NIVESTIM 48MU/0.5ml 480mcg / 0.5ml soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

Nivestim 12 MU/0,2 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă

Nivestim 30 MU/0,5 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă

Nivestim 48 MU/0,5 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă

Nivestim 12 MU/0,2 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă

Fiecare ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă conţine filgrastim* 60 milioane unităţi [MU] (600 micrograme [µg]).

Fiecare seringă preumplută conţine filgrastim 12 milioane unităţi (MU) (120 micrograme [µg]) în 0,2 ml (0,6 mg/ml).

Nivestim 30 MU/0,5 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă

Fiecare ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă conţine filgrastim* 60 milioane unităţi [MU] (600 micrograme [µg]).

Fiecare seringă preumplută conţine filgrastim 30 milioane unităţi (MU) (300 micrograme [µg]) în 0,5 ml (0,6 mg/ml).

Nivestim 48 MU/ 0,5 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă

Fiecare ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă conţine filgrastim* 96 milioane unităţi [MU] (960 micrograme [µg]).

Fiecare seringă preumplută conţine filgrastim 48 milioane unităţi (MU) (480 micrograme [µg]) în 0,5 ml (0,96 mg/ml).

*factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite [G-CSF], produs prin tehnologie ADN recombinant pe Escherichia coli (BL21).

Fiecare ml soluţie conţine sorbitol 50 mg (E420) (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă/perfuzabilă (injectabil/perfuzabil).

Soluţie limpede, incoloră.

Filgrastim este indicat pentru reducerea duratei neutropeniei şi a incidenţei neutropeniei febrile la pacienţi trataţi cu chimioterapie citotoxică stabilită pentru tumori maligne (cu excepţia leucemiei mieloide cronice şi a sindroamelor mielodisplazice) şi pentru reducerea duratei neutropeniei la pacienţi cărora li se efectuează terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă, consideraţi a avea un risc crescut de neutropenie severă prelungită.

Siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare la adulţii şi copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.

Filgrastim este indicat pentru mobilizarea celulelor progenitoare din sângele periferic (CPSP).

La pacienţii, copii şi adulţi, cu neutropenie congenitală severă, ciclică sau idiopatică, care prezintă un număr absolut de neutrofile (NAN) ≤ 0,5 × 109/l şi cu antecedente de infecţii severe sau recurente, administrarea îndelungată a filgrastim este indicată pentru a creşte numărul de neutrofile şi pentru a reduce incidenţa şi durata reacţiilor asociate infecţiilor.

Filgrastim este indicat pentru tratamentul neutropeniei persistente (NAN ≤ 1,0 × 109/l) la pacienţi cu infecţie HIV avansată, pentru a reduce riscul infecţiilor bacteriene, atunci când alte opţiuni terapeutice sunt inadecvate.

Tratamentul cu Filgrastim trebuie administrat numai în colaborare cu un centru oncologic cu experienţă în terapia cu G-CSF şi în hematologie şi care dispune de facilităţile necesare pentru diagnostic.

Procedurile de mobilizare şi afereză trebuie efectuate în colaborare cu un centru de hematologie -oncologie, cu suficientă experienţă în acest domeniu şi în cadrul căruia monitorizarea celulelor progenitoare hematopoietice poate fi efectuată corect.

Doza recomandată de filgrastim este de 0,5 MU/kg/zi (5 µg/kg/zi). Prima doză de filgrastim trebuie administrată la cel puţin 24 de ore după administrarea chimioterapiei citotoxice. În studiile clinice randomizate s-a administrat o doză subcutanată de 230 µg/m2 și zi (4,0 - 8,4 µg/kg și zi).

Dozajul zilnic de filgrastim trebuie continuat până când s-a depăşit numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul de valori normale. În urma chimioterapiei stabilite pentru tumori solide, limfoame şi leucemia limfoidă, se aşteaptă ca durata tratamentului necesar pentru a îndeplini aceste criterii să fie de până la 14 zile. În urma tratamentului de inducţie şi consolidare pentru leucemia mieloidă acută, durata tratamentului poate fi substanţial mai lungă (până la 38 zile), în funcţie de tipul, doza şi schema chimioterapiei citotoxice utilizate.

La pacienţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, o creştere tranzitorie a numărului de neutrofile este observată de obicei la 1 - 2 zile de la iniţierea terapiei cu filgrastim. Cu toate acestea, pentru un răspuns terapeutic susţinut, terapia cu filgrastim nu trebuie întreruptă înainte ca numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse să fie depăşit şi numărul de neutrofile să revină în intervalul de valori normale. Nu se recomandă întreruperea prematură a terapiei cu filgrastim înainte de momentul atingerii numărului minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse.

Filgrastim poate fi administrat zilnic sub formă de injecţie subcutanată sau, alternativ, sub formă de perfuzie intravenoasă diluată cu soluţie de glucoză 5%, timp de peste 30 minute (vezi pct. 6.6). Calea de administrare subcutanată este preferată în majoritatea cazurilor. Un studiu în care s-a administrat o doză unică a scos în evidenţă faptul că dozajul pe cale intravenoasă poate scădea durata efectului. Nu este însă clară relevanţa clinică a acestei constatări în cazul administrării unor doze repetate. Alegerea căii de administrare trebuie să depindă de circumstanţele clinice individuale.

Doza iniţială recomandată de filgrastim este de 1,0 MU/kg/zi (10 µg/kg/zi). Prima doză de filgrastim trebuie administrată la cel puţin 24 de ore după chimioterapia citotoxică şi la cel puţin 24 de ore dupătransplantul de măduvă osoasă.

Odată ce numărul minim de neutrofile la care nu apar reacţii adverse a fost depăşit, doza zilnică de filgrastim trebuie ajustată treptat în funcţie de numărul de neutrofile:

Număr absolut de neutrofile Ajustarea dozei de Filgrastim > 1,0 × 109/l pentru 3 zile consecutiv Reducere la 0,5 MU (5 µg)/kg/zi

În continuare, dacă NAN rămâne > 1,0 × 109/l pentru încă 3 Întreruperea tratamentului cu zile consecutiv filgrastim

Dacă NAN scade la < 1,0 × 109/l în timpul perioadei de tratament, doza de filgrastim trebuie crescută din nou, conform etapelor descrise mai sus.

NAN=numărul absolut de neutrofile

Filgrastim poate fi administrat sub formă de perfuzie intravenoasă, timp de 30 minute sau 24 de ore, sau administrat sub formă de perfuzie subcutanată continuă timp de 24 ore. Filgrastim trebuie diluat cu 20 ml soluţie de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).

Pentru mobilizarea CPSP la pacienţii cărora li se efectuează terapie mielosupresivă sau mieloablativă urmată de transplant autolog de CPSP

În cazul mobilizării CPSP, doza recomandată de filgrastim, când este utilizat în monoterapie, este de 1,0 MU/kg/zi (10 µg/kg/zi), timp de 5 - 7 zile consecutive. Timpul de leucofereză: 1 sau 2 leucoferezeîn zilele 5 şi 6 sunt de obicei suficiente. În alte circumstanţe, poate fi necesară o leucoferezăsuplimentară. Administrarea filgrastim trebuie menţinută până la ultima leucofereză.

