NINLARO 2.3mg capsule prospect medicament

NINLARO 2,3 mg capsule

NINLARO 3 mg capsule

NINLARO 4 mg capsule

NINLARO 2,3 mg capsule

Fiecare capsulă conţine 2,3 mg ixazomib (sub formă de 3,3 mg citrat de ixazomib)

NINLARO 3 mg capsule

Fiecare capsulă conţine 3 mg ixazomib (sub formă de 4,3 mg citrat de ixazomib)

NINLARO 4 mg capsule

Fiecare capsulă conţine 4 mg ixazomib (sub formă de 5,7 mg citrat de ixazomib)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

NINLARO 2,3 mg capsule

Capsulă gelatinoasă, de culoare roz deschis, mărimea 4, inscripţionată cu cerneală neagră cu 'Takeda” pe capacul fără filet al capsulei şi cu '2,3 mg” pe corpul capsulei.

NINLARO 3 mg capsule

Capsulă gelatinoasă, de culoare gri deschis, mărimea 4, inscripţionată cu cerneală neagră cu 'Takeda” pe capacul fără filet al capsulei şi cu '3 mg” pe corpul capsulei.

NINLARO 4 mg capsule

Capsulă gelatinoasă, de culoare portocaliu deschis, mărimea 3, inscripţionată cu cerneală neagră cu 'Takeda” pe capacul fără filet al capsulei şi cu '4 mg” pe corpul capsulei.

NINLARO, în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu care au urmat cel puţin un tratament anterior.

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul mielomului multiplu.

Doza iniţială recomandată de ixazomib este 4 mg, administrată pe cale orală o dată pe săptămână, în

Zilele 1, 8 şi 15 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.

Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este 25 mg, administrată zilnic în Zilele 1-21 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.

Doza iniţială recomandată de dexametazonă este 40 mg, administrată în Zilele 1, 8, 15 şi 22 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.

Schema de administrare: ixazomib administrat în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă

Ciclu de 28 de zile (un ciclu de 4 săptămâni) Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4 Ziua 1 Zilele Ziua 8 Zilele Ziua Zilele Ziua Zilele 2-7 9-14 15 16-22 23-28 ixazomib   

Lenalidomidă  Zilnic  Zilnic  Zilnic

Dexametazonă      = administrarea medicamentului

Pentru informaţii suplimentare privind lenalidomida şi dexametazona, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) aferent acestor medicamente.

Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:

* Numărul absolut de neutrofile trebuie să fie ≥ 00/mm3

* Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75 000/mm3

* În general, în caz de toxicitate non-hematologică, starea pacientului ar trebui să revină la cea iniţială sau ≤ gradul 1, la latitudinea medicului.

Tratamentul trebuie continuat până la evoluţia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. Tratamentul cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pe o durată mai mare de 24 de cicluri trebuie să aibă ca bază evaluarea individuală a raportului beneficiu-risc, deoarece datele privind toleranţa şi toxicitatea pe o perioadă mai lungă de 24 de cicluri sunt limitate (vezi pct. 5.1).

Doze întârziate sau omise

În cazul în care o doză de ixazomib este întârziată sau omisă, doza trebuie administrată numai dacă următoarea doză este programată la o distanţă de ≥ 72 de ore. O doză omisă nu trebuie administrată cu mai puţin de 72 de ore înainte de următoarea doză programată. Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.

Dacă un pacient vomită după administrarea unei doze, nu trebuie să ia din nou doza, ci trebuie să reia administrarea la momentul următoarei doze programate.

Etapele de reducere a dozei de ixazomib sunt prezentate în Tabelul 1, iar îndrumările de modificare a dozei sunt furnizate în Tabelul 2.

Tabelul 1: Etapele de reducere a dozei de ixazomib

Doza iniţială recomandată* Prima reducere la A doua reducere la

Întrerupere 4 mg 3 mg 2,3 mg

*Doză redusă recomandată de 3 mg în prezenţa insuficienţei hepatice moderate sau severe, insuficienţei renale severe sau bolii renale în stadiu terminal (BRST) care necesită dializă.

Se recomandă o abordare alternantă a modificării dozei pentru ixazomib şi lenalidomidă, din cauza suprapunerii toxicităţilor care determină trombocitopenie, neutropenie şi erupţie cutanată. Din cauza acestor toxicităţi, prima etapă în modificarea dozei este aceea de a reduce doza de lenalidomidă/înceta administrarea acesteia. Consultaţi RCP aferent lenalidomidei, pct. 4.2, pentru etapele de reducere a dozei pentru aceste toxicităţi.

Tabelul 2: Ghid de modificare a dozei pentru ixazomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă

Toxicităţi hematologice Măsuri recomandate

Trombocitopenie (număr de trombocite)

Număr de trombocite * Întrerupeţi tratamentul cu ixazomib şi lenalidomidă până < 30 000/mm3 când numărul de trombocite ajunge la ≥ 30 000/mm3.

* După recuperare, reluaţi tratamentul cu lenalidomidă cu doza imediat inferioară, conform RCP aferent acestui medicament, şi reluaţi tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei.

* Dacă numărul de trombocite scade din nou la < 30 000/mm3, întrerupeţi tratamentul cu ixazomib şi lenalidomidă până când numărul de trombocite ajunge la ≥ 30 000/mm3.

* După recuperare, reluaţi tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei şi tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*

Neutropenie (număr absolut de neutrofile)

Număr absolut de neutrofile * Întrerupeţi tratamentul cu ixazomib şi lenalidomidă până < 500/mm3 când numărul absolut de neutrofile este ≥ 500/mm3. Luaţi în considerare posibilitatea adăugării de G-CSF, conform ghidurilor clinice.

* După recuperare, reluaţi tratamentul cu lenalidomidă la următorul nivel inferior al dozei, conform informaţiilor de prescriere aferente acestui medicament, şi reluaţi tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei.

* Dacă numărul absolut de neutrofile scade din nou la < 500/mm3, întrerupeţi tratamentul cu ixazomib şi lenalidomidă până când numărul absolut de neutrofile este ≥ 500/mm3.

* După recuperare, reluaţi tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei şi tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*

Toxicităţi non-hematologice Măsuri recomandate

Erupţie cutanată

Gradul† 2 sau 3 * Întrerupeţi tratamentul cu lenalidomidă până când erupţia cutanată revine la ≤ gradul 1.

