NORDITROPIN SIMPLEXX 10mg / 1.5ml soluție injectabilă în cartuș prospect medicament

Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml, soluţie injectabilă în cartuș

Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml 1 ml soluţie conţine somatropină 6,70 mg.

Somatropină (ADN recombinant, produs prin inginerie genetică, din tulpini de E-coli) 1 mg somatropină corespunde la 3 UI (Unităţi Internaţionale) de somatropină.

Pentru lista tuturor excipienţilor vezi 6.1.

Soluţie injectabilă

Soluţie limpede şi incoloră.

Deficitul creşterii, produs de insuficienţa hormonului somatotrop (GHD)

Deficitul creşterii la fetiţe, datorat disgeneziei gonadale (sindrom Turner)

Întârzierea creşterii la copii aflaţi în perioada de prepubertate, determinată de insuficienţa renală cronică

Tulburare de creştere (talie curentă < -2,5 SDS la o înălţime a părinţilor < -1 SDS), la copii cu talie mică la naştere, cu greutatea şi/sau talia la naştere sub -2 DS, care au eşuat în recuperarea creşterii, (HV SDS < 0 în timpul ultimului an), cu vârsta de 4 ani sau peste.

Deficitul creșterii, indus de sindromul Noonan.

Deficit al hormonului de creştere cu debut în copilărie:

Pacienţii cu GHD cu debut în copilărie trebuie reevaluaţi pentru capacitatea secretorie de hormon de creştere după încheierea creşterii. Testarea nu este necesară pentru cei cu peste trei deficite de hormoni pituitari, cu GHD sever datorat unei cauze genetice specifice, datorat unor anormalităţi structurale hipotalamo-hipofizare, datorat unor tumori ale sistemului nervos central sau ca urmare a unor doze înalte de iradiere craniană sau cu GHD secundar unei afecţiuni sau leziuni hipotalamo-hipofizare, daca măsurătorile plasmatice ale factorului 1 de creştere asemănător insulinei (IGF-1) sunt < -2 SDS după cel puţin patru săptămâni de la întreruperea tratamentului cu hormon de creştere.

Pentru toţi ceilalţi pacienţi, o determinare IGF-1 şi o stimulare a hormonului de creştere sunt necesare.

Deficit al hormonului de creştere cu debut la vârsta adultă:

GHD pronunţat, într-o afecţiune hipotalamo-hipofizară cunoscută, iradiere craniană şi leziuni traumatice ale creierului. GHD ar trebui asociat cu o altă insuficienţă hormonală a axului hipotalamo-hipofizar, decât cea de prolactină. GHD ar trebui să fie demonstrat printr-un test de provocare, efectuat după instituirea terapiei de substituţie adecvate oricărei alte insuficienţe hormonale a axului hipotalamo-hipofizar.

La adulţi, testul diagnostic de elecţie este testul de toleranţă la insulină.

În cazul în care acest test este contraindicat, trebuie utilizate alte teste de provocare, alternative.

Este recomandat testul combinat de eliberare arginină-hormon de creştere.

Testele la arginină sau la glucagon pot fi, de asemenea, luate în considerare, însă aceste teste au valoare diagnostică mai mică decât cea a testului hipoglicemiei provocate de insulină.

Norditropin trebuie prescris doar de către medici specialişti care posedă cunoştinţe despre indicaţia terapeutică pentru care a fost recomandat.

Doza trebuie individualizată, stabilindu-se în funcţie de răspunsul clinic şi biochimic la tratament al pacientului.

Deficitul de creştere, produs de insuficienţa hormonului somatotrop (nanism hipofizar) 0,025-0,035 mg somatropină/kg şi zi sau 0,7-1,0 mg somatropină/m2 şi zi

Atunci când GHD persistă după încheierea creşterii, tratamentul cu hormon de creştere trebuie continuat pentru a obţine dezvoltarea completă somatică a adultului, inclusiv masa corporală şi acumularea minerală osoasă (pentru recomandări în privinţa dozajului, vezi Terapia de substituţie la adulţi).

Sindrom Turner 0,045-0,067 mg somatropină/kg şi zi sau 1,3-2,0 mg somatropină/m2 şi zi

Insuficienţa renală cronică 0,050 mg somatropină/kg şi zi sau 1,4 mg somatropină/m2 şi zi (vezi pct. 4.4)

Talie mică la naştere 0,035 mg somatropină/kg şi zi sau 1,0 mg/m2 şi zi

Doza uzuală recomandată este de 0,035 mg somatropină/kg şi zi până când este atinsă înălţimea finală (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie întrerupt după primul an de administrare, dacă deviaţia standard (DS) a vitezei de creştere este mai mică de +1.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă viteza de creştere este mai mică de 2 cm/an şi dacă vârsta osoasă corespunzătoare închiderii cartilajelor de creştere epifizare este mai mare de 14 ani (la fete) sau de 16 ani (la băieţi).

Sindromul Noonan 0,066 mg somatropină/kg și zi este doza recomandată, cu toate acestea, în unele cazuri, 0,033 mg somatropină/kg și zi ar putea fi suficientă (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie întrerupt în momentul închiderii epifizei (vezi pct. 4.4).

Terapie de substituţie la adulţi

Doza trebuie stabilită individual, în funcţie de necesarul de hormon.

La pacienţii la care GHD a debutat în copilărie, doza uzuală recomandată este de 0,2 - 0,5 mg/zi cu ajustarea dozei pe baza determinării concentraţiei de IGF-1.

La pacienţii cu debut al GHD la vârsta adultă, se recomandă începerea tratamentului cu o doză foarte mică: 0,1-0,3 mg somatropină pe zi. Se recomandă creşterea treptată a dozei, la intervale lunare, în funcţie de răspunsul clinic şi de reacţiile adverse. Ca indicator pentru stabilirea dozei se va măsura concentraţia plasmatică a IGF-1. Femeile pot necesita doze mai mari decât bărbaţii, bărbaţii având o sensibilitate crescută la IGF-1 în timp. Acest lucru înseamnă că există riscul ca femeile, în special cele care urmează tratament cu estrogen pe cale orală, să atingă doze suboptime, în timp ce bărbații să atingă doze în exces.

Dozele necesare scad odată cu vârsta. Doza de întreţinere recomandată poate varia în funcţie de organism, dar rareori depăşeşte 1,0 mg somatropină pe zi.

În general, se recomandă administrarea zilnică în doză unică, seara, prin injectare subcutanată. Pentru prevenirea lipoatrofiei, locul injectării trebuie schimbat la fiecare administrare.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Somatropina nu trebuie utilizată atunci când există dovezi ale activităţii unei tumori. Tumorile intracraniene trebuie să fie inactive şi terapia antitumorală trebuie să fie finalizată înainte de a începe terapia GH. Tratamentul trebuie întrerupt dacă se constată prezenţa unei tumori.

Somatropina nu trebuie utilizată pentru stimularea creşterii longitudinale la copii cu epifizele închise.

Pacienţii cu complicaţii acute critice, ca urmare a unor intervenţii chirurgicale pe cord deschis, intervenţii chirurgicale abdominale, politraumatisme prin accidentare, insuficienţă respiratorie acută sau care prezintă afecţiuni asemănătoare, nu trebuie să urmeze tratament cu somatropină (vezi pct. 4.4).

La copii cu insuficienţă renală cronică, tratamentul cu Norditropin SimpleXx trebuie întrerupt în momentul efectuării unui transplant renal.

Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, trebuie înregistrate în mod clar numele și lotul produsului administrat.

Copiii trataţi cu somatropină trebuie examinaţi periodic de către un medic specialist.

Tratamentul cu somatropină trebuie prescris numai de către un medic specializat în diagnosticarea şi tratamentul insuficienţei hormonului somatotrop. Acest lucru este valabil şi în cazul deficitului din sindromul Turner, din insuficienţa renală cronică, SGA şi sindromul Noonan. Datele privind înălțimea finală la adult după tratamentul cu Norditropin sunt limitate în cazul copiilor cu sindrom Noonan, iar în cazul copiilor cu insuficiență renală cronică nu sunt disponibile.

Doza zilnică maximă recomandată nu trebuie să fie depăşită (a se vedea pct. 4.2).

Stimularea creşterii longitudinale la copii se poate produce numai până la închiderea discurilor epifizare.

Tratamentul deficitului de hormon de creştere la pacienţii cu sindrom Prader-Willi.

După iniţierea tratamentului cu somatropină la pacienţi cu sindrom Prader-Willi au fost raportate cazuri de moarte subită în cazurile care au prezentat unul sau mai mulţi factori de risc: obezitate severă, istoric de obstrucţie a căilor aeriene superioare sau apnee nocturnă, sau infecţii respiratorii neidentificate.

Talie redusă pentru vârsta gestaţională

Înainte de a începe tratamentul la copii cu talie mică la naştere, trebuie excluse orice alte cauze medicale sau tratamente care ar putea explica tulburarea de creştere.

Există o experienţă limitată în iniţierea tratamentului pentru pacienţii cu talie redusă la naştere, aflaţi la debutul pubertăţii. De aceea nu se recomandă iniţierea tratamentului în perioada de debut a pubertăţii.

Experienţa la pacienţii cu sindrom Silver-Russell este limitată.

Sindromul Turner

La pacienţii cu sindrom Turner trataţi cu somatropină este recomandată monitorizarea creşterii mâinilor şi picioarelor, iar în cazul în care se observă o accelerare a creşterii se recomandă o scădere a dozei, la o valoare situată la limita inferioară a intervalului de dozaj recomandat.

La fetele cu sindrom Turner a fost înregistrat în general un risc crescut de a dezvolta otită medie. De aceea se impune examinarea otică, cel puţin o dată pe an.

Afectarea renală cronică

La copii cu insuficienţă renală cronică, doza se stabileşte individual si trebuie ajustată în funcţie de răspunsul la tratament (vezi pct. 4.2). Tulburarea de creștere trebuie diagnosticată corect, înaintea începerii tratamentului cu somatropină, prin urmărirea creșterii sub tratament optim pentru afecțiunea renală, timp de cel puțin un an. Tratamentul uzual al uremiei cu produse medicamentoase și dacă este necesar, dializă, trebuie menținut în timpul administrării somatropinei.

Pacienții cu afecțiuni renale cronice prezintă, de regulă, scăderea funcției renale.

Totuşi, ca măsură de precauție, în timpul tratamentului cu somatropină, funcția renală trebuie supravegheată pentru a depista o scădere excesivă sau o creștere a ratei filtrării glomerulare (ceea ce poate asocia hiperfiltrare).

Scolioza

Scolioza este cunoscută a fi mai frecventă la anumite grupe de pacienți tratate cu somatropină, de exemplu, sindromul Turner și sintromul Noonan. În plus, creșterea rapidă la orice copil poate provoca progresia scoliozei.Nu există dovezi că somatropina a mărit incidența sau severitatea scoliozei.

Semnele de scolioză trebuie monitorizate în timpul tratamentului.

Glicemia şi insulina

În sindromul Turner şi la copiii cu talie mică la naştere se recomandă măsurarea glicemiei în condiţii de repaus alimentar înainte de începerea tratamentului şi ulterior anual. La pacienţii cu risc crescut de diabet zaharat (de exemplu diabet zaharat în antecedentele heredocolaterale, obezitate, rezistenţă severă la insulină, acanthosis nigricans), trebuie efectuat testul de toleranţă la glucoză orală (TTGO).

Dacă se declanşează diabetul zaharat, nu trebuie administrată somatropina.

Deoarece somatropina influenţează metabolismul glucidic, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru a evidenţia intoleranţa la glucoză.

IGF-1

În sindromul Turner şi la copiii cu talie mică la naştere se recomandă determinarea valorii serice IGF-1 înainte de începerea tratamentului şi de două ori pe an, ulterior. Dacă la determinări repetate valorile

IGF-1 depăşesc de +2 DS (deviaţii standard) comparativ cu valorile de referinţă pentru vârstă şi statusul pubertar, doza trebuie redusă pentru a atinge valoarea normală al IGF-1.

Unele dintre succesele obţinute cu tratamentul cu hormon uman de creştere la copii cu talie mică la naştere pot fi reduse dacă tratamentul este întrerupt înainte de atingerea înălţimii finale.

Deficitul de hormon de creştere la adulţi

Deficitul de hormon de creştere la adulţi este o afecţiune cronică şi trebuie tratată corespunzător, totuşi există o experienţă limitată la pacienţii în vârstă de peste 60 ani sau la cei cu peste cinci ani de tratament cu hormon de creştere.

Adulți și Copii

Deși rară, pancreatita trebuie luată în considerare la pacienții tratați cu somatropină care prezintă dureri abdominale, în special la copii.

La copiii sau adulţii care sunt trataţi cu somatropină nu sunt dovezi pentru creşterea riscului de afecţiuni maligne primare.

La pacienţii în remisie completă a tumorilor sau a afecţiunilor maligne, tratamentul cu somatropină nu a fost asociat cu o creştere a ratei de recăderi.

În general, o uşoară creştere a afecţiunilor maligne secundare a fost observată la pacienţii care au supravieţuit cancerelor în perioada copilăriei şi cărora li s-a administrat hormon de creştere, mai frecevente fiind tumorile intracraniene. Se consideră că factorul de risc dominant pentru afecţiunile maligne secundare este expunerea anterioară la iradiere.

Pacienţii cu remisie completă a afecţiunii maligne se vor urmări atent pentru recădere după introducerea somatropinei în terapie.

Leucemia

Leucemia a fost raportată la un număr redus de pacienţi cu deficitul de hormon de creştere, dintre care unii au fost trataţi cu somatropină. Cu toate acestea, nu există dovezi că incidenţa leucemiei este mai mare la pacienţii trataţi cu somatropină în absenţa factorilor predispozanţi.

În caz de cefalee severă sau persistentă, tulburări vizuale, greaţă şi/sau vărsături, se recomandă efectuarea examenului fundului de ochi pentru evidenţierea unui edem papilar. Dacă edemul papilar este confirmat, trebuie luat în considerare diagnosticul de hipertensiune intracraniană benignă şi dacă este cazul, trebuie întrerupt tratamentul cu somatropină.

În prezent, nu există suficiente date pentru a stabili conduita clinică la pacienţii la care hipertensiunea intracraniană a apărut în timpul tratamentului, a fost tratată şi a dispărut. Dacă se reîncepe tratamentul cu somatropină, este necesară o supraveghere atentă a simptomelor de hipertensiune intracraniană.

Pacienţii cu deficit de hormon somatotrop secundar unei leziuni intracraniene, trebuie examinaţi frecvent pentru depistarea evoluţiei sau recurenţei procesului etiologic respectiv.

Funcţia tiroidiană

Somatropina creşte conversia extratiroidiană a T3 şi T4 şi ca atare poate revela un hipotiroidism incipient. Din această cauză, monitorizarea funcţiei tiroidiene trebuie efectuată la toţi pacienţii. La pacienţii cu hipopituitarism, terapia de substituţie standard trebuie monitorizată cu atenţie atunci când se administrează tratament cu somatropină.

La pacienţii cu o afecţiune hipofizară evolutivă, se poate dezvolta hipotiroidie.

Pacienţii cu sindrom Turner au un risc crescut de a dezvolta hipotiroidie primară asociată cu anticorpi anti-tiroidieni. Deoarece hipotiroidia poate interfera cu răspunsul la tratamentul cu somatropină, pacienţii trebuie supuşi periodic testării funcţiei tiroidiene şi dacă este cazul, trebuie să primească terapie de substituţie cu hormon tiroidian.

Deoarece somatropina poate reduce sensibilitatea la insulină, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru a evidenţia o posibilă intoleranţă la glucoză (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu diabet zaharat, după începerea tratamentului cu somatropină, ar putea să fie necesară ajustarea dozei de insulină. Pacienţii cu diabet zaharat sau intoleranţă la glucoză trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul terapiei cu somatropină.

Similar tuturor produselor conţinând somatropină, un procentaj redus de pacienţi poate dezvolta anticorpi la somatropină. Capacitatea de legare a acestor anticorpi este redusă şi nu exercită un efect asupra ratei de creştere. Trebuie efectuată testarea pentru anticorpi la somatropină la toţi pacienţii care înregistrează un eşec terapeutic.

Insuficiență suprarenală acută

Introducerea tratamentului cu somatropină poate duce la inhibarea concentrațiilor de 11βHSD-1 și la reducerea concentrațiilor serice de cortizol. La pacienții tratați cu somatropină, hipoadrenalismul central (secundar) nediagnosticat anterior poate fi nemascat și poate fi necesară substituție cu glucocorticoizi.

În plus, pacienții care primesc terapie de substituție cu glucocorticoizi pentru hipoadrenalism diagnosticat anterior pot necesita o creștere a dozei de întreținere sau de stres, după inițierea tratamentului cu somatropină (vezi pct. 4.5).

Dacă o femeie care ia somatropină începe tratamentul cu estrogen pe cale orală, poate fi necesară creșterea dozei de somatropină pentru a menține concentrațiile serice ale IGF-1 în intervalul normal adecvat vârstei. În schimb, dacă o femeie care ia somatropină întrerupe tratamentul cu estrogen pe cale orală, este posibil să fie necesar ca doza de somatropină să fie redusă pentru a evita excesul de hormon de creștere și/sau reacții adverse (vezi pct. 4.5).

Epifizioliza femurală superioară

La pacienţii cu afecţiuni endocrine, inclusiv cu deficit de hormon de creştere, epifizioliza şoldului poate apărea mai frecvent decât la populaţia generală. Un pacient în tratament cu somatropină care prezintă mers şchiopătat, sau se plânge de dureri de șold sau de genunchi, trebuie examinat de către un medic.

Experienţa din studii clinice

Două studii clinice controlate placebo pe pacienţi din unităţi de terapie intensivă, au arătat o creştere a mortalităţii la pacienţii cu boli acute critice, ca urmare a complicaţiilor după intervenţii chirurgicale pe cord deschis sau abdominale, politraumatisme prin accidentare sau insuficienţă respiratorie acută, care au fost trataţi cu doze mari de somatropină (5,3-8 mg/zi).

Siguranţa continuării tratamentului cu somatropină la pacienţii care primesc terapie de substituţie conform indicaţiilor aprobate şi care dezvoltă concomitent aceste boli, nu a fost stabilită. De aceea, potenţialul beneficiu al continuării tratamentului cu somatropină la pacienţii cu boli acute critice trebuie atent evaluat în raport cu riscul potenţial.

Un studiu clinic randomizat, deschis (intervalul de dozaj: 0,045-0,090 mg somatropină/kg şi zi) la pacienţi cu sindrom Turner a indicat posibilitatea riscului de otită externă şi medie, dependent de doză.

Creşterea numărului de cazurilor de infecţii otice nu a determinat o creştere a intervenţiilor chirurgicale la nivel otic în comparaţie cu grupul de pacienţi din studiu aflaţi sub tratament cu doze mai scăzute de hormon uman de creştere.

Norditropin SimpleXx conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) la 1,5 ml, adică practic “nu conține sodiu”.

Tratamentul concomitent cu glucocorticoizi inhibă efectele de promovare a creșterii ale somatropinei.

Pacienții cu deficiență de ACTH ar trebui să primească terapie de substituție cu glucocorticoizi ajustată cu atenție pentru a evita orice efect inhibitor asupra creșterii.

Hormonul de creștere micșorează conversia cortizonului în cortizol și poate demasca hipoadrenalismul central anterior nedescoperit sau poate face ineficientă doza redusă de înlocuire a glucocorticoizilor (vezi pct. 4.4).

La femeile care urmează un tratament oral de substituție estrogenică poate fi necesară o doză mai mare de hormon de creștere pentru a atinge ținta tratamentului (vezi pct. 4.4).

Date dintr-un studiu clinic de interacţiune, efectuat la adulţi cu deficit de hormon de creştere, sugerează că administrarea de somatropină poate creşte clearance-ul compuşilor metabolizaţi de izoenzimele citocromului P450. Clearance-ul compuşilor metabolizaţi de citocromul P450 3A4 (de exemplu: steroizii sexuali, corticosteroizii, medicamentele anticonvulsivante şi ciclosporina) pot fi deosebit de crescute, rezultând o concentraţie plasmatică redusă a acestor compuşi. Nu este cunoscută semnificaţia clinică a acestui fapt.

Efectul somatropinei asupra taliei finale poate fi de asemenea influenţat de terapie suplimentară cu alţi hormoni, cum ar fi gonadotropina, steroizi anabolizanţi, estrogen şi hormoni tiroidieni.

La pacienţii trataţi cu insulină, poate fi necesară ajustarea dozei de insulină după iniţierea tratamentului cu somatropină (vezi pct. 4.4).

Studiile clinice de interacțiune au fost efectuate doar cu adulți.

Studiile efectuate pe animale nu au oferit date suficiente despre efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale. Nu sunt disponibile date din sarcini expuse tratamentului. De aceea, medicamentele conţinând somatropină nu sunt recomandate în timpul sarcinii şi la femei cu potenţial reproductiv care nu folosesc metode contraceptive.

Nu au fost efectuate studii cu medicamente conţinând somatropină la femei care alăptează. Nu se cunoaşte dacă somatropina este excretată în laptele uman. De aceea se impune precauţie în cazul administrării de medicamente conţinând somatropină la femei care alăptează.

Studii clinice privind fertilitatea nu au fost efectuate cu Norditropin.

Norditropin SimpleXx nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii cu deficit de hormon de creştere sunt caracterizaţi printr-un deficit de volum extracelular. Acest deficit va fi corectat la iniţierea tratamentului cu somatropină.

În timpul tratamentului se poate produce retenţie hidrosalină cu edeme periferice în special la adulţi.

Sindromul de canal carpian nu este o reacţie adversă frecventă, dar poate fi depistat şi la adulţi.

Aceste manifestări sunt de regulă pasagere şi fiind dependente de doză, pot necesita reducerea tranzitorie a dozei.

La adulţi pot să apară, de asemenea, artralgii de intensitate slabă, mialgii şi parestezii, dar de obicei sunt autolimitante.

La copii, reacţiile adverse sunt mai puţin frecvente sau rare.

Date din experienţa studiilor clinice:

Aparate, sisteme şi Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare organe (≥1/10) (≥1/100 şi <1/10) (≥1/1000 şi <1/100) (≥ 1/10000 şi <1/1000)

Tulburări metabolice La adulţi :diabet şi de nutriţie zaharat tip 2

Tulburări ale La adulţi: cefalee La adulţi: sindrom sistemului nervos şi parestezie de canal carpian.

La copii: cefalee

Afecţiuni cutanate şi La adulţi: prurit La copii: erupţii ale ţesutului cutanate subcutanat tranzitorii

Afecţiuni musculo- La adulţi: La adulţi: rigiditate La copii: scheletice şi ale artralgii, musculară artralgii şi ţesutului conjunctiv anchiloză mialgii articulară şi mialgii

Tulburări ale La adulți și copii: sistemului Ginecomastie reproducător și sânului

Tulburări generale La adulţi: edeme La adulţi şi copii: La copii: edeme şi la nivelul locului periferice ( a se dureri la locul de periferice de administrare vedea textul de injectare.

mai sus)

La copii: reacţii alergice la locul de injectare

În timpul tratamentului cu somatropină, la copiii cu sindrom Turner, a fost raportată o accelerare a creşterii mâinilor şi picioarelor.

Un studiu clinic randomizat, deschis a arătat o tendinţă de creştere a incidenţei de otită medie în cazul pacienţilor cu sindrom Turner trataţi cu doze crescute de Norditropin. Totuşi, creşterea numărului de cazurilor de infecţii otice nu a determinat o creştere a intervenţiilor chirurgicale la nivel otic în comparaţie cu grupul de pacienţi din studiu aflaţi sub tratament cu doze mai scăzute de hormon uman de creştere.

Date din experienţa de după punerea pe piaţă:

Suplimentar faţă de reacţiile adverse menţionate mai sus, următoarele au fost raportate spontan şi în urma unei analize generale sunt considerate a fi posibil legate de tratamentul cu Norditropin.

Frecvența acestor evenimente adverse nu poate fi estimată din datele disponibile.

- Neoplasm benign sau malign ( inclusiv chisturi și polipi): Un număr redus de pacienți cu deficiență a hormonilor de creștere au raportat leucemie (vezi pct.4.4)

- Tulburări ale sistemului imunitar: Hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). Formarea de anticorpi anti-somatropină. Titrurile și capacitățile de legare ale anticorpilor sunt foarte scăzute și nu au interferat cu răspunsul statural la administrarea Norditropin

- Tulburări endocrine: Hipotiroidism. Scăderea nivelurilor serice de tiroxină (vezi pct. 4.4)

- Tulburări de metabolism și de nutriție: Hiperglicemia (vezi pct. 4.4)

- Tulburări ale sistemului nervos: Hipertensiunea intracraniană benignă(vezi pct. 4.4)

- Afecțiuni musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv: boala Calvé-Perthes. Boala Calvé-

Perthes poate apărea mai frecvent la pacienții cu statura mică.

- Investigații: creștere a nivelului de fosfatază alcalină în sânge.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Supradozajul acut poate conduce iniţial la scăderea glicemiei, urmată de creşterea acesteia.

Scăderea glicemiei a fost evidenţiată biochimic, dar nu au fost observate semne clinice de hipoglicemie.

Supradozajul cronic poate duce la semne şi simptome asemănătoare efectelor cunoscute ale excesului de hormon de creştere.

Grupa farmacoterapeutică: Somatropină şi agonişti de somatropină, codul ATC: H01AC01.

Norditropin SimpleXx conţine somatropină, hormon uman de creştere produs prin tehnologie ADN-recombinant. Este o polipeptidă anabolică formată din 191 de aminoacizi stabilizaţi prin două punţi disulfurice, cu o greutate moleculară de aproximativ 22000 Daltoni.

Efectele sistemice ale somatropinei sunt stimularea creşterii osoase şi somatice şi influenţarea marcată a proceselor metabolice.

Atunci când deficitul de hormon de creştere este tratat, are loc o armonizare a proceselor metabolice, rezultând creşterea masei musculare şi scăderea depozitelor adipoase.

Somatropina îşi exercită majoritatea acţiunilor prin intermediul factorului de creştere 1 insulin-like (IGF-1), care este produsă în ţesuturile întregului corp, dar predominant în ficat. Mai mult de 90% din

IGF-1 este legat de proteine (IGFBP), din care fracţiunea IGFBP-3 este cea mai importantă.

În condiţii de stress, se observă cu precădere efectele lipolitice şi de cruţare a maselor musculare ale hormonului.

Somatropina creşte, de asemenea, turnover-ul osos, fapt indicat de creşterea nivelelor plasmatice ale markerilor biochimici osoşi. La adulţi, masa osoasă scade uşor în timpul primelor luni de tratament, datorită unei resorbţii osoase mai pronunţate; masa osoasă va creşte în cazul unui tratament prelungit.

În studii clinice la copii cu talie mică la naştere au fost utilizate doze de 0,033 şi 0,067 mg somatropină/kg şi pe zi, până la atingerea înălţimii finale. La 56 pacienţi care au continuat tratamentul şi au atins (sau aproape au atins) înălţimea finală, principala modificare pornind de la înălţimea la începutul tratamentului a fost de +1,90 SDS (0,033 mg somatropină/kg şi pe zi) şi de +2,19 SDS (0,067 mg somatropină/kg şi pe zi).

Date din literatura de specialitate referitoare la copii cu talie mică la naştere netrataţi, fără o recuperare spontană precoce, sugerează o creştere târzie de 0,5 SDS. Datele de siguranţă pe termen lung sunt încă limitate.

Efectul de promovare a creșterii a fost observat după 104 săptămâni (obiectiv primar) și 208 săptămâni de tratament cu doza zilnică de 0,033 mg/kg și zi și 0,066 mg/kg și zi de Norditropin la 51 de copii cu vârsta cuprinsă între 3 și <11 ani, cu statură mică datorată sindromului Noonan.

S-a observat o creștere statistic semnificativă de la valoarea inițială a înălțimii medie SDS la 104 săptămâni (obiectiv primar) cu 0,033 mg somatropină/kg și zi (0,84 SDS) și 0,066 mg somatropină/kg și zi (1,47 SDS). O diferență medie de 0,63 SDS [95% IÎ: 0,38; 0,88] a fost observată între grupuri la 104 săptămâni; diferența a fost mai mare după 208 săptămâni, cu o diferență medie de 0,99 SDS [95% IÎ: 0,62; 1,36] (figura 1).

2.0 2.01.5 1.51.0 1.00.5 0.50.0 0.00 12 26 39 52 65 78 904 117 130 143 156 169 182 195 208

Norditropin 0,033 mg/kg și zi Norditropin 0,066 mg/kg și zi

Setul complet de analiză, datele LOCF imputate.

Barele de eroare sunt 1*SEM.

Figura 1 Modificarea înălțimii SDS (națională) de la valoarea inițială la săptămâna 208

Schimbarea de la valoarea inițială a înălțimii SDS

Schimbarea de la valoarea inițială a înălțimii SDS

Velocitatea medie a înălțimii și velocitatea înălțimii SDS au crescut semnificativ de la valoarea inițială în primul an de tratament, cu o creștere mai mare în cazul administrării dozei de 0,066 mg somatropină/kg și zi decât în cazul administrării dozei de 0,033 mg somatropină/kg și zi.

Velocitatea medie a înălțimii SDS a fost menținută peste 0 în ambele grupuri după doi ani de tratament și, de asemenea, după patru ani de tratament în grupul de 0,066 mg somatropină/kg și zi. Velocitatea înălțimii SDS a fost mai mare în cazul administrării dozei de 0,066 mg somatropină/kg și zi decât în cazul administrării dozei de 0,033 mg somatropină/kg și zi pe toată perioada studiului (figura 2).

Grup = Norditropin 0,033 mg/kg și zi Grup = Norditropin 0,066 mg/kg și zi 5.012.80 2.651.44 0.920.58

- 0.39

- 0.73

- 1.70

- 1.99 Momentul Momentul inițial inițial

Timpul de la randomizare (săptămâni)

Setul complet de analiză, datele LOCF imputate.

Momentul initial: Velocitatea înălțimii de la 1 an înainte de screening până la săptămâna 0.

Barele de eroare sunt 1*SEM.

Figura 2 Velocitatea înălțimii SDS (națională) de la momentul inițial până la săptămâna 208

Datele finale ale înălțimii au fost colectate de la 24 de pacienți pediatrici (18 incluși într-un studiu prospectiv de doi ani, deschis, randomizat, cu grup paralel și șase care au urmat protocolul fără randomizare). După studiul prospectiv inițial de doi ani, tratamentul cu Norditropin a continuat până la înălțimea finală. La sfârșitul tratamentului, majoritatea subiecților (16/24) au atins o înălțime finală în limita referinței naționale normală (>2 SDS).

După perfuzia intravenoasă de Norditropin SimpleXx (33 ng somatropină/kg/min timp de 3 ore) la 9 pacienţi cu deficit de hormon de creştere, au fost obţinute următoarele rezultate: timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 21,11,7 min, clearance-ul metabolic a fost de 2,33  0,58 ml/kg/min şi volumul aparent de distribuţie a fost de 67,6  14,6 ml/kg.

După administrarea subcutanată a Norditropin SimpleXx (2,5 mg/m2) la 31 de subiecţi sănătoşi (având secreţia endogenă de somatropină inhibată prin infuzia continuă de somatostatin), au fost obţinute următoarele rezultate:

O concentraţie maximă a hormonului uman de creştere de 42-46 ng/ml, după aproximativ 4 ore.

Prin urmare, timpul de înjumătăţire prin eliminare al hormonului uman de creştere este de aproximativ 2,6 ore.

În plus, a fost demonstrat că diferitele concentraţii ale Norditropin SimpleXx sunt bioechivalente între ele şi de asemenea, cu Norditropin, pentru reconstituire după administrarea subcutanată la subiecţi sănătoşi, pentru reconstituire

Velocitatea înălțimii

SDS

Efectele farmacologice generale asupra SNC, sistemului cardiovascular şi aparatului respirator după administrarea Norditropin SimpleXx, cu şi fără degradare forţată, au fost studiate la şoarece şi şobolan; a fost evaluată şi funcţia renală.

Produsul de degradare nu a prezentat efecte diferite comparativ cu Norditropin şi Norditropin SimpleXx.

Toate cele trei preparate au determinat o scădere dependentă de doză a volumului urinar şi a retenţiei ionilor de sodiu şi de clorură.

La şobolan, s-a demonstrat bioechivalenţa dintre Norditropin SimpleXx şi Norditropin.

Produsul de degradare al Norditropin SimpleXx s-a dovedit, de asemenea, bioechivalent cu Norditropin

SimpleXx.

Studiile de toxicitate în doze unice sau repetate şi studiile de toleranţă locală ale Norditropin SimpleXx sau ale produsului de degradare, nu au evidenţiat nici un efect toxic sau de lezare a ţesutului muscular.

Toxicitatea excipientului poloxamer 188 a fost testată la şoarece, şobolan, iepure şi câine; nu s-a observat nici un efect toxic.

Poloxamer 188 a fost rapid absorbit de la locul de injectare, fără o retenţie semnificativă a dozei la acest nivel. Poloxamer 188 este eliminat în principal prin urină.

Manitol

Histidină

Poloxamer 188

Fenol

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului).

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani.

După prima deschidere a ambalajului: a se păstra timp de maxim 4 săptămâni la frigider (+2°C - +8°C).

În mod alternativ, medicamentul poate fi păstrat timp de maxim 3 săptămâni la temperaturi sub +25°C.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C), în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. A nu se congela.

A nu se păstra în apropierea unui element de răcire.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentui după prima deschidere vezi pct. 6.3.

A nu se congela.

10 mg în 1,5 ml soluţie în cartuş (din sticlă de tip I) închis la partea inferioară cu un dop din cauciuc (sigiliu din cauciuc de tip I ) în formă de piston, iar la partea superioară cu dop din cauciuc (sigiliu din cauciuc de tip I) laminat, în formă de disc, sigilat cu un capac din aluminiu. Capacul din aluminiu este protejat cu un capac colorat (albastru). Mărimi de ambalaj: 1 şi 3 cartuşe şi un ambalaj multiplu cu 5 x 1 cartuşe.

Cartuşele sunt ambalate în blistere, introduse în cutii.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml (albastru) trebuie utilizat numai cu dispozitivul cu cod de culoare

NordiPen 10 (albastru)). Dacă nu țineți cont de codul de culoare al Nordipen, consecința ar putea fi o dozare incorectă. Instrucțiunile pentru utilizarea Norditropin SimpleXx în NordiPen sunt furnizate împreună cu ambalajele respective. Pacienții sunt sfătuiți să citească cu atenție instrucțiunile.

Pacienții se vor spăla pe mâini cu apă și săpun și/sau dezinfectant înainte de utiliza Norditropin. Nu agitaţi puternic cartuşul Norditropin.

Nu utilizaţi Norditropin SimpleXx dacă soluţia apoasă este opalescentă sau decolorată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danemarca

Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml: 1488/2009/01-02-03

Reînnoirea autorizaţiei-Martie 2009

Octombrie 2021