Doza recomandată de filgrastim pentru mobilizarea CPSP după chimioterapia mielosupresivă este de 0,5 MU/kg/zi (5 µg/kg/zi) din prima zi după terminarea chimioterapiei, până când numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse a fost depăşit, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul de valori normale. Leucafereza trebuie efectuată în timpul perioadei în care NAN creşte de la < 0,5 × 109/l la > 5,0 × 109/l. Pentru pacienţii cărora nu li s-a administrat chimioterapie extensivă, o singură leucofereză este adesea suficientă. În alte circumstanţe, se recomandă leucoferezăsuplimentară.

Filgrastim pentru mobilizarea CPSP când este utilizat în monoterapie:

Filgrastim poate fi administrat ca perfuzie subcutanată continuă timp de 24 ore sau prin injectare subcutanată. Pentru perfuzii, filgrastim trebuie diluat cu 20 ml soluţie de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).

Filgrastim pentru mobilizarea CPSP după chimioterapia mielosupresivă:

Filgrastim trebuie administrat prin injectare subcutanată.

Pentru mobilizarea CPSP la donatorii sănătoşi înainte de transplantul de CPSP alogene

În cazul mobilizării CPSP la donatorii sănătoşi, doza de filgrastim administrată este 1,0 MU (10 µg)/kg/zi, timp de 4-5 zile consecutive. Leucafereza trebuie începută în ziua 5 şi continuată până în ziua 6, dacă este necesar, pentru a colecta 4 x 106 celule CD34+/kg corp (GC) primitor.

Filgrastim trebuie administrat prin injectare subcutanată.

Pacienţii cu neutropenie cronică severă (NCS)

Neutropenie congenitală: Doza iniţială recomandată este de 1,2 MU/kg/zi (12 µg/kg/zi), administrată în doză unică sau în doze divizate.

Neutropenie idiopatică sau ciclică: Doza iniţială recomandată este de 0,5 MU/kg/zi (5 µg/kg/zi), administrată în doză unică sau în doze divizate.

Ajustările dozei: Filgrastim trebuie administrat zilnic prin injectare subcutanată până când numărul de neutrofile a fost atins şi poate fi menţinut la mai mult de 1,5 × 109/l. Când s-a obţinut răspunsul, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine această valoare. Administrarea zilnică pe termen lung este necesară pentru a menţine un număr adecvat de neutrofile.

După 1 - 2 săptămâni de tratament, doza iniţială poate fi dublată sau redusă la jumătate, în funcţie de răspunsul pacientului. Ulterior, doza poate fi ajustată individual, la intervale de 1 - 2 săptămâni, pentru a menţine numărul mediu de neutrofile între 1,5 × 109/l şi 10 × 109/l. O schemă de creştere mai rapidă a dozei poate fi luată în considerare la pacienţii care prezintă infecţii severe. În studiile clinice, 97% dintre pacienţii care au răspuns la tratament au prezentat un răspuns complet la doze ≤ 2,4 MU/kg/zi (24 µg/kg/zi). Nu s-a stabilit siguranţa pe termen lung a administrării Nivestimului în doze de peste 24 µg/kg/zi la pacienţii cu NCS.

Neutropenie congenitală, idiopatică sau ciclică: Filgrastim trebuie administrat prin injectare subcutanată.

Pacienţii infectaţi cu HIV

Doza iniţială recomandată de filgrastim este de 0,1 MU/kg/zi (1 µg/kg/zi), cu creştere treptată până la maximum 0,4 MU/kg/zi (4 µg/kg/zi) până când se atinge un număr normal de neutrofile şi care poate fi menţinut (NAN > 2,0 × 109/l). În studiile clinice, > 90% dintre pacienţi au răspuns la aceste doze, determinând remisia neutropeniei într-o perioadă mediană de 2 zile.

La un număr mic de pacienţi (< 10%), au fost necesare doze de până la 1,0 MU/kg/zi (10 µg /kg/zi) pentru a obţine remisia neutropeniei.

Când s-a obţinut remisia neutropeniei, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine un număr normal de neutrofile. Se recomandă ajustarea dozei iniţiale prin administrarea la intervale de două zile a dozei de 30 MU/zi (300 µg/zi). Poate fi necesară ajustarea ulterioară a dozei, în funcţie de numărul absolut de neutrofile (NAN) al pacientului, pentru a menţine numărul de neutrofile la valori > 2,0 × 109/l. În studiile clinice, au fost necesare doze de 30 MU/ zi (300 µg/ zi), timp de 1 - 7 zile per săptămână, pentru a menţine NAN > 2,0 × 109/l, mediana frecvenţei dozei fiind de 3 zile pe săptămână. Administrarea pe termen lung poate fi necesară pentru a menţine NAN > 2,0 × 109/l.

Pentru remiterea neutropeniei sau menţinerea numărului normal de neutrofile: filgrastim trebuie administrat prin injectare subcutanată.

În studiile clinice efectuate cu filgrastim a fost inclus un număr mic de pacienţi vârstnici; nu s-au efectuat studii specifice la această grupă de pacienţi şi, de aceea, nu se pot face recomandări specifice privind dozajul la aceşti pacienţi.

Studiile cu filgrastim efectuate la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică severă au demonstrat că acesta prezintă un profil farmacocinetic şi farmacodinamic similar cu cel observat la subiecţii sănătoşi.

Ajustarea dozei nu este necesară în aceste cazuri.

În studiile clinice, 65% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament pentru NCS aveau vârsta sub 18 ani. Eficacitatea tratamentului a fost evident demonstrată pentru această grupă de vârstă, care a inclus în special pacienţi cu neutropenie congenitală. Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte profilele de siguranţă la copiii şi adolescenţii cărora li s-a administrat tratament pentru NCS.

Datele provenite din studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi indică faptul că siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare atât la adulţii cât şi la copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.

Recomandările privind dozajul la copii şi adolescenţi sunt similare celor de la adulţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică mielosupresivă.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie.

Atenţionări şi precauţii speciale pentru toate indicaţiile

La pacienţii trataţi cu filgrastim s-au raportat reacţii de hipersensibilitate, inclusiv reacţii anafilactice, care au apărut în cursul tratamentului iniţial sau ulterior. La pacienţii cu hipersensibilitate semnificativă clinic se întrerupe permanent tratamentul cu filgrastim. Nu se administrează filgrastim la pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la filgrastim sau pegfilgrastim.

Reacţii adverse pulmonare

După administrarea G-CSF, s-au raportat reacţii adverse pulmonare, în special boală pulmonară interstiţială. Pacienţii cu antecedente recente de infiltrate pulmonare sau pneumonie pot fi expuşi unui risc mai crescut. Apariţia unor semne pulmonare, cum sunt tuse, febră şi dispnee, în asociere cu semne radiologice de infiltrate pulmonare şi deteriorarea funcţiei pulmonare pot fi semne preliminare ale sindromului de detresă respiratorie acută (SDRA). În aceste cazuri, tratamentul cu filgrastim trebuie întrerupt şi se va administra tratamentul adecvat.