* După recuperare, reluaţi tratamentul cu lenalidomidă la următorul nivel inferior al dozei, conform RCP aferent acestui medicament.

* Dacă erupţia cutanată de gradul 2 sau 3 reapare, întrerupeţi tratamentul cu ixazomib şi lenalidomidă până când erupţia cutanată revine la ≤ gradul 1.

* După recuperare, reluaţi tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei şi tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*

Gradul 4 Întrerupeţi schema de tratament.

Tabelul 2: Ghid de modificare a dozei pentru ixazomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă

Neuropatie periferică de gradul 1 * Întrerupeţi tratamentul cu ixazomib până când neuropatia însoţită de durere sau neuropatie periferică revine la ≤ gradul 1 fără durere sau la valoarea periferică de gradul 2 iniţială a pacientului.

* După recuperare, reluaţi tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei.

Neuropatie periferică de gradul 2 * Întrerupeţi tratamentul cu ixazomib. În general, în caz de însoţită de durere sau neuropatie toxicitate, înainte de reluarea tratamentului cu ixazomib, periferică de gradul 3 starea pacientului ar trebui să revină la cea iniţială sau ≤ gradul 1, la latitudinea medicului. * După recuperare, reluaţi tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei.

Neuropatie periferică de gradul 4 Întrerupeţi schema de tratament.

Alte toxicităţi non-hematologice

Alte toxicităţi non-hematologice de * Întrerupeţi tratamentul cu ixazomib. În general, în caz de gradul 3 sau 4 toxicitate, înainte de reluarea tratamentului cu ixazomib, starea pacientului ar trebui să revină la cea iniţială sau cel mult la gradul 1, la latitudinea medicului.

* Dacă toxicitatea este cauzată de ixazomib, după recuperare reluaţi tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei.

*În cazul în care situaţia se repetă, alternaţi modificarea dozei de lenalidomidă şi de ixazomib †Clasificare pe baza criteriilor terminologice uzuale ale Institutului Naţional pentru Cancer (National Cancer

Institute) (CTCAE) versiunea 4.03.

Trebuie luată în considerare profilaxia antivirală la pacienţii trataţi cu ixazomib, în scopul reducerii riscului de reactivare a virusului herpes zoster. Pacienţii incluşi în studiile efectuate cu ixazomib, cărora li s-a administrat tratament antiviral profilactic, au prezentat o incidenţă mai redusă a infecţiei cu herpes zoster comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat tratament profilactic.

Se recomandă tromboprofilaxia la pacienţii trataţi cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă, iar aceasta trebuie să se bazeze pe evaluarea riscurilor subiacente ale pacientului şi pe starea clinică a acestuia.

Pentru alte medicamente a căror administrare concomitentă ar putea fi necesară, consultaţi RCP aferent lenalidomidei şi dexametazonei.

Nu este necesară ajustarea dozei de ixazomib la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.

Întreruperea tratamentului la pacienţi cu vârsta > 75 ani a fost raportată la 13 pacienţi (28%) aflaţi în schema de tratament cu ixazomib şi la 10 pacienţi (16%) aflaţi la schema de tratament cu placebo. Au fost observate aritmii cardiace la pacienţi cu vârsta > 75 ani la 10 pacienţi (21%) aflaţi la schema de tratament cu ixazomib şi la 9 pacienţi (15%) aflaţi la schema de tratament cu placebo.

Nu este necesară ajustarea dozei de ixazomib la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubina totală ≤ limita superioară a valorilor normale (LSVN) şi aspartataminotransferaza (AST) > LSVN sau bilirubina totală > 1-1,5 x LSVN şi orice valoare a AST). Se recomandă administrarea dozei reduse de 3 mg la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubina totală > 1,5-3 x LSVN) sau severă (bilirubina totală > 3 x LSVN) (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de ixazomib la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance-ul creatininei ≥ 30 ml/minut). Se recomandă administrarea dozei reduse de 3 mg la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care necesită dializă. ixazomib nu este dializabil; prin urmare, poate fi administrat fără a se ţine seama de momentul dializei (vezi pct. 5.2).

Consultaţi RCP aferent lenalidomidei pentru recomandările de dozare la pacienţii cu insuficienţă renală.

Siguranţa şi eficacitatea ixazomib la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Ixazomib este utilizat pentru administrare orală.

Iixazomib trebuie administrat la aproximativ aceeaşi oră în Zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament, cu cel puţin o oră înainte sau cu cel puţin 2 ore după masă (vezi pct. 5.2). Capsula trebuie înghiţită întreagă, cu apă. Nu trebuie spartă, mestecată sau desfăcută (vezi pct. 6.6).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Deoarece ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă, pentru contraindicaţii suplimentare consultaţi RCP aferent acestor medicamente.

Deoarece ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă, pentru informaţii suplimentare privind atenţionările şi precauţiile speciale pentru utilizare consultaţi RCP aferent acestor medicamente.

A fost raportată trombocitopenia în asociere cu ixazomib (vezi pct. 4.8), cea mai mică valoare a numărului de trombocite fiind atinsă de regulă între Zilele 14-21 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, iar revenirea la valorile iniţiale având loc până la începutul următorului ciclu (vezi pct. 4.8).

În timpul tratamentului cu ixazomib numărul de trombocite trebuie monitorizat cel puţin lunar. În primele trei cicluri trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă, conform RCP aferent lenalidomidei. Trombocitopenia poate fi tratată prin modificarea dozei (vezi pct. 4.2) şi transfuzii de masă trombocitară, conform ghidurilor medicale standard.

Toxicităţi gastro-intestinale

Au fost raportate diaree, constipaţie, greaţă şi vărsături în asociere cu ixazomib, care ocazional necesită utilizarea de medicamente antiemetice şi antidiareice şi tratament de susţinere (vezi pct. 4.8).

Doza trebuie ajustată pentru simptome severe (gradul 3-4) (vezi pct. 4.2). În caz de evenimente gastro-intestinale severe se recomandă monitorizarea concentraţiei serice de potasiu.

A fost raportată neuropatie periferică în asociere cu ixazomib (vezi pct. 4.8). Pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea simptomelor de neuropatie periferică. Pacienții care prezintă neuropatie periferică nou instalată sau care se agravează pot necesita modificarea dozei (vezi pct. 4.2).

