (de exemplu, Child-Pugh clasa B sau C) sau cu eveniment de decompensare anterior (vezi pct. 4.4).

* Pacienți cu obstrucție biliară completă.

Insuficiența hepatică, uneori letală sau ducând la transplant hepatic, a fost raportată în asociere cu tratamentul cu acid obeticolic la pacienții cu CBP care aveau ciroză compensată sau decompensată.

Unele dintre aceste cazuri au apărut la pacienții cu ciroză decompensată sub tratament cu doze mai mari decât doza recomandată pentru respectiva categorie de pacienți; cu toate acestea, au fost raportate în continuare cazuri de decompensare hepatică și insuficiență hepatică la pacienții cu ciroză decompensată, chiar și când li s-a administrat doza recomandată.

S-au observat creșteri ale alanin aminotransferazei (ALT) și aspartat aminotransferazei (AST) la pacienții care utilizau acid obeticolic. S-au observat, de asemenea, semne clinice și simptome de decompensare hepatică. Aceste evenimente s-au produs chiar și în prima lună de tratament.

Evenimentele adverse hepatice au fost observate în principal la doze mai mari decât doza maximă recomandată de 10 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.9).

Toți pacienții trebuie monitorizați cu regularitate pentru a depista progresia CBP, inclusiv reacțiile adverse hepatice, prin teste de laborator și clinice pe baza cărora se va stabili dacă este necesară încetarea tratamentului cu acid obeticolic. Pacienții cu risc crescut de decompensare hepatică, inclusiv cei cu valori crescute ale bilirubinei, dovezi de hipertensiune portală (de exemplu, ascită, varice gastroesofagiene, trombocitopenie persistentă), boală hepatică concomitentă (de exemplu, hepatită autoimună, boala hepatică alcoolică) și/sau boală intercurentă severă trebuie monitorizați îndeaproape pentru a stabili dacă este necesară întreruperea tratamentului cu acid obeticolic.

Tratamentul cu acid obeticolic la pacienții cu dovezi de laborator sau clinice de decompensare hepatică (de exemplu, ascită, icter, sângerare variceală, encefalopatie hepatică), inclusiv progresia la

Child-Pugh clasa B sau C, trebui încetat definitiv (vezi pct. 4.3).

Tratamentul cu acid obeticolic trebuie întrerupt în timpul unei boli intercurente severe sau la pacienții care manifestă reacții adverse hepatice semnificative și funcția hepatică a pacientului trebuie monitorizată. După rezolvare și dacă nu există semne de laborator sau clinice de decompensare hepatică, trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile potențiale ale reluării tratamentului cu acid obeticolic.

S-a raportat prurit sever la 23 % dintre pacienții tratați în ramura cu acid obeticolic 10 mg, la 19 % dintre pacienții din ramura de stabilire treptată a dozei de acid obeticolic și la 7 % dintre pacienții din ramurile cu placebo. Timpul mediu de instalare a pruritului sever a fost de 11, 158 și 75 de zile pentru pacienți din ramurile cu acid obeticolic 10 mg, de stabilire treptată a dozei de acid obeticolic și cu placebo. Strategiile de management includ adăugarea de rășini care leagă acizii biliari sau de antihistaminice, reducerea dozelor, reducerea frecvenței dozelor și/sau întreruperea temporară a dozelor (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Efectele altor medicamente asupra acidului obeticolic

Rășinile care leagă acizii biliari, de exemplu, colestiramina, colestipolul sau colesevelamul, absorb și reduc absorbția acizilor biliari și pot reduce eficacitatea acidului obeticolic. Dacă sunt administrate concomitent rășini care leagă acizii biliari, se va lua acid obeticolic cu cel puțin 4 până la 6 ore înainte de sau la 4 până la 6 ore după luarea unei rășini care leagă acidul biliar sau la un interval cât mai mare posibil.

Raportul normalizat internațional (INR) este redus în urma coadministrării de warfarină și acid obeticolic. Se va monitoriza INR și doza de warfarină va fi ajustată dacă este necesar, pentru a menține domeniul țintă INR în cazul coadministrării de acid obeticolic și warfarină.

Acidul obeticolic poate crește expunerea la medicamente administrate concomitent care sunt substraturi CYP1A2. Se recomandă monitorizarea terapeutică a substraturilor CYP1A2 cu indice terapeutic mic (de exemplu teofilină și tizanidină).