Glomerulonefrita

A fost raportată glomerulonefrita la pacienţii cărora li se administrează filgrastim şi pegfilgrastim. În general, evenimentele de glomerulonefrită s-au remis după scăderea dozei sau după întreruperea tratamentului cu filgrastim şi pegfilgrastim. Se recomandă monitorizarea analizelor de urină.

După administrarea factorului de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite, s-a raportat apariţia sindromului de permeabilitate capilară care poate pune viața în pericol dacă tratamentul este întârziat, și este caracterizat prin hipotensiune arterială, hipoalbuminemie, edem şi hemoconcentraţie. Pacienţii care dezvoltă sindromul de permeabilitate capilară trebuie monitorizaţi îndeaproape şi trebuie să primească tratament simptomatic standard, care poate include şi terapie intensivă (vezi pct. 4.8).

Splenomegalia şi ruptura splenică

După administrarea de filgrastim la donatorii sănătoşi şi la pacienţi s-au raportat cazuri în general asimptomatice de splenomegalie şi cazuri de ruptură splenică. Unele cazuri de ruptură splenică au fost letale. În consecinţă, mărimea splinei trebuie monitorizată cu atenţie (de exemplu prin examinare clinică, ecografie). Diagnosticul de ruptură splenică trebuie luat în considerare în cazul donatorilor şi/sau pacienţilor care prezintă dureri la nivelul etajului abdominal superior stâng sau dureri de acromion. S-a observat că scăderile dozelor de filgrastim încetinesc sau opresc evoluţia măririi splenice la pacienţi cu neutropenie cronică severă, iar la 3% dintre pacienţi a fost necesară o splenectomie.

Factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite poate determina creşterea celulelor mieloide in vitro, şi efecte similare pot fi observate asupra celulelor non-mieloide in vitro.

Sindromul mielodisplazic sau leucemia granulocitară cronică

Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului la pacienţi cu sindrom mielodisplazic sau cu leucemie granulocitară cronică. Filgrastim nu este indicat pentru utilizare în aceste afecţiuni. Se recomandă atenţie deosebită pentru diagnosticul diferenţial al transformării blastice din leucemia mieloidă acută în cea cronică.

Leucemia mieloidă acută

Având în vedere datele limitate de siguranţă şi eficacitate la pacienţii cu LMA secundară, filgrastim trebuie administrat cu precauţie. Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastim la pacienţii cu LMA de novo, cu vârstă < 55 ani şi cu date citogenetice cu prognostic bun (t(8;21), t(15;17) şi inv(16)).

Trombocitopenia

A fost raportată trombocitopenia la pacienţii cărora li se administrează filgrastim. Numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenţie, în special în timpul primelor săptămâni de terapie cu filgrastim. Trebuie luată în considerare oprirea temporară sau reducerea dozei de filgrastim la pacienţii cu neutropenie cronică severă care dezvoltă trombocitopenie (număr de trombocite < 100 × 109/l).

La mai puţin de 5% dintre pacienţii cu cancer cărora li s-a administrat filgrastim în doze mai mari de 0,3 MU/kg/zi (3 µg/kg/zi) s-au observat valori ale numărului leucocitelor egale sau mai mari de 100 x 109/l. Nu s-au raportat efecte nedorite care să poată fi atribuite direct acestui grad de leucocitoză. Cu toate acestea, având în vedere riscurile potenţiale asociate cu leucocitoză severă, în timpul terapiei cu filgrastim trebuie efectuată numărătoarea leucocitelor la intervale periodice. Dacă numărul leucocitelor depăşeşte 50 × 109/l după atingerea numărului minim aşteptat la care nu apar reacţii adverse, administrarea filgrastimului trebuie întreruptă imediat. Atunci când se administrează pentru mobilizarea CPSP, tratamentul cu acesta trebuie întrerupt sau doza filgrastimului trebuie redusă, dacă numărul leucocitelor creşte > 70 × 109/l.

Similar tuturor proteinelor folosite în scop terapeutic există un potenţial de imunogenitate. Rata de generare a anticorpilor faţă de filgrastim este în general scăzută. Aşa cum se aşteaptă pentru toate medicamentele biologice, se formează anticorpi de legare; cu toate acestea, până în prezent aceştia nu s-au asociat cu activitate neutralizantă.

Aortita

Aortita a fost raportată la subiecți sănătoși și la pacienți diagnosticați cu cancer după administrarea G-

CSF. Printre simptomele prezentate se numără febră, durere abdominală, stare generală de rău, durere la nivelul spatelui și creștere a valorilor markerilor inflamatori (de exemplu proteina C reactivă și numărul de globule albe din sânge). În majoritatea cazurilor, aortita a fost diagnosticată prin CT și s-a vindecat după întreruperea administrării de G-CSF. Vezi și pct 4.8.

Atenţionări şi precauţii speciale asociate comorbidităţilor

Precauţii speciale în caz de anemie falciformă şi siclemie

La pacienţii diagnosticați cu anemie falciformă sau cu anomalii falciforme ale eritrocitelor, cărora li s-a administrat filgrastim, s-a raportat apariţia unor crize de anemie falciformă, în unele cazuri letale.

Medicii trebuie să fie precauți când prescriu filgrastim la pacienţi cu anemie falciformă sau cu anomalii falciforme ale eritrocitelor.

Monitorizarea densităţii osoase poate fi indicată la pacienţi cu osteopatii osteoporotice subiacente, care urmează terapie continuă cu filgrastim timp de peste 6 luni.

Precauţii speciale la pacienţii cu cancer

Filgrastim nu trebuie utilizat pentru a creşte doza de chimioterapie citotoxică peste valorile dozajului stabilite în cadrul schemelor de tratament.

Riscurile asociate cu dozele crescute de chimioterapie

Sunt necesare precauţii speciale în tratamentul pacienţilor care primesc doze mari de medicamente chimioterapice, deoarece nu s-a demonstrat îmbunătăţirea evoluţiei tumorilor, iar dozele crescute de chimioterapice pot duce la toxicităţi crescute, inclusiv efecte cardiace, pulmonare, neurologice şi dermatologice (consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului, al medicamentelor chimioterapice specifice utilizate).

Efectele chimioterapiei asupra eritrocitelor şi trombocitelor

Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia datorate chimioterapiei mielosupresive. Datorită posibilităţii administrării unor doze mai mari de medicamente chimioterapice (de exemplu doze complete, pe baza schemei prescrise), pacientul poate prezenta un risc mai mare de trombocitopenie şi anemie. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de trombocite şi a hematocritului. Sunt necesare precauţii speciale când se administrează medicamente chimioterapice în monoterapie sau în asociere, despre care este cunoscut faptul că provoacă trombocitopenie severă.

S-a demonstrat că utilizarea CPSP mobilizate de către filgrastim reduce gravitatea şi durata trombocitopeniei datorate chimioterapiei mielosupresive sau mieloablative.