A fost raportat edem periferic în asociere cu ixazomib (vezi pct. 4.8). Pacientul trebuie evaluat pentru depistarea cauzelor subiacente și, dacă este necesar, trebuie să i se asigure asistență medicală de susținere. Doza de dexametazonă trebuie ajustată conform informațiilor de prescriere aferente acesteia sau ixazomib pentru simptome de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.2).

A fost raportată erupție cutanată în asociere cu ixazomib (vezi pct. 4.8). Erupția cutanată trebuie tratată prin măsuri de susținere sau prin modificarea dozei, dacă este de gradul 2 sau mai mare (vezi pct. 4.2).

De asemenea, au fost rar raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv necroliză epidermică toxică (NET) și sindrom Stevens-Johnson (SSJ), care pot pune viața în pericol sau pot fi fatale, în asociere cu tratamentul cu ixazomib (vezi pct. 4.8).

În momentul prescripției, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați îndeaproape. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, administrarea de ixazomib trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ (după caz).

Dacă pacientul a manifestat o reacție gravă, cum ar fi SSJ sau NET la utilizarea de ixazomib, tratamentul cu ixazomib nu trebuie reinițiat la acest pacient în niciun moment.

Au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică (MAT), inclusiv de purpură trombocitopenică trombotică (PTT), la pacienții cărora li s-a administrat ixazomib. Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Semnele și simptomele MAT trebuie monitorizate. Dacă există suspiciunea unui astfel de diagnostic, administrarea de ixazomib trebuie oprită, iar pacienții trebuie evaluați pentru depistarea unei posibile MAT. Dacă diagnosticul de MAT este exclus, poate fi reinițiat tratamentul cu ixazomib.

Nu se cunosc aspecte legate de siguranța reinițierii tratamentului cu ixazomib la pacienții care au avut

MAT.

Au fost raportate mai puțin frecvent leziuni hepatice induse de medicament, leziuni hepatocelulare, steatoză hepatică, hepatită colestatică și hepatotoxicitate în asociere cu ixazomib (vezi pct. 4.8). Este necesară monitorizarea periodică a nivelului enzimelor hepatice, iar doza trebuie ajustată pentru simptome de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.2).

Femeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu ixazomib. Dacă se utilizează ixazomib în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu ixazomib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timpul administrării ixazomib şi timp de 90 de zile după încetarea tratamentului (vezi pct. 4.5 şi 4.6). Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră.

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă

Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) a apărut la pacienţi cărora li s-a administrat ixazomib. SEPR este o tulburare neurologică rară, reversibilă, care se poate manifesta prin convulsii, hipertensiune arterială, cefalee, conştienţă modificată şi tulburări de vedere. Pentru confirmarea diagnosticului se utilizează o metodă de imagistică cerebrală, preferabil imagistică prin rezonanţă magnetică. La pacienţii la care apare SEPR, tratamentul cu ixazomib trebuie întrerupt.

Inductorii puternici pot reduce eficacitatea ixazomib; prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A, cum sunt carbamazepina, fenitoina, rifampicina şi sunătoarea (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2). Dacă administrarea concomitentă a unui inductor puternic al CYP3A nu poate fi evitată, monitorizaţi îndeaproape pacienţii pentru ţinerea bolii sub control.

Inhibitori ai CYP

Administrarea concomitentă de ixazomib şi claritromicină, un inhibitor puternic al CYP3A, nu determină modificări semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii sistemice la ixazomib.

Cmax a ixazomibului a scăzut cu 4%, iar ASC a crescut cu 11%. Prin urmare, nu este necesară modificarea dozei de ixazomib în cazul administrării concomitente de inhibitori puternici ai CYP3A.

Administrarea concomitentă de ixazomib şi inhibitori puternici ai CYP1A2 nu a determinat modificări semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii sistemice la ixazomib, pe baza rezultatelor unei analize de farmacocinetică populaţională. Prin urmare, nu este necesară modificarea dozei de ixazomib în cazul administrării concomitente de inhibitori puternici ai CYP1A2.

Inductori ai CYP

Administrarea concomitentă de ixazomib şi rifampicină a scăzut Cmax a ixazomibului cu 54% şi ASC cu 74%. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A şi ixazomib (vezi pct. 4.4).

Efectul ixazomibului asupra altor medicamente

Ixazomib nu este un inhibitor reversibil sau dependent de timp al CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4/5. Ixazomib nu a indus activitatea CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A4/5 sau nivelurile proteinelor imunoreactive corespunzătoare acestora. Nu se anticipează ca ixazomib să determine interacţiuni medicament-medicament prin intermediul inhibării sau inducerii CYP.

Interacţiuni bazate pe transportori

Ixazomib este un substrat cu afinitate scăzută al glicoproteinei P (P-gp). Ixazomib nu este un substrat al transportorilor BCRP, MRP2 sau al OATP hepatice. Ixazomib nu este un inhibitor al P-gp, BCRP,

MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 sau MATE2-K. Nu se anticipează ca ixazomib să determine interacţiuni medicament-medicament mediate de transportori.

Atunci când ixazomib este administrat în asociere cu dexametazonă, despre care se cunoaşte că este un inductor slab până la moderat al CYP3A4, precum şi al altor enzime şi transportori, trebuie luat în considerare riscul de reducere a eficacităţii contraceptivelor orale. Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră.

Deoarece ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă, consultaţi RCP aferent acestor medicamente pentru informaţii suplimentare privind fertilitatea, sarcina şi alăptarea.

Pacienţii de sex masculin şi feminin care pot avea copii trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de 90 de zile după întreruperea acestuia. ixazomib nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Atunci când ixazomib este administrat în asociere cu dexametazonă, despre care se cunoaşte că este un inductor slab până la moderat al CYP3A4, precum şi al altor enzime şi transportori, trebuie luat în considerare riscul de reducere a eficacităţii contraceptivelor orale. Prin urmare, femeile care utilizează contraceptive hormonale orale trebuie să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră.

Ixazomib nu este recomandat în timpul sarcinii deoarece poate produce efecte dăunătoare asupra fătului în cazul administrării la femeia gravidă. Prin urmare, femeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu ixazomib.

