Prospect NOLITERAX 10mg / 2.5mg comprimate filmate

Noliterax 10 mg/2,5 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conţine perindopril 6,79 mg echivalent cu perindopril arginină 10 mg şi indapamidă 2,5 mg .

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, cu diametrul de 8 mm și raza de curbură de 11 mm.

Noliterax 10 mg/2,5 mg este indicat ca terapie de substituţie pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale, la pacienţii deja controlaţi cu perindopril şi indapamidă, administrate concomitent, în aceleaşi doze.

Un comprimat Noliterax 10 mg/2,5 mg pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa, înainte de masă.

La vârstnici, creatininemia trebuie ajustată în funcţie de vârstă, greutate şi sex. Pacienţii vârstnici pot fi trataţi dacă funcţia renală este normală şi după luarea în considerare a răspunsului la tratament al tensiunii arteriale.

Tratamentul este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min).

Urmărirea medicală de rutină include monitorizarea frecventă a creatininemiei şi kaliemiei.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2)

Tratamentul este contraindicat în insuficienţa hepatică severă.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată nu este necesară ajustarea dozei.

Siguranța și eficacitatea Noliterax 10 mg/2,5 mg la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Noliterax 10 mg/2,5 mg nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare alt inhibitor al ECA

- Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociate terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.4)

- Angioedem ereditar/idiopatic

- Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)

- Administrarea concomitentă a Noliterax 10 mg/2,5 mg cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1)

- Administrarea concomitentă cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan. Tratamentul cu

Noliterax 10 mg/2,5 mg nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5)

- Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5)

- Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4).

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare altă sulfonamidă

- Insuficiență renală severă sau moderată (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min)

- Encefalopatie hepatică

- Insuficienţă hepatică severă

- Hipokaliemie

Cu privire la Noliterax 10 mg/2,5 mg

- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, Noliterax 10 mg/2,5 mg nu trebuie utilizat la:

- Pacienţi care efectuează ședințe de dializă

- Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.

Asocierea între litiu şi combinaţia dintre perindopril şi indapamidă nu este, de obicei, recomandată (vezi pct. 4.5).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron ( SRAA )

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei

II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkalemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a

SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu

De obicei, nu se recomandă asocierea dintre perindopril şi medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu (vezi pct. 4.5).

La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu deosebită precauţie la pacienţii cu colagenoză vasculară, la cei trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau în cazul unei combinaţii a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.5. și 4.8).

Există un risc crescut de hipotensiune arterială si insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză de arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt tratați cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate reprezenta un factor contributor. Pierderea funcției renale poate apărea și doar cu modificări minime ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală.

Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzând perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în orice moment în cursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea perindoprilulului şi, înainte de externarea pacientului, trebuie instituită monitorizarea adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În general, în cazurile în care edemul s-a limitat la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s-a remis fără tratament, cu toate că antihistaminicele s-au dovedit utile în ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau laringelui, care poate determina obstrucţia căilor aeriene, trebuie instituită imediat terapia adecvată, ce poate include administrarea subcutanată de soluţie de epinefrină 1:1000 (0,3 ml-0,5 ml) şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.

La pacienţii din rasa neagră trataţi cu inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai mare a angioedemului, comparativ cu celelalte rase.

Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA, pot prezenta un risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat anterior angioedem facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C1 erau în limita valorilor normale.

Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea administrării inhibitorului ECA.

Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care prezintă dureri abdominale.

Administrarea concomitentă a perindoprilului cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt, terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitorii NEP (de exemplu, racecadotril), cu inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5). Inițierea racecadotril, a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și a gliptinelor (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) trebuie să se efectueze cu precauție la un pacient deja tratat cu inhibitor ECA.

Au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de himenoptere (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată utilizarea acestora la pacienţii la care se administrează imunoterapia cu venin. Cu toate acestea, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al ECA, cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului

ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de desensibilizare.

Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei

Rar, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL) cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare afereză.

La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare (de exemplu AN 69®), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.

Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe un alt tratament antihipertensiv, tratament care trebuie să aibă un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai

ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Litiu: în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au observat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia . Nu se recomandă utilizarea combinaţiei de perindopril cu indapamidă în asociere cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).

- Baclofen: creșterea efectului de scădere a tensiunii arteriale. Monitorizarea tensiunii arteriale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.

- Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) ( inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi ): când inhibitorii

ECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic în dozele corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi AINS neselective) poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute, şi la o creştere a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu afectare preexistentă a funcţiei renale. Tratamentul concomitent trebuie administrat cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent, şi, ulterior, periodic.