Sindrom mielodisplazic și leucemie mieloidă acută la pacienții cu cancer mamar și cancer pulmonar

În cadrul studiului observațional de după punerea pe piață, sindromul mielodisplazic (SMD) și leucemia mieloidă acută (AML) au fost asociate cu utilizarea pegfilgrastim, un medicament alternativ al G-CSF, în asociere cu chimioterapie și/sau radioterapie la pacientii cu cancer mamar si cancer pulmonar. O asociere similară între filgrastim și SMD/AML nu a fost observată. Cu toate acestea, pacienții cu cancer de sân și pacienții cu cancer pulmonar trebuie monitorizați pentru semne și simptome de SMD/AML.

Nu s-au studiat efectele filgrastimului la pacienţii cu celule progenitoare mieloide reduse substanţial.

Filgrastimul acţionează în principal asupra precursorilor neutrofilelor, exercitându-şi efectele prin creşterea numărului de neutrofile. Prin urmare, la pacienţii cu număr redus de precursori, răspunsul neutrofilelor poate fi diminuat (cum sunt pacienţii cărora li se administrează radioterapie pe suprafeţe mari sau chimioterapie intensivă, sau cei cu tumori infiltrate în măduva osoasă).

La pacienţii cărora li s-au administrat doze mari de chimioterapie urmată de transplant s-au raportatocazional tulburări vasculare, inclusiv cazuri de boală veno-ocluzivă şi tulburări ale volumului de lichide.

Au existat raportări cu privire la boala grefă contra gazdă (BGcG) şi cazuri de decese la pacienţi cărora li s-a administrat G-CSF după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Activitatea hematopoietică crescută a măduvei osoase ca răspuns la terapia cu factor de creştere a fost asociată cu rezultate anormale tranzitorii la scanarea sistemului osos. Acest fapt trebuie luat în considerare când se interpretează rezultatele explorării imagistice a sistemului osos.

Precauţii speciale la pacienţii supuşi mobilizării CPSP

Mobilizarea

Nu există studii prospective randomizate care să compare cele două metode de mobilizare recomandate (filgrastim în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia mielosupresivă), în cadrul aceleiaşi populaţii de pacienţi. Gradul de variabilitate între pacienţi şi între determinările de laborator ale numărului celulelor CD34+ semnifică faptul că efectuarea unei comparaţii directe între studii diferite este dificilă. În consecinţă, este dificil de recomandat o metodă optimă. Alegerea metodei de mobilizare trebuie considerată în raport cu obiectivele generale ale tratamentului pentru un anumit pacient.

Pacienţii cărora li s-a efectuat anterior terapie mielosupresivă foarte intensă pot să nu prezinte o mobilizare suficientă a celulelor CPSP pentru a atinge randamentul minim recomandat (≥ 2,0 × 106

CD34+ celule/kg) sau accelerarea refacerii trombocitelor în aceeaşi măsură.

Unele medicamente citotoxice prezintă toxicitate specifică faţă de efectivul de celule progenitoare hematopoietice şi pot afecta în mod negativ, mobilizarea acestor celule. Medicamente precum melfalan, carmustină (BCNU) sau carboplatin pot scădea producţia de celule progenitoare când sunt administrate pe perioade prelungite, înaintea încercărilor de mobilizare a celulelor progenitoare. Cu toate acestea, s-a demonstrat că administrarea de melfalan, carboplatin sau BCNU în asociere cu filgrastim este eficace în mobilizarea celulelor progenitoare. Când se intenţionează să se efectueze un transplant cu CPSP, se recomandă planificarea efectuarii procedurii de mobilizare a celulelor stem la începutul tratamentului pacientului. La aceşti pacienţi, o atenţie deosebită trebuie acordată numărului de celule progenitoare mobilizate înainte de administrarea chimioterapiei în doze mari. Dacă rezultatele sunt inadecvate, conform criteriilor menţionate mai sus, trebuie avute în vedere tratamente alternative, care nu implică suport de celule progenitoare.

Pentru a estima numărul de celule progenitoare recoltate de la pacienţii trataţi cu filgrastim, o atenţie deosebită trebuie acordată metodei de cuantificare. Rezultatele analizei numărului de celule CD34+prin citometrie în flux variază în funcţie de precizia metodei utilizată; în consecinţă, recomandările cu privire la estimările numerice, bazate pe studii în alte laboratoare, trebuie interpretate cu atenţie.

Analiza statistică a relaţiei între numărul de celule CD34+ reperfuzate şi ritmul de refacere a trombocitelor după chimioterapia în doze mari indică o relaţie complexă, dar continuă.

Recomandarea unei producţii minime de ≥ 2,0 × 106 CD34+ celule/kg se bazează pe datele publicate, care demonstrează o refacere hematologică adecvată. Producţiile în exces faţă de această valoare minimă par a fi corelate cu o recuperare mai rapidă, iar cele mai mici faţă de această valoare minimă par a fi corelate cu o refacere mai lentă.

Precauţii speciale la donatorii sănătoşi supuşi mobilizării CPSP

Mobilizarea CPSP nu generează un beneficiu clinic direct la donatorii sănătoşi şi trebuie luată în considerare numai pentru transplantul de celule stem alogene.

Mobilizarea CPSP trebuie avută în vedere numai la donatorii care îndeplinesc criteriile de eligibilitate normale, clinice şi de laborator, pentru donarea de celule stem; o atenţie deosebită trebuie acordată valorilor hematologice şi prezenţei bolilor infecţioase.

Nu s-au evaluat siguranţa şi eficacitatea filgrastimului la donatorii sănătoşi cu vârste < 16 ani sau > 60 ani.

După administrarea de filgrastim şi leucofereză s-a observat o trombocitopenie tranzitorie (trombocite < 100 × 109/l) la 35% dintre subiecţii studiaţi. Dintre aceştia, în două cazuri s-a raportat un număr de trombocite < 50 × 109/l, atribuit procedurii de leucofereză.

Dacă este necesară mai mult de o leucofereză, trebuie acordată o atenţie deosebită donatorilor cu număr de trombocite < 100 × 109/l înaintea efectuării leucoferezei; în general, afereza nu trebuie efectuată dacă numărul trombocitelor este < 75 × 109/l.

Leucofereza nu trebuie efectuată la donatorii cărora li s-a administrat tratament anticoagulant sau care suferă de anomalii cunoscute ale hemostazei.

Donatorii cărora li se administrează G-CSF pentru mobilizarea CPSP trebuie monitorizaţi până când indicii hematologici revin la valori normale.

Precauţii speciale la primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim

Datele actuale indică faptul că interacţiunile imunologice între grefele CSPS alogene şi primitor pot fi asociate cu un risc crescut de boli acute şi cronice BGcG, comparativ cu transplantul de măduvă osoasă.

Precauţii speciale la pacienţii cu NCS

Filgrastim nu trebuie administrat la pacienţi cu neutropenie congenitală severă, care dezvoltă leucemie sau prezintă dovezi de evoluţie leucemică.