Nu există date privind utilizarea ixazomib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă, iar aceasta este legată structural de talidomidă.

Talidomida este o substanță activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care cauzează malformații congenitale severe, care pot pune viața în pericol. Dacă lenalidomida se administrează în timpul sarcinii, este de așteptat un efect teratogen la om. Condițiile Programului de prevenire a sarcinii aferent lenalidomidei trebuie îndeplinite pentru toate pacientele, exceptând cazul în care există dovezi clare că pacienta nu are potențial fertil. Consultați RCP actual aferent lenalidomidei.

Nu se cunoaşte dacă ixazomib sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu sunt disponibile date la animale. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari şi, prin urmare, alăptarea trebuie întreruptă.

Ixazomib va fi administrat în asociere cu lenalidomidă, iar alăptarea trebuie oprită din cauza utilizării lenalidomidei.

Nu au fost efectuate studii cu ixazomib privind fertilitatea (vezi pct. 5.3).

Ixazomib are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În studiile clinice au fost observate fatigabilitate şi ameţeală. Pacienţilor trebuie să li se recomande să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje în cazul în care manifestă oricare dintre aceste simptome.

Deoarece ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă, pentru reacţii adverse suplimentare consultaţi RCP aferent acestor medicamente.

Profilul de siguranță al NINLARO se bazează pe datele disponibile, provenite din studii clinice, și pe experiența ulterioară punerii medicamentului pe piață până în prezent. Frecvențele reacțiilor adverse descrise mai jos și în Tabelul 3 au fost determinate pe baza datelor generate din studiile clinice.

Dacă nu se precizează altfel, datele prezentate mai jos sunt date de siguranță cumulate, provenite din studiul global C16010 pivot, de fază 3 (N = 720) și din Studiul de continuare China C16010 în regim dublu-orb, controlat cu placebo (N = 115). Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (≥ 20%) în rândul a 418 pacienţi trataţi cu schema de tratament cu ixazomib şi a 417 pacienți tratați cu schema de tratament cu placebo au fost diaree (47% faţă de 38%), trombocitopenie (41% faţă de 24%), neutropenie (37% față de 36%), constipaţie (31% faţă de 24%), infecție la nivelul tractului respirator superior (28% față de 24%), neuropatie periferică (28% faţă de 22%), greaţă (28% faţă de 20%), dorsalgie (25% față de 21%), erupție cutanată tranzitorie (25% față de 15%), edem periferic (24% faţă de 19%), vărsături (23% faţă de 12%) şi bronșită (20% față de 15%). Reacţiile adverse grave raportate la ≥ 2% dintre pacienţi au inclus diaree (3%), trombocitopenie (2%) şi bronșită (2%).

Se utilizează următoarea convenţie pentru clasificarea frecvenţei unei reacţii adverse la medicament (RAM): foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse la medicament sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, reacţiile cele mai frecvente fiind prezentate primele. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 3: Reacţii adverse la pacienţii trataţi cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă (toate gradele, gradul 3 şi gradul 4)

Aparate, sisteme şi Reacţii adverse (toate Reacţii adverse de Reacţii adverse de organe/reacţie adversă gradele) gradul 3 gradul 4

Infecţie la nivelul căilor Foarte frecvente Frecvente respiratorii superioare

Bronșită Foarte frecvente Frecvente

Herpes zoster Frecvente Frecvente

Trombocitopenie* Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente

Neutropenie* Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente

Microangiopatie Rare Rare trombotică

Purpură trombocitopenică Rare Rare Rare trombotică†

Reacție anafilacticㆠRare Foarte rare Foarte rare

Angioedem† Rare Rare

Tulburări metabolice și de nutriție

Sindrom de liză tumoralㆠRare Rare Rare

Neuropatii periferice* Foarte frecvente Frecvente

Tulburări asociate Rare Rare Rare encefalopatiei posterioare reversibile*†

Mielită transversㆠRare Rare

Diaree Foarte frecvente Frecvente

Constipație Foarte frecvente Mai puțin frecvente

Greaţă Foarte frecvente Frecvente

Vărsături Foarte frecvente Mai puțin frecvente

Erupţie cutanată* Foarte frecvente Frecvente

Sindrom Rare Rare

Stevens-Johnson†

Dermatoză acută febrilă Rare Rare neutrofilică

Necroliză epidermică Rare Rare toxică†

Dorsalgie Foarte frecvente Mai puţin frecvente

Artralgie Foarte frecvente Frecvente

Edem periferic Foarte frecvente Frecvente

Pirexie Foarte frecvente Mai puțin frecvente

*Reprezintă o grupare a termenilor preferaţi †Raportate în afara studiilor de fază 3

Întreruperi ale tratamentului

Pentru fiecare reacţie adversă, administrarea unuia sau mai multora dintre cele trei medicamente a fost întreruptă la ≤ 3% dintre pacienţii aflaţi la schema de tratament cu ixazomib.

Trombocitopenie 2% dintre pacienţii aflaţi atât la schema de tratament cu ixazomib, cât şi la schema de tratament cu placebo au prezentat un număr de trombocite ≤ 10 000/mm3 în timpul tratamentului. Mai puţin de 1% dintre pacienţii aflaţi la ambele scheme de tratament au prezentat un număr de trombocite ≤ 5 000/mm3 în timpul tratamentului. Trombocitopenia a determinat întreruperea administrării unuia sau mai multora dintre cele trei medicamente la 2% dintre pacienţii aflaţi la schema de tratament cu ixazomib şi la 3% dintre pacienţii aflaţi la schema de tratament cu placebo. Trombocitopenia nu a determinat o creştere a evenimentelor hemoragice şi nici necesitatea transfuziilor de masă trombocitară.

Toxicităţi gastro-intestinale

Diareea a determinat întreruperea administrării unuia sau mai multora dintre cele trei medicamente la 2% dintre pacienţii aflaţi la schema de tratament cu ixazomib şi la 1% dintre pacienţii aflaţi la schema de tratament cu placebo.

Erupţie cutanată

Erupţia cutanată a apărut la 25% dintre pacienţii aflaţi la schema de tratament cu ixazomib, comparativ cu 15% dintre pacienţii aflaţi la schema de tratament cu placebo. Tipurile cele mai frecvente de erupţie cutanată raportate la ambele scheme de tratament au fost erupţia cutanată maculopapulară şi erupţia cutanată maculară. Erupţia cutanată de gradul 3 a fost raportată la 3% dintre pacienţii aflaţi la schema de tratament cu ixazomib, comparativ cu 2% dintre pacienţii aflaţi la schema de tratament cu placebo.

