Prospect NUPERAL 10mg / 10mg CAPSULE ELIBERARE MODIFICATĂ
Indicat în: greață și vărsături în sarcină
Cale de administrare: orală
Substanța: doxilamină + piridoxină (antihistaminic + vitamină B6)
ATC: R06AA59 (Aparatul respirator | Antihistaminice pentru uz sistemic | Eteri de aminoalchil)
Poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Atenție dacă aveți glaucom sau presiune oculară crescută.
Poate provoca uscăciunea gurii, constipație, retenție urinară sau vedere încețoșată.
Poate provoca somnolență sau scăderea vigilenței.
Doxilamina + piridoxina este o combinație folosită pentru greața și vărsăturile din sarcină, când măsurile simple, precum mese mici, evitarea mirosurilor declanșatoare sau schimbările alimentare, nu ajută suficient. Doxilamina este un antihistaminic cu efect sedativ, iar piridoxina este vitamina B6. Tratamentul poate ajuta gravida să se hidrateze și să se alimenteze mai bine.
Se administrează pe cale orală, de obicei seara la culcare, iar medicul poate crește treptat doza dacă simptomele persistă. Comprimatele gastrorezistente se înghit întregi, fără a fi zdrobite, mestecate sau rupte, pentru a păstra eliberarea corectă. Nu depășiți doza recomandată. Greața severă, scăderea în greutate, deshidratarea sau imposibilitatea de a păstra lichide necesită consult rapid.
Cea mai frecventă reacție adversă este somnolența. Pot apărea amețeală, oboseală, gură uscată, constipație, vedere încețoșată sau dificultăți la urinare. Evitați condusul și activitățile care cer atenție până știți cum reacționați. Alcoolul, somniferele, unele medicamente pentru răceală, calmantele puternice și alte sedative pot accentua somnolența.
Nu utilizați medicamentul dacă sunteți alergică la doxilamină, antihistaminice asemănătoare, piridoxină sau excipienți și nu îl luați cu inhibitori de monoaminooxidază. Spuneți medicului dacă aveți astm, glaucom cu unghi îngust, ulcer, blocaj digestiv sau urinar ori luați suplimente cu vitamina B6. Nu opriți brusc tratamentul fără recomandare medicală.
Date generale despre NUPERAL 10mg / 10mg
- Substanța: doxilamină + piridoxină
- Data ultimei liste de medicamente: 01-02-2026
- Codul comercial: W71613001
- Concentrație: 10mg / 10mg
- Forma farmaceutică: CAPSULE ELIBERARE MODIFICATĂ
- Cantitate: 12
- Prezentare produs: cutie x1 blist pvc-pvdc/al x12 caps
- Tip produs: Medicament generic
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Prospect NUPERAL 10mg/10mg
Conținutul prospectului pentru medicamentul NUPERAL 10mg / 10mg CAPSULE ELIBERARE MODIFICATĂ
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nuperal 10 mg/10 mg capsule cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O capsulă conține:
Doxilamină succinat………………..10 mg
Piridoxină clorhidrat ……………....10 mg
Excipient cu efect cunoscut: sucroză (79,5 mg per capsulă).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu eliberare modificată.
Capsulă de culoare verde, de mărimea 3, care conține două tipuri de granule sferice cu eliberare modificată pentru fiecare componentă activă, una conținând piridoxină clorhidrat și cealaltă doxilamină succinat.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Nuperal este indicat pentru tratamentul simptomatic al stării de greață și al vărsăturilor în timpul sarcinii la persoane adulte care nu răspund la abordarea terapeutică conservatoare.
Limitări ale utilizării: combinația doxilamină/piridoxină nu a fost studiată în caz de sarcină toxică (hyperemesis gravidarum) (vezi pct. 4.4.).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată este:
Dacă stările de greață apar dimineața, trebuie să se administreze 2 capsule la culcare (ziua 1). Dacă această doză controlează simptomele până în ziua următoare, se va continua cu administrarea a două capsule zilnic, la culcare. Cu toate acestea, dacă simptomele persistă în după-amiaza zilei 2, pacienta va continua cu doza obișnuită de două capsule la culcare (ziua 2) și trei capsule în ziua 3 (o capsulă dimineața și două capsule la culcare). Dacă aceste trei capsule nu controlează în mod adecvat simptomele în ziua 3, pacienta poate lua patru capsule începând din ziua 4 (o capsulă dimineața, o capsulă la mijlocul după-amiezii și două capsule la culcare).