Pot apărea şi alte modificări ale celulelor sanguine, inclusiv anemie şi creşteri tranzitorii ale celulelor progenitoare mieloide, care necesită monitorizarea atentă a numărului de celule.

Trebuie acordată o atenţie deosebită în diagnosticarea NCS, pentru a le diferenţia de alte tulburări hematopoietice, precum anemie aplastică, mielodisplazie şi leucemie mieloidă. Înaintea tratamentului trebuie efectuată o hemogramă completă cu formula leucocitară şi numărătoarea trombocitelor şi o evaluare a morfologiei măduvei osoase şi a cariotipului.

În studiile clinice, s-a observat o frecvenţă mică (aproximativ 3%) a sindroamelor mielodisplazice (SMD) sau a leucemiei la pacienţi cu NCS, cărora li s-a administrat filgrastim. Această observaţie s-a făcut numai la pacienţii cu neutropenie congenitală. SMD şi leucemia sunt complicaţii naturale ale bolii şi nu există o corelaţie sigură cu terapia cu filgrastim. Un subgrup de aproximativ 12% dintre pacienţii cărora li s-au efectuat evaluări citogenetice normale la momentul iniţial a prezentat ulterior, la evaluările repetate, de rutină anomalii, inclusiv monosomia 7. În prezent, nu se cunoaşte cu exactitate dacă tratamentul pe termen lung la pacienţii cu NCS predispune aceşti pacienţi la anomalii citogenetice, SMD sau transformare leucemică. Se recomandă efectuarea la pacienţi a unor examinări morfologice şi citogenetice ale măduvei osoase , la intervale regulate de timp (la intervale de aproximativ 12 luni).

Trebuie excluse cauzele de neutropenie tranzitorie, cum sunt infecţiile virale.

Hematuria a fost frecventă şi proteinuria a apărut la un număr mic de pacienţi. Pentru a monitoriza aceste evenimente trebuie efectuate analize periodice ale urinii.

Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea la nou-născuţi şi la pacienţii cu neutropenie autoimună.

Precauţii speciale la pacienţii infectaţi cu HIV

NAN trebuie monitorizat cu atenţie, în special în timpul primelor săptămâni de terapie cu filgrastim.

Unii pacienţi pot răspunde foarte rapid şi printr-o creştere considerabilă a numărului de neutrofile, în urma administrării dozei iniţiale de filgrastim. Se recomandă ca NAN să fie determinat zilnic, în primele 2 -3 zile de administrare a filgrastim. Ulterior, se recomandă ca NAN să fie determinat cel puţin de două ori pe săptămână, în primele două săptămâni şi apoi o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni în timpul terapiei de întreţinere. În timpul administrării la intervale de două zile de doze de 30 MU/zi (300 µg/zi) de filgrastim, pot apărea fluctuaţii mari ale numărului absolut de neutrofile (NAN) al pacientului în timp. Pentru a determina valoarea minimă a NAN sau a valorii minime a NAN la care nu apar reacţii adverse pentru un pacient, se recomandă ca probele de sânge pentru determinarea NAN să fie recoltate imediat înaintea oricărei administrări programate de filgrastim.

Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia datorate medicamentelor mielosupresive. Ca rezultat al posibilităţii administrării unor doze mai mari sau a unui număr mai mare din aceste medicamente în timpul terapiei cu filgrastim, pacientul poate fi expus unui risc mai mare de apariţie a trombocitopeniei şi anemiei. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de celule sanguine (vezi mai sus).

Neutropenia poate fi determinată de infecţii oportuniste ale măduvei osoase, cum sunt cele determinate de complexul Mycobacterium avium sau afecţiuni maligne cum sunt limfoamele. La pacienţii cu infecţii sau afecţiuni maligne ale măduvei osoase, trebuie luată în considerare terapia adecvată pentru tratamentul afecţiunii subiacente, pe lângă administrarea de filgrastim pentru tratamentul neutropeniei.

Nu s-au stabilit efectele filgrastimului în neutropenia datorată infecţiilor sau afecţiunilor maligne ale măduvei osoase.

Nivestim conţine sorbitol (E420). Pacienţilor cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să li se administreze acest medicament decât dacă este strict necesar.

Este posibil ca sugarii şi copiii mici (cu vârsta sub 2 ani) să nu fie încă diagnosticaţi cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF). Medicamentele (care conţin sorbitol/fructoză) administrate intravenos pot pune în pericol viaţa şi trebuie să fie contraindicate la această grupă de pacienţi dacă nu există o necesitate clinică imperativă şi nu sunt disponibile alternative.

Trebuie făcut un istoric detaliat cu privire la simptomele IEF pentru fiecare pacient înainte de a se administra acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doza de 0,6 mg/ml sau 0,96 mg/ml, adică practic 'nu conține sodiu'.

Nu s-au stabilit pe deplin siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului în aceeaşi zi în care a fost administrată chimioterapia citotoxică mielosupresivă. Având în vedere sensibilitatea celulelor mieloide aflate în diviziune rapidă, la chimioterapia citotoxică mielosupresivă, utilizarea filgrastimului nu este recomandată pe o perioadă de 24 ore înainte de şi 24 ore după chimioterapie. Datele preliminare de la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu filgrastim şi 5-fluorouracil indică faptul că gravitatea neutropeniei poate fi exacerbată.

Interacţiunile posibile cu alţi factori de creştere hematopoietici şi cu citokine nu au fost încă investigate în studii clinice.

Deoarece litiul facilitează eliberarea de neutrofile, este posibil să potenţeze efectul filgrastimului. Cu toate că această interacţiune nu a fost studiată în mod specific, nu există dovezi cu privire la faptul că asemenea interacţiune ar fi dăunătoare.

Nu există sau sunt limitate datele privind utilizarea filgrastimului la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. La iepure s-a observat o incidenţă crescută a pierderii embrionare, în cazul unei expuneri clinice ridicate şi în prezenţa toxicităţii materne(vezi pct. 5.3). Există raportări în literatura de specialitate care demonstrează că filgrastimul traversează membrana placentară la femeile gravide.

Filgrastim nu este recomandat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă filgrastim/metaboliţii acesteia se excretă în laptele matern. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe/opri tratamentul cu filgrastim ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă.

Filgrastim nu a afectat performanţele de reproducere sau fertilitatea la masculii şi femelele şobolan (vezi pct. 5.3).

Nivestim poate avea o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Poate apărea ameţeală după administrarea de filgrastim (vezi pct. 4.8)..

Cele mai grave reacţii adverse care pot apărea în timpul tratamentului cu filgrastim includ: reacţie anafilactică, evenimente adverse pulmonare grave (inclusiv pneumonie interstiţială şi SDRA), sindromul de permeabilitate capilară, splenomegalie severă/ruptură splenică, transformarea în sindrom mielodisplazic sau leucemie la pacienţii cu NCS, BGcG la pacienţii care primesc transplant alogenic de măduvă osoasă sau transplant de celule progenitoare din sângele periferic şi crize siclemice la pacienţii cu siclemie.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent sunt pirexia, durerea musculo-scheletică (care include durerea osoasă, durerea de spate, artralgia, mialgia, durerea la extremităţi, durerea musculo-scheletică, durerea toracică musculo-scheletică, durerea cervicală), anemia, vărsăturile şi greaţa. În studiile clinice la pacienţi cu cancer durerea musculo-scheletică a fost uşoară sau moderată la 10% dintre pacienţi şi severă la 3% dintre pacienţi.