Erupţia cutanată a determinat întreruperea administrării unuia sau mai multora dintre cele trei medicamente la < 1% dintre pacienţii aflaţi la ambele scheme de tratament.

Neuropatia periferică a apărut la 28% dintre pacienţii aflaţi la schema de tratament cu ixazomib, comparativ cu 22% dintre pacienţii aflaţi la schema de tratament cu placebo. Reacţii adverse de neuropatie periferică de gradul 3 au fost raportate la 2% dintre pacienţii aflaţi la schema de tratament cu ixazomib comparativ cu 1% la schema de tratament cu placebo. Reacţia raportată cel mai frecvent a fost neuropatia periferică senzorială (21% la schema de tratament cu ixazomib şi 15% la cea cu placebo). Neuropatia periferică motorie nu a fost raportată frecvent la niciuna dintre schemele de tratament (< 1%). Neuropatia periferică a determinat întreruperea administrării unuia sau mai multora dintre cele trei medicamente la 3% dintre pacienţii aflaţi la schema de tratament cu ixazomib, comparativ cu < 1% dintre pacienții aflați la schema de tratament cu placebo.

Au fost raportate tulburări oculare cu mai mulți termeni preferați diferiți dar, în mod global, frecvența a fost de 34% la pacienții aflați în schema de tratament cu ixazomib și de 28% la pacienții aflați în schema de tratament cu placebo. Reacțiile adverse cele mai frecvente au fost vedere încețoșată (6% la schema de tratament cu ixazomib și 5% la schema de tratament cu placebo), ochi uscați (6% la schema de tratament cu ixazomib și 1% la schema de tratament cu placebo), conjunctivită (8% la schema de tratament cu ixazomib și 2% la schema de tratament cu placebo) și cataractă (13% la schema de tratament cu ixazomib și 17% la schema de tratament cu placebo). Au fost raportate reacții adverse de gradul 3 la 6% dintre pacienții aflați la schema de tratament cu ixazomib și la 8% dintre pacienții aflați la schema de tratament cu placebo.

În setul de date cumulate provenite din studiul global C16010 pivot, de fază 3 (N = 720) și din Studiul de continuare China C16010 în regim dublu-orb, controlat cu placebo (N = 115), următoarele reacţii adverse au apărut cu o incidenţă similară la schema de tratament cu ixazomib şi la cea cu placebo:

fatigabilitate (28% faţă de 26%), scădere a apetitului alimentar (13% faţă de 11%), hipotensiune arterială (5% față de 4%), insuficienţă cardiacㆠ(5% în ambele grupuri), aritmie† (17% față de 16%) şi insuficienţă hepatică asociată cu modificări enzimatice† (11% faţă de 9%).

Frecvenţa reacţiilor severe (gradul 3-4) de hipokaliemie a fost mai mare la schema de tratament cu ixazomib (7%) decât la schema de tratament cu placebo (2%).

Pneumonia micotică şi virală cu rezultat letal a fost raportată rareori la pacienţii cărora li s-a administrat ixazomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă.

† Interogări MedDRA standardizate (SMQ)

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Au fost raportate cazuri de supradozaj la pacienți care luau NINLARO. Simptomele de supradozaj corespund, în general, riscurilor specifice NINLARO (vezi pct. 4.8). Supradoza de 12 mg (luate odată) a condus la evenimente adverse grave precum greață severă, pneumonie de aspirație, insuficiență multiplă de organe și deces.

Nu există un antidot specific cunoscut pentru supradozajul cu ixazomib. În caz de supradozaj, monitorizaţi atent pacientul pentru depistarea reacţiilor adverse (vezi pct. 4.8) şi administraţi tratament de susţinere adecvat. Ixazomib nu este dializabil (vezi pct. 5.2).

Supradozajul a apărut cel mai frecvent la pacienții care au început tratamentul cu NINLARO.

Importanța respectării cu strictețe a tuturor instrucțiunilor privind dozele trebuie discutată cu pacienții care încep tratamentul. Pacienții trebuie îndrumați să ia doza recomandată conform instrucțiunilor deoarece supradoza a condus la deces.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, alte antineoplazice, codul ATC: L01XG03

Citratul de ixazomib, un precursor medicamentos, este o substanţă care hidrolizează rapid în condiţii fiziologice la forma sa biologic activă, ixazomib.

Ixazomib este un inhibitor proteazomal oral, extrem de selectiv şi reversibil. Ixazomib se leagă preferenţial şi inhibă activitatea de tip chimotripsină a subunităţii beta 5 a proteazomului 20S.

Ixazomib a indus apoptoza mai multor tipuri de celule tumorale in vitro. Ixazomib a demonstrat citotoxicitate in vitro faţă de celulele mielomului provenite de la pacienţii care au prezentat recidivă după mai multe tratamente anterioare care au inclus bortezomib, lenalidomidă şi dexametazonă.

Asocierea dintre ixazomib şi lenalidomidă a demonstrat efecte citotoxice sinergice în mai multe linii celulare de mielom. In vivo, ixazomib a demonstrat activitate antitumorală la mai multe modele tumorale de xenogrefă, incluzând modele de mielom multiplu. In vitro, ixazomib a afectat tipurile de celule aflate în micromediul măduvei osoase, incluzând celule endoteliale vasculare, osteoclaste şi osteoblaste.

Ixazomib nu a prelungit intervalul QTc la expuneri relevante din punct de vedere clinic, pe baza rezultatelor unei analize farmacocinetice-farmacodinamice a datelor provenite de la 245 de pacienţi.

La doza de 4 mg, modificarea medie a QTcF faţă de momentul iniţial s-a estimat la 0,07 msec (IÎ 90%; -0,22, 0,36) din analiza bazată pe model. Nu a existat nicio relaţie identificabilă între concentraţia de ixazomib şi intervalul RR care să sugereze vreun efect semnificativ din punct de vedere clinic al ixazomibului asupra frecvenţei cardiace.