- Antidepresive similare imipraminei (triciclice), neuroleptice: creşterea efectului de scădere a tensiunii arteriale şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu combinația sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece poate crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct 4.3 și 4.4). Tratamentul cu combinația sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, cu inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct.4.4).

Medicamente care produc hiperkaliemie

Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu Noliterax 10mg/2,5mg poate apărea hiperkaliemie. Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește riscul de apariție a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Asocierea dintre aceste medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, utilizarea concomitentă a Noliterax 10 mg/2,5 mg cu medicamentele de mai sus, nu este recomandată. Dacă utilizarea concomitentă este considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauție și cu monitorizarea frecventă a kaliemiei.

Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3):

- Aliskiren: La pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcției renale și creștere a mortalității și morbidității cardiovasculare.

- Tratamente extracorporale: Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică, din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3).

Dacă astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive.

- Aliskiren: La alți pacienți decât cei cu diabet zaharat sau insuficiență renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcției renale și creștere a mortalității și morbidității cardiovasculare (vezi pct. 4.4).

- Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină: În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

- Estramustină: Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este angioedemul.

- Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu: triamteren, amilorid), potasiu (săruri):

Hiperkaliemie (cu potențial letal), în special corelată cu insuficiență renală (efect aditiv de creștere a kaliemiei). Asocierea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus nu este recomandată (vezi pct 4.4). Cu toate acestea, dacă administrarea concomitentă este indicată, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauție și cu monitorizarea frecventă a kaliemiei. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi 'Asocieri care necesită prudenţă deosebită'.

- Medicamente antidiabetice (insulină, antidiabetice orale): Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate crește efectul de scădere a glicemiei, cu risc de apariție a hipoglicemiei.

Acest fenomen este mai posibil să apară în timpul primelor săptămâni de tratament asociat și la pacienții cu insuficiență renală.

- Diuretice care nu economisesc potasiu: Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.

În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al

ECA, situaţie în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.

În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu administrat concomitent.

În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA.

- Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă): Eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de inhibitor al ECA: În tratamentul insuficienţei cardiace clasa II-IV NYHA, cu fracţie de ejecţie <40%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii. Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi, lunar.

- Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare: Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul hipotensiv al perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină, alţi nitraţi sau alte medicamente vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială.

- Alopurinol, medicamente citostatice sau imunosupresoare, corticosteroizi cu administrare sistemică sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina creşterea riscului de leucopenie (vezi pct. 4.4).

- Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creşte efectul de scădere a tensiunii arteriale al anumitor anestezice (vezi pct. 4.4).

- Simpatomimetice: Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

- Aur: reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate, rar, la pacienţii trataţi injectabil cu aur (aurotiomalat de sodiu) la care se administrează concomitent inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.

- Medicamente care determină torsada vârfurilor: din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu precauţie atunci când este utilizată concomitent cu medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt, dar fără a se limita la: medicamentele antiaritmice din clasa Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă), medicamentele antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu, sotalol), unele antipsihotice: fenotiazine (de exemplu, clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (de exemplu, amisulpridă, sultapridă, tiapridă), butirofenone (de exemplu, droperidol, haloperidol), alte antipsihotice (de exemplu, pimozidă), alte substanţe (de exemplu, bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol, terfenadină). Se recomandă prevenirea hipokaliemiei şi corectarea acesteia, dacă este necesar precum şi monitorizarea intervalului QT.

- Medicamente cu efect de scădere a concentraţiei plasmatice a potasiului: amfotericină B (administrare i.v.), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante: risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi corectarea acesteia, dacă este necesar; prudenţă deosebită în cazul tratamentului cu digitalice. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.

- Digitalice: hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor. Se recomandă monitorizarea potasemiei, a magneziemiei, a ECG și, dacă este necesar, ajustarea tratamentului.

- Alopurinol: administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

- Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren): Cu toate că asocierile raţionale sunt utile la anumiţi pacienţi, poate apărea cu toate acestea hipokaliemie sau hiperkaliemie (în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Kaliemia şi ECG trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se recomandă reevaluarea tratamentului.

- Metformin: acidoză lactică din cauza metforminului, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională, legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu se recomandă administrarea de metformin în cazul în care concentraţia plasmatică a creatininei depaşeşte 15 mg/l (135 micromol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei.

- Substanţe de contrast iodate: în caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate.

Rehidratarea trebuie efectuată înainte de administrarea substanţei de contrast iodate.

- Calciu (săruri): risc de creştere a calcemiei din cauza scăderii eliminării renale a calciului.

- Ciclosporină, tacrolimus: risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.

- Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică): Scădere a efectului antihipertensiv (retenţie de apă/sodiu datorată corticosteroizilor).

Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase asupra sarcinii şi alăptării,

Noliterax 10 mg/2,5 mg nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină. Noliterax 10 mg/2,5 mg este contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină.

Noliterax 10 mg/2,5 mg nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu Noliterax 10 mg/2,5 mg trebuie luată având în vedere importanţa tratamentului pentru mamă.

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere mică a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă.

La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al treilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârzierea creşterii.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii.

Noliterax 10 mg/2,5 mg nu este recomandat în timpul alăptării.

Deoarece nu există informații disponibile cu privire la utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, perindoprilul nu este recomandat şi sunt de preferat alte tratamente cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.

Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman.

Pot să apară hipersensibilitate la medicamente derivate de sulfonamide, hipokaliemie. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar suprimarea lactaţiei.

Indapamida nu este recomandată în timpul alăptării.

Comune perindoprilului și indapamidei

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect asupra fertilității la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra fertilității la om.

Cele două substanțe active, administrate separat sau în combinația în doză fixă Noliterax 10 mg/2,5 mg, nu au nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, dar la unii pacienţi pot să apară reacţii adverse individuale legate de tensiunea arterială mică, în special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive.

Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.

Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să reducă pierderea de potasiu determinată de indapamidă. Șase procente din pacienţii trataţi cu Noliterax 10 mg/2,5 mg au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l).

Cele mai frecvent raportate reacții adverse observate sunt :

- pentru perindopril: amețeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, afectare a vederii, vertij, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, dispepsie, diaree, greață, vărsături, prurit, erupții cutanate tranzitorii, spasme musculare și astenie.

- pentru indapamidă: hipokaliemie, reacții de hipersensibilitate, în special dermatologice, la pacienți cu predispoziție la reacții alergice și astmatice, și erupții maculopapulare.

b. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul studiilor clinice și/sau în urma utilizării după punerea pe piață şi au fost clasificate după frecvenţă, astfel:

Foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea Reacţii adverse Frecvenţă

MedDRA pe Perindopril Indapamidă aparate, sisteme şi organe

Infecții și infestări Rinită Foarte rare -

Tulburări endocrine Sindromul secreției inadecvate de Rare - hormon antidiuretic (SIADH)

Tulburări Eozinofilie Mai puţin - hematologice şi frecvente* limfatice Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Anemie aplastică - Foarte rare

Pancitopenie Foarte rare -

Leucopenie Foarte rare Foarte rare

Neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare -

Anemie hemolitică Foarte rare Foarte rare

Trombocitopenie (vezi 4.4) Foarte rare Foarte rare

Tulburări ale Reacții de hipersensibilitate, în - Frecvente sistemului imunitar special dermatologice, la pacienții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice

Tulburări Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și 4.5) Mai puțin - metabolice și de frecvente* nutriție Hiperkaliemie, reversibilă la Mai puțin - întreruperea tratamentului (vezi pct. frecvente* 4.4)

Hiponatriemie (vezi pct. 4.4) Mai puțin Mai puțin frecvente frecvente*

Hipocloremie - Rare

Hipomagneziemie - Rare

Hipercalcemie - Foarte rare

Hipokaliemie - Frecvente

Tulburări psihice Afectare a dispoziţiei Mai puțin - frecvente

Depresie Mai puțin - frecvente*

Tulburări ale somnului Mai puțin - frecvente

Confuzie Foarte rare -

Tulburări ale Ameţeli Frecvente - sistemului nervos Cefalee Frecvente Rare

Parestezii Frecvente Rare

Disgeuzie Frecvente -

Somnolenţă Mai puțin - frecvente*

Sincope Mai puțin Cu frecvență frecvente* necunoscută

Accident vascular cerebral, posibil Foarte rare - secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Posibilitatea apariției encefalopatiei - Cu frecvență hepatice în caz de insuficiență necunoscută hepatică (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4)

Tulburări oculare Afectare a vederii Frecvente Cu frecvență necunoscută

Miopie (vezi pct. 4.4) - Cu frecvență necunoscută

Glaucom acut cu unghi închis - Cu frecvență necunoscută

Efuziune coroidiană - Cu frecvență necunoscută

Vedere încețoșată - Cu frecvență necunoscută

Tulburări acustice şi Vertij Frecvente Rare vestibulare Tinitus Frecvente -

Tulburări cardiace Palpitații Mai puțin - frecvente*

Tahicardie Mai puțin - frecvente*

Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare -

Aritmii (inclusiv bradicardie, Foarte rare Foarte rare tahicardie ventriculară, fibrilație atrială)

