Prospect NOXAFIL 300mg concentrat soluție perfuzabilă

Noxafil 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon conține 300 mg de posaconazol.

Fiecare ml conține 18 mg de posaconazol.

Fiecare flacon conține sodiu 462 mg (20 mmoli).

Fiecare flacon conține ciclodextrină (sub formă de betadex sulfobutil eter de sodiu (SBECD))6680 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril).

Lichid limpede, incolor până la galben.

Concentratul pentru soluție perfuzabilă Noxafil este indicat pentru utilizarea în tratamentulurmătoarelor infecţii fungice la adulţi (vezi pct. 4.2 și 5.1):

- Aspergiloză invazivă

Concentratul pentru soluție perfuzabilă Noxafil este indicat pentru utilizarea în tratamentulurmătoarelor infecţii fungice la pacienţii adulţi și la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani(vezi pct. 4.2 și 5.1):

- Aspergiloză invazivă la pacienţii cu boală rezistentă la amfotericina B sau itraconazol sau lapacienţii care nu tolerează aceste medicamente;

- Fusarioză la pacienţii cu boală rezistentă la amfotericina B sau la pacienţi care nu tolereazăamfotericina B;

- Cromoblastomicoză şi micetom la pacienţii cu boală rezistentă la itraconazol sau la pacienţi carenu tolerează itraconazolul;

- Coccidioidomicoză la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B, itraconazol sau fluconazolsau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente.

Caracterul rezistent al bolii este definit ca progresie a infecţiei sau ca lipsă de ameliorare după minim7 zile de tratament antifungic eficient la doze terapeutice.

Concentratul pentru soluție perfuzabilă Noxafil este indicat şi pentru profilaxia infecţiilor fungicesistemice la următorii pacienţi adulți și la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani (vezipct. 4.2 și 5.1):

- Pacienţi care primesc chimioterapie pentru inducerea remisiunii în leucemia mielocitară acută(LMA) sau în sindroamele mielodisplazice (SMD), la care este de aşteptat apariţia neutropenieiprelungite şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice;

- Primitorii unui transplant de celule stem hematopoetice (TCSH), care sunt în tratamentimunosupresor în doze mari pentru prevenirea bolii grefă contra gazdă (BGcG) şi care prezintăun risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice.

Pentru utilizare în candidoză orofaringiană, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilorprodusului pentru Noxafil suspensie orală.

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor fungice sau întratamentul de susţinere al pacienţilor cu risc crescut la care posaconazolul este indicat în scopprofilactic.

Noxafil este disponibil şi pentru administrare orală (Noxafil 100 mg comprimate gastrorezistente,suspensie orală 40 mg/ml și 300 mg pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală). Serecomandă schimbarea la administrarea orală imediat ce starea pacientului permite (vezi pct. 4.4).

Doza recomandată este prezentată în Tabelul 1.

Tabel 1. Doza recomandată în funcţie de indicaţie

Indicaţie Doza şi durata tratamentului(vezi pct. 5.2)

Tratamentul aspergilozei Doza de încărcare de 300 mg Noxafil (300 mg concentrat pentruinvazive (numai pentru adulţi) soluție perfuzabilă sau trei comprimate de 100 mg) de două ori pezi în prima zi, după care 300 mg (300 mg concentrat pentru soluțieperfuzabilă sau trei comprimate de 100 mg) o dată pe zi.

Fiecare doză de comprimat se poate administra fără legătură cuingestia de alimente.

Durata totală recomandată a tratamentului este de 6-12 săptămâni.

Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea oralăeste adecvată atunci când este indicată clinic.

Infecţii fungice sistemice (IFS) Adulți:refractare/pacienţi cu IFS şi Doza de încărcare de 300 mg Noxafil de două ori pe zi în prima zi,intoleranţă la medicamentele din după care 300 mg o dată pe zi. Durata tratamentului se stabileşte înprima linie de terapie funcţie de severitatea bolii de bază, de revenirea din starea deimunosupresie şi de răspunsul clinic.

Copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de18 ani:

Doza de încărcare de 6 mg/kg (până la maxim 3 00 mg) de două oripe zi în prima zi, după care 6 mg/kg (până la maxim 3 00 mg) o datăpe zi. Durata tratamentului se stabileşte în funcţie de severitateabolii de bază, de revenirea din starea de imunosupresie şi derăspunsul clinic.

Indicaţie Doza şi durata tratamentului(vezi pct. 5.2)

Profilaxia infecţiilor fungice Adulți:sistemice Doza de încărcare de 300 mg Noxafil de două ori pe zi în prima zi,după care 300 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este stabilită înfuncţie de recuperarea din starea de neutropenie sau imunosupresie.

La pacienţii cu LMA sau cu SMD, profilaxia cu Noxafil trebuieiniţiată cu câteva zile înainte de debutul anticipat al neutropeniei şitrebuie continuată timp de încă 7 zile după creşterea numărului deneutrofile peste 500 celule pe mm3.

Copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de18 ani:

Doza de încărcare de 6 mg/kg (până la maxim 3 00 mg) de două oripe zi în prima zi, după care 6 mg/kg (până la maxim 3 00 mg) o datăpe zi. Durata tratamentului este stabilită în funcţie de recuperareadin starea de neutropenie sau imunosupresie. La pacienţii culeucemie mielocitară acută sau cu sindroame mielodisplazice,profilaxia cu Noxafil trebuie iniţiată cu câteva zile înainte dedebutul anticipat al neutropeniei şi trebuie continuată timp de încă7 zile după creşterea numărului de neutrofile peste 500 celule pemm3.

Noxafil trebuie administrat printr-o linie venoasă centrală, incluzând un cateter venos central saucateter venos central inserat periferic (CVP) prin perfuzie intravenoasă lentă în aproximativ 90 deminute. Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie administrat în bolus. Dacă nu estedisponibil un cateter venos central, o singură perfuzie poate fi administrată prin intermediul unuicateter venos periferic. Când perfuzia este administrată prin intermediul unui cateter venos periferic,aceasta se va administra in aproximativ 30 de minute (vezi pct. 4.8 și 6.6).

La pacienții care prezintă insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei<50 ml/min), se anticipează apariţia acumulării unui excipient al soluției intravenoase, betadexsulfobutil eter de sodiu (SBECD). Formele orale ale Noxafil trebuie utilizate la acești pacienți cuexcepția cazului în care o evaluare a raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea Noxafilconcentrat pentru soluție perfuzabilă. Valorile creatininei serice trebuie atent monitorizate la aceștipacienți (vezi pct. 4.4).

Datele limitate privind efectul insuficienţei hepatice (inclusiv Clasa C în clasificarea Child-Pugh abolii hepatice cronice) asupra farmacocineticii posaconazolului demonstrează o creştere a expuneriiplasmatice comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, dar nu sugerează necesitatea ajustăriidozei (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Se recomandă precauţie din cauza potenţialului pentru expunere plasmaticăcrescută.

Siguranţa şi eficacitatea posaconazolului nu au fost stabilite la copii cu vârsta sub 2 ani.

Nu sunt disponibile date clinice.

Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 2 ani din cauzaproblemelor legate de siguranța pre-clinică (vezi pct. 5.3).

Concentratul pentru soluție perfuzabilă Noxafil necesită diluție (vezi pct. 6.6) înainte de administrare.

Noxafil trebuie administrat printr-o linie venoasă centrală, incluzând un cateter venos central saucateter venos central inserat periferic (CVP) prin perfuzie intravenoasă (i.v.) lentă în aproximativ 90de minute (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.8).

Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie administrat în bolus.

Dacă nu este disponibil un cateter venos central, poate fi administrată o singură perfuzie prinintermediul unui cateter venos periferic. Când este administrată prin intermediul unui cateter venosperiferic, perfuzia se va administra în aproximativ 30 de minute pentru a reduce posibilitatea de reacțiila locul de perfuzare (vezi pct. 4.8).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu substanţe substrat al CYP3A4 cum sunt terfenadina, astemizolul,cisaprida, pimozida, halofantrina sau chinidina, deoarece acest lucru poate determina creştereaconcentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şiapariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt simvastatina, lovastatinaşi atorvastatina (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul fazei de titrare a dozeide venetoclax, la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Nu există date disponibile privind sensibilitatea încrucişată între posaconazol şi alte antifungice de tipazol. Utilizarea posaconazolului la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi azoli trebuie făcută cuprecauţie.

Reacţii hepatice (de exemplu creşteri ale ALT, AST, fosfatazei alcaline, bilirubinei totale şi/sauhepatită manifestă clinic) au fost raportate în timpul tratamentului cu posaconazol. Valorile crescuteale testelor funcţionale hepatice au fost în general reversibile la oprirea tratamentului şi, în unelecazuri, acestea s-au normalizat fără ca tratamentul să fie întrerupt. Reacţii hepatice mai grave, unele cuevoluţie letală, au fost raportate rar.

Posaconazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insufi cienţă hepatică din cauza experienţeiclinice limitate şi posibilităţii ca nivelele plasmatice de posaconazol să fie mai mari la aceşti pacienţi(vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Monitorizarea pacienților cu insuficienţă renală severă

Având în vedere variabilitatea expunerii, pacienții cu insuficiență renală severă trebuie atentmonitorizați pentru suprainfecții fungice (vezi pct. 4.2 și 5.2).

La începutul tratamentului cu posaconazol şi pe parcursul acestuia trebuie evaluate testele funcţieihepatice. Pacienţii la care apar anomalii ale valorilor testelor funcţionale hepatice în timpultratamentului cu posaconazol, trebuie monitorizaţi repetat pentru a identifica apariţia de leziunihepatice mai grave. Management-ul pacientului trebuie să includă evaluarea funcţiei hepatice prinanalize de laborator (în special teste funcţionale hepatice şi bilirubină). În cazul apariţiei de semne şisimptome clinice care sugerează apariţia unei afecţiuni hepatice trebuie luată în considerareîntreruperea tratamentului cu posaconazol.

Alungirea intervalului QTc

Administrarea unor azoli s-a asociat cu alungirea intervalului QTc. Posaconazolul nu trebuieadministrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care sunt cunoscute aalungi intervalul QTc (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5). Posaconazolul trebuie administrat cu precauţie la pacienţiicu afecţiuni proaritmogene, cum sunt:

* Alungire congenitală sau dobândită a QTc

* Cardiomiopatie, mai ales în prezenţa insuficienţei cardiace

* Bradicardie sinusală

* Aritmii simptomatice prezente

* Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a alungi intervalul QTc (altele decâtcele menţionate la pct. 4.3).

Tulburările electrolitice, mai ales cele în care sunt implicate valorile sangvine ale potasiului,magneziului sau calciului, trebuie monitorizate şi corectate, dacă este cazul, înainte şi în timpultratamentului cu posaconazol.

La pacienți, concentrațiile medii plasmatice maxime (Cmax) după administrarea de posaconazolconcentrat pentru soluție perfuzabilă sunt de 4 ori mai mari comparativ cu administrarea soluției orale.

Un efect mărit asupra intervalului QTc nu poate fi exclus. Se recomandă atenție deosebită în astfel decazuri în care posaconazolul este administrat periferic, durata recomandată de 30 minute poate creșteîn continuare Cmax.

Posaconazolul este un inhibitor al CYP3A4 şi trebuie utilizat doar în cazuri speciale în timpultratamentului cu alte medicamente metabolizate de către CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Midazolam şi alte benzodiazepine

Din cauza riscului de sedare prelungită și posibilitatății deprimării respiratorii, administrareaconcomitentă de posaconazol cu orice benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4 (de exemplumidazolam, triazolam, alprazolam) trebuie luată în considerare numai dacă este absolut necesar.

Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de benzodiazepine metabolizate de CYP3A4 (vezipct. 4.5).

Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină a fostasociată cu neurotoxicitate și alte reacții adverse grave, incluzând convulsii, neuropatie periferică,sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic și ileus paralitic. Administrareaantifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților cărora li se administrează unalcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic (vezipct. 4.5).

Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A, incluzând posaconazolul, cusubstratul CYP3A4 venetoclax poate crește toxicitatea venetoclaxului, inclusiv riscul de sindrom deliză tumorală (SLT) și neutropenie (vezi pct. 4.3 și 4.5). Pentru informații detaliate, a se consulta RCPpentru venetoclax.

Antibioticele de tipul rifamicinei (rifampicină, rifabutină), anumite anticonvulsivante (fenitoină,carbamazepină, fenobarbital, primidonă), efavirenz şi cimetidină

Concentraţiile de posaconazol pot fi scăzute semnificativ în cazul utilizării în asociere; prin urmare,administrarea în asociere cu posaconazol trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentrupacient depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).

Concentațiile plasmatice după administrarea intravenoasă de posaconazol concentrat pentru soluțieperfuzabilă sunt în general mai mari decât cele obținute cu posaconazol suspensie orală. Dupăadministrarea posaconazol, concentațiile plasmatice de posaconazol pot crește în timp, la unii pacienți(vezi pct. 5.2).

Evenimentele tromboembolice au fost identificate ca un risc potențial pentru posaconazol concentratpentru soluție perfuzabilă, dar nu au fost observate în studiile clinice. Tromboflebita a fost observatăîn studiile clinice. Se recomnadă prudență la orice semn sau simptom al evenimentelortromboembolice (vezi pct. 4.8 și 5.3).

Acest medicament conține sodiu 462 mg (20 mmoli) per flacon, echivalent cu 23% din doza maximăzilnică de sodiu recomandată de OMS.

Doza maximă zilnică din acest medicament este echivalentă cu 46% din consumul maxim zilnic admisde sodiu recomandat de OMS.

Noxafil 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă este considerat cu conținut crescut de sodiu.

Acest aspect trebuie luat în considerare în special la persoanele care urmează o dietă cu conținut scăzutde sodiu.

Ciclodextrină

Acest medicament conține ciclodextrină 6680 mg per flacon.

Următoarele informaţii au fost obţinute din datele existente pentru posaconazol suspensie orală sau datele preliminare pentru comprimate. Toate interacțiunile cu posaconazol suspensie orală, cu excepțiacelor care influențează absorbția posaconazolului (prin pH-ul gastric și motilitate) sunt consideraterelevante și pentru posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Posaconazolul este metabolizat prin glucuronoconjugare UDP (enzime de faza 2) şi in vitro estesubstrat pentru efluxul glicoproteinei p (gp-P). Prin urmare, inhibitorii (de exemplu verapamil,ciclosporină, chinidină, claritromicină, eritromicină, etc.) sau inductorii (de exemplu rifampicină,rifabutină, anumite anticonvulsivante, etc.) acestor căi de metabolizare pot să crească, respectiv săscadă concentraţiile plasmatice ale posaconazolului.

Rifabutina (300 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASC (aria de subcurba concentraţie plasmatică - timp) a posaconazolului cu 57% şi, respectiv 51%. Administrareaconcomitentă de posaconazol şi rifabutină sau inductori similari (de exemplu rifampicina) trebuieevitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul. Vezi mai jos şiinformaţiile privind efectul posaconazolului asupra concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei.

Efavirenz (400 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 45% şi respectiv 50%.

Administrarea concomitentă de posaconazol şi efavirenz trebuie evitată, cu excepţia cazului în carebeneficiile pentru pacient depăşesc riscurile.

Asocierea de fosamprenavir şi posaconazol poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice deposaconazol. Dacă este necesară administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea atentăpentru decelarea unor suprainfecţii fungice. Administrarea de doze repetate de fosamprenavir (700 mgde două ori pe zi, timp de 10 zile) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului suspensie orală (200 mg odată pe zi în prima zi, 200 mg de două ori pe zi în ziua a doua, urmate de 400 mg de două ori pe zi,timp de 8 zile) cu 21% şi, respectiv 23%. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului asupraconcentraţiilor de fosamprenavir, atunci când fosamprenavirul este administrat împreună cu ritonavir.

Fenitoina (200 mg o dată pe zi) scade Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 41% şi respectiv 50%.

Administrarea în asociere de posaconazol şi fenitoină sau inductori similari (de exemplucarbamazepină, fenobarbital, primidonă) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentrupacient depăşeşte riscul.

Posaconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4. Administrarea concomitentă de posaconazol şisubstanţe substrat ale CYP3A4 poate duce la creşteri foarte mari ale expunerii la substanţe substrat ale

CYP3A4, cum este exemplificat mai jos pentru tacrolimus, sirolimus, atazanavir şi midazolam. Serecomandă precauţie în timpul utilizării concomitente a posaconazolului cu substanţe substrat ale

CYP3A4, administrate intravenos, şi poate fi necesară reducerea dozei acestora. Dacă posaconazoluleste utilizat concomitent cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate pe cale orală, şi pentru carecreşterea concentraţiilor plasmatice poate fi asociată cu reacţii adverse inacceptabile, concentraţiileplasmatice ale substanţei substrat a CYP3A4 şi/sau reacţiile adverse trebuie monitorizate atent, iardoza ajustată în consecinţă.

Administrarea în asociere de posaconazol şi terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrinăsau chinidină este contraindicată. Administrarea în asociere poate determina creşterea concentraţiilorplasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi, în cazuri rare, laapariţia torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.3).

Posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din ergot (ergotamină şidihidroergotamină), ceea ce poate conduce la ergotism. Administrarea în asociere de posaconazol şialcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi de către CYP3A4 (de exemplu simvastatină,lovastatină, şi atorvastatină)

Posaconazolul poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoAreductazei care sunt metabolizaţi de către CYP3A4. Tratamentul cu aceşti inhibitori ai HMG-CoAreductazei trebuie întrerupt în timpul tratamentului cu posaconazol, deoarece concentraţiile plasmaticecrescute au fost asociate cu rabdomioliză (vezi pct. 4.3).

Majoritatea alcaloizilor din vinca (de exemplu vincristină și vinblastină) sunt substraturi ale CYP3A4.

Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină, a fostasociată cu reacții adverse grave (vezi pct. 4.4). Posaconazol poate crește concentrațiile plasmatice alealcaloizilor din vinca, ceea ce poate conduce la neurotoxicitate și alte reacții adverse grave. Prinurmare, administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților carorali se administrează un alcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative detratament antifungic.

După administrare orală, posaconazol a crescut Cmax şi ASC ale rifabutinei cu 31% şi, respectiv 72%.

Trebuie evitată administrarea în asociere de posaconazol şi rifabutină cu excepţia cazului în carebeneficiile pentru pacient depăşesc riscurile (vezi de asemenea informaţiile de mai sus despre efectulrifabutinei asupra concentraţiilor plasmatice de posaconazol). În cazul administrării acestormedicamente în asociere, se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei complete şi areacţiilor adverse care pot apare în cazul creşterii concentraţiei plasmatice de rifabutină (de exempluuveită).

Administrarea orală de doze repetate de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, timpde 16 zile) a crescut Cmax şi ASC ale sirolimus (doză unică de 2 mg) în medie de 6,7 ori şi, respectiv8,9 ori (variind între 3,1 şi 17,5 ori) la subiecţii sănătoşi. Nu se cunoaşte efectul posaconazoluluiasupra sirolimus la pacienţi, dar se anticipează ca acesta să fie variabil ca urmare a expunerii diferite apacienţilor la posaconazol. Administrarea concomitentă de posaconazol şi sirolimus nu esterecomandată şi trebuie evitată ori de câte ori este posibil. În cazul în care se consideră că administrareaconcomitentă nu poate fi evitată, se recomandă ca doza de sirolimus să fie mult redusă în momentuliniţierii tratamentului cu posaconazol şi să se monitorizeze foarte frecvent concentraţiile minime desirolimus în sângele total. Concentraţiile plasmatice de sirolimus trebuie măsurate la iniţierea, întimpul administrării concomitente şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar dozele desirolimus trebuie ajustate în consecinţă. Trebuie reţinut faptul că relaţia dintre concentraţia plasmaticăminimă şi ASC ale sirolimus se modifică în timpul administrării concomitente cu posaconazol. Carezultat, concentraţiile plasmatice minime ale sirolimus, care în mod obişnuit sunt în limiteleterapeutice uzuale, pot ajunge la valori subterapeutice. Ca urmare concentraţiile plasmatice minimecare se găsesc în partea superioară a limitelor terapeutice uzuale vor fi monitorizate şi întreaga atenţietrebuie îndreptată asupra semnelor clinice şi simptomelor, valorilor analizelor de laborator şi biopsieitisulare.

La pacienţii cu transplant cardiac, trataţi cu doze fixe de ciclosporină, administrarea de 200 mg deposaconazol suspensie orală o dată pe zi a crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei,necesitând reduceri ale dozei. În studii de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de reacţii adversegrave, inclusiv nefrotoxicitate şi un caz fatal de leucoencefalopatie, determinate de concentraţiilecrescute de ciclosporină. În cazul iniţierii tratamentului cu posaconazol la pacienţii care primesc dejaciclosporină, doza de ciclosporină trebuie redusă (de exemplu la aproximativ trei sferturi din dozacurentă). În continuare, pe parcursul administrării concomitente, trebuie monitorizate cu atenţieconcentraţiile sanguine de ciclosporină, iar în momentul întreruperii tratamentului cu posaconazoldoza de ciclosporină trebuie ajustată după cum este necesar.

Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale tacrolimus (0,05 mg/kg corp doză unică) cu 121% şi,respectiv 358%. În studiile de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de interacţiuni clinicsemnificative, care au dus la internare sau/şi întreruperea tratamentului cu posaconazol. La iniţiereatratamentului cu posaconazol la pacienţi care primesc deja tacrolimus, doza de tacrolimus trebuiescăzută (de exemplu la o treime din doza curentă). Ulterior, concentraţiile plasmatice de tacrolimustrebuie monitorizate cu atenţie în timpul administrării în asociere şi la întreruperea tratamentului cuposaconazol, iar doza de tacrolimus trebuie ajustată, dacă este necesar.

Deoarece inhibitorii proteazei HIV sunt substanţe substrat ale CYP3A4 este de aşteptat caposaconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente antiretrovirale. Dupăadministrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) şi atazanavir(300 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut înmedie de 2,6 ori şi respectiv 3,7 ori (între 1,2 şi 26 ori). După administrarea concomitentă deposaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) cu atazanavir şi ritonavir (300 mg/100 mg odată pe zi), timp de 7 zile la subiecţii sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de1,5 ori şi, respectiv 2,5 (între 0,9 şi 4,1 ori). Adăugarea de posaconazol la tratamentul cu atazanavirsau la tratamentul cu atazanavir plus ritonavir, a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice debilirubină. În timpul administrării concomitente cu posaconazol, se recomandă monitorizarea frecventăpentru apariţia reacţiilor adverse şi a toxicităţii legate de medicamentele antiretrovirale care suntsubstanţe substrat ale CYP3A4.

Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, posaconazolul suspensie orală (200 mg o dată pe zi, timpde 10 zile) a crescut expunerea (ASC) la midazolam intravenos (0,05 mg/kg) cu 83%. În alt studiu lavoluntari sănătoşi, administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orală (200 mg de două oripe zi, timp de 7 zile) a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos (0,4 mg doză unică) în mediede 1,3 ori şi respectiv de 4,6 ori (între 1,7 şi 6,4 ori); Posaconazol suspensie orală 400 mg de două oripe zi, timp de 7 zile a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos de 1,6 ori şi respectiv 6,2 ori(între 1,6 şi 7,6 ori). Ambele doze de posaconazol au crescut Cmax şi ASC ale midazolamului oral(2 mg într-o singură doză orală) de 2,2 ori şi respectiv 4,5 ori. În plus, administrarea de posaconazolsuspensie orală (200 mg sau 400 mg) a prelungit media timpului de înjumătăţire plasmatică prineliminare al midazolamului de la aproximativ 3- 4 ore la 8-10 ore în timpul administrăriiconcomitente.

Din cauza riscului de sedare prelungită se recomandă luarea în considerare a ajustării dozei în timpuladministrării de posaconazol concomitent cu orice benzodiazepină care este metabolizată de CYP3A4(de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) (vezi pct. 4.4).

Blocante ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu diltiazem, verapamil,nifedipină, nisoldipină)

Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a fenomenelor de toxicitate legate deblocantele canalelor de calciu în timpul administrării în asociere cu posaconazol. Poate fi necesarăajustarea dozei de blocante ale canalelor de calciu.

Administrarea altor azoli a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină. Prinurmare, posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a digoxinei şi, de aceea, digoxinemiatrebuie să fie monitorizată la iniţierea sau după întreruperea tratamentului cu posaconazol.

Sulfonilureice

La unii voluntari sănătoşi, glicemia a scăzut atunci când glipizida a fost administrată în asociere cuposaconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei la pacienţii diabetici.

Deoarece AATR este metabolizat de către enzimele hepatice CYP450, în special CYP3A4,administrarea concomitentă cu posaconazol, care este un inhibitor puternic al CYP3A4, poate duce lacreșterea expunerii la tretinoin, având ca rezultat o toxicitate crescută (în special hipercalcemie).

Valorile calciului seric trebuie monitorizate și, dacă este necesar, trebuie luate în considerare ajustăriadecvate ale dozei de tretinoin în timpul tratamentului cu posaconazol și în următoarele zile dupătratament.

Comparativ cu venetoclax 400 mg administrat în monoterapie, administrarea concomitentă a 300 mgposaconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, cu venetoclax 50 mg și 100 mg timp de 7 zile la12 pacienți, a crescut Cmax pentru venetoclax de 1,6 ori și respectiv de 1,9 ori, iar ASC pentruvenetoclax de 1,9 ori și respectiv de 2,4 ori (vezi pct. 4.3 și 4.4).

A se consulta RCP pentru venetoclax.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Nu există date adecvate privind utilizarea posaconazolului la gravide. Studiile la animale au evidenţiatefecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentul.

Posaconazolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul pentrumamă depăşeşte în mod clar riscul potenţial pentru făt.

Posaconazolul se excretă în lapte la femelele de şobolan (vezi pct. 5.3). Nu a fost studiată excreţiaposaconazolului în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă la iniţierea tratamentului cu posaconazol.

Posaconazolul nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi la doze de până la 180 mg/kg(expunere de 2,8 ori mai mare decât cea obținută cu doza de 300 mg administrată intravenos la om)sau la şobolanii femele la o doză de până la 45 mg/kg (expunere de 3,4 ori mai mare decât cea obținutăcu doza de 300 mg administrată intravenos la pacienți). Nu sunt disponibile date clinice cu privire laevaluarea impactului posaconazolului asupra fertilităţii la om.

Deoarece la utilizarea posaconazolului au fost raportate anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeală,somnolenţă, etc.) care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, se impunmăsuri de precauţie în timpul utilizării.

Datele privind siguranţa provin, în principal, din studii efectuate cu suspensia orală.

Siguranţa administrării posaconazolului sub formă de suspensie orală a fost evaluată la > 2400 pacienţişi voluntari sănătoşi înrolaţi în studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Cele mai frecventraportate reacţii adverse grave au inclus greaţă, vărsături, diaree, febră şi creşterea bilirubinei.

Posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă

Siguranța administrării posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă a fostevaluată la 72 voluntari sănătoşi și 268 pacienți înscrişi într-un studiu clinic privind profilaxiaantifungică.

Siguranța administrării posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și aposaconazolului sub formă de comprimat a fost evaluată la 288 pacienţi înscrişi într-un studiu clinicprivind tratamentul aspergilozei, dintre care la 161 pacienți s-a administrat concentrat pentru soluțieperfuzabilă și la 127 pacienți s-a administrat formularea sub formă de comprimat.

Posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă a fost investigat doar la pacienţi cu LMA şi SMD şila cei cărora li s-a efectuat TCSH, cu risc de BGcG. Durata maximă a expunerii la concentratul pentrusoluție perfuzabilă a fost mai mică decât în cazul suspensiei orale. Expunerea plasmatică determinatăde soluția perfuzabilă a fost mai mare decât cea observată în cazul suspensiei orale.

În studiile inițiale pe voluntari sănătoși, administrarea unei doze unice de de posaconazol perfuzabil peparcursul a 30 minute prin intermediul unui cateter venos periferic a fost asociată cu o incidență areacțiilor la nivelul locului de perfuzare de 12% (4% incidență de tromboflebită). Administrareadozelor multiple de posaconazol prin intermediul unui cateter venos periferic a fost asociată cutromboflebită (incidență 60%). De aceea, în studiile ulterioare administrarea de posaconazol a fostrealizată prin intermediul unui cateter venos central. Dacă un cateter venos central nu era dejadisponibil, pacienților li se administra o singură perfuzie în 30 minute prin intermediul unui catetervenos periferic. Administrarea perfuziei periferice în mai mult de 30 minute duce la o incidențăcrescută a reacțiilor la locul de administrare și tromboflebită.

Singuranța administrării de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă a fost evaluată la268 pacienţi în studii clinice. Pacienţii au fost înscrişi într-un studiu farmacocinetic şi de siguranţănon-comparativ, efectuat cu posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă administrat caantifungic profilactic (Studiul 5520). La 11 pacienţi s-a administrat o doză unică de 200 mgposaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă, la 21 pacienți s-a administrat doză zilnică de200 mg pentru perioada mediană de 14 zile, iar la 237 pacienţi s-a administrat o doză zilnică de300 mg pentru o medie de 9 zile. Nu sunt disponibile date pentru administrarea > 28 zile. Datele desiguranță la vârstnici sunt limitate.

Reacţia adversă cea mai frecvent raportată (> 25%) cu debut în timpul fazei de administrareintravenoasă a posaconazol 300 mg o dată pe zi a fost diareea (32%).

Cea mai frecvent raportată reacţie adversă (> 1%) care a dus la întreruperea administrării deposaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă 300 mg o dată pe zi a fost LMA (1%).

Siguranța administrării posaconazolului sub formă de comprimate și concentrat pentru soluțieperfuzabilă a fost investigată, de asemenea, într-un studiu controlat privind tratamentul aspergilozeiinvazive. Durata maximă a tratamentului aspergilozei invazive a fost similară cu cea studiată în cazuladministrării suspensiei orale pentru tratamentul de salvare și a fost mai lungă decât în cazuladministrării comprimatelor sau concentratului pentru soluție perfuzabilă în profilaxie.

Siguranța posaconazolului sub formă de pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală șisub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă

Siguranța posaconazolului sub formă de pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală șisub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă a fost evaluată la 115 copii și adolescenți cu vârstade 2 ani până la mai puțin de 18 ani pentru utilizarea în scop profilactic. Copiii și adolescențiiimunocompromiși, cu neutropenie cunoscută sau anticipată, au fost expuși la posaconazol în doze de3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg sau 6 mg/kg.

Reacțiile adverse raportate au fost, în general, în concordanță cu cele așteptate la o populațieoncologică de copii și adolescenți care urmează tratament pentru o afecțiune malignă sau cu profilulde siguranță al posaconazolului la adulți.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (> 2%) în timpul tratamentului au fost creșterea valoriloralanin aminotransferazei (2,6%), creșterea valorilor aspartat aminotransferazei (3,5%) și erupțiecutanată tranzitorie (2,6%).

Listă tabelară a reacțiilor adverse

În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate pe categorii defrecvenţă, utilizând următoarele grupe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); maipuţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 2. Reacţii adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, raportate înstudii clinice și/sau în perioada ulterioară introducerii pe piață*

Frecvente: neutropenie

Mai puţin frecvente: trombocitopenie, leucopenie, anemie, eozinofilie, limfadenopatie, infarct splenic

Rare: sindrom hemolitic uremic, purpură trombocitopenică trombotică, pancitopenie, coagulopatie, hemoragie

Mai puţin frecvente: reacţii alergice

Rare: reacţii de hipersensibilitate

Rare: insuficienţă suprarenală, scăderea gonadotropinelor sanguine,pseudoaldosteronism

Frecvente: dezechilibre electrolitice, anorexie, apetit alimentar scăzut, hipokaliemie, hipomagneziemie

Mai puţin frecvente: hiperglicemie, hipoglicemie

Mai puţin frecvente: vise anormale, stare confuzională, tulburări ale somnului

Rare: tulburări psihice, depresie

Frecvente: parestezii, ameţeală, somnolenţă, cefalee, disgeuzie

Mai puţin frecvente: convulsii, neuropatie, hipoestezia, tremor, afazie, insomnie

Rare: accident vascular cerebral, encefalopatie, neuropatieperiferică, sincopă

Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată, fotofobie, reducerea acuităţii vizuale

Rare: diplopie, scotoame

Rare: afectarea auzului

Mai puţin frecvente: sindrom QT prelungit§, electrocardiogramă anormală§,palpitaţii, bradicardie, extrasistole supraventriculare,tahicardie

Rare: torsada vârfurilor, moarte subită, tahicardie ventriculară, stopcardio-respirator, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic

Frecvente: hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială, tromboflebită, vasculită

Rare: embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă

Tulburări respiratorii, toracice şimediastinale

Mai puţin frecvente: tuse, epistaxis, sughiţ, congestie nazală, durere pleuritică,tahipnee

Rare: hipertensiune pulmonară, pneumonie interstiţială,pneumonită

Foarte frecvente: greaţă

Frecvente: vărsături, durere abdominală, diaree, dispepsie, xerostomie,flatulenţă, constipaţie, discomfort la nivelul zonei anorectale

Mai puţin frecvente: pancreatită, distensie abdominală, enterite, disconfortepigastric, eructaţie, boală de reflux gastroesofagian, edembucal

Rare: hemoragii gastrointestinale, ileus

Frecvente: creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice (creşterea

ALT, creşterea AST, creşterea bilirubinei, creştereafosfatazei alcaline, creşterea GGT)

Mai puţin frecvente: leziuni hepatocelulare, hepatită, icter, hepatomegalie,colestază, toxicitatea hepatică, anomalii ale funcţiei hepatice

Rare: insuficienţă hepatică, hepatită colestatică,hepatosplenomegalie, sensibilitate hepatică, asterixis

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutuluisubcutanat

Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Mai puţin frecvente: ulceraţii bucale, alopecie, dermatită, eritem, peteşii

Rare: sindrom Stevens-Johnson, erupţie veziculară

Tulburări musculo-scheletice şi aleţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente: durere de spate, dureri cervicale, dureri musculo-scheletice,dureri ale extremităţilor

Tulburări renale şi ale căilorurinare

Mai puţin frecvente: insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, creştereacreatininei sanguine

Rare: acidoză tubulară renală, nefrită interstiţială

Tulburări ale aparatului genital şisânului

Mai puţin frecvente: tulburări menstruale

Rare: durere la nivelul sânilor

Tulburări generale şi la nivelullocului de administrare

Frecvente: pirexie (febră), astenie, fatigabilitate

Mai puţin frecvente: edem, durere, frisoane, greață, disconfort la nivelul pieptului,intoleranţa la medicament, stare de nervozitate, durere lalocul de perfuzare, flebită la locul de perfuzare, tromboză lalocul de perfuzare, inflamarea mucoasei

Rare: edem lingual, edem facial

Mai puţin frecvente: modificarea concentraţiilor medicamentului, valori sanguinescăzute de fosfor, radiografie toracică anormală

* Pe baza reacțiilor adverse observate pentru suspensie orală, comprimate gastrorezistente, concentrat pentru soluțieperfuzabilă și pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală.§ Vezi pct. 4.4.

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate leziuni hepatice severe cu evoluţieletală (vezi pct 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există experiență cu privire la supradozele de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă.

În timpul studiilor clinice, pacienţii care au primit doze de posaconazol suspensie orală de până la1600 mg/zi au prezentat aceleaşi reacţii adverse ca cele raportate la pacienţii care au primit doze maimici. S-a raportat supradozajul accidental la un pacient care a luat posaconazol suspensie orală1200 mg de două ori pe zi timp de 3 zile. Investigatorul nu a înregistrat nicio reacţie adversă.

Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Nu există disponibil niciun tratament special în cazde supradozaj cu posaconazol. Se poate lua în considerare tratamentul de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02A C04.

Posaconazolul inhibă enzima lanosterol 14α-demetilază (CYP51), care catalizează o etapă esenţială înbiosinteza ergosterolului.

S-a demonstrat in vitro faptul că posaconazolul este activ împotriva următoarelor microorganisme:specii de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus),specii de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C.

dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis),

Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, şi specii de Fusarium, Rhizomucor, Mucor şi Rhizopus.

Datele de microbiologie sugerează că posaconazolul este activ împotriva Rhizomucor, Mucor, şi

Rhizopus; cu toate acestea, datele clinice sunt în prezent prea limitate pentru a evalua eficacitateaposaconazolului împotriva acestor agenţi cauzali.

Sunt disponibile următoarele date in vitro, dar semnificația clinică a acestora nu este cunoscută.

Într-un studiu de supraveghere a > 3000 izolate clinice de mucegai, din perioada 2010-2018, 90% dinfungii non-Aspergillus au prezentat in vitro următoarea concentrație minimă inhibitorie (CMI): speciide Mucorales (n=81) de 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) de 2 mg/l; Exophialadermatiditis (n=15) de 0,5 mg/l și Purpureocillium lilacinum (n=21) de 1 mg/l.

În clinică s-au identificat suşe cu susceptibilitate scăzută la posaconazol. Mecanismul principal derezistenţă este acela de achiziţie a unei substituţii la nivelul proteinei ţintă, CYP51.

Valorile ECOFF pentru posaconazol, diferenţiind populaţia de tip sălbatic de tulpinile cu rezistenţădobândită au fost determinate prin metoda EUCAST.

Valori ECOFF conform EUCAST:

* Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

* Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l

* Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

* Aspergillus niger: 0,5 mg/l

* Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice în cazul speciilor de

Aspergillus. Valorile ECOFF nu sunt echivalente cu valorile critice clinice.

Valorile critice ale CMI pentru posaconazol conform EUCAST [sensibilitate (S); rezistenţă (R)]:

* Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

* Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

* Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

* Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice în cazul altor speciide Candida.

Utilizarea de asocieri de medicamente antifungice nu trebuie să scadă nici eficacitatea posaconazoluluinici pe cea a celorlalte antifungice; cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să ateste cătratamentul asociat furnizează un beneficiu suplimentar.

Experiența clinică

Rezumatul studiului de complementaritate efectuat cu posaconazol concentrat pentru soluțieperfuzabilă

Studiul 5520 a fost un studiu multicentric non-comparativ realizat pentru evaluarea proprietăţilorfarmacocinetice, siguranţei şi tolerabilităţii posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă.

În studiul 5520 au fost înrolați un total de 279 pacienți, din care la 268 s-a administrat cel puțin o dozăde posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă. Cohorta 0 a fost concepută pentru a evaluatolerabilitatea la o doză unică de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă atunci când esteadministrată printr-o linie venoasă centrală.

Populația de pacienți din Cohortele 1 și 2 a inclus subiecți cu LMA sau SMD cărora li s-a administratrecent chimioterapie și care au dezvoltat sau s-a anticipat că vor dezvolta neutropenie semnificativă.

Două grupuri de dozare diferite au fost evaluate în Cohortele 1 și 2: 200 mg de două ori pe zi în

Ziua 1, urmat de 200 mg o dată pe zi ulterior (Cohorta 1) și 300 mg de două ori pe zi în Ziua 1, urmatde 300 mg o dată pe zi ulterior (Cohorta 2).

Populația de pacienți din Cohorta 3 a inclus: 1) pacienţi cu LMA sau SMD cărora li s-a administratrecent chimioterapie şi au dezvoltat sau despre care s-a anticipat că vor dezvolta neutropeniesemnificativă, sau 2) pacienţi care au efectuat un TCSH şi care au primit tratament imunosupresorpentru prevenirea sau tratarea BGcG. Aceste tipologii de pacienți au fost studiate anterior într-unstudiu pivot controlat pentru posaconazol suspensie orală. Pe baza rezultatelor farmacocinetice și desiguranță ale Cohortelor 1 şi 2, la toți pacienții din Cohorta 3 s-a administrat 300 mg de două ori pe ziîn Ziua 1, urmat de 300 mg o dată pe zi ulterior.

Populația totală de pacienți a avut o medie de vârstă de 51 ani (interval = 18-82 ani), 95% aparțineaurasei albe, etnia majoritară nu a fost iberică sau latină (92%) și 55% au fost bărbați. În acest studiu aufost tratați 155 pacienți (65%) cu LMA sau SMD și 82 pacienți (35%) cu TCSH, ca afecțiuniprincipale la înrolarea în studiu.

S-au prelevat probe succesive ale parametrilor farmacocinetici în Ziua 1 şi la starea de echilibru în

Ziua 14 pentru toţi pacienții din Cohorta 1 şi 2 și în Ziua 10 pentru un subgrup din pacienții incluși în

Cohorta 3. Această analiză farmacocinetică succesivă a demonstrat că 94% din pacienții tratați cu dozăde 300 mg o dată pe zi au obţinut Cmed la starea de echilibru între 500-2500 ng/ml [Cmed a fostconcentrația medie de posaconazol la starea de echilibru, calculată ca ASC/interval dozaj (24 ore)].

Această expunere a fost selectată pe baza considerentelor de farmacocinetică/farmacodinamie pentruposaconazol suspensie orală. La pacienții la care s-a administrat 300 mg o dată pe zi au obţinut Cmedmediu la starea de echilibru de 1500 ng/ml.

Rezumatul studiului efectuat cu posaconazol sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă șicomprimat în aspergiloza invazivă

Siguranța și eficacitatea administrării posaconazolului pentru tratamentul pacienților cu aspergilozăinvazivă au fost evaluate într-un studiu dublu-orb, controlat (studiul 69), efectuat la 575 pacienți cuinfecții fungice invazive dovedite, probabile sau posibile conform criteriilor EORTC/MSG.

Pacienții au fost tratați cu posaconazol (n=288) concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimat,administrat în doză de 300 mg o dată pe zi (de două ori pe zi în Ziua 1). Pacienții din grupulcomparator au fost tratați cu voriconazol (n=287) administrat intravenos în doză de 6 mg/kg de douăori pe zi în Ziua 1, urmată de 4 mg/kg de două ori pe zi, sau pe cale orală în doză de 300 mg de douăori pe zi în Ziua 1, urmată de 200 mg de două ori pe zi. Durata mediană a tratamentului a fost de67 zile (posaconazol) și 64 zile (voriconazol).

În cadrul populaţiei cu intenţie de tratament (ITT) (toți subiecții cărora li s-a administrat cel puțin odoză de medicament de studiu), la 288 pacienți s-a administrat posaconazol și la 287 pacienți s-aadministrat voriconazol. Setul populaţional complet de analiză (FAS) este subsetul tuturor subiecțilordin populația ITT care au fost clasificați prin adjudecare independentă ca având aspergiloză invazivădovedită sau probabilă: 163 subiecți în cazul administrării posaconazolului și 171 subiecți în cazuladministrării voriconazolului. Mortalitatea de toate cauzele și răspunsul clinic global la aceste douătipuri populaționale sunt prezentate în Tabelul 3 și respectiv Tabelul 4.

Tabel 3. Studiu efectuat cu posaconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive 1: mortalitatea detoate cauzele la Ziua 42 și Ziua 84, în cadrul populaţiilor ITT și FAS Posaconazol Voriconazol

Populație N n (%) N n (%) Diferență* (IÎ 95%)

Mortalitatea încadrul ITT la 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3% (-11,6 - 1,0)

Ziua 42

Mortalitatea încadrul ITT la 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5% (-9,9 - 4,9)

Ziua 84

Mortalitatea încadrul FAS la 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3% (-8,2 - 8,8)

Ziua 42

Mortalitatea încadrul FAS la 163 56 (34,4) 171 53 (31,0) 3,1% (-6,9 - 13,1)

Ziua 84

* Diferenţa în funcție de tratament ajustată pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen stratificată în funcție de factorul derandomizare (risc de mortalitate/rezultat slab), utilizând grila de ponderare Cochran-Mantel-Haenszel.

Tabel 4. Studiu efectuat cu posaconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive 1: răspunsul clinicglobal la Săptămâna 6 și Săptămâna 12, în cadrul populaţiei FAS Posaconazol Voriconazol

Populație N Succes (%) N Succes (%) Diferență* (IÎ 95%)

Răspunsul clinic globalîn cadrul FAS la 163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0,6% (-11,2 - 10,1)6 săptămâni

Răspunsul clinic globalîn cadrul FAS la 163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4% (-13,9 - 7,1)12 săptămâni

* Răspunsul clinic global de succes a fost definit ca supraviețuirea cu un răspuns parțial sau complet

Diferenţa în funcție de tratament ajustată pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen stratificată în funcție de factorul derandomizare (risc de mortalitate/rezultat slab), utilizând grila de ponderare Cochran-Mantel-Haenszel.

Rezumatul studiului de complementaritate efectuat cu pulbere gastrorezistentă și solvent pentrususpensie orală și cu concentrat pentru soluție perfuzabilă

Farmacocinetica și siguranța posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și subformă de pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală au fost evaluate la 115 subiecțicopii și adolescenți cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de 18 ani întru-un studiu non-randomizat,multicentric, deschis, efectuat cu creșterea secvențială a dozei (Studiul 097). Subiecții copii șiadolescenți imunocompromiși, cu neutropenie cunoscută sau anticipată, au fost expuși la posaconazolîn doze zilnice de 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg sau 6 mg/kg (de două ori pe zi în Ziua 1). Tuturor celor115 subiecți li s-a administrat inițial posaconazol sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilătimp de cel puțin 7 zile, iar 63 subiecți au fost trecuți la administrarea sub formă de pulberegastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală. Durata medie generală a tratamentului (posaconazolsub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și sub formă de pulbere gastrorezistentă și solventpentru suspensie orală) tuturor subiecților tratați a fost de 20,6 zile (vezi pct. 5.2).

Rezumatul studiilor efectuate cu posaconazol suspensie orală

Într-un studiu non-comparativ al terapiei de salvare a fost evaluată administrarea unei doze deposaconazol suspensie orală de 800 mg/zi divizată în mai multe prize pentru tratamentul aspergilozeiinvazive la pacienţi cu boală refractară la amfotericina B (incluzând formele farmaceutice liposomale)sau la itraconazol sau la pacienţi care nu au tolerat aceste medicamente. Rezultatele clinice au fostcomparate cu cele de la un grup de control extern constituit în urma analizei retrospective a fişelormedicale. Grupul de control extern a inclus 86 pacienţi trataţi cu medicamente disponibile (celemenţionate mai sus) în majoritatea cazurilor în acelaşi timp şi în aceleaşi centre ca pacienţii trataţi cuposaconazol. Majoritatea cazurilor de aspergiloză au fost considerate refractare la tratamentul anteriorîn ambele grupuri, atât în cel cu posaconazol (88%) cât şi în grupul de control extern (79%).

După cum se prezintă în Tabelul 5, s-a observat un răspuns pozitiv (rezoluţie completă sau parţială) lasfârşitul tratamentului la 42% dintre pacienţii trataţi cu posaconazol comparativ cu 26% dintrepacienţii din lotul de control extern. Cu toate acestea, acesta nu a fost un studiu randomizat, controlat,prospectiv şi, prin urmare, toate comparaţiile cu grupul de control extern trebuie evaluate cu precauţie.

Tabel 5. Eficacitatea generală a posaconazolului suspensie orală la sfârşitul tratamentului pentruaspergiloză invazivă în comparaţie cu grupul de control extern Posaconazol suspensie orală Grup de control extern

Răspuns global 45/107 (42%) 22/86 (26%)

Rata de succes pe specii Toate speciile de Aspergillus confirmate micologic.3 34/76 (45%) 19/74 (26%) A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%) A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%) A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%) A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%)

Specii de Fusarium11 din 24 pacienţi cu fusarioză diagnosticată sau probabilă au fost trataţi cu succes cu posaconazolsuspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pe o perioadă medie de 124 de zile până la212 de zile. Din optsprezece pacienţi care nu au tolerat sau au avut infecţii refractare la amfotericina Bsau itraconazol, şapte pacienţi au fost clasificaţi ca responsivi.

Cromoblastomicoză/Micetom9 din 11 pacienţi au fost trataţi cu succes cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în maimulte prize, pentru o perioadă medie de 268 de zile până la 377 de zile. Cinci dintre aceştia au avutcromoblastomicoză determinată de Fonsecaea pedrosoi, iar 4 au fost diagnosticaţi cu micetom, înmajoritate determinat de specii de Madurella.

Coccidioidomicoză11 din 16 pacienţi au fost trataţi cu succes (la sfârşitul tratamentului rezoluţie completă sau parţială asemnelor şi simptomelor prezentate la momentul iniţial) cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zidivizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 296 de zile până la 460 de zile.

Au fost efectuate două studii de profilaxie controlate, randomizate la pacienţi cu risc crescut deapariţie a infecţiilor fungice sistemice.

Studiul 316 este un studiu randomizat, dublu orb cu suspensie orală de posaconazol (200 mg de trei oripe zi) comparativ cu capsule de fluconazol (400 mg o dată pe zi) la primitorii unui transplant alogenicde celule stem hematopoietice cu boală grefă contra gazdă (BGcG). Criteriul principal de evaluare aeficacităţii a fost reprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile la 16 săptămâni după randomizare,stabilită de un grup orb independent de experţi externi. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fostreprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile din timpul perioadei de tratament (de la prima la ultimadoză de medicament + 7 zile). Majoritatea (377/600, [63%]) pacienţilor incluşi aveau BGcG acută degrad 2 sau 3, ori cronică extinsă (195/600, [32,5%]) la debutul studiului. Durata medie de tratament afost de 80 de zile în cazul posaconazolului şi de 77 de zile în cazul fluconazolului.

Studiul 1899 este un studiu randomizat, cu evaluator orb, cu posaconazol suspensie orală (200 mg detrei ori pe zi) comparativ cu fluconazol suspensie (400 mg o dată pe zi) sau cu itraconazol soluţie orală(200 mg de două ori pe zi) la pacienţi cu neutropenie, care au primit chimioterapie citotoxică pentru3 Inclusiv alte specii mai puţin frecvente sau specii necunoscuteleucemie mielocitară acută sau pentru sindroame mielodisplazice. Criteriul principal de evaluare aeficienţei a fost reprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile, determinată de un grup orbindependent de experţi externi, în timpul perioadei de tratament. Un criteriu secundar cheie deevaluare a fost incidenţa IFI dovedite/probabile la 100 zile după randomizare. Un diagnostic recent deleucemie mielocitară acută a fost cea mai frecventă afecţiune subiacentă (435/602, [72%]). Duratamedie de tratament a fost de 29 de zile în cazul posaconazolului şi de 25 de zile în cazulfluconazolului/itraconazolului.

În ambele studii de profilaxie, aspergiloza a fost cea mai frecventă suprainfecţie. Vezi Tabelele 6 şi 7pentru rezultate din ambele studii. Au existat mai puţine suprainfecţii cu Aspergillus la pacienţii careau primit profilaxie cu posaconazol comparativ cu pacienţii din lotul de control.

Tabel 6. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a infecţiilor fungice sistemice

Studiu Posaconazol suspensie Controla Valoarea-Porală

Procentul (%) de pacienţi cu IFI dovedite/probabile

Perioada de tratamentb1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038

Perioada de timp stabilităc1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).b: În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă 7 zile;în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile.c: În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fostperioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.d: Toţi randomizaţie: Toţi trataţi

Tabel 7. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a infecţiilor fungice sistemice

Studiu Posaconazol Controlasuspensie orală

Procentul (%) de pacienţi cu aspergiloză dovedită/probabilă

Perioada de tratamentb1899d 2/304 (1) 20/298 (7)316e 3/291 (1) 17/288 (6)

Perioada de timp stabilităc1899d 4/304 (1) 26/298 (9)316 d 7/301 (2) 21/299 (7)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a. FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b. În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă 7 zile;în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile

c. În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fostperioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.

d. Toţi randomizaţi

e. Toţi trataţi

În Studiul 1899, s-a înregistrat o scădere semnificativă a mortalităţii de toate cauzele în favoareaposaconazolului [POS 49/304 (16%) faţă de FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Pe baza estimărilor

Kaplan-Meier, probabilitatea de supravieţuire până la 100 zile după randomizare a fost semnificativmai mare în cazul celor cărora li s-a administrat posaconazol; acest beneficiu în ceea ce priveştesupravieţuirea a fost demonstrat şi când analiza a luat în considerare toate cauzele de deces(P=0,0354), precum şi decesele legate de IFI (P= 0,0209).

În Studiul 316, mortalitatea globală a fost similară (POS, 25%; FLU, 28%); cu toate acestea, procentulde decese legate de IFI a fost semnificativ mai scăzut în lotul cu POS (4/301) comparativ cu lotul cu

FLU (12/299; P= 0,0413).

Există experiență limitată privind administrarea concentratului pentru soluție perfuzabilă deposaconazol la copii și adolescenți.

Trei pacienţi cu vârsta cuprinsă între 14 şi 17 ani au fost trataţi cu posaconazol sub formă deconcentrat pentru soluție perfuzabilă și comprimat 300 mg/zi (de două ori pe zi în Ziua 1, urmat de odată pe zi ulterior) în cadrul studiului privind tratamentul aspergilozei invazive.

Siguranța și eficacitatea posaconazolului (Noxafil pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensieorală; Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă) au fost stabilite la copii și adolescenți cu vârsta de2 ani până la mai puțin de 18 ani. Utilizarea posaconazolului la aceste grupe de vârstă este susținută dedovezile obținute în cadrul studiilor adecvate și bine controlate efectuate cu posaconazol la adulți și dedatele de farmacocinetică și de siguranță din cadrul studiilor efectuate la copii și adolescenți (vezipct. 5.2). În cadrul studiilor efectuate la copii și adolescenți nu au fost identificate semnale noi privindsiguranța asociate cu utilizarea posaconazolului la copii și adolescenți (vezi pct. 4.8).

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Noxafil la copii cu vârsta sub 2 ani.

Nu sunt disponibile date.

Numeroase ECG-uri s-au efectuat la momente de timp stabilite, timp de 12 ore înainte şi în timpuladministrării de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, cu mese bogate în lipide) la173 de voluntari sănătoşi, bărbaţi şi femei, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 85 ani. Nu au fost înregistratemodificări semnificative clinic ale intervalului QTc (Fridericia) faţă de momentul iniţial.

S-a observat o corelaţie între expunerea totală la medicament raportată la CMI (ASC/CMI) şirezultatul clinic. Raportul critic pentru pacienții cu infecţii cu Aspergillus a fost de aproximativ 200.

Este deosebit de important să se încerce să se asigure valori plasmatice maxime la pacienţii infectaţi cu

Aspergillus (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2 despre schemele detratament recomandate).

După administrarea a 300 mg posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilăpe parcursul a90 minute, concentraţia plasmatică medie maximă la sfârșitul perfuziei a fost 3280 ng/ml (74% CV).

Posaconazolul prezintă o farmacocinetică proporţională cu dozele, după doze unice şi multiple înintervalul de dozaj terapeutic (200-300 mg). Posaconazolul are un volum de distribuție de 261 l,indicând distribuţie extravasculară.

Posaconazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 98%), predominant de albuminaserică.

Posaconazolul nu are metaboliţi circulanţi importanţi. Dintre metaboliţii circulanţi ai posaconazolului,majoritatea sunt glucuronid conjugaţi şi doar o mică parte metaboliţi oxidaţi (prin intermediul

CYP450). Metaboliţii eliminaţi în urină şi materii fecale reprezintă aproximativ 17% din dozaradiomarcată administrată de posaconazol suspensie orală.

Posaconazolul, după administrarea a 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă, se elimină lent,având o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică (t½) de 27 ore şi un clearance mediu de7,3 l/oră. După administrarea de posaconazol sub formă de suspensie orală marcat cu 14C,radioactivitatea s-a regăsit preponderent în scaun (77% din doza radiomarcată), iar componentamajoritară a fost compusul de bază (66% din doza radiomarcată). Clearance-ul renal reprezintă o caleminoră de eliminare, 14 % din doza radiomarcată fiind excretată în urină (< 0,2 % din dozaradiomarcată este compusul de bază). Concentraţiile plasmatice la starea la echilibru sunt atinse pânăîn Ziua 6 la o doză de 300 mg (o dată pe zi după doza de încărcare de două ori pe zi în Ziua 1).

Concentrațiile plasmatice de posaconazol după administrarea unei doze unice de posaconazolconcentrat pentru soluție perfuzabilă au crescut într-o manieră mai mare decât proporţional cu doza înintervalul 50-200 mg; prin comparație, s-au observat creșteri dependente de doză în intervalul200-300 mg.

Pe baza unui model farmacocinetic populațional care evaluează farmacocinetica posaconazolului,concentrațiile posaconazolului la starea de echilibru au fost prezise la pacienții cărora li s-a administratposaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimate 300 mg o dată pe zi, ulterioradministrării dozei de două ori pe zi în Ziua 1, pentru tratamentul aspergilozei invazive și profilaxiainfecțiilor fungice invazive.

Tabel 8. Valoarea mediană estimată în populație (a 10-a percentilă, a 90-a percentilă) pentruconcentraţiile plasmatice ale posaconazolului la starea la echilibru, la pacienți după administrareaposaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimate 300 mg o dată pezi (de două ori pe zi în Ziua 1)

Schemă de tratament Populație Cmed (ng/ml) Cmin (ng/ml)

Profilaxie 1550 1330(874 - 2690) (667 - 2400)

Comprimat-(Repaus alimentar) Tratamentulaspergilozei 1780 1490invazive (879 - 3540) (663 - 3230)

Profilaxie 1890 1500(1100 - 3150) (745 - 2660)

Concentrat pentru soluție perfuzabilă Tratamentulaspergilozei 2240 1780invazive (1230 - 4160) (874 - 3620)

Analiza farmacocinetică populațională a administrării posaconazolului la pacienți sugerează că rasa,sexul, insuficiența renală și boala (profilaxie sau tratament) nu au efect clinic semnificativ asuprafarmacocineticii posaconazolului.

Copii şi adolescenţi (< 18 ani)

Există experiență limitată (n=3) privind administrarea concentratului pentru soluție perfuzabilă deposaconazol la copii și adolescenți în cadrul studiului privind tratamentul aspergilozei invazive (vezipct. 4.2 și 5.3).

Parametrii farmacocinetici medii după administrarea de doze multiple de posaconazol concentratpentru soluție perfuzabilă și posaconazol pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală lacopii și adolescenți cu neutropenie, cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de 18 ani, sunt prezentate în

Tabelul 9. Pacienții au fost înrolați în 2 grupe de vârstă și li s-a administrat posaconazol concentratpentru soluție perfuzabilă și posaconazol pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală îndoze de 6 mg/kg (maxim 300 mg) o dată pe zi (de două ori pe zi în Ziua 1) (vezi pct. 5.1).

Tabel 9. Rezumatul mediei geometrice a parametrilor farmacocinetici la starea de echilibru (% CVgeometric) după administrarea de doze multiple de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilăși posaconazol pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală 6 mg/kg, la copii șiadolescenți cu neutropenie sau la care se anticipează că vor dezvolta neutropenie

Grupa de Tipul N ASC † ‡0-24 ore Cmed* Cmax Cmin Tmax Cl/Fvârstă dozei (ng·oră/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ore) (l/oră)2 până la IV 17 31100 (48,9) 1300 3060 626 1,75 3,27< 7 ani (48,9) (54,1) (104,8) (1,57 - 1,83) (49,3)

PFS 7 23000 (47,3) 960 1510 542 4,00 4,60(47,3) (43,4) (68,8) (2,17 - 7,92) (35,2)7 până la IV 24 44200 (41,5) 1840 3340 1160 1,77 4,7617 ani (41,5) (39,4) (60,4) (1,33 - 6,00) (55,7)

PFS 12 25000 1040 1370 713 2,78 8,39(184,3) (184,3) (178,5) (300,6) (0,00 - 4,00) (190,3)

IV = posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă; PFS = posaconazol pulbere gastrorezistentă și solventpentru suspensie orală; ASC0-24 ore = aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, de lamomentul zero până la 24 ore; Cmax = concentrația maximă observată; Cmin = concentrația plasmatică minimăobservată; Tmax = timpul concentrației maxime observate; Cl/F = clearance-ul aparent total în organism

* Cmed = concentrațiile medii în timp (adică ASC0-24 ore/24 ore)† Mediana (minim-maxim)‡ Clearance (Cl pentru IV și Cl/F pentru PFS)

Pe baza unui model farmacocinetic populațional care evaluează farmacocinetica posaconazolului șianticipează expunerile la copii și adolescenți, obiectivul expunerii privind atingerea concentrațieimedii (Cmed) de posaconazol la starea de echilibru de aproximativ 1200 ng/ml și Cmed ≥ 500 ng/ml laaproximativ 90% dintre pacienți se realizează cu doza recomandată de posaconazol sub formă deconcentrat pentru soluție perfuzabilă și sub formă de pulbere gastrorezistentă și solvent pentrususpensie orală. Simulările, utilizând modelul farmacocinetic populational, anticipează o

Cmed ≥ 500 ng/ml la 90% dintre copii și adolescenți care au greutatea corporală de cel puțin 40 kg dupăadministrarea dozei pentru adulți de posaconazol comprimate gastrorezistente (300 mg de două ori pezi în Ziua 1 și 300 mg o dată pe zi începând din Ziua 2).

Analiza farmacocinetică populațională a posaconazolului la copii și adolescenți sugerează faptul căvârsta, sexul, insuficiența renală și etnia nu au niciun efect semnificativ din punct de vedere clinicasupra farmacocineticii posaconazolului.

Farmacocinetica posaconazolului concentrat pentru soluție perfuzabilă este comparabilă la bărbaţi şifemei.

Nu s-au observat diferenţe globale privind siguranţa între pacienţii vârstnici şi pacienţii mai tineri.

Modelul farmacocinetic populațional al posaconazolului sub formă de concentrat de pentru soluțieperfuzabilă și comprimate indică faptul că clearance-ul posaconazolului este legat de vârstă. Cmed aposaconazolului este, în general, comparabilă între pacienții tineri și cei vârstnici (≥ 65 ani); cu toateacestea, Cmed este crescută cu 11% la cei foarte vârstnici (≥ 80 ani). Prin urmare, se recomandămonitorizarea atentă a pacienților foarte vârstnici (≥ 80 ani) pentru observarea evenimentelor adverse.

Farmacocinetica posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă este comparabilăla subiecții tineri și vârstnici (≥ 65 ani).

Diferențele farmacocinetice în funcție de vârstă nu sunt considerate relevante din punct de vedereclinic; prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei.

Datele privind administrarea de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă în rândul diferitelorrase sunt insuficiente.

La subiecţii ce aparţin rasei negre s-a înregistrat o uşoară scădere (16%) a ASC şi Cmax aposaconazolului suspensie orală faţă de subiecţii ce aparţin rasei caucaziene. Cu toate acestea, profilulde siguranţă a posaconazolului a fost similar la subiecţii din rasa neagră şi caucaziană.

Modelul farmacocinetic populațional al posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluțieperfuzabilă și comprimate indică faptul că clearance-ul posaconazolului este legat de greutateacorporală. La pacienții > 120 kg, Cmed este scăzută cu 25%, iar la pacienții < 50 kg, Cmed este crescutăcu 19%.

Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a suprainfecţiilor fungice la pacienţii carecântăresc peste 120 kg.

După administrarea unei doze unice de posaconazol suspensie orală, nu s-a înregistrat nicio modificarea farmacocineticii posaconazolului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (n=18, Clcr≥ 20 ml/min/1,73 m2); prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renalăseveră (n=6, Clc r < 20 ml/min/1,73 m2 ), ASC a posaconazolului a fost înalt variabilă [> 96% CV(coeficient de variabilitate)] comparativ cu alte grupuri de pacienţi cu insuficienţă renală [< 40% CV].

Cu toate acestea, deoarece posaconazolul nu se elimină în mod semnificativ pe cale renală, nu este deaşteptat o modificare a farmacocineticii posaconazolului în caz de insuficienţă renală severă şi nu serecomandă ajustarea dozei. Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Având în vederevariabilitatea expunerii, pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați cu atenție pentrusuprainfecții fungice (vezi pct. 4.2).

Recomandări similare se aplică şi în cazul concentratului pentru soluție perfuzabilă de posaconazol; cutoate acestea, nu s-a efectuat niciun studiu specific utilizând concentratul pentru soluție perfuzabilă deposaconazol.

ASC medie a fost de 1,3 până la 1,6 ori mai mare comparativ cu valoarea obţinută la pacienţi martorpotriviţi, cu funcţie hepatică normală, după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 400 mgposaconazol suspensie orală la pacienţi cu insuficienţă hepatică (şase în fiecare grup) uşoară (Clasa A

Child Pugh), moderată (Clasa B Child-Pugh) sau severă (Clasa C Child Pugh). Nu au fost măsurateconcentraţiile libere şi nu poate fi exclusă existenţa unei creşteri mai mari a expunerii la posaconazolulliber decât creşterea observată de 60% a ASC total. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare(t½) a fost prelungit de la aproximativ 27 ore la aproximativ 43 ore în grupurile respective. Nu esterecomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă, dar serecomandă precauţie din cauza posibilităţii unei expuneri plasmatice mai mari.

Recomandări similare se aplică şi în cazul concentratului pentru soluție perfuzabilă de posaconazol; cutoate acestea, nu s-a efectuat niciun studiu specific utilizând concentratul pentru soluție perfuzabilă deposaconazol.

Similar altor medicamente antifungice din clasa azoli, în studii de toxicitate cu doze repetate deposaconazol s-au observat efecte legate de inhibarea sintezei de hormoni steroizi. În studii detoxicitate la şobolani şi câini s-au observat efecte de supresie a corticosuprarenalei la expuneri egalesau mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.

Fosfolipidoza neuronală a apărut la câinii cărora li s-a administrat medicamentul timp de ≥ 3 luni, laexpuneri sistemice mai mici decât cele obţinute la doze terapeutice la om. Aceste date nu au fostconfirmate la maimuţele cărora li s-a administrat tratament timp de un an. În studii de neurotoxicitatede 12 luni la câini şi maimuţe, nu s-au fost observat efecte funcţionale asupra sistemului nervos centralsau periferic la expuneri sistemice mai mari decât cele atinse la doze terapeutice.

În cadrul unui studiu cu durata de 2 ani la şobolani s-au observat dilatarea şi obstrucţia alveolelor caurmare a fosfolipidozei pulmonare. Aceste date nu indică neapărat un potenţial de modificărifuncţionale la om.

Într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la maimuţe, cu concentraţii plasmaticemaxime de 8,9 ori mai mari decât concentraţiile obţinute la doze terapeutice la om nu s-au evidenţiatmodificări electrocardiografice, inclusiv ale intervalelor QT şi QTc la administrarea a 300 mg înperfuzie intravenoasă. Ecocardiografia nu a evidenţiat semne de decompensare cardiacă într-un studiufarmacologic de siguranţă cu doze repetate, la şobolani, la expuneri sistemice de 2,2 ori mai mari decâtcele atinse la doze terapeutice. S-au observat valori crescute ale tensiunii arteriale sistolice (de până la29 mmHg) la şobolani şi maimuţe la expuneri sistemice de 2,2 şi respectiv 8,9 ori mai mari decât celeatinse la doze terapeutice la om.

Pe parcursul unui studiu cu doze repetate, cu durata de o lună, efectuat la maimuțe, a fost observată oincidență a trombozei/emboliei pulmonare fără legatură cu doza. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică aacestui rezultat.

S-au efectuat studii de toxicitate reproductivă şi de dezvoltare peri- şi postnatală la şobolani. Pentruexpuneri mai mici decât cele obţinute la om la doze terapeutice, posaconazolul a produs modificări şimalformaţii scheletale, distocie, creşterea duratei de gestaţie, reducerea mărimii medii a puilor şi aviabilităţii postnatale. La iepuri, posaconazolul a fost embriotoxic la expuneri mai mari decât celeatinse la doze terapeutice. Similar altor antifungice din clasa azoli, aceste efecte asupra funcţieireproductive au fost considerate a fi în relaţie cu influenţa tratamentului asupra steroidogenezei.

Posaconazolul nu a prezentat genotoxicitate în studiile in vitro şi in vivo. Studiile de carcinogenicitatenu au evidenţiat riscuri speciale pentru om.

Într-un studiu non-clinic utilizând administrarea intravenoasă a posaconazolului la câini foarte tineri(administrat de la vârsta de 2-8 săptămâni) a fost observată o creștere a incidenței de mărire aventriculului cerebral la animalele tratate comparativ cu animalele de control. Nu a fost observatănicio diferență între incidența de mărire a ventriculului cerebral la animalele de control și animaleletratate după perioda ulterioară de 5 luni fără tratament. Nu s-au înregistrat tulburări neurologice, decomportament sau legate de dezvoltare la câinii care au prezentat această modificare și nu s-a observatnicio modificare similară la nivel cerebral la câinii tineri (cu vârsta cuprinsă între 4 zile și 9 luni)cărora li s-a administrat posaconazol oral sau la câinii tineri (cu vârsta cuprinsă între 10 săptămâni și23 săptămâni) cărora li s-a administrat posaconazol intravenos. Nu se cunoaște semnificația clinică aacestei constatări.

Betadex sulfobutil eter de sodiu (SBECD)

Edetat disodic

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Noxafil nu trebuie diluat cu:soluție Ringer lactatglucoză 5% și soluție Ringer lactatbicarbonat de sodiu 4,2%

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

3 ani

Din punct de vedere microbiologic, odată amestecat, medicamentul trebuie utilizat imediat. În cazul încare nu este utilizată imediat, soluția poate fi păstrată până la 24 ore la frigider 2°C-8°C. Acestmedicament este numai pentru administrare unică.

A se păstra la frigider (2°C-8°C).

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă transparentă de tip I, închis cu dop de cauciuc bromobutilic şi sigiliu de aluminiu,conţinând 16,7 ml soluție.

Mărime de ambalaj: 1 flacon.

Instrucțiuni de administrare pentru Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă

* Se aduce flaconul de Noxafil păstrat la frigider la temperatura camerei.

* Se transferă în mod aseptic 16,7 ml posaconazol într-o pungă (sau flacon) de perfuzieintravenoasă conținând un amestec solvent compatibil (vezi mai jos lista cu solvenți) utilizândvolumul cuprins între 150 ml și 283 ml, în funcție de concentrația finală care trebuie obținută(de cel puțin 1 mg/ml și de cel mult 2 mg/ml).

* Se administrează printr-o linie venoasă centrală, incluzând un cateter venos central sau catetervenos central inserat periferic (CVP) în perfuzie intravenoasă lentă în aproximativ 90 minute.

Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie administrat în bolus.

* Dacă nu este disponibil un cateter venos central, o singură perfuzie poate fi administrată prinintermediul unui cateter venos periferic, volumul utilizat fiind cel necesar pentru obținerea uneidiluții de aproximativ 2 mg/ml. Când este administrată prin intermediul unui cateter venosperiferic, perfuzia se va administra în aproximativ 30 de minute.

Notă: În studiile clinice, perfuziile multiple administrate pe cale periferică prin aceeașivenă au dus la reacții la locul de perfuzare (vezi pct. 4.8).

* Noxafil este pentru administrare unică.

Următoarele medicamente pot fi administrate simultan prin aceeași linie intravenoasă (sau canula), cu

Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă:

Sulfat de amikacină

Caspofungină

Clorhidrat de dobutamină

Famotidină

Filgrastim

Sulfat de gentamicină

Clorhidrat de hidromorfonă

Levofloxacină

Lorazepam

Meropenem

Micafungin

Sulfat de morfină

Bitartrat de noradrenalină

Clorură de potasiu

Clorhidrat de vancomicină

Orice medicamente care nu sunt enumerate în tabelul de mai sus nu ar trebui să fie administrateconcomitent cu Noxafil prin aceeași linie intravenoasă (sau canulă).

Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie inspectat vizual dacă conţine particule vizibileînainte de administrare. Soluția de Noxafil variază de la incolor la galben deschis. Variațiile de culoareîn acest interval nu afectează calitatea medicamentului.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate mai jos:

glucoză 5% în apăclorură de sodiu 0,9%clorură de sodiu 0,45%glucoză 5% și clorură de sodiu 0,45%glucoză 5% și clorură de sodiu 0,9%glucoză 5% și KCl 20 mEq

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/05/320/004 1 flacon

Data primei autorizări: 25 octombrie 2005

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 25 octombrie 2010

<{LL/AAAA}>

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.