Eficacitatea şi siguranţa ixazomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă au fost evaluate în cadrul unui studiu de superioritate multicentric internaţional de fază 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (C16010), efectuat la pacienţi cu mielom multiplu recidivat şi/sau refractar care au urmat cel puţin un tratament anterior. În total au fost randomizaţi 722 de pacienţi (populaţie cu intenţie de tratament [IT]) în raport de 1:1 pentru a li se administra fie asocierea dintre ixazomib, lenalidomidă şi dexametazonă (N = 360; schema de tratament cu ixazomib), fie asocierea dintre placebo, lenalidomidă şi dexametazonă (N = 362; schema de tratament cu placebo) până la evoluţia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. Pacienţii înscrişi în studiu aveau mielom multiplu refractar, incluzând refractar primar, care a recidivat după tratamentul anterior sau a recidivat şi a fost refractar la orice tratament anterior. Pentru înscriere au fost eligibili pacienţii care au schimbat tratamentul înainte de evoluţia bolii, precum şi pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare ţinute sub control. Studiul de fază 3 a exclus pacienţii cu boală refractară la lenalidomidă sau inhibitori proteazomali şi pacienţii cărora li s-au administrat anterior mai mult de trei tratamente. În sensul acestui studiu, boala refractară a fost definită ca evoluție a bolii în timpul tratamentului sau evoluție în interval de 60 zile de la ultima doză de lenalidomidă sau de inhibitor proteazomal. Deoarece datele sunt limitate la aceşti pacienţi, se recomandă evaluarea atentă a raportului risc-beneficiu înainte de iniţierea schemei de tratament cu ixazomib.

Tromboprofilaxia a fost recomandată pentru toţi pacienţii din ambele grupuri de tratament, conform

RCP aferent lenalidomidei. Pacienţilor li s-au administrat medicamente concomitente, cum ar fi antiemetice, antivirale şi antihistaminice, la latitudinea medicului, ca profilaxie şi/sau pentru tratarea simptomelor.

Pacienţilor li s-a administrat ixazomib 4 mg sau placebo în Zilele 1, 8 şi 15 plus lenalidomidă (25 mg) în Zilele 1-21 şi dexametazonă (40 mg) în Zilele 1, 8, 15 şi 22 ale unui ciclu de 28 de zile. Pacienţii cu insuficienţă renală au primit o doză iniţială de lenalidomidă conform RCP aferent acesteia.

Tratamentul a continuat până la evoluţia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

Caracteristicile demografice şi cele specifice bolii, la momentul iniţial, au fost echilibrate şi comparabile între schemele de tratament ale studiului. Vârsta medie a fost 66 ani, variind între 38 şi 91 ani; 58% dintre pacienţi au avut vârsta peste 65 ani. 57% dintre pacienţi au fost bărbaţi. 85% dintre pacienţi au fost albi, 9% asiatici şi 2% negri. 93% dintre pacienţi au prezentat un indice de performanţă ECOG de 0-1, iar 12% aveau boală în stadiul III ISS la momentul iniţial (N = 90). 25% dintre pacienţi aveau clearance-ul creatininei < 60 ml/minut. 23% dintre pacienţi aveau boală cu lanţ uşor, iar 12% dintre pacienţi aveau boală măsurabilă exclusiv prin testul de lanţ uşor liber. 19% prezentau anomalii citogenetice cu risc crescut (del[17], t[4;14], t[14;16], N = 137), 10% prezentau del(17) (N = 69), iar 34% prezentau amplificare 1q (1q21) (N = 247). Pacienţilor li s-au administrat unul până la trei tratamente anterioare (mediana 1) care au inclus tratament anterior cu bortezomib (69%), carfilzomib (< 1%), talidomidă (45%), lenalidomidă (12%), melfalan (81%). 57% dintre pacienţi au fost supuşi anterior unui transplant de celule stem. 77% dintre pacienţi au prezentat recidivă după tratamentele anterioare, iar la 11% boala a fost refractară la tratamentele anterioare.

Boala refractară primar, definită ca cel mai bun răspuns al bolii stabile sau evoluţia bolii la toate tratamentele anterioare, a fost documentată la 6% dintre pacienţi.

Criteriul final principal a fost reprezentat de supravieţuirea fără evoluţia bolii (SFE), conform criteriilor de răspuns uniform consensual ale Grupului Internaţional de Lucru pentru Mielom (IMWG) 2011, evaluat în regim orb de către o comisie de analiză independentă (CAI), pe baza rezultatelor de la laboratorul central. Răspunsul a fost evaluat la interval de 4 săptămâni până la evoluţia bolii. La analiza primară (monitorizare mediană 14,7 luni şi o mediană de 13 cicluri), SFE a fost semnificativ diferită, din punct de vedere statistic, între grupurile de tratament. Rezultatele SFE sunt prezentate în rezumat în Tabelul 4 și Figura 1. Îmbunătățirea SFE la schema de tratament cu ixazomib a fost susținută de ameliorarea ratei de răspuns global.

Tabelul 4: Rezultatele privind supraviețuirea fără evoluție și răspunsul la pacienții cu mielom multiplu tratați cu ixazomib sau placebo în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă (populaţie cu intenție de tratament, analiza principală) Ixazomib + lenalidomidă şi Placebo + lenalidomidă şi dexametazonă dexametazonă (N = 360) (N = 362)

Supravieţuire fără evoluţie

Evenimente, N (%) 129 (36) 157 (43)

Mediana (luni) 20,6 14,7 valoarea p* 0,012

Raport de risc† 0,74 (IÎ 95%) (0,59, 0,94)

Rata de răspuns global‡, N (%) 282 (78,3) 259 (71,5)

Categoria de răspuns, N (%)

Răspuns complet 42 (11,7) 24 (6,6)

Răspuns parţial foarte bun 131 (36,4) 117 (32,3)

Răspuns parţial 109 (30,3) 118 (32,6)

Timp până la răspuns, luni

Mediana 1,,9

Durata răspunsului§, luni

Mediana 20,5 15,0

*Valoarea p se bazează pe testul log-rank stratificat. †Raportul de risc se bazează pe modelul stratificat al lui Cox de regresie proporţională a riscurilor. Un raport de risc mai mic de 1 indică un avantaj pentru schema de tratament cu ixazomib. ‡RRG = RC+RPFB+RP §Pe baza respondenţilor din populaţia evaluabilă pentru răspuns

Figura 1: Graficul Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără evoluție la populația cu intenție de tratament (analiza principală)

A fost efectuată a doua analiză SFE non-inferențială cu o monitorizare mediană de până la 23 luni. La analiză, SFE mediană estimată a fost 20 de luni la schema de tratament cu ixazomib şi 15,9 luni la schema de tratament cu placebo (RR = 0,82 [IÎ 95% (0,67, 1,0)] la populaţia IT. La pacienții cu un tratament anterior, SFE mediană a fost de 18,7 luni la schema de tratament cu ixazomib și de 17,6 luni la schema de tratament cu placebo (RR = 0,99). La pacienții cu 2 sau 3 tratamente anterioare, SFE a fost de 22,0 luni la schema de tratament cu ixazomib și de 13,0 luni la schema de tratament cu placebo (RR = 0,62).