Datele provenite din utilizarea acidului obeticolic la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Ocaliva în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă acidul obeticolic se excretă în laptele uman. Pe baza studiilor la animale și a farmacologiei avute în vedere, nu se anticipează ca acidul obeticolic să interacționeze cu alăptarea sau creșterea sau dezvoltarea unui copil alăptat (vezi pct. 5.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea/de a se abține de la tratamentul cu Ocaliva având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la oameni. Studiile la animale nu indică efecte directe sau indirecte asupra fertilității sau reproducerii (vezi pct. 5.3).

Ocaliva nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse cele mai frecvent raportate au fost pruritul (63 %) și fatigabilitatea (22 %). Cea mai comună reacție adversă conducând la întrerupere a fost pruritul. Majoritatea cazurilor de prurit s-au produs în prima lună de tratament și au avut tendința de rezolvare în timp la continuarea dozei.

Reacțiile adverse raportate cu acidul obeticolic sunt enumerate în tabelul următor în funcție de clasa de organe și frecvență conform sistemului MedDRA. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10.000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10.000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1. Frecvența reacțiilor adverse la pacienți CBP

Aparate, sisteme și organe Foarte frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări endocrine Anomalie a funcției tiroidiene

Tulburări ale sistemului Amețeală nervos

Tulburări cardiace Palpitații

Tulburări respiratorii, Durere toracice și mediastinale orofaringiană

Tulburări gastro-intestinale Durere și Constipație disconfort abdominal

Tulburări hepatobiliare Insuficiență hepatică, valori crescute ale bilirubinei, icter, ciroză hepatică

Afecțiuni cutanate și ale Prurit Eczeme, urticarie țesutului subcutanat

Tulburări musculo- Artralgie scheletice și ale țesutului conjunctiv

Tulburări generale și la Fatigabilitate Edem periferic, nivelul locului de febră administrare

Reacțiile adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost 1 % (prurit) în brațul de stabilire treptată a dozei de acid obeticolic și 11 % (prurit și fatigabilitate) în ramura cu acid obeticolic 10 mg.

Aproximativ 60 % dintre pacienți au avut un istoric de prurit la înregistrarea în studiul în faza III.

Pruritul emergent la tratament a debutat în general în cursul primei luni după inițierea tratamentului.

Comparativ cu pacienții care au început cu 10 mg o dată pe zi în grupul cu acid obeticolic 10 mg, pacienții din ramura de stabilire treptată a dozei de acid obeticolic au prezentat o incidență mai mică a pruritului (70 %, respectiv 56 %) și o rată de întrerupere din cauza pruritului (10 %, respectiv 1 %).

Procentajele de pacienți care au necesitat intervenții (adică ajustări ale dozei, întreruperi ale tratamentului sau inițierea administrării de antihistaminice sau rășini care leagă acizii biliari) au fost 41 % în ramura cu acid obeticolic 10 mg, 34 % în grupul de stabilire treptată a dozei de acid obeticolic și 19 % în grupul placebo.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Cea mai mare expunere la doză unică de acid obeticolic la voluntari sănătoși a fost de 500 mg. Doze repetate de 250 mg au fost administrate timp de 12 zile consecutive și unii subiecții au prezentat prurit și creșteri reversibile ale transaminazelor hepatice. În cadrul studiilor clinice, pacienții cu CBP care au primit acid obeticolic 25 mg o dată pe zi (de 2,5 ori cea mai mare doză recomandată) sau 50 mg o dată pe zi (de 5 ori cea mai mare doză recomandată), au manifestat o creștere dependentă de doză a reacțiilor adverse hepatice (de exemplu ascită, colangită biliară, icter nou) și creșteri ale valorilor transaminazelor și bilirubinei (până la de trei ori mai mari decât limita normal superioară [LNS]). În caz de supradoză, pacienții trebuie urmăriți cu atenție și să li se acorde tratament simptomatic, după caz.

Grupa farmacoterapeutică: Tratament biliar și hepatic, acizi biliari și derivate, codul ATC: A05AA04

Acidul obeticolic este un agonist selectiv și puternic pentru receptorul farnesoid X (FXR), un receptor nuclear exprimat la concentrații ridicate în ficat și intestin. FXR este considerat un regulator important al acizilor biliari și al căilor infamatorii, fibrotice și metabolice. Activarea FXR reduce concentrațiile acizilor biliari în hepatocitul intracelular prin suprimarea sintezei de novo din colesterol, precum și prin creșterea transportului de acizi biliari din hepatocite. Aceste mecanisme limitează dimensiunea globală a volumului de acizi biliari circulanți odată cu promovarea colerezei, reducând astfel expunerea hepatică la acizi biliari.