Doza zilnică maximă recomandată este de 4 capsule (o capsulă dimineața, o capsulă la mijlocul după-amiezii și două capsule la culcare).
Grupe speciale de paciențiInsuficiență hepatică
Nu au fost efectuate studii farmacocinetice la pacientele cu insuficiență hepatică.
Nu sunt disponibile date privind diferențele farmacocinetice ale combinației doxilamină succinat cu piridoxină clorhidrat la pacientele cu insuficiență hepatică, dar având în vedere faptul că doxilamina este metabolizată la nivel hepatic, doza trebuie ajustată în funcție de gradul de insuficiență hepatică.
Insuficiență renalăNu au fost efectuate studii farmacocinetice la pacientele cu insuficiență renală.
Nu sunt disponibile date privind diferențele farmacocinetice ale asocierii combinației doxilamină succinat cu piridoxină clorhidrat la pacientele cu insuficiență renală, dar având în vedere faptul că ar putea exista o acumulare de metaboliți, doza trebuie redusă în funcție de gradul de insuficiență renală.
Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea doxilamină/piridoxină la fete cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Mod de administrareAdministrare orală.
Capsulele trebuie luate în condiții de repaus alimentar.
Capsulele trebuie înghțite întregi, cu apă, fără a fi mestecate.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
- Reacții de hipersensibilitate la orice antihistaminice derivate de etanolamină.
- Administrarea concomitentă cu inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO), având în vedere faptul că efectele Nuperal asupra sistemului nervos central sunt intensificate și prelungite.
- Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai izoenzimelor CYP450.
- Porfirie
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trebuie evaluat dacă tratamentul este adecvat în cazul pacientelor cu următoarele afecțiuni:
- Hipertensiune intraoculară, glaucom cu unghi îngust, obstrucție urinară, disfuncție tiroidiană, tulburări cardiovasculare, hipertensiune arterială, ulcer peptic stenozat, obstrucție piloro-duodenală și obstrucție a colului vezical. Efectele anticolinergice ale acestui medicament pot agrava aceste afecțiuni.
- Astm bronșic sau alte tulburări respiratorii, cum sunt bronșită cronică și emfizem pulmonar. S-a demonstrat că antihistaminicele reduc volumul secrețiilor bronșice și cresc vâscozitatea acestora, ceea ce face dificilă expectorația bronșică. Acest lucru poate duce la obstrucție respiratorie, care ar putea agrava aceste afecțiuni. Prin urmare, se impun măsuri de precauție la aceste paciente.
- Reacții de fotosensibilitate: deși nu s-a constatat acest lucru în cazul doxilaminei, la unele antihistaminice s-a observat o sensibilitate cutanată crescută la lumina soarelui, cu fotodermatită; prin urmare, expunerea la soare trebuie evitată în timpul tratamentului.
- Medicamente ototoxice: antihistaminicele sedative din clasa etanolaminei, precum doxilamina, pot masca semnele de atenționare ale leziunilor provocate de medicamentele ototoxice, cum ar fi aminoglicozidele antibacteriene, carboplatina, cisplatina, clorochina și eritromicina, printre altele.
- Trebuie acordată atenție la pacientele cu epilepsie, deoarece antihistaminicele au fost asociate ocazional cu reacții paradoxale de hiperexcitabilitate, chiar și la doze terapeutice.
- Din cauza scăderii transpirației ca urmare a efectelor anticolinergice, antihistaminicele pot agrava simptomele de deshidratare și insolație.
- Trebuie luate măsuri speciale de precauție la pacientele cu sindrom de interval QT prelungit, deoarece unele antihistaminice pot prelungi intervalul QT menționat, chiar dacă acest efect nu a fost observat în mod specific în cazul doxilaminei.