Datele din tabelul de mai jos descriu reacţiile adverse raportate de la studiile clinice şi prin raportare spontană. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificarea Reacţii adverse

MedDRA pe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rareaparate, sisteme şi (≥ 1/10) (≥ 1/100 şi < 1/10) (≥ 1/1000 şi < 1/100) (≥ 1/10000 şi organe < 1/1000)

Bronşită

Infecţii ale căilor

Infecţii şi infestări respiratorii superioare

Infecţii de tract urinar

Tulburări Trombocitopenie Splenomegaliea Leucocitozăa Ruptură splenicăahematologice şi Anemiee Scăderea Siclemie cu criză limfatice hemoglobineie siclemică

Hematopoieză extramedulară

Tulburări ale Hipersensibilitate Reacţie sistemului Hipersensibilitate anafilacticăimunitar la medicamenta

Boala grefă contra gazdăb

Tulburări Apetit alimentar Hiperuricemie Glucoza metabolice şi de scăzute Acid uric sangvin sangvină scăzutănutriţie Lactat crescut Pseudogutăadehidrogenaza (Condrocalcinoză sangvină crescută pirofosfat)

Tulburări ale volumului fluidelor

Tulburări psihice Insomnie

Tulburări ale Cefaleea Ameţealăsistemului nervos Hipoestezie

Parestezie

Tulburări Hipertensiune Boală veno-ocluzivăd Sindromul de vasculare arterială permeabilitate

Hipotensiune capilarăaarterială Aortită

Tulburări Hemoptizie Sindromul de detresă respiratorii, Dispnee respiratorie acutăatoracice şi Tusea Insuficienţă mediastinale Durere respiratorieaorofaringianăa,e Edem pulmonara

Epistaxis Hemoragie pulmonară

Boală interstiţială pulmonarăa

Infiltrate în plămânia

Hipoxie

Tulburări gastro- Diareea,e Durere oralăintestinale Vărsăturia,e Constipaţiee

Greaţăa

Tulburări Hepatomegalie Aspartat hepatobiliare Fosfataza alcalină aminotransferaza sangvină crescută crescută

Clasificarea Reacţii adverse

MedDRA pe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rareaparate, sisteme şi (≥ 1/10) (≥ 1/100 şi < 1/10) (≥ 1/1000 şi < 1/100) (≥ 1/10000 şi organe < 1/1000)

Gama-glutamil transferaza crescută

Afecţiuni cutanate Alopeciea Erupţie cutanatăa Erupţie cutanată Vasculită şi ale ţesutului Eritem maculo-papulară cutanatăasubcutanat Sindromul Sweet (dermatoza neutrofilă febrilă acută)

Tulburări Durere musculo- Spasme musculare Osteoporoză Scăderea musculo-scheletice scheleticăc densităţii osoaseşi ale ţesutului Exacerbarea conjunctiv poliartritei reumatoide

Tulburări renale Disurie Proteinurie Glomerulonefrităşi ale căilor Hematurie Urină anormalăurinare

Fatigabilitatea Durere toracicăa Reacţie la nivelul

Tulburări

Inflamaţie a Durerea locului de injectaregenerale şi la mucoaselora Astenieanivelul locului de

Pirexie Stare de răueadministrare

Edem periferice

Leziuni, intoxicaţii Reacţie şi complicaţii transfuzionalăelegate de procedurile utilizatea Vezi pct. c (Descrierea reacţiilor adverse selectate).b S-au raportat cazuri de BGcG şi decese la pacienţi după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi pct. c).c Include durerea osoasă, durerea dorsală, artralgia, mialgia, durerea la extremităţi, durerea musculo-scheletică, durerea toracică musculo-scheletică, durerea cervicală.d Au fost observate cazuri după punerea pe piaţă la pacienţi supuși unui transplant de măduvă osoasă sau mobilizarea CPSP.e Reacţii adverse cu incidenţă mai mare la pacienţii cu filgrastim comparativ cu placebo şi asociate cu sechele ale afecţiunii maligne de fond sau ale chimioterapiei citotoxice.

La pacienţii cărora li s-a administrat filgrastim s-au raportat în studii clinice şi după punerea pe piaţă reacţii de hipersensibilizare, inclusiv anafilaxie, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem, dispnee şi hipotensiune arterială, care au apărut în cazul tratamentului iniţial sau al tratamentelor ulterioare. În general, raportările au fost mai frecvente după administrarea intravenoasă. În unele cazuri, simptomele au reapărut într-o formă agravată, sugerând o relaţie cauzală. Tratamentul cu filgrastim trebuie întrerupt permanent la pacienţii care prezintă o reacţie alergică gravă.

În unele cazuri, în studii clinice şi după punerea pe piaţă s-au raportat reacţii adverse pulmonare, inclusiv boală pulmonară interstiţială, edem pulmonar şi infiltrate în plămâni,care au evoluat spre insuficienţă respiratorie sau sindrom de detresă respiratorie acută (SRDA), care pot fi letale (vezi pct. 4.4).

După administrarea de filgrastim au fost raportate cazuri de splenomegalie şi de ruptură splenică.

Unele cazuri de ruptură splenică au fost letale (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de sindrom de permeabilitate capilară după administrarea factorului de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite. Acestea au apărut, în general, în cazul pacienţilor cu boli maligne avansate, sepsis, care utilizau medicaţie chimioterapică multiplă sau care urmau afereză (vezi pct. 4.4).

Vasculita cutanată

La pacienţii trataţi cu filgrastim a fost raportată vasculita cutanată. Nu este cunoscut mecanismul vasculitei la pacienţii trataţi cu filgrastim. În timpul tratamentului de lungă durată la 2% dintre pacienţii cu NCS a fost raportată vasculită cutanată.

În urma administrării de filgrastim, la 41% din donatori s-a observat leucocitoză (leucocite > 50 ×109/l) şi trombocitopenie tranzitorie (trombocite < 100 × 109/l), iar la 35% din donatori s-a observat leucofereză. (vezi pct. 4.4).

Sindromul Sweet

Cazuri de sindrom Sweet (dermatoză neutrofilă febrilă acută) au fost raportate la pacienţii trataţi cu filgrastim.

Pseudoguta (condrocalcinoza pirofosfat)

Pseudoguta (condrocalcinoza pirofosfat) a fost raportată la pacienţii cu cancer trataţi cu filgrastim.