Un studiu de Faza III randomizat, dublu orb, cu control placebo, cu grup paralel pe 12 luni (POISE) a evaluat siguranța și eficacitatea acidului obeticolic la 216 pacienți cu CBP care au luat UDCA timp de minim 12 luni (doză stabilă ≥ 3 luni) sau nu au putut tolera UDCA și nu au primit UDCA timp de ≥ 3 luni. Pacienții au fost incluși în studiu dacă fosfataza alcalină (ALP) a fost mai mare sau egală cu de 1,67 ori limita normală superioară (LNS) și/sau bilirubina totală a fost mai mare ca 1 × LNS dar sub 2 × LNS. Pacienții au fost randomizați (1:1:1) pentru a primi o dată pe zi placebo, acid obeticolic 10 mg, sau pentru stabilirea treptată a dozei de acid obeticolic (5 mg crescute treptat la 10 mg la 6 luni în funcție de răspunsul terapeutic/tolerabilitate). Majoritatea pacienților (93 %) au primit tratament în combinație cu UDCA și un număr mic de pacienți (7 %) care nu au putut tolera UDCA au primit placebo, acid obeticolic (10 mg) sau doza stabilită treptat de acid obeticolic (5 mg până la 10 mg) ca monoterapie. ALP și bilirubina totală au fost evaluate ca variabile categorice în obiectivul compozit principal, precum și ca variabile continue în timp.

Populația studiului a fost predominant feminină (91 %) și albă (94 %). Vârsta medie a fost 56 de ani, cu majoritatea pacienților sub 65 de ani. Valorile medii de referință ale ALP au fost între 316 U/l și 327 U/l. Valorile medii de referință ale bilirubinei totale au fost de la 10 μmol/l la 12 μmol/l în ramurile de tratament, cu 92 % dintre pacienți în limitele normale.

Tratamentul cu acid obeticolic 10 mg sau stabilirea treptată a dozei de acid obeticolic (5 mg la 10 mg) au dus la creșteri semnificative clinic și statistic (p < 0,0001) relativ la placebo ale numărului de pacienți care au atins obiectivul compozit principal în toate momentele studiului (vezi tabelul 2).

Răspunsurile s-au produs începând cu 2 săptămâni și au fost dependente de doză (acid obeticolic 5 mg comparativ cu 10 mg la 6 luni, p = 0,0358).

Tabelul 2. Procentul de pacienți cu CBP care au atins obiectivul compozit principala în lunile 6 și 12 cu sau fără UDCAb Acid obeticolic Acid obeticolic 10 mgc Stabilire treptată a Placebo (N=73) dozeic (N = 73) (N=70)

Luna 6

Respondenți, n (%) 37 (51) 24 (34) 5 (7)

Corespunzător la IÎ 95 % 39 %, 62 % 23 %, 45 % 1 %, 13 % valoare pd < 0,0001 < 0,0001 NA

Luna 12

Respondenți, n (%) 35 (48) 32 (46) 7 (10)

Corespunzător la IÎ 95 % 36 %, 60 % 34 %, 58 % 4 %, 19 % valoare pd < 0,0001 < 0,0001 NA

Componente ale obiectivului principale

ALP sub 1,67 ori LNS, n (%) 40 (55) 33 (47) 12 (16)

Reducerea ALP de minim 15 %, n (%) 57 (78) 54 (77) 21 (29)

Bilirubina totală mai puțin sau egal cu de 1 ori LNSf, 60 (82) 62 (89) 57 (78) n (%) a Procentajul de subiecți care au realizat un răspuns, definit ca o valoare ALP mai mică de 1,67 ori LNS, bilirubina totală în limitele normale și o reducere a ALP de minim 15 %. Valorile lipsă au fost considerate non-răspuns. Testul Fisher exact a fost folosit pentru a calcula Intervalele de Încredere (IÎ) 95 %. b În cadrul studiului au existat 16 pacienți (7 %) care au avut intoleranță și nu au primit concomitent UDCA: 6 pacienți (8 %) din ramura cu acid obeticolic 10 mg, 5 pacienți (7 %) din ramura de stabilire treptată a dozei de acid obeticolic și 5 pacienți (7 %) din ramura placebo. c Pacienții au fost randomizați (1:1:1) pentru a primi acid obeticolic 10 mg o dată pe zi în toate cele 12 luni ale studiului sau pentru stabilirea treptată a dozei de acid obeticolic (5 mg o dată pe zi în primele 6 luni, cu opțiunea de creștere la 10 mg o dată pe zi în timpul ultimelor 6 luni dacă pacientul a tolerat acidul obeticolic, dar a avut