- Hipokaliemie sau alte tulburări electrolitice.
- Se recomandă tratamentul precoce al simptomelor legate de starea de greață matinală, tipică în timpul sarcinii, pentru a preveni progresia către hiperemeza indusă de sarcină. Trebuie luate măsuri de precauție la pacientele cu sarcină toxică, deoarece această combinație nu a fost studiată în aceste cazuri (vezi pct. 4.1).
- Capsulele cu doxilamină succinat și piridoxină clorhidrat cu eliberare modificată pot provoca somnolență, pe baza proprietăților anticolinergice ale doxilaminei succinat, un antihistaminic.
Pacientele trebuie să evite să se angajeze în activități care necesită o vigilență mentală completă, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor grele, în timpul utilizării capsulelor cu doxilamină succinat și piridoxină clorhidrat cu eliberare modificată, până când medicul le permite acest lucru.
- Nuperal nu se recomandă la femei care utilizează concomitent substanțe deprimante ale sistemului nervos central (SNC), inclusiv alcool etilic. Utilizarea concomitentă poate determina somnolență crescută, ceea ce poate duce la căderi sau accidente (vezi pct. 4.5)
- Riscul de abuz și dependență de substanțe este scăzut în cazul doxilaminei. Apariția semnelor sugestive de abuz sau dependență trebuie monitorizată atent, în special la pacientele cu antecedente de abuz de substanțe.
- Trebuie evaluat dacă tratamentul este adecvat în cazul pacientelor cu următoarele afecțiuni: se recomandă tratamentul precoce al simptomelor asociate stărilor de greață matinale, tipice în timpul sarcinii, pentru a preveni progresia către hiperemeza indusă de sarcină. Trebuie luate măsuri de precauție în cazul pacientelor cu sarcină toxică, deoarece această combinație nu a fost studiată în aceste cazuri (vezi pct. 4.1).
- Nuperal conține piridoxină clorhidrat, un analog de vitamină B6, prin urmare trebuie evaluat aportul suplimentar din dietă sau din suplimente cu vitamina B6.
Interferență cu testele alergice cutanate
Medicamentele antihistaminice pot suprima răspunsul cutanat histaminic la extracte alergenice și administrarea acestora trebuie oprită cu câteva zile înaintea efectuării unui test cutanat.
Atenționări cu privire la excipienți
Acest medicament conține sucroză. Pacientele cu intoleranță ereditară la fructoză, sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză sau insuficiență de sucrază-izomaltază nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu Nuperal.
Pentru antihistaminice din clasa etanolaminei sunt cunoscute interacțiuni cu următoarele medicamente:
- Medicamente anticolinergice (antidepresive triciclice, IMAO, neuroleptice): pot mări toxicitatea, ca urmare a efectelor anticolinergice aditive.
- Sedative (barbiturice, benzodiazepine, medicamente antipsihotice, analgezice opioide): pot mări acțiunea hipnotică.
- Medicamente antihipertensive cu efect sedativ asupra SNC (în special alfa-metildopa), deoarece acestea pot mări efectul sedativ, atunci când sunt administrate împreună cu antihistaminice.
- Alcool etilic: în unele studii a fost raportată o toxicitate crescută, cu alterarea capacității intelectuale și psihomotorii. Mecanismul nu a fost stabilit.
- Nu se recomandă utilizarea concomitentă a oxibatului de sodiu cu doxilamină, din cauza efectului deprimant central important al acestuia.
- Medicamente ototoxice: antihistaminicele sedative din clasa etanolaminei, precum doxilamina, pot masca semnele de atenționare ale leziunilor provocate de medicamentele ototoxice, cum ar fi aminoglicozidele antibacteriene.
- Medicamente cu efect de fotosensibilizare: administrarea concomitentă a antihistaminicelor cu alte medicamente fotosensibilizante, cum sunt, printre altele, amiodaronă, chinidină, imipramină, doxepină, amitriptilină, griseofulvină, clorfeniramină, piroxicam, furosemid, captopril, poate provoca efecte fotosensibilizante aditive.