La analiza finală pentru SG, la o durată mediană a monitorizării de aproximativ 85 luni, SG mediană la populația IT a fost de 53,6 luni la pacienții aflați la schema de tratament cu ixazomib și de 51,6 luni la pacienții aflați la schema de tratament cu placebo (RR = 0,94 [IÎ 95%: 0,78; 1,13; p = 0,495]). La pacienții cu un tratament anterior, SG mediană a fost de 54,3 luni la schema de tratament cu ixazomib și de 58,3 luni la schema de tratament cu placebo (RR = 1,02 [IÎ 95%: 0,80; 1,29]). La pacienții cu 2 sau 3 tratamente anterioare, SG mediană a fost de 53,0 luni la schema de tratament cu ixazomib și de 43,0 luni la schema de tratament cu placebo (RR = 0,85 [IÎ 95%: 0,64; 1,11]).

Un studiu de fază 3, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, s-a desfășurat în China (N = 115), având un design și criterii de eligibilitate similare. Mulți dintre pacienții înrolați în studiu aveau boală avansată în stadiul III conform clasificării Durie-Salmon (69%) la diagnosticul inițial și un istoric al tratamentului care includea administrarea a cel puțin 2 tratamente anterioare (60%) și status refractar la talidomidă (63%). La analiza principală (monitorizare mediană de 8 luni și o medie de 6 cicluri), SFE mediană a fost de 6,7 luni la schema de tratament cu ixazomib, comparativ cu 4 luni la schema de tratament cu placebo (valoarea p = 0,035, RR = 0,60). La analiza finală pentru SG la o monitorizare mediană de 19,8 luni, SG s-a îmbunătățit la pacienții tratați cu schema de tratament cu ixazomib, comparativ cu placebo (valoarea p = 0,0014, RR = 0,42, IÎ 95%: 0,242; 0,726).

Deoarece mielomul multiplu este o boală eterogenă, beneficiile pot varia de la o subgrupă la alta în studiul de fază 3 (C16010) (vezi Figura 2).

Figura 2: Graficul Forest privind supravieţuirea fără evoluţie în subgrupe

În studiul de fază 3 (C16010), 10 pacienți (câte 5 din fiecare schemă de tratament) au prezentat insuficiență renală severă la momentul inițial. Dintre cei 5 pacienți aflați în schema de tratament cu ixazomib, un pacient a prezentat un răspuns parțial confirmat și 3 boală stabilă confirmată (cu toate acestea, 2 au prezentat un răspuns parțial neconfirmat și 1 un răspuns parțial foarte bun neconfirmat).

Dintre cei 5 pacienți aflați în schema de tratament cu placebo, 2 au prezentat un răspuns parțial foarte bun confirmat.

Calitatea vieţii, evaluată prin scoruri de sănătate globale (EORTC QLQ-C30 şi MY-20), s-a menţinut pe parcursul tratamentului şi a fost similară la ambele scheme de tratament în studiul de fază 3 (C16010).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ixazomib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în mielomul multiplu (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După administrarea orală, concentraţiile plasmatice maxime de ixazomib au fost atinse la aproximativ o oră de la administrare. Biodisponibilitatea orală absolută medie este 58%. ASC a ixazomibului creşte proporţional cu doza la un interval de doze de 0,2-10,6 mg.

Administrarea în timpul unei mese bogate în grăsimi a scăzut ASC a ixazomibului cu 28%, comparativ cu administrarea după repaus alimentar peste noapte (vezi pct. 4.2).

Ixazomib se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice şi se distribuie la nivel eritrocitar cu un raport ASC sânge-plasmă de 10. Volumul de distribuţie la starea de echilibru este 543 l.

După administrarea orală a unei doze marcate cu izotopi radioactivi, 70% din materialul total derivat din medicament, existent în plasmă, a fost reprezentat de ixazomib. Se anticipează că metabolizarea prin intermediul mai multor enzime CYP şi proteine non-CYP reprezintă principalul mecanism de clearance pentru ixazomib. La concentraţii de ixazomib relevante din punct de vedere clinic, studiile in vitro care au utilizat izoenzime ale citocromului P450 cu expresie ADNc uman arată că nu există izoenzime CYP specifice cu contribuţie predominantă la metabolizarea ixazomibului şi nici proteine non-CYP cu contribuţie la metabolizarea globală. La concentraţii care le depăşesc pe cele observate clinic, ixazomib a fost metabolizat prin izoforme CYP multiple, cu contribuţii relative estimate de 3A4 (42,3%), 1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) şi 2C9 (< 1%).

Ixazomib prezintă un profil multiexponenţial de dispunere. Pe baza unei analize de farmacocinetică populaţională, clearance-ul sistemic (CL) a fost de aproximativ 1,86 l/h, cu o variabilitate interindividuală de 44%. Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică (t1/2) al ixazomibului a fost 9,5 zile. În Ziua 15 s-a observat o acumulare aproximativ dublă în ASC la administrarea orală săptămânală.

După administrarea unei doze orale unice de 14C-ixazomib la 5 pacienți cu cancer în stadiu avansat, 62% din radioactivitatea administrată a fost eliminată în urină și 22% în materiile fecale. Ixazomib în formă nemodificată a reprezentat < 3,5% din doza administrată recuperată în urină.

Parametrii farmacocinetici ai ixazomibului sunt similari la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubina totală ≤ LSVN şi AST > LSVN sau bilirubina totală > 1-1,5 x LSVN şi orice valoare a AST), pe baza rezultatelor unei analize de farmacocinetică populaţională.