Infarct miocardic, posibil secundar Foarte rare - hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Torsada vârfurilor (potențial letală) - Cu frecvență (vezi pct. 4.4 și 4.5) necunoscută

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (şi efecte aflate Frecvente Foarte rare în raport cu hipotensiunea arterială) (vezi pct. 4.4)

Vasculită Mai puțin - frecvente*

Fenomen Raynaud Cu frecvență - necunoscută

Hiperemie tranzitorie care apare în Rare* - special la nivelul feței și gâtului

Tulburări Tuse (vezi pct. 4.4) Frecvente - respiratorii, toracice Dispnee Frecvente - şi mediastinale Bronhospasm Mai puțin - frecvente

Pneumonie eozinofilică Foarte rare -

Tulburări gastro- Dureri abdominale Frecvente - intestinale Constipaţie Frecvente Rare

Diaree Frecvente -

Dispepsie Frecvente -

Greaţă Frecvente Rare

Vărsături Frecvente Cu frecvență necunoscută

Xerostomie Mai puțin Rare frecvente Pancreatită Foarte rare Foarte rare

Tulburări Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare Cu frecvență hepatobiliare necunoscută

Afectare a funcției hepatice - Foarte rare

Afecțiuni cutanate și Prurit Frecvente - ale țesutului Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente - subcutanat Erupţii cutanate maculopapulare - Frecvente

Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puțin Foarte rare frecvente

Angioedem (vezi pct. 4.4) Mai puțin Foarte rare frecvente

Purpură - Mai puțin frecvente

Hiperhidroză Mai puțin - frecvente

Reacții de fotosensibilitate Mai puțin Cu frecvență frecvente* necunoscută

Pemfigus Mai puțin - frecvente*

Agravare a psoriazisului Rare* -

Eritem polimorf Foarte rare -

Necroliză epidermică toxică - Foarte rare

Sindrom Stevens-Johnson - Foarte rare

Tulburări musculo- Spasme musculare Frecvente Cu frecvență scheletice şi ale necunoscută ţesutului conjunctiv Posibilitatea agravării lupusului - Cu frecvență eritematos sistemic acut diseminat necunoscută preexistent

Artralgii Mai puțin - frecvente*

Mialgii Mai puțin Cu frecvență frecvente* necunoscută

Slăbiciune musculară - Cu frecvență necunoscută

Rabdomioliză - Cu frecvență necunoscută

Tulburări renale și Insuficiență renală Mai puțin Foarte rare ale căilor urinare frecvente

Anurie/oligurie Rare* -

Insuficienţă renală acută Rare -

Tulburări ale Disfuncție erectilă Mai puțin Mai puțin frecvente aparatului genital şi frecvente sânului

Tulburări generale şi Astenie Frecvente - la nivelul locului de Dureri toracice Mai puțin - administrare frecvente*

Stare generală de rău Mai puțin - frecvente*

Edem periferic Mai puțin - frecvente*

Pirexie Mai puțin - frecvente*

Fatigabilitate - Rare

Investigaţii Creştere a uremiei Mai puțin - diagnostice frecvente*

Creştere a creatininemiei Mai puțin - frecvente*

Creştere a valorilor serice ale Rare - bilirubinei

Creștere a valorilor serice ale Rare Cu frecvență enzimelor hepatice necunoscută

Scăderi ale valorilor hemoglobinei și Foarte rare - hematocritului (vezi pct. 4.4)

Creștere a glicemiei - Cu frecvență necunoscută

Creștere a uricemiei - Cu frecvență necunoscută

Interval QT prelungit pe - Cu frecvență electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 și necunoscută 4.5)

Leziuni, intoxicaţii şi Căderi Mai puțin - complicaţii legate de frecvente* procedurile utilizate

*Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane

În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrației plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei:

- Indapamidă 1,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l.

- Indapamidă 2,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 25% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate progresa spre anurie (din cauza hipovolemiei). Poate să apară dezechilibru hidroelectrolitic (hiponatriemie, hipokaliemie).

Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului (medicamentelor) ingerat (ingerate) prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului hidroelectrolitic, într-o unitate medicală specializată, până la revenirea la normal.

În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în supinaţie, având capul sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă în perfuzie intravenoasă sau se poate utiliza oricare altă metodă de expansiune volemică.

Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi dializat (vezi pct. 5.2).

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, în combinaţii, codul ATC: C09BA04.

Noliterax 10 mg /2,5 mg este o combinaţie în doză fixă de sare perindopril arginină, un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale farmacologice derivă din cele ale fiecărui component luat separat, alături de cele datorate acţiunii sinergice aditive a celor două substanţe active atunci când sunt combinate.

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.

Consecinţele sunt:

- reducerea secreţiei de aldosteron

- creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ

- scăderea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular de la nivel muscular şi renal, fără depleţie hidroelectrolitică concomitentă sau tahicardie reflexă, în cazul tratamentului cronic.

Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului apare, de asemenea, la pacienţii cu valori mici sau normale ale reninemiei.

Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.

Perindoprilul reduce travaliul cardiac:

- prin efect vasodilatator asupra venelor, determinat probabil de modificări ale metabolismului prostaglandinelor: scăderea presarcinii

- prin scăderea rezistenţei periferice totale: scăderea postsarcinii.

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:

- o scădere a presiunilor de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept

- o scădere a rezistenţei periferice totale

- o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac

- o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.

Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crescând astfel diureza şi având un efect antihipertensiv.

Cu privire la Noliterax10 mg/2,5 mg

La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, Noliterax 10 mg /2,5 mg exercită un efect antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism.

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie efectul combinaţiei în doză fixă perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în monoterapie.

În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng (IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg, fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei doze de perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s-a menţinut administrarea unei doze de perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% la care s-a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg).

La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu perindopril/indapamidă (-10,1 g/m2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m2), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (95% IÎ (-11,5;-5,0), p < 0,0001).

Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu doza de perindopril 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg)/indapamidă 2,5 mg.

În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost de -5,8 mmHg (95% IÎ (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de

- 2,3 mmHg (95% IÎ (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de tratament cu perindopril/indapamidă.

Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă.

Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.

Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine peste 24 ore.

Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de aproximativ 80%.

La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este menţinută fără risc de tahifilaxie.

Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.

Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelor principale, corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi produce o reducere a hipertrofiei ventriculare stângi.

Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.

Asocierea dintre un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie determinat de administrarea diureticului în monoterapie.

Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.

Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în timp ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie crescute dozele.

Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen scurt, mediu şi lung:

- nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol

- nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi hipertensiune arterială.

Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-

D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină

II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.

Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Nu sunt disponibile date privind administrarea Noliterax 10 mg/2,5 mg la copii și adolescenți.

Cu privire la Noliterax 10 mg/2,5 mg

Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor farmacocinetice, comparativ cu administrarea în monoterapie.

Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este egal cu 1 oră.

Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, sarea perindopril arginină trebuie administrată oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.

Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.

Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.

S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.

Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.

Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul afectării (clearance-ul creatininei).

Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.

Ciroză

Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.

La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră după administrarea orală a medicamentului.

Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14-24 ore (cu o medie de 18 ore).

Administrarea de doze repetate nu determină acumulare. Eliminarea se realizează, în principal, prin urină (70% din doza) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.

Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.

Combinaţia în doză fixă perindopril/indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare substanţă activă în parte. La şobolan, manifestările renale nu par să fie potenţate. Cu toate acestea, combinaţia în doză fixă produce toxicitate gastro-intestinală la câine, iar la şobolan, maternotoxicitate fără efect teratogen.

Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice.

În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (şobolan şi maimuţă), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă.

În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării tardive a fetuşilor, determinând moartea fetuşilor şi malformaţii congenitale la rozătoare şi iepuri: s-au observat leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la şobolanii de ambele sexe.

La şobolan şi şoarece, în studiile de lungă durată, nu s-au observat efecte carcinogene .

Cele mai mari doze administrate oral la diferite specii de animale (de 40 până la de 8000 ori mai mari decât doza terapeutică) au arătat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. În timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal, simptomele majore de intoxicaţie au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, adică bradipnee şi vasodilataţie periferică.

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au arătat embriotoxicitate sau teratogenitate, iar fertilitatea nu a fost afectată.

Testele privind proprietăţile mutagene şi carcinogene ale indapamidei au fost negative.

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu (E470B)

Maltodextrină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Glicerol (E422)

Hipromeloză (E464)

Macrogol 6000

Stearat de magneziu (E470B)

Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

3 ani.

Păstraţi flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

14, 20, 28, 30 sau 50 comprimate ambalate în flacoane din polipropilenă, prevăzute cu reductor de flux din polietilenă de joasă densitate şi capac din polietilenă de joasă densitate, cu silicagel.

Mărimea ambalajului: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 sau 1 x 50 comprimate 2 x 28, 2 x 30 sau 2 x 50 comprimate 3 x 30 comprimate 4 x 30 comprimate 10 x 50 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex, Franţa

11146/2018/01-11

Data primei autorizări: Mai 2009

Data ultimei reînnoiri autorizației: Noiembrie 2018

Iulie 2023