- Având în vedere faptul că mai mulți agenți antihistaminici pot prelungi intervalul QT, deși acest efect nu a fost observat în cazul doxilaminei, trebuie evitată administrarea concomitentă a medicamentelor care prelungesc acest interval (de exemplu, medicamente antiaritmice, anumite antibiotice, anumite medicamente pentru tratamentul malariei, anumite medicamente antihistaminice, anumite medicamente antilipidemice sau anumite medicamente neuroleptice).
- Trebuie evitată administrarea concomitentă a inhibitorilor citocromului P-450 (de exemplu, derivați azolici sau macrolide).
- Trebuie evitată administrarea concomitentă a medicamentelor care provoacă tulburări electrolitice, cum sunt hipokaliemie sau hipomagneziemie (de exemplu, unele diuretice).
Sunt cunoscute interacțiunile piridoxinei cu următoarele medicamente:
- Scade efectul levodopa, deși acest lucru nu se produce dacă se administrează concomitent cu un inhibitor al dopa-decarboxilazei.
- A fost descrisă o scădere a concentrațiilor plasmatice ale unor antiepileptice, cum ar fi fenobarbital și fenitoină.
- Unele medicamente, cum sunt hidroxizina, izoniazida sau penicilamina, pot interfera cu piridoxina și pot crește necesarul de vitamina B6.
Efectele anticolinergice ale doxilaminei, una dintre substanțele active ale acestui medicament, pot duce la rezultate fals negative ale testelor de hipersensibilitate cutanată efectuate cu extracte antigenice. Se recomandă întreruperea tratamentului cu câteva zile înainte de începerea testului.
A fost studiat efectul alimentelor asupra biodisponibilității doxilaminei și piridoxinei. Parametrii ASC și Cmax în cazul doxilaminei demonstrează absența efectului alimentelor asupra biodisponibilității acesteia; se observă doar o întârziere a Tmax. Atunci când capsulele sunt administrate împreună cu alimente, întârzierea acțiunii poate fi prelungită.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nuperal este destinat administrării la femei gravide. Studiile epidemiologice și meta-analizele indică faptul că doxilamina succinat și piridoxina clorhidrat nu prezintă toxicitate malformativă.
Din cauza proprietăților anticolinergice și sedative ale doxilaminei succinat (vezi pct. 5.1), trebuie luate măsuri de precauție la nou-născuții ale căror mame au primit tratament până la naștere.
AlăptareaDatele fizico-chimice sugerează excreția doxilaminei succinat în laptele uman. Deoarece nou-născuții pot fi mai sensibili la efectele antihistaminicelor și la iritabilitate și excitație paradoxală, nu poate fi exclus riscul pentru sugar. Administrarea Nuperal nu este recomandată în timpul alăptării.
FertilitateaUn studiu cu doxilamină efectuat la șobolan nu a demonstrat reacții adverse asupra fertilității (vezi pct. 5.3).
Nu sunt disponibile date la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nuperal are influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Acest medicament poate provoca somnolență și vedere încețoșată, în special în primele zile de tratament.
Prin urmare, pacientele trebuie să evite activitățile care necesită vigilență mentală completă, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor grele.
4.8 Reacţii adverse
Reacțiile adverse asociate cu administrarea combinației de doxilamină/piridoxină sunt comparabile celor care apar în cazul tratamentului cu antihistaminice sedative cu singură substanță activă utilizate în monoterapie.
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse.
Cele mai frecvente reacții adverse includ somnolență și efecte anticolinergice (1% - 9%) cum sunt xerostomie, constipație, retenție urinară, secreții bronșice crescute și vedere încețoșată.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabelLista următoare a reacțiilor adverse se bazează pe experiența după punerea pe piață.