Parametrii farmacocinetici ai ixazomibului au fost caracterizaţi la pacienţii cu funcţie hepatică normală la 4 mg (N = 12), la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată la 2,3 mg (bilirubina totală > 1,5-3 x LSVN, N = 13) sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă la 1,5 mg (bilirubina totală > 3 x LSVN, N = 18). ASC, normalizată în funcţie de doza liberă, a fost cu 27% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2).

Parametrii farmacocinetici ai ixazomibului sunt similari la pacienţii cu funcţie renală normală şi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance-ul creatininei ≥ 30 ml/minut), pe baza rezultatelor unei analize de farmacocinetică populaţională.

Parametrii farmacocinetici ai ixazomibului au fost caracterizaţi la o doză de 3 mg la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei ≥ 90 ml/minut, N = 18), la cei cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut, N = 14) sau la cei cu BRST care necesită dializă (N = 6). ASC liberă a fost cu 38% mai crescută la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu BRST care necesită dializă, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Concentraţiile de ixazomib pre şi post-dializă, măsurate în timpul şedinţei de hemodializă, au fost similare, ceea ce sugerează că ixazomib nu este dializabil (vezi pct. 4.2).

Vârstă, sex, rasă

Nu au existat efecte semnificative din punct de vedere clinic ale vârstei (23-91 ani), sexului, ariei suprafeţei corporale (1,2-2,7 m2) sau rasei asupra clearance-ului ixazomibului, pe baza rezultatelor unei analize de farmacocinetică populaţională. ASC medie a fost cu 35% mai crescută la pacienţii asiatici; cu toate acestea, a existat o suprapunere în ASC a ixazomibului între pacienţii de rasă albă şi asiatică.

Ixazomib nu a fost mutagen în cadrul unui test de mutaţii bacteriene inverse (testul Ames) sau clastogen în cadrul unui test al micronucleilor la nivelul măduvei osoase efectuat la şoareci. Ixazomib a determinat rezultat pozitiv la un test de clastogenitate in vitro efectuat cu limfocite sanguine periferice umane. Cu toate acestea, ixazomib a determinat rezultat negativ la testul cometei (electroforeză în gel pe celule individuale) in vivo efectuat la şoareci, în cadrul căruia ADN-ul procentual prezent în 'coada cometei” a fost evaluat la nivelul stomacului şi ficatului. Prin urmare, ţinând cont de greutatea dovezilor, se consideră că ixazomib nu prezintă risc genotoxic.

Funcţia de reproducere şi dezvoltarea embrio-fetală

Ixazomib a determinat toxicitate embrio-fetală la femelele gestante de şobolan şi de iepure numai la doze maternotoxice şi la expuneri uşor mai ridicate decât cele observate la pacienţii cărora li se administrează doza recomandată. Nu au fost efectuate studii cu ixazomib asupra fertilităţii şi dezvoltării embrionare timpurii, nici studii de toxicitate pre şi postnatală, dar s-a efectuat evaluarea ţesuturilor reproductive în studii generale de toxicitate. Nu au existat efecte cauzate de tratamentul cu ixazomib asupra organelor de reproducere masculine sau feminine în studiile cu durata de până la 6 luni efectuate la şobolani şi cu durata de până la 9 luni efectuate la câini.

Toxicologie şi/sau farmacologie la animale

În studiile multiciclice de toxicitate la doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, principalele organe ţintă au inclus tractul gastro-intestinal, ţesuturile limfoide şi sistemul nervos. În studiul cu durata de 9 luni (10 cicluri) efectuat la câini, în care medicamentul a fost administrat pe cale orală cu o schemă de administrare similară schemei clinice (ciclu de 28 de zile), efectele neuronale microscopice au fost în general minime ca natură şi au fost observate doar la doza de 0,2 mg/kg (4 mg/m2). Majoritatea efectelor asupra organelor ţintă au demonstrat recuperare parţială până la totală după întreruperea tratamentului, cu excepţia efectelor neuronale la nivelul ganglionului rădăcinii dorso-lombare şi al coloanei dorsale.

După administrarea orală, un studiu de distribuţie tisulară efectuat la şobolani a arătat că creierul şi măduva spinării s-au numărat printre ţesuturile cu concentraţiile cele mai scăzute, ceea ce sugerează că penetrarea barierei hematoencefalice de către ixazomib pare să fie limitată. Cu toate acestea, relevanţa la om nu este cunoscută.

Studiile farmacologice non-clinice privind siguranţa, efectuate atât in vitro (pe canalele hERG), cât şi in vivo (la câini cu transmiţătoare telemetrice, după administrarea orală a unei singure doze) nu au arătat efecte ale ixazomibului asupra funcţiei cardiovasculare sau respiratorii la o ASC de peste 8 ori mai mare decât valoarea clinică.

NINLARO 2,3 mg capsule

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu

Talc

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid roşu de fier (E172)

Cerneala pentru inscripţionare

Şelac

Hidroxid de potasiu

Oxid negru de fier (E172)

NINLARO 3 mg capsule

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu

Talc

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid negru de fier (E172)

Cerneala pentru inscripţionare

Şelac

Hidroxid de potasiu

Oxid negru de fier (E172)

NINLARO 4 mg capsule

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu

Talc

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fier (E172)

Oxid roşu de fier (E172)

Cerneala pentru inscripţionare

Şelac

Hidroxid de potasiu

Oxid negru de fier (E172)

Nu este cazul.

3 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C. A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Bandă blister din PVC-aluminiu/aluminiu cu trei capsule, sigilată în interiorul unui pliant.

Un pliant este ambalat într-o cutie.

Ixazomib este citotoxic. Capsula nu trebuie scoasă din ambalaj decât imediat înainte de administrare.

Capsulele nu trebuie desfăcute sau sparte. Trebuie evitat contactul direct cu conţinutul capsulei. În cazul spargerii capsulei, evitaţi ridicarea prafului în timpul curăţării. În caz de contact, spălaţi temeinic cu apă şi săpun.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Takeda Pharma A/S

Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand

Danemarca medinfoEMEA@takeda.com

EU/1/16/1094/001

EU/1/16/1094/002

EU/1/16/1094/003

Data primei autorizări: 21 noiembrie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 01 septembrie 2023

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.