ALP de 1,67 ori mai mare ca LNS sau mai mult și/sau bilirubina totală mai mare ca LNS, sau mai mică decât reducerea de 15 % a ALP) sau placebo. d Grupul de stabilire treptată a dozei de acid obeticolic și cel cu acid obeticolic 10 mg comparativ cu grupul cu placebo. Valorile p sunt obținute pe baza testului Cochran-Mantel-Haenszel stratificat după intoleranța la

UDCA și ALP pre-tratament mai mare decât 3 × LNS și/sau AST mai mare decât 2 × LNS și/sau bilirubina totală mai mare decât LNS. e Ratele de răspuns au fost calculate pe baza analizei cazurilor observate (adică, [n =respondent observat]/[N =

Populație cu Intenție de tratament (ITT)]); procentajele pacienților cu valori în luna 12 sunt 86 %, 91 % și 96 % pentru ramurile cu acid obeticolic 10 mg, respectiv de stabilire treptată a dozei de acid obeticolic și cu placebo. f Valoarea de referință medie pentru bilirubina totală a fost 0,65 mg/dl, și a fost în limite normale (adică mai mică sau egală cu LNS) la 92 % dintre pacienții înscriși.

Reducerile medii ale ALP au fost observate încă din săptămâna 2 și s-au menținut până în luna 12 pentru pacienți la care s-a menținut aceeași doză pe parcursul celor 12 luni. Pentru pacienții din ramura de stabilire treptată a dozei de acid obeticolic a căror doză de acid obeticolic a fost crescută de la 5 mg o dată pe zi la 10 mg o dată pe zi s-au observat reduceri suplimentare ale ALP în luna 12 la majoritatea pacienților.

Reducerea medie (IÎ 95 %) a GGT a fost 178 (137, 219) U/l în grupul cu acid obeticolic 10 mg, 138 (102, 174) U/l în ramura de stabilire treptată a dozei de acid obeticolic și 8 (−32, 48) U/l în ramura cu placebo.

Cincizeci și unu de pacienți cunoscuți cu CBP cu valori ALP de 1,67 ori peste LNS sau mai mari și/sau bilirubina totală mai mare decât LNS au fost evaluați cu privire la răspunsul biochimic la acidul obeticolic în monoterapie (24 pacienți au primit acid obeticolic 10 mg o dată pe zi și 27 pacienți au primit placebo) într-o analiză combinată a datelor unui studiu din faza III randomizat, dublu orb, cu control placebo de 12 luni (POISE) și ale unui studiu randomizat, dublu orb, cu control placebo, de 3 luni. În luna 3, 9 (38 %) pacienții tratați cu acid obeticolic au obținut un răspuns la obiectivul compozit, comparativ cu 1 pacient (4 %) tratat cu placebo. Reducerea medie (IÎ 95 %) a ALP la pacienții tratați cu acid obeticolic a fost 246 (165, 327) U/l comparativ cu o creștere de 17 (−7, 42) U/l la pacienții tratați cu placebo.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Ocaliva la toate subgrupele de copii și adolescenți în CBP (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Acidul obeticolic este absorbit iar concentrațiile plasmatice de vârf (Cmax) apar la un timp mediu (tmax) de aproximativ 2 ore. Coadministrarea cu alimente nu influențează gradul de absorbție al acidului obeticolic.

Legarea acidului obeticolic și a conjugatelor sale de proteinele din plasma umană este mai mare de 99 %. Volumul de distribuție al acidului obeticolic este de 618 l. Volumele de distribuție pentru conjugatele cu glicină și taurină ale acidului obeticolic nu au fost determinate.

Acidul obeticolic este conjugat cu glicină sau taurină în ficat și secretat în bilă. Aceste conjugate cu glicină și taurină ale acidului obeticolic sunt absorbite în intestinul subțire conducând la recircularea enterohepatică. Conjugatele pot fi deconjugate în ileus și colon de către microflora intestinală, conducând la conversia acidului obeticolic, care poate fi reabsorbit sau excretat în fecale, principala rută de eliminare.

După administrarea zilnică a acidului obeticolic a existat o acumulare a conjugatelor cu glicină și taurină ale acidului obeticolic care au activități farmaceutice in vitro similare cu cele ale medicamentului părinte. Rapoartele metabolit-medicament părinte ale conjugatelor cu glicină și taurină ale acidului obeticolic au fost de 13.8, respectiv 12,3, după administrarea zilnică. Un al treilea metabolit suplimentar al acidului obeticolic, 3-gluconurida, se formează dar se consideră că are activitate farmacologică minimă.

După administrarea de acid obeticolic marcat radioactiv, mai mult de 87 % se elimină prin fecale.

Excreția urinară este sub 3 %.

În urma administrării de doze multiple de 5, 10 și 25 mg o dată pe zi timp de 14 zile, expunerile sistemice la acidul obeticolic au crescut proporțional cu doza. Expunerile conjugatelor cu glicină și taurină ale acidului obeticolic și acidului obeticolic total cresc mai mult decât proporțional cu doza.

Există date farmacocinetice limitate privind pacienții vârstnici (≥ 65 ani). Analiza farmacocinetică a populației, realizată folosind date de la pacienți în vârstă de până la 65 de ani, a indicat că vârsta nu se așteaptă să influențeze semnificativ clearence-ul acidului obeticolic din circulația sanguină.

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu acidul obeticolic la pacienți în vârstă de sub 18 ani.

Analiza farmacocinetică a populației, a indicat că sexul nu influențează farmacocinetica acidului obeticolic.

Analiza farmacocinetică a populației, a indicat că nu se anticipează ca rasa să influențeze farmacocinetica acidului obeticolic.

Într-un studiu de farmacocinetică dedicat, cu doză unică, în care s-a utilizat acid obeticolic 25 mg, expunerile plasmatice la acidul obeticolic și conjugații acestuia au înregistrat valori crescute de aproximativ 1,4 până la 1,6 ori la subiecții cu insuficiență renală ușoară (ReFG cu modificarea alimentației în boala renală [MABR] ≥ 60 și < 90 ml/minut/1,73 m2), moderată (ReFG MABR ≥ 30 și < 60 ml/minut/1,73 m2) și severă (ReFG MABR ≥ 15 și < 30 ml/minut/1,73 m2) comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Această creștere modestă nu este considerată semnificativă clinic.

Acidul obeticolic este metabolizat în ficat și intestine. Expunerea sistemică la acid obeticolic, conjugatele sale active și acizii biliari endogeni este crescută la pacienți cu insuficiență hepatică moderată și severă (scor Child-Pugh B și respectiv C) comparativ cu subiecții de referință sănătoși (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și 4.4).

Impactul insuficienței hepatice ușoare (scorul Child-Pugh A) asupra farmacocineticii acidului obeticolic a fost neglijabil, astfel încât nu a fost necesară nicio ajustare a dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară.

La subiecți cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (scor Child-Pugh A, B, și C), ASC medie pentru acidul obeticolic total, suma acidului obeticolic și a celor două conjugate active ale sale, a crescut de 1,13, 4 și 17 ori, comparativ cu funcția hepatică normală în urma administrării unei doze unice de 10 mg acid obeticolic.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Administrarea orală de acid obeticolic peste NOAEL la șoareci, șobolani și câini în studii pivot de toxicitate la doză repetată a condus în principal la efect asupra sistemului hepatobiliar. Printre acestea se numără ficatul mărit, modificarea parametrilor serici (ALT, AST, LDH, ALP, GGT și/sau bilirubina) și modificări macroscopice/microscopice. Toate modificările au fost reversibile după încetarea tratamentului și au fost concordante și predictive pentru toxicitatea care limitează doza la om (expunerea sistemică la NOAEL a fost de până la 24 de ori mai mare decât cea observată cu doza maximă recomandată la om). Într-un studiu de toxicitate pre- și post-natală la șoareci, conjugatul cu taurină al acidului obeticolic s-a găsit la puii alăptați de mame la care s-a dozat acid obeticolic.

Celuloză microcristalină (E 460)

Amidon glicolat de sodiu (tip A)

Stearat de magneziu

Alcool poli(vinilic), parțial hidrolizat (E 1203)

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol (3350) (E 1521)

Talc (E 553b)

Oxid de fer galben (E 172)

Nu este aplicabil.

4 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (HDPE) cu sistem de închidere securizat pentru copii, din polipropilenă și folie de aluminiu.

Mărimi de ambalaj: 30 sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

ADVANZ PHARMA Limited

Suite 17, Northwood House,

Northwood Avenue, Santry,

Dublin 9

Irlanda

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

Data primei autorizări: 12 decembrie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 15 noiembrie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.