Reacțiile adverse sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, organe și sisteme și se utilizează următoarele convenții pentru frecvență:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10)
Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100)
Rare (≥ 1/10000 și < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000, incluzând raportări izolate)
Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Clasificarea pe aparate, Reacție adversă Frecvență sisteme și organe
Tulburări ale sistemului somnolență Frecvente nervos stare confuzională Mai puțin frecvente tremor, convulsii, agitație Rare
Tulburări gastro-intestinale xerostomie, constipație Frecvente greață, vărsături, diaree Mai puțin frecvente
Tulburări oculare vedere încețoșată Frecvente diplopie, glaucom Mai puțin frecvente
Tulburări renale și ale căilor retenție urinară Frecvente urinare
Tulburări respiratorii, hipersecreție bronșică Frecvente toracice și mediastinale
Tulburări generale și la astenie, edem periferic Mai puțin frecvente nivelul locului de administrare
Tulburări vasculare hipotensiune arterială Mai puțin frecvente ortostatică
Tulburări acustice și tinitus Mai puțin frecvente vestibulare vertij Cu frecvență necunoscută
Afecțiuni cutanate și ale erupție cutanată tranzitorie, Mai puțin frecvente țesutului subcutanat reacții de fotosensibilitate
Tulburări hematologice şi anemie hemolitică Rare limfatice
Tulburări cardiace tahicardie Cu frecvență necunoscută
Reacții respiratorii dispnee Cu frecvență necunoscută
Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Manifestările de supradozaj au fost descrise pentru intervalul de doze cuprins între 250 - 1000 mg/zi pentru doxilamină.
Simptomele de supradozaj cu antihistaminice includ excitație cu agitație, halucinații, ataxie, pierdere a coordonării și convulsii. Ultimele apar intermitent. Simptomele prodromale pot include tremor și mișcări atetozice. Pupile fixe și dilatate, înroșire a tegumentului (la nivelul feței) și hiperemie sunt semnele care se aseamănă cel mai frecvent cu intoxicația cu atropină. Faza terminală este asociată cu comă, care este agravată de colapsul cardiocirculator. Decesul poate apărea într-un interval cuprins între 2 și 98 ore. Uneori, deprimarea sistemului nervos central și coma pot preceda o fază de excitație și convulsii.
În cazurile de supradozaj cu doxilamină a fost raportată și rabdomioliză.
Având în vedere faptul că Nuperal este o disponibil într-o formă framaceutică cu eliberare întârziată, este posibil ca semnele și simptomele intoxicației să nu fie evidente imediat.
Piridoxina este asociată cu efecte adverse numai după administrarea de lungă durată a unor doze mari. La pacienții cărora li s-au administrat doze mari de piridoxină (2 până la 6 g pe zi) pe o perioadă cuprinsă între 2 și 40 de luni a fost descrisă neuropatie severă.
Tratamentul implică lavaj gastric, emetice, antidot universal, stimulente respiratorii, agenți colinergici parenterali, cum este betanecol, dacă este cazul.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihistaminice pentru uz sistemic, codul ATC: R06AA59
Mecanism de acţiune și efecte farmacodinamice
Doxilamina este un derivat al etanolaminei, un antihistaminic de primă generație care blochează în mod competitiv, reversibil și nespecific receptorii H1. Este, de asemenea, un antagonist nespecific care poate bloca alți receptori, cum ar fi receptorii muscarinici centrali sau periferici.
Acțiunea antiemetică a doxilaminei este asociată și cu blocarea receptorilor colinergici centrali și H1, deși mecanismul de acțiune nu este cunoscut.
Piridoxina este un factor vitaminic solubil în apă (vitamina B6), a cărui formă activă este piridoxal 5'-fosfatul. Acționează ca un cofactor enzimatic în numeroase reacții biochimice implicate în descompunerea digestivă a proteinelor și aminoacizilor și, într-o măsură mai mică, a lipidelor și carbohidraților. Piridoxina este implicată și în metabolismul acizilor grași nesaturați (conversia acidului linoleic în acid arahidonic).
Este o coenzimă pentru transaminaze și decarboxilaze și permite conversia triptofanului în acid nicotinic.
Eficacitate și siguranță clinicăExperiența clinică în cazul combinației doxilamină cu piridoxină a fost raportată pe larg în literatura de specialitate. Mai multe studii în regim dublu-orb, controlate cu placebo, precum și studii deschise demonstrează eficacitatea și siguranța acestei combinații în tratamentul simptomatic al stărilor de greață și a vărsăturilor în timpul sarcinii.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Substanțele active sunt încorporate în microgranule acoperite cu o membrană de dializă care eliberează substanțele active după o anumită perioadă de timp. Prin urmare, debutul efectelor farmacologice este întârziat, iar Cmax este atinsă la aproximativ 6-7 ore după ingestia în condiții de repaus alimentar pentru doxilamină și la aproximativ 4 ore pentru piridoxină.