La pacienţii cărora li s-a administrat G-CSF după transplant alogen de măduvă osoasă s-au raportat cazuri de BGcG şi de decese (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Datele provenite din studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi indică faptul că siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare atât la adulţii, cât şi la copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, sugerând faptul că nu există diferenţe de vârstă în farmacocinetica filgrastimului. Reacţia adversă cel mai frecvent observată a fost durerea musculo-scheletică, care nu este diferită de cea observată la adulţi.

Nu există date suficiente pentru a evalua suplimentar administrarea de filgrastim la copii şi adolescenţi.

e. Grupe speciale de pacienţi

Nu au fost observate diferenţe generale privind siguranţa sau eficacitatea între subiecţii cu vârsta peste 65 de ani, comparativ cu adulţii tineri (vârsta > 18 ani) cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, iar experienţa clinică nu a identificat diferenţe între răspunsul vârstnicilor şi cel la adulţilor tineri. Nu există date suficiente pentru a evalua administrarea de filgrastim la vârstnici pentru alte indicaţii aprobate ale filgrastim.

Utilizarea la copii şi adolescenţi în cazuri de neutropenie cronică severă (NCS)

La copiii şi adolescenţii cu neutropenie cronică severă, cărora li se administrează tratament cu filgrastim, au fost raportate cazuri de scădere a densităţii osoase şi osteoporoză.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-au stabilit efectele supradozajului cu filgrastim.

De obicei, întreruperea tratamentului cu filgrastim determină o scădere cu 50% a neutrofilelor circulante în decurs de 1 până la 2 zile, cu o revenire la nivelul de valori normale în 1 până la 7 zile.

Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulatori, factori de stimulare a coloniilor, codul ATC: L03AA02

Nivestim este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe website-ul Agenţiei

Europene a Medicamentului https://www.ema.europa.eu

G-CSF uman este o glicoproteină care reglează producţia şi eliberarea de neutrofile funcţionale din măduva osoasă. Filgrastim, conţinând r-metHuG-CSF (filgrastim), determină creşteri marcate ale numărului de neutrofile în sângele periferic în decurs de 24 ore, cu creşteri minore ale numărului monocitelor. La unii pacienţi cu NCS, filgrastim poate determina, de asemenea, o creştere minoră a numărului de eozinofile şi bazofile circulante, comparativ cu numărul iniţial; unii dintre aceşti pacienţi pot prezenta eozinofilie sau bazofilie înainte de tratament. La dozele recomandate, creşterea numărului de neutrofile este dependentă de doză. Neutrofilele produse ca răspuns la filgrastim prezintă funcţii normale sau crescute, fapt demonstrat de testele funcţiei chemotactice şi fagocitare. După terminarea terapiei cu filgrastim, numărul de neutrofile circulante scade cu 50% în decurs de 1 - 2 zile şi revine în limitele normale în 1 - 7 zile.

Utilizarea filgrastimului la pacienţi cărora li se administrează chimioterapie citotoxică duce la reduceri semnificative ale incidenţei, severităţii şi duratei neutropeniei şi a neutropeniei febrile. Tratamentul cu filgrastim reduce semnificativ duratele neutropeniei febrile, utilizarea antibioticelor şi spitalizarea după chimioterapia de inducţie pentru leucemie mieloidă acută sau terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă. Incidenţa febrei şi a infecţiilor documentate nu a fost redusă în niciunul din cazuri. Durata febrei nu a fost redusă la pacienţii cărora li s-a efectuat terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă.

Utilizarea filgrastimului, fie în monoterapie, fie după chimioterapie, mobilizează celulele progenitoare hematopoietice în sângele periferic. Aceste CPSP autologe pot fi recoltate şi infuzate după terapia citotoxică cu doze mari, fie în locul, fie ca supliment al transplantului de măduvă osoasă. Infuzia de

CPSP accelerează recuperarea hematopoietică, reducând durata riscului de complicaţii hemoragice şi necesarul de transfuzii de trombocite.

Primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim au prezentat o recuperare hematologică semnificativ mai rapidă, ducând la o scădere semnificativă în timp a recuperării trombocitelor, nesusţinută prin transfuzii plachetare, în comparaţie cu transplantul de măduvă osoasă alogenă.

Un studiu european retrospectiv care a evaluat utilizarea G-CSF după transplantul de măduvă osoasă alogenă la pacienţi cu leucemii acute a sugerat o creştere a riscului BGcG (boala grefă contra gazdă), a mortalităţii legate de tratament (MLT) şi a mortalităţii când s-a administrat G-CSF. Într-un studiu internaţional retrospectiv separat, la pacienţi cu leucemie mieloidă acută şi cronică, nu s-a evidenţiat niciun efect asupra riscului de BGcG, MLT şi de mortalitate. O meta-analiză a studiilor privind transplantul alogen, incluzând rezultatele a nouă studii clinice prospective randomizate, 8 studii retrospective şi un studiu de caz controlat, nu a detectat un efect cu privire la riscurile de BGcG acută,

BGcG cronică sau de mortalitate precoce legată de tratament.

Riscul relativ (IÎ 95%) de BGcG şi MLT

În urma tratamentului cu G-CSF după transplantul de măduvă osoasă

Publicaţie Perioada studiului N BGcG acută, de gradul BGcG MLT

II - IV cronică

Meta-analiză 1986 - 2001a 1198 1,08 1,02 0,70 (2003) (0,87- 1,33) (0,82- 1,26) (0,38-1,31)

Studiu retrospectiv 1992 - 2002b 1789 1,33 1,29 1,73 european (2004) (1,08- 1,64) (1,02- 1,61) (1,30-2,32)

Studiu retrospectiv 1995 - 2000b 2110 1,1,10 1,26 internaţional (0,86- 1,42) (0,86- 1,39) (0,95-(2006) 1,67) a Analiza include studii care implică transplantul de măduvă osoasă (MO) în timpul acestei perioade; unele studii au utilizat GM-CSF.b Analiza include pacienţi cărora li s-a efectuat transplant de MO în timpul acestei perioade.

Utilizarea filgrastimului pentru mobilizarea CPSP la donatorii sănătoşi înainte de transplantul de CPSP alogene

La donatorii sănătoşi o doză de 10 μg/kg şi zi administrată subcutanat, timp de 4 -5 zile consecutivepermite recoltarea a ≥ 4 × 106 CD34+ celule/kg corp primitor, la majoritatea donatorilor, după două leucafereze.

Utilizarea filgrastimului la pacienţii copii şi adulţi cu NCS (neutropenie congenitală, ciclică şi idiopatică, severă) induce o creştere susţinută a numărului absolut de neutrofile în sângele periferic şi o scădere a infecţiilor şi evenimentelor legate de acestea.

Utilizarea filgrastimului la pacienţii infectaţi cu HIV menţine numărul normal de neutrofile pentru a permite administrarea schemei de dozaj corespunzătoare medicamentelor antivirale şi/sau altor tratamente mielosupresive. Nu există dovezi privind faptul că pacienţii infectaţi cu HIV şi trataţi cu filgrastim, prezintă o creştere a replicării HIV.

Similar altor factori de creştere hematopoietici, G-CSF a demonstrat proprietăţi stimulatoare in vitroasupra celulelor endoteliale umane.

Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu un comparator activ, cu doză unică, încrucişat, efectuat la 46 de voluntari sănătoşi a arătat că profilul farmacocinetic al Nivestim a fost comparabil cu cel al produsului de referinţă după administrarea subcutanată şi intravenoasă. Un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu un comparator activ, cu doze repetate, încrucişat, efectuat la 50 de voluntari sănătoşi a arătat că profilul farmacocinetic al Nivestim a fost comparabil cu cel al produsului de referinţă după administrarea subcutanată.

Clearance-ul filgrastimului s-a dovedit a urmări primul profil farmacocinetic atât după pentru administrarea subcutanată, cât şi după administrarea intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al filgrastim este de aproximativ 3,5 ore, cu o rată de clearance-ului de aproximativ 0,6 ml/min/kg. În urma administrării filgrastim în perfuzie continuă pe o perioadă de până la 28 zile la pacienţi în recuperare în urma transplantului autolog de măduvă osoasă nu au existat dovezi de acumulare a medicamentului, iar timpul de înjumătăţire prin eliminare a avut valori comparabile.

Există o corelaţie liniară pozitivă între doza şi concentraţia plasmatică de filgrastim, indiferent dacă este administrat intravenos sau subcutanat. După administrarea subcutanată a dozelor recomandate, concentraţiile plasmatice s-au menţinut peste 10 ng/ml, timp de 8 până la 16 ore. Volumul de distribuţie sanguin este de aproximativ 150 ml/kg.

Studiile cu durata de până la 1 an privind toxicitatea după doze repetate au arătat efecte farmacologice aşteptate, care includ creşterea numărului de leucocite, hiperplazie mieloidă în măduva osoasă, hematopoieză extramedulară şi splenomegalie. Aceste efecte s-au remis după întreruperea tratamentului.

Au fost studiate efectele filgrastimlui asupra dezvoltării prenatale la şobolan şi iepure. Administrarea intravenoasă de filgrastim (80 µg/kg/zi) la iepure în perioada de organogeneză a fost toxică pentru mamă şi s-au observat creşterea incidenţei avortului spontan, pierderi de sarcină şi scăderea mediei duratei de viaţă şi a greutăţii fetale.

Pe baza datelor raportate pentru un alt medicament care conține filgrastim, similar cu originalul, au fost observate aspecte comparabile şi în plus o creştere a malformaţiilor fetale la o doză de 100 μg/kg/zi, o doză toxică pentru mamă, care corespunde unei expuneri sistemice de aproximativ 50-90 de ori expunerile observate la pacienţii trataţi cu doză clinică de 5 μg/kg/zi. Valoarea la care nu a fost observată nicio reacţie adversă pentru toxicitate embrio-fetală a fost de 10 μg /kg/zi, ceea ce corespunde unei expuneri sistemice de aproximativ 3-5 ori expunerile observate la pacienţii trataţi cu doza clinică.

La şobolanii gestanţi, nu a fost observată toxicitate maternă sau fetală la doze de până la 575 μg/kg/zi.

Puii de şobolan cărora li s-a administrat filgrastim în timpul perioadelor peri-natală şi de alăptare, au prezentat o întârziere în diferenţierea externă şi retard de creştere (≥ 20 μg/kg/zi) şi o uşoară reducere a ratei de supravieţuire (100 μg/kg/zi).

Filgrastim nu a avut niciun efect observabil asupra fertilităţii la masculii şi femelele de şobolan.

Acid acetic glacial

Hidroxid de sodiu

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

Nivestim nu trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu.

Filgrastimul diluat poate fi adsorbit pe materiale din sticlă sau din plastic, cu excepţia cazului în care acesta este diluat în soluţie de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Seringă preumplută30 luni

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei diluate pentru perfuzie, în timpul utilizării, a fost demonstrată timp de 24 ore, la 2°C - 8°C. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat.

Dacă nu este utilizat imediat, condiţiile şi perioada de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2°C - 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

A se păstra şi transporta la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

Expunerea accidentală la temperaturi de îngheţare până la 24 de ore nu afectează stabilitatea Nivestim.

Seringile preumplute congelate pot fi decongelate şi apoi păstrate la frigider pentru utilizarea ulterioară. În cazul în care expunerea a fost mai mare de 24 de ore sau medicamentul a fost congelat de mai multe ori, Nivestim NU ar trebui să fie utilizat.

În perioada de valabilitate şi în scopul utilizării în ambulatoriu, pacientul poate scoate medicamentul din frigider şi lăsa la temperatura camerei (dar nu peste 25°C), o singură dată pentru maximum 15 zile.

La sfârşitul acestei perioade, produsul nu ar trebui să fie pus înapoi în frigider şi ar trebui să fie eliminat.

Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Nivestim 12 MU/0,2 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă

Seringă preumplută (sticlă de tip I) prevăzută cu ac pentru injectare (din oţel inoxidabil) şi cu apărătoare pentru ac, care conţine 0,2 soluţie injectabilă/perfuzabilă.

Nivestim 30 MU/0,5 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă, Nivestim 48 MU/0,5 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă

Seringă preumplută (sticlă de tip I) prevăzută cu ac pentru injectare (din oţel inoxidabil) şi cu apărătoare pentru ac, care conţine 0,5 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.

Fiecare seringă preumplută este prevăzută cu un ac protejat de un capac pentru ac care conține epoxipren, un derivat de latex din cauciuc natural, care ar putea să intre în contact cu acul.

Mărimi de ambalaj de 1, 5, 8 sau 10 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Dacă este necesar, Nivestim poate fi diluat cu soluţie de glucoză 5%.

Nu se recomandă niciodată diluarea la o concentraţie finală < 0,2 MU/ml (2 μg/ml).

Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule.

Pentru pacienţii cărora li se administrează filgrastim diluat la concentraţii sub < 1,5 MU/ml (15 μg/ml) trebuie adăugată albumină serică umană (ASU) până la o concentraţie finală de 2 mg/ml.

Exemplu: La un volum final de injectare de 20 ml, dozele totale de filgrastim mai mici de 30 MU (300 μg) trebuie administrate cu 0,2 ml din soluţia de albumină serică umană Ph. Eur. 20%, adăugată.

Nivestim nu conţine conservanţi. Având în vedere riscul posibil de contaminare microbiană, seringilede Nivestim sunt numai de unică folosinţă.

Atunci când este diluat cu soluţie de glucoză 5%, filgrastim este compatibil cu sticla şi cu o varietate de materiale plastice, inclusiv PVC, poliolefină (un copolimer al polipropilenei şi polietilenei) şi polipropilenă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Bruxelles

Belgia

EU/1/10/631/001

EU/1/10/631/002

EU/1/10/631/003

EU/1/10/631/004

EU/1/10/631/005

EU/1/10/631/006

EU/1/10/631/007

EU/1/10/631/008

EU/1/10/631/009

EU/1/10/631/010

EU/1/10/631/011

EU/1/10/631/012

Data primei autorizări: 08 Iunie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 27 mai 2015

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului https://www.ema.europa.eu.