AbsorbțieDoxilamina este absorbită pe tot parcursul tractului gastro-intestinal. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la 6-7 ore după administrarea orală în condiții de repaus alimentar, iar activitatea terapeutică se prelungește pe o perioadă de 4-6 ore.
Piridoxina se absoarbe rapid în tractul gastro-intestinal, în principal în jejun. Absorbția nu variază în funcție de vârstă, dar este afectată la pacienții care consumă alcool etilic.
Un studiu efectuat cu privire la efectul alimentelor a evidențiat faptul că debutul acțiunii Nuperal poate fi întârziat, iar absorbția sa poate fi, de asemenea, redusă atunci când capsulele sunt administrate împreună cu alimentele.
DistribuțieDistribuția generală a doxilaminei are loc rapid. Legarea acesteia de proteinele plasmatice este scăzută, în comparație cu alte antihistaminice, legarea de albumina umană fiind de 24%. Doxilamina poate traversa bariera hematoencefalică.
Principalul metabolit activ al piridoxinei (piridoxal 5-fosfat) este eliberat în sânge, unde se leagă puternic de proteinele plasmatice.
MetabolizareDoxilamina este metabolizată la nivel hepatic prin N-dealchilare în principalii săi metaboliți, N-desmetildoxilamină și N,N-didesmetildoxilamină, care sunt excretați la nivel renal.
Piridoxina este metabolizată în principal la nivel hepatic prin fosforilare.
EliminareTimpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al doxilaminei este de aproximativ 10 ore. Principalii săi metaboliți (N-desmetildoxilamina și N,N-didesmetildoxilamina) sunt excretați în urină.
Timpul de înjumătățire prin eliminare pentru piridoxină, administrată în doză de 20 mg în condiții de repaus alimentar, este de 1,90 ore, în timp ce pentru principalii săi metaboliți este de 454,71 ore pentru piridoxal-5-fosfat și 118,56 ore pentru piridoxal. În ceea ce privește concentrațiile plasmatice relative, nu se atinge o stare de echilibru în timpul celor 6-8 săptămâni în care starea de greață și vărsăturile sunt prezente, în general, în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care se administrează doze de încărcare de vitamina B6.
Metabolitul principal al piridoxinei, acidul 4-piridoxic, este inactiv și este excretat în urină.
Relația farmacocinetică/farmacodinamică
Un studiu a examinat efectele farmacocinetice ale doxilaminei la 12 femei voluntare sănătoase la care s-a administrat oral o doză de 2 capsule (20 mg doxilamină succinat și 20 mg piridoxină clorhidrat) în condiții de repaus alimentar și după consumul de alimente. Parametrii farmacocinetici principali (±DS) au fost:
Cmax (ng/ml) Tmax (ore) t1/2 (ore)
R-doxilamină 47,30 ± 6,25 6,58 ± 1,52 10,84 ± 2,65
S-doxilamină 43,78 ± 5,64 6,50 ± 1,37 12,33 ± 2,02
Piridoxal-5-fosfat 64,99 ± 45,17 50,42 ± 99,46 454,71 ± 663,56
Piridoxal 35,85 ± 9,51 4,94 ± 1,04 118,56 ± 51,88
Piridoxină 15,80 ± 2,96 3,89 ± 0,98 1,90 ± 1,38
Principalii parametri farmacocinetici ai Nuperal în condiții de repaus alimentar Cmax (ng/ml) Tmax (ore) t1/2 (ore)
R-doxilamină 44,89 ± 5,90 11,28 ± 2,50 10,98 ± 2,44
S-doxilamină 42,07 ± 3,54 11,28 ± 2,50 12,19 ± 2,09
Piridoxal-5-fosfat 61,81 ± 25,97 83,13 ± 134,93 191,75 ± 199,72
Piridoxal 31,72 ± 9,71 5,83 ± 1,44 106,00 ± 69,27
Piridoxină 11,87 ± 5,34 4,79 ± 2,48 3,34 ± 1,50
Principalii parametri farmacocinetici ai XXXX în condiții de consum de alimente
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile studii privind toxicitatea după doze repetate în cazul combinației doxilamină cu piridoxină.
În ceea ce privește piridoxina, efectele înregistrate după administrarea repetată pe cale orală, subcutanată și intravenoasă la șobolan și câine la o doză de ≥ 40 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om (DMRO) pe baza mg/m2) au fost în principal efecte neurologice, cum sunt ataxie, slăbiciune musculară, lipsă de coordonare, hipotonie, flexare a membrelor anterioare și modificări proprioceptive. La câine, aceste efecte au fost însoțite de leziuni ale sistemului nervos (pierdere a mielinei și axonilor la nivelul funiculilor dorsali și rădăcinilor dorsale posterioare și leziuni degenerative la nivelul funiculului dorsal, fibrei nervului trigemen și tracturilor spinale ale nervilor trigemeni).
Doxilamina a indus leziuni hepatice la rozătoare la doze ≥10 ori mai mari decât DMRO.
Nu s-au efectuat studii de genotoxicitate sau carcinogenitate cu piridoxină sau cu asocierea de piridoxină și doxilamină.
Studiile de genotoxicitate cu doxilamină nu indică un risc genotoxic pentru om.
În studiile de carcinogenitate, doxilamina a indus tumori hepatice la șoarece și șobolan și tumori tiroidiene la șoarece. Inducerea enzimei CYP450 și glucuronoconjugarea tiroxinei, cu scăderea ulterioară a concentrațiilor plasmatice de tiroxină și creșterea concentrațiilor plasmatice a hormonilor de stimulare tiroidiană, sunt cele mai probabile mecanisme care stau la baza inducerii acestor tumori la animale. Aceste mecanisme nu sunt considerate relevante la om.
Nu au fost efectuate studii de fertilitate cu piridoxină la animale. Piridoxina nu prezintă semne de toxicitate asupra funcției de reproducere în studiile privind dezvoltarea embrionară și fetală la șobolan, la doze administrate oral de până la 200 de ori mai mari decât DMRO.
Doxilamina nu a avut niciun efect asupra fertilității șobolanilor masculi și femele la doze de 24 de ori mai mari decât DMRO. Studiile efectuate la șoarece evidențiază faptul că doxilamina traversează bariera placentară, iar medicamentul este detectat în embrioni la concentrații mai mari decât concentrațiile plasmatice la femelele gravide. Doxilamina administrată separat sau în asociere cu piridoxină la șobolan, iepure și maimuță în perioada de organogeneză a provocat efecte adverse la fetus (viabilitate prenatală redusă, greutate corporală fetală redusă și malformații scheletice). S-au observat semne de teratogenitate la doze de 9 până la 120 ori mai mari decât DMRO, ceea ce indică o relevanță redusă pentru utilizarea clinică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sucroză, amidon de porumb, shellac, povidonă, talc, copolimer de acid metacrilic-metacrilat de metil (1:1) și dioxid de siliciu coloidal anhidru.
Capsulă: gelatină, indigo carmin (E132), galben de chinolină (E104) și dioxid de titan (E171).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
36 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutia conține:
12 capsule în 1 blister din PVC-PVdC/aluminiu sau PVC-PVdC-PVC/aluminiu, cu 12 capsule per blister 24 capsule în 2 blistere din PVC-PVdC/aluminiu sau PVC-PVdC-PVC/aluminiu, cu 12 capsule per blister 48 capsule în 4 blistere din PVC-PVdC/aluminiu sau PVC-PVdC-PVC/aluminiu, cu 12 capsule per blister
Ambalaj multiplu: 48 capsule (2 ambalaje a câte 24 capsule) în 4 blistere din PVC-PVdC/aluminiu sau PVC-
PVdC-PVC/aluminiu, cu 12 capsule per